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Estudio de la inervación miocárdica mediante
gammagrafía con mIBG(123I)
Santiago Aguadé Bruix
La metayodo-benzil-guanidina (mIBG) es un análogo de la guanetidina, un fármaco que
bloquea la liberación de norepinefrina, que es captado en tejidos donde se concentran ésta y
otros neurotransmisores. Viene siendo empleado desde la década de 1970 como un agente de
imagen para la médula adrenal debido a su elevada captación en tumores de la cresta neural y
de origen neuroendocrino (feocromocitomas, neuroblastomas, paragangliomas, carcinoma
medular del tiroides y tumores carcinoides).
Farmacodinamia
Una vez inyectado el fármaco es extraído rápidamente de la circulación, acumulándose en
tejidos inervados adrenérgicamente, como la médula adrenal, las glándulas salivales, el
corazón, el bazo y los pulmones. Se excreta mayoritariamente por los riñones, con un
aclaramiento inicial rápido y luego, en una segunda fase más lenta, a medida que la mIBG es
liberada de otros compartimentos. Se considera que en seres humanos se metaboliza menos
del 15% de la dosis inyectada.
Su marcaje radioactivo se realiza con 123I, un radionúclido producido en ciclotrón, con una vida
media física de 13,2 horas que decae, por captura electrónica, a 123Te.
Mecanismos de acción
Al ser un análogo fisiológico de la norepinefrina, refleja su actividad nerviosa en el miocardio
depositándose inicialmente en las vesículas pre-sinápticas de las terminaciones nerviosas
simpáticas para liberarse posteriormente en respuesta a estímulos específicos.
Existen otros marcadores de imagen para estudiar la terminal nerviosa simpática, tanto presináptica (18F-Dopamina, 11C-Hidroxiefedrina, 11C-Epinefrina) como post-sináptica (11CCGP12177 y 11C-Carazolol) pero la mIBG es la única desarrollada para SPECT.
Dentro de las variables analizadas interesan particularmente su tasa de lavado (washout), que
se incrementa cuando aumenta la actividad del sistema nerviosos simpático, y la relación de
captación entre el miocardio y el mediastino, que representa el grado de depleción de los
depósitos de noradrenalina.
Contraindicaciones: Mujeres embarazadas.
Preparación del paciente y administración de la mIBG
Suspender previamente reserpina, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos, antagonistas
cálcicos, labetalol y simpaticomiméticos.
Administrar solución de Lugol (100 mg, VO) o perclorato de potasio (400 mg,VO) para bloquear
la glándula tiroides 1 hora antes de administrar la dosis.
Si el compuesto va a ser administrado por la mañana, el paciente debe abstenerse de comer o
beber (salvo agua) desde la medianoche; si va a ser administrado por la tarde, el paciente
puede tomar un desayuno ligero.
El paciente debe permanecer acostado tranquilamente durante 15 minutos previos a la
administración del compuesto.
La dosis a administrar es de 10 mCi ± 10% (9-11 mCi) (370 MBq ± 10%) (333-407 MBq) de 123ImIBG, en reposo, en forma de inyección intravenosa, durante 1-2 minutos, a través de una
cánula en una vena del brazo (antecubital preferentemente); luego de la inyección hay que
lavar la cánula con 10 ml de una solución de cloruro de Na al 0,9%, en un máximo de 5
segundos.
Adquisición de imágenes
En general, es aconsejable la adquisición de imágenes planares precoces (15-25 minutos postadministración del compuesto), en proyecciones anterior y OAI y tardías (a las 4 horas),
pudiendo complementarse con imágenes tomográficas (SPECT) y sincronizadas (gated).
Análisis de las imágenes
Interesan fundamentalmente dos índices gammagráficos:
•
•
Captación miocárdica (valorada en relación con la captación del mediastino),
aceptándose como punto de corte un índice >1,6 como normal.
Lavado miocárdico (washout) que se determina valorando la captación de las imágenes
tardías en relación con las precoces (a nivel miocárdico), considerándose un 35±7%
como normal.
Washout = captación miocárdica precoz-captación miocárdica tardía x 100
captación miocárdica precoz
Aplicaciones clínicas en cardiología
INSUFICIENCIA CARDÍACA
Fundamentos para su utilización:
La teoría hemodinámica de la insuficiencia cardíaca puede explicar los signos y síntomas pero
no alcanza para explicar la progresión de la enfermedad. Por otra parte, las intervenciones que
mejoran el estado hemodinámico pueden empeorar el pronóstico a largo plazo; se sabe que la
activación de los sistemas nervioso simpático y renina-angiotensina ejercen un efecto deletéreo
directo sobre el corazón, que es independiente de la acción hemodinámica de estos
mecanismos endógenos, y que las intervenciones que bloquean los efectos de estos sistemas
neurohumorales alteran favorablemente la historia natural de la insuficiencia cardíaca, no
pudiendo ser explicados por el efecto de estos tratamientos sobre la contractilidad cardíaca y la
fracción de eyección.
En la insuficiencia cardíaca existe una actividad aumentada del sistema nervioso simpático,
con mayor cantidad de norepinefrina a nivel de la hendidura sináptica lo que, a su vez, produce
una regulación a la baja de los receptores pre y post-sinápticos, evidenciándose en el primer
caso una menor cantidad y calidad de los NET1, responsables de la recaptación de
norepinefrina. Ambos fenómenos tendrán una directa correlación con los índices citados
previamente, con una mayor lavado por una parte y una menor captación por otra,
exagerándose en ambos casos cuanto más avanzada sea la enfermedad, lo que permite no
solamente una cuantificación del deterioro de la inervación cardíaca (e indirectamente de la
función contráctil) sino también una utilidad pronóstica incuestionable, con una mayor tasa de
eventos cardíacos cuanto mayor es la afectación de la inervación a este nivel.
Sin embargo, las evidencias a favor de la utilización de este marcador de inervación cardíaca
en insuficiencia cardíaca, como una variable pronóstica independiente a los clásicamente
utilizados, provenían de estudios clínicos y experimentales pequeños, muy pocos de ellos con
datos obtenidos en forma prospectiva; motivo por el cual se realizó un estudio multicéntrico y
prospectivo para evaluar la capacidad del índice corazón/mediastino (H/M), a través de
imágenes planares con mIBG, como predictor de eventos cardíacos adversos en pacientes con
insuficiencia cardíaca. Dicho estudio se denominó ADMIRE-HF (AdreView Myocardial Imaging
for Risk Evaluation in Heart Failure) y sus resultados mostraron que la desinervación cardíaca
(manifestada por un índice <1,6) se acompañaba, efectivamente, por un significativo aumento
de eventos cardíacos adversos a 2 años.
Por otra parte, varios estudios muestran que algunos fármacos que mejoran la capacidad
funcional y la tasa de eventos relacionados con la insuficiencia cardíaca, también mejoran la
inervación miocárdica al cabo de un tiempo, especialmente los beta-bloqueantes (y entre estos
especialmente el carvedilol), los IECA, ARAII, espironolactona y amiodarona, lo que hace de la
mIBG un buen instrumento para el monitoreo del tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
ARRITMIAS VENTRICULARES Y MUERTE SÚBITA
Fundamentos de su aplicación:
La muerte súbita de origen cardíaco es responsable de hasta un 50% de las muertes
cardiovasculares y las taquiarritmias ventriculares, desencadenadas frecuentemente por
eventos coronarios agudos, explican la mayoría de estas muertes.
La terapia con fármacos antiarrítmicos no es efectiva en la prevención de la muerte súbita pero
la terapia con cardiodesfibriladores implantables (CDI) ha demostrado beneficios de sobrevida
en comparación con aquellos. Sin embargo un análisis de costo-efectividad basado en los 8
grandes estudios multicéntricos realizados hasta la fecha con CDI, ha demostrado que es
necesario implantar 16 de estos dispositivos para salvar una vida, lo que supone un gasto
desproporcionado para cualquier sistema sanitario que desee aplicar esta estrategia de
prevención en pacientes post-infarto seleccionados únicamente en base a una fracción de
eyección <30% (criterios MADIT II).
Un estudio piloto de Arora et al (J Nucl Cardiol. 2003) demostró el elevado valor predictivo
positivo de una combinación de estudios de inervación cardíaca con mIBG y valoración de la
función parasimpática a través del estudio de la variabilidad de frecuencia cardíaca, para
predecir la descarga de un DAI, lo que permitiría una mejor selección de candidatos a implante
del dispositivo
CARDIOPATÍA ISQUÉMICA
Estudios experimentales han demostrado que la disrupción de las fibras nerviosas simpáticas a
nivel cardíaco por intervenciones que afectan el epicardio, como el infarto de miocardio
transmural o las aplicaciones de fenol, resultan en denervación simpática dentro del miocardio
viable, distalmente al sitio de la intervención, con un exagerado acortamiento del período
refractario efectivo durante la infusión de norepinefrina e isoproterenol.
Estudios posteriores para evaluar la inervación simpática cardíaca con 123I-mIBG, también
evidenciaron injuria neuronal simpática en la angina inestable, demostrándose que la
denervación cardíaca se extiende no solamente en las áreas necróticas de los pacientes con
infarto de miocardio previo, sino también en las áreas isquémicas. Estas observaciones
sugieren que la disfunción simpática dentro del miocardio viable, en el contexto de isquemia
aguda, puede ser causada por el simple hecho de que las neuronas son más sensibles a la
isquemia que los miocitos, antes que por la disrupción de fibras nerviosas por el infarto y la
subsecuente denervación a nivel distal. Matsunari y col. han demostrado que la extensión del
daño neuronal simpático cardíaco está determinada por el área de isquemia en pacientes con
síndromes coronarios agudos (Figura 16.3), sugiriéndose el potencial uso de la 123I-mIBG como
un marcador (en reposo) de isquemia reversible. Existen, por otro lado, múltiples datos que
relacionan un mayor riesgo de muerte post-IAM cuando los parámetros de función autonómica
están afectados, datos que se repiten también en el caso de la angina inestable (estudios
ATRAMI y SPAI, respectivamente), abriéndose así la posibilidad de una nueva aplicación
clínica de la 123I-mIBG en la estratificación pronóstica de los síndromes coronarios agudos.
APLICACIONES EN DIABETES MELLITUS
De cuerdo a diferentes autores, la prevalencia de neuropatía autonómica cardíaca en la
diabetes mellitus es del 22-34%, con una mortalidad asociada muy elevada con respecto a los
pacientes sin esta afectación (RR del 3,4%). Sin embargo, el diagnóstico de disfunción
autonómica cardíaca mediante pruebas clásicas como la maniobra de Valsalva, respuesta de la
frecuencia cardíaca a los cambios posicionales y a la inspiración profunda, caída postural de la
tensión arterial, hand-grip y, finalmente, el estudio de la variabilidad de la frecuencia cardiaca a
través de Holter, no deja de ser operativamente complicado, con una rentabilidad diagnóstica
muchas veces inadecuada. La posibilidad de detectar esta neuropatía cardíaca a través de la
123
I-mIBG está avalada por múltiples estudios que han demostrado una mayor eficacia
diagnóstica con respecto a estas pruebas convencionales, con una elevada incidencia de
denervación cardíaca en diabéticos, sin afectación de la perfusión miocárdica.
Conclusiones
El análisis de las imágenes con 123I-MIBG en la insuficiencia cardíaca congestiva refleja el
grado de aceleración del tono adrenérgico y de depleción de los depósitos de noradrenalina.
Su valor pronóstico está validado en la insuficiencia cardíaca.
Se podría aplicar como paso previo a la implementación de una terapia con beta-bloqueantes
en corazones con inervación conservada.
Puede ser útil en la valoración de respuesta al tratamiento farmacológico en insuficiencia
cardiaca.
Estudios iniciales favorecerían su uso en la evaluación de pacientes candidatos a implante de
un cardiodesfibrilador.
Podría tener una aplicación clínica en la valoración de riesgo en síndromes coronarios agudos.
Permitiría mejorar la sensibilidad en la valoración de la neuropatía autonómica cardíaca de la
diabetes.
Estudio de la inervación
miocárdica mediante
Gammagrafía con mIBG(123I)
Dr. Santiago Aguadé
Medicina Nuclear
Hospital Universitari Vall d'Hebron
Cómo actúa la
noradrenalina/norepinefrina en
la sinápsis nerviosa?
Introducción.
•
NE se une al receptor postsináptico para producir su efecto
•
Existen diferentes receptores
disponibles cuya estimulación
producirá diferentes resultados
•
Luego de estimular los
recepetores adrenérgicos, la NE
es recaptada por la terminal
nerviosa simpática
•
El resto se difunde a partir de su
entrada en el receptor y es
metabolizada por la COMT
Radiofármacos para la
visualización “in vivo” de la
neurotransmisión cardíaca
18F-dopa
123I-mIBG
11
C-hydroxyephedrine
11
C-epinephrine
11
C-CGP12177
11
C-carazolol
Radiofármacos PET
Radioármacos SPECT
Protocolo para la visualización “in vivo”
de la neurotransmisión cardíaca con 123I-mIBG
Lugol
15-20 gotas
123I-mIBG
Protocol HUVH
99mTc-tetrofosmina
18- 22 mCi
(Adreview®)
8- 10 mCi
Imagen precoz
Imagen tardía
PLANAR
PLANAR
SPECT
30-60
minutos
PLANAR
SPECT
15-30
minutos
3-4 horas
Imagen precoz 15 min.
Perfusión
SPECT
Imagen tardía 4 h. Perfusión miocárdica
123I-mIBG
Detección mIBG planar
ÍNDICE C/M
Imagen precoz
Imagen tardía
Lavado: 18.2%
C/M =
Promedio de cuentas area cardiaca
Promedio de cuentas área mediastínica
Captación miocárdica global o
Índice corazón/mediastino
(Normal ≥1,8, Zona gris 1,6 a 1,8)
Agostini D et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009;36:555–559.
J Am Col Cardiol 2010; 55:2212-21
ADMIRE-HF STUDY
Análisis de eficacia primaria
H/M≥1.60: 2-year
event-free survival
85%
H/M<1.60: 2-year
event-free survival
63%*
Sobrevida
libre
de eventos
*p<0.0001 vs H/M ≥1.60
Time (days)
n: H/M<1.60: 760
H/M≥1.60: 201
732
195
658
179
562
157
462
136
356
109
265
79
149
52
EN ARRITMIAS VENTRICULARES
La discordancia entre la actividad simpática cardiaca
valorada mediante 123I-mIBG y la perfusión miocárdica como
predictora de arritmias ventriculares malignas
Estudio prospectivo, observacional en el que se incluiran 60
pacientes, con:
• Cardiopatía isquémica
• FEVI ≤ 40%
• Cardiodesfibrilador (DAI) implantado
Se practicarán un gated-SPECT de perfusión miocárdica con
compuestos tecneciados y un estudio de inervación (planar y
SPECT) con 123I-mIBG
Con los resultados de los dos estudios se valorarará la relación
entre la extensión del defecto con mIBG / extensión del defecto de
perfusión con compuestos tecneciados en los mapas polares
(SPECT), comparando los resultados obtenidos entre el grupo de
pacientes con y sin arritmias ventriculares malignas.
N = 13
EN LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA
Imagen de la actividad simpática y estudio de la
perfusión miocárdica
9 Estudio experimental en cerdos, con oclusión de la DA (balón)
9 Mayor tamaño del mismatch en sujetos con TV inducida
9 Mismatch se correlacionó con el sitio de inicio de la TV y con bajo voltaje miocárdico
FLUJO
INERVACION
MISMATCH
Sasano et al JACC 2008;51:2266-2275