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XV Seminario de Ing. Biomédica 2006 - Facultades de Medicina e Ingeniería - Univ. de la Rep. Oriental del Uruguay
1
Aplicación de la cuantificación en PET para
estudios cardiológicos.
Ignacio W. Di Biase Bremermann (E-mail: [email protected])
Monografía vinculada a la conferencia del Dr. Gabriel González Sprinberg sobre "Fundamentos
constructivos de un ciclotrón y su uso en PET" del 25 de abril de 2006
Resumen— En el presente trabajo se plantean estrategias
de adaptación de protocolos apuntando a la cuantificación de
imágenes en Tomografía por Emisión de Positrones (PET).
Desde el punto de vista del hardware, se propusieron e
implementaron nuevos protocolos dinámicos para la
adquisición de imágenes en PET, y se realizó un análisis de
resultados previamente obtenidos [1].
Además, se desarrolló una herramienta software para
emplear en las aplicaciones de PET que requieran una mayor
información sobre el metabolismo de la glucosa o del flujo
sanguíneo cardíaco. En particular, la herramienta planteada
permite analizar la viabilidad del miocardio en términos
cuantitativos para los distintos territorios cardíacos, a través
de la selección de regiones de interés (ROI). Se puede obtener
de esta manera el valor de flujo sanguíneo en miocardio
(MBF) a través de un método no invasivo. Se realizan además
los delineamientos para la obtención del valor de Reserva
Coronaria a partir de los resultados de MBF en reposo y
estrés farmacológico.
Se aplicaron modelos compartimentales y en particular el
método gráfico de Patlak..
Palabras Clave — Cuantificación,
Compartimentales, Patlak.
PET,
Modelos
A. Materiales de los detectores
Los cristales de NaI(Tl) fueron utilizados en los primeros
equipos PET. Hoy por hoy sin embargo se prefieren
materiales como el BGO, LSO y GSO, que muestran una
mayor eficiencia en la detección y procesamiento de los
fotones de 511, permiten trabajar con casi un orden de
magnitud más de radiofármaco inyectado que con NaI(Tl),
lo que mejora entre otros parámetros la relación señal
ruido. LSO y BGO fueron además los cristales utilizados
por los centros que han establecido los valores de referencia
en lo que se refiere a cuantificación.
Sin embargo para la obtención de parámetros cuantitativos
en un equipo con cristales de NaI(Tl) (comunes en esta
región geográfica), es necesario replantear los protocolos
existentes en la actualidad, que es uno de los objetivos de
este trabajo.
Al utilizar modelos específicos de la farmacocinética de
cada trazador, es posible comparar directamente los valores
obtenidos de los parámetros entre diferentes estudios PET,
independientemente del equipo con que se adquirieron las
imágenes. Además, estos parámetros tienen una
significación bioquímica y están expresados en valores
absolutos, por lo que también es posible su comparación
con los obtenidos mediante otras técnicas.
I. INTRODUCCION
L
A Tomografía por Emisión de Positrones (PET) es una
herramienta de diagnóstico en medicina nuclear que
tiene el potencial de permitir una cuantificación de la tasa
de distribución y captación del radiotrazador inyectado.
Combinando los cambios temporales de esta distribución
en los tejidos a medida que es captada por el tomógrafo
PET, junto con una función de entrada que se obtiene
monitoreando el radiotrazador en el torrente sanguíneo, es
posible convertir la imagen original de PET en una imagen
que muestre una función metabólica. A partir de esta
información se pueden hallar medidas cuantitativas
precisas de parámetros fisiológicos de utilidad diagnóstica.
Para obtener esta conversión, los datos obtenidos con PET
deben ser ingresados en modelos apropiados que describan
los caminos metabólicos bajo consideración.
En una adquisición dinámica, se puede evaluar el nivel de
captación en términos de la oportunidad que tuvo ese tejido
en cada momento de tomar el radiofármaco.
II. TEORÍA
A. Métodos de Análisis Cuantitativo
La captación de FDG depende de diversos factores, como el
peso del paciente en estudio, la dosis de radiotrazador
inyectada, la fracción de esta dosis que se acumula en el
órgano de interés, o el nivel de glucemia en sangre al
momento de la inyección del radiofármaco. Por ello, la
cuantificación del valor de captación absoluto de la tasa de
cuentas, es un resultado muy poco informativos ya que
varía entre réplicas del mismo estudio en un mismo sujeto,
permitiendo tan sólo una interpretación visual o cualitativa
de la distribución de la captación.
Una opción para salvar el problema anterior es buscar una
medida cuantitativa de los parámetros característicos de la
farmacocinética del trazador en un tejido de interés
(ml/(min⋅ml)), a partir de las imágenes adquiridas durante
un intervalo de tiempo y de las constantes conocidas del
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sistema modelado, en este caso como un sistema
compartimental.
B. Aplicación del modelo de la FDG al análisis
compartimental
La 2-fluoro-2-deoxy-D-glucosa (FDG) es un radiotrazador
marcado con 18F (EMAX = 0.633 MeV, t1/2 = 109.8 min),
análogo de la glucosa con gran utilidad para la detección de
tumores, viabilidad de tejidos, diagnóstico diferencial de
malignidad-benignidad y evaluación de la respuesta al
tratamiento entre otras aplicaciones.
El modelo compartimental que describe su comportamiento
se muestra en la Figura 1:
k1
ca
k3
cf
tiempo cpglu es la concentración de glucosa inactiva en
sangre.
C. Aplicación del Modelo del Amonio al análisis
compartimental
Aquí, k1 (ml/(min⋅g)) representa el proceso de entrega del
13
N-Amonio al miocardio por parte del flujo sanguíneo y la
extracción del trazador a través de la interfase capilar-tejido
en un único pasaje por el capilar. El flujo sanguíneo en
miocardio (MBF) se obtiene con este modelo a partir de (4):
(
k1 = MBF ⋅ 1 − e − PS / MBF
Figura 1: Representación del modelo de 3 compartimentos para el caso k4 = 0
Y la cinética de trazadores de este modelo puede ser
descripto a partir de (1):
(1)
Este caso describe el comportamiento de los tejidos
neoplásicos así como la captación cardíaca para la
evaluación de viabilidad miocárdica con FDG, siempre que
el estudio se lleve a cabo dentro de la primer hora de
captación. Se adapta asimismo bajo estas hipótesis a la
medición del flujo sanguíneo en miocardio (MBF) que se
realiza con 13N-Amonio.
El símbolo k se denomina constante de transferencia (rate
constant), tiene unidades de inversa de tiempo, y denota la
fracción del trazador que abandonará el compartimento por
unidad de tiempo.
(4)
Donde PS es el producto permeabilidad-superficie para el
13
N-amonio, el cual es estimado a partir de mediciones
invasivas.
D. Métodos de resolución de modelos compartimentales
La actividad en plasma se puede medir tomando muestras
de sangre durante el periodo de captación, y construir una
curva de actividad sanguínea temporal (Time Activity Curve
o TAC), que consistirá en la función de entrada. De esta
manera, las mediciones de la cinética del trazador serán la
convolución de la función de entrada con la función
respuesta del sistema.
Si la función de entrada es conocida, la función respuesta
del sistema puede deducirse realizando la deconvolución de
la función de entrada a partir de las mediciones de la
cinética del sistema. La función respuesta deducida de esta
forma caracteriza al sistema y provee información
fisiológica o bioquímica del mismo.
1) Análisis gráfico de Patlak
El objetivo del análisis Patlak es el cálculo del flujo
entrante global en el tejido de un determinado
radiofármaco, es decir, el flujo de transporte y el de
metabolismo. El modelo supone cinética de transferencia
lineal, una región en el tejido de metabolismo reversible
con un número de compartimentos arbitrario, y una o más
regiones de metabolismo irreversible.
A partir del manejo de las ecuaciones para el modelo de 3
compartimentos se llega a (5):
La tasa de flujo entrante de FDG (Ki ) puede estimarse a
partir de (2):
k 1k 3
Ki =
(k 2 + k 3 )
)
cb
k2
 dcf
 dt = k1 ⋅ c a − (k 2 + k 3 ) ⋅ c f

 dcb = k 3 ⋅ cf
 dt
2
(2)
El valor de Ki se relaciona con el correspondiente al de la
tasa metabólica de glucosa (TMLG) a través de (3).
 c glu

p 
TMLG = K i ⋅ 
(3)
 LC 


Donde LC es una constante de proporcionalidad (conocida
como lumped constant), y la variable dependiente del
t
ROI( t )
k 1k 3
=
⋅
c p (t)
k2 + k3
∫ c p (τ) dτ
0
c p (t)
+
k1 k 2
(k 2 + k 3 )2
(5)
Donde ROI(t) es la concentración de actividad medida en
los dos compartimentos de tejido, y puede expresarse como
la concentración total medida en la zona de interés:
c t ( t ) = c f (t ) + c b ( t ) = ROI( t )
(6)
La tasa de flujo entrante neta del radiotrazador se
corresponde con la pendiente en el tramo lineal de la
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representación gráfica con los siguientes parámetros: en
ordenadas, el cociente entre la concentración total del
soluto en los momentos de muestreo, y la concentración en
plasma de los mismos momentos (Cp), y en abscisas el
cociente entre la integral temporal de la concentración en el
plasma arterial frente a Cp.
Con la hipótesis de captación unidireccional del trazador,
se llega a la siguiente ecuación:
t
C i ( t)
RC = K
c p (t )
∫ c p (τ) dτ
0
c p (t)
+I
(7)
Ci (t) es la actividad medida en el miocardio con el análisis
gráfico al aplicar la ROI, cp (t) es la actividad de trazador
en pool sanguíneo, y RC el coeficiente de recuperación
utilizado para corregir el efecto de volumen parcial en el
miocardio. Se tomó como hipótesis un valor constante de
RC, e igual a 0.75 [11]. El término independiente I resume
la combinación de una serie de parámetros del sistema.
Finalmente K es la pendiente de la zona lineal del
gráfico, y representa el transporte del trazador desde la
entrada arterial hasta el pool de precursores, multiplicado
por la fracción atrapada [3]. K se puede expresar como:
[
K = MBF ⋅ 1 − 0.607 ⋅ e −1.25 / MBF
]
(8)
Por tanto, el MBF se puede estimar a partir de la medición
de la pendiente de la zona lineal del gráfico que surge de
(7), y luego utilizando la relación descripta por (8).
III. MATERIALES Y MÉTODOS
Se trabajó en el centro PET-Ciclotrón de la Fundación
Escuela de Medicina Nuclear (Mendoza, Argentina). Se
utilizó el tomógrafo PET QUEST 250 (6 detectores de
NaI(Tl), modo de adquisición 3D, campo de visión axial de
25 cm). Los radiotrazadores utilizados fueron el 18F-FDG y
13N-Amonio.
Para el análisis de las imágenes se utilizó la plataforma de
trabajo IDL (RSI ®) en entorno Windows 2000 Profesional
(Microsoft Corp. ®), el software Spamalize, y el lenguaje C
para el desarrollo de programas de manejo de imágenes, así
como planillas de cálculo para el manejo y análisis de
datos.
A. Protocolos Desarrollados para la Adquisición
Dinámica
La correcta ubicación del paciente en el campo de visión
del equipo (FOV) se logra con la tomografía de transmisión
empleando fuente de 137Cs, la misma que se utilizará para
la corrección de atenuación.
Finalizado el estudio de transmisión y previa verificación
del posicionamiento, se inicia la administración del
radiofármaco junto con el comienzo de la adquisición
dinámica. La administración del radiofármaco se realiza de
3
forma manual durante 30 segundos seguidos de un lavado
de la vía con solución fisiológica.
La actividad inyectada tanto con FDG como con Amonio,
fue de 3 mCi en todos los casos.
1) Protocolo dinámico de adquisición para FDG
Previo al estudio se realizó la técnica conocida como
clamp insulinémico. La estrategia implementada fue
administrar al paciente previo inyección del radiofármaco
una carga oral de 50 g de glucosa diluida en agua. Esto
hace que se libere y aumente la insulina en sangre y por lo
tanto el músculo cardíaco pasa a consumir preferentemente
glucosa; en este momento, se inyecta el radiofármaco.
La adquisición de imágenes propuesta, es de realizar
secuencialmente 8 adquisiciones de 15 s, 6 adquisiciones de
30 s, 5 adquisiciones de 60 s, 4 adquisiciones de 300 s, y
finalmente 2 adquisiciones de 600 s. Esto hace un total de
25 frames con una duración de 50 minutos.
2) Protocolo dinámico de adquisición para Amonio
Este protocolo se utiliza para la adquisición de imágenes
en condición de reposo, y en condiciones de estrés
farmacológico inducido.
Ambos estudios pueden realizarse secuencialmente, con la
condición que la adquisición en condiciones de reposo se
realice primero. Para la adquisición en condiciones de
estrés farmacológico, se administró dipiridamol (0.56
mg/kg) por vía intravenosa, durante 4 minutos. Pasados 4
minutos de la finalización de la administración del
dipiridamol, se inyecta el radiotrazador tal como se
describió anteriormente.
La secuencia de imágenes propuesta es: 8 adquisiciones de
15 s, seguidos de 3 adquisiciones de 60 s, y finalmente 3
adquisiciones de 300 s. Esto hace un total de 14 frames con
una duración de 20 minutos.
B. Procesamiento de las imágenes
Se manipula la imagen para transformarla del formato
propietario del escáner al formato Analyze, y de esta
manera continuar el procesamiento.
El software de adquisición que utiliza el tomógrafo PET
Quest 250 realiza por omisión una normalización de las
imágenes respecto a la duración del período de adquisición,
y respecto al valor máximo de píxel en ese frame. El efecto
es una mejor visualización de la imagen, pero como
consecuencia se pierde la dependencia cuentas/pixel en
relación al tiempo para una dada región espacial. Esto
interfiere en los cálculos matemáticos que se deben realizar
para estimar los parámetros de interés.
Para salvar la situación anterior, se desarrolló un programa
en lenguaje C para manipular la imagen (en formato
Analyze) y retirar píxel a píxel la dependencia relativa de
cada frame. De esta manera, este nuevo conjunto de
imágenes es plausible entonces de ser ingresado a la
herramienta de cuantificación.
La estimación de la concentración del radiofármaco en
plasma se hace mediante un análisis de volúmenes de
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interés ubicados de forma manual dentro del ventrículo
izquierdo, o dentro de un gran vaso (por ejemplo, arteria
aorta). Estos datos sustituyen las muestras de sangre
arterial, y permiten que el estudio se lleve a cabo de forma
no invasiva.
4
viabilidad del tejido miocárdico. De igual manera se logra
realizar el análisis por regiones en el caso de los estudios
con Amonio, cuyos resultados indican el funcionamiento de
irrigación arterial correspondiente a dicha región. Se puede
de esta manera correlacionar la irrigación de una región
cardíaca con la viabilidad de la misma.
Curva Actividad - Tiempo
En la Figura 2 se muestra una vista del eje corto del
miocardio, y la selección de 5 regiones de interés para
evaluar la viabilidad del mismo a través del consumo de
FDG.
120
cnts / pixel
100
80
60
40
20
0
0
1000
2000
3000
tiempo (s)
(a)
(b)
(c)
Gráfico 1: Curva actividad- tiempo, para la selección de una región de
referencia dentro del ventrículo izquierdo.
Se logra a partir de lo anterior una caracterización de la
disponibilidad temporal del radiotrazador en sangre a partir
de los cálculos en la región de referencia, y también la
evolución de la captación en el tejido de interés a partir de
las cuentas sobre la región de interés.
Por otro lado, cabe mencionar que las normalizaciones
introducidas en los métodos gráficos tienden a eliminar
errores metodológicos que aumentan la incertidumbre de
medidas realizadas tanto en la región de interés como en la
región de referencia. Por tanto, estos métodos gráficos
permiten estimar directamente la razón de parámetros de
interés [13].
Deben realizarse las caracterizaciones de las constantes
propias para este tomógrafo, y en el proceso evaluar las
incertidumbres
asociadas.
Como
se
mencionó
oportunamente, se tomaron valores de referencia para
constantes como por ejemplo la que caracteriza el efecto de
volumen parcial para los cálculos con 13N-Amonio.
IV. RESULTADOS
Con los nuevos protocolos desarrollados se realizaron 4
estudios cardíacos a voluntarios sanos y pacientes con
patología cardíaca, y los resultados analizados con la
herramienta de software diseñada se resumen a
continuación.
A partir de los estudios realizados con FDG, se
desarrolló un software que permite calcular tanto por
regiones como píxel a píxel el valor de la tasa de flujo
entrante neta de glucosa; este valor es un indicador de
(d)
(e)
Figura 2: Vista del eje corto del miocardio y selección de distintos territorios
del mismo. Resultados: (a) Ki = 0.027 1/min (b) Ki = 0.034 1/min (c) Ki =
0.035 1/min (d) Ki = 0.011 1/min (e) Ki = 0.006 1/min
Teniendo en cuenta que los valores encontrados en
pacientes sin problemas coronarios es de Ki = 0.035 1/min
± 10%, se pueden diferenciar las zonas infartadas de las
viables.
La linealización se realizó en los últimos 14 frames (de
un total de 25 frames), y las curvas resultantes se muestran
en el Gráfico 2.
Análisis Gráfico de PATLAK - Viabilidad Cardíaca con FDG
2.5
2
1.5
ROI / Cp
C. Incertidumbre de los valores
Por tratarse de un trabajo prospectivo y teniendo en cuenta
el número de estudios que se realizaron, la evaluación de
incertidumbres de los valores registrados escapa al alcance
de este trabajo.
1
0.5
0
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
Integral (Cp) / Cp
Ki = 0.027 1/min
Ki = 0.034 1/min
Ki = 0.035 1/min
Ki = 0.011 1/min
Gráfico 2: Resultado del análisis Patlak de la Figura
tomando los últimos 14 frames para la linealización
4(a)
Ki = 0.006 1/min
hasta 4(e),
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Un criterio médico común utilizado en el diagnóstico de
la viabilidad vs. Infarto y la revascularización o no de un
tejido, es tener en cuenta el máximo valor de captación en
el miocardio (observando cualitativamente la intensidad de
pixel promedio en una región), y a partir de ello los
territorios que tengan un valor del 50% o más de ese valor
se toman como viables.
A partir de los resultados obtenidos, se dispone de una
herramienta
que
además
de
permitir
valorar
cuantitativamente esa región, muestra un mayor nivel de
detalle al tener el valor de Ki píxel a píxel.
De manera complementaria al estudio de viabilidad, es
de interés en muchos casos conocer la perfusión o flujo
sanguíneo en el miocardio (MBF). La técnica de referencia
para ello es la angiografía coronaria, que tiene la desventaja
de ser sumamente invasiva. En nuestro estudio se utilizó
para todos los cálculos con Amonio un valor del coeficiente
de recuperación de 0.75, y la linealización se realizó en los
últimos 6 frames de la curva.
Otra situación de interés consiste en analizar la razón de
MBF en situación de estrés farmacológico inducido
respecto al valor en situación de reposo, lo que se conoce
como valor de Reserva Coronaria.
El resultado obtenido en el voluntario sano que se realizó el
MBFestrés
= 1.4 , el cual surgió del análisis de
estudio fue
MBFreposo
la Figura 3.
V.
5
DISCUSIÓN
Se encontró que la aplicación de modelos matemáticos
apropiados y protocolos especialmente diseñados para este
tomógrafo, permiten obtener información diagnóstica
adicional y cuantitativa de un estudio PET en particular.
Se dispone de una herramienta sencilla y de fácil
implementación, que permite su empleo en las aplicaciones
de PET que requieran una mayor información sobre el
metabolismo de la glucosa o del flujo sanguíneo cardíaco.
Los valores de Ki característicos calculados son acordes a
los encontrados en la literatura de referencia tanto para el
caso de 18F-FDG como para los estudios en reposo con
13N-Amonio. Para este último radiotrazador en
condiciones de estrés farmacológico inducido, los cálculos
realizados están por debajo de los de referencia. Este hecho
se atribuye en parte al tiempo muerto del equipo y en parte
a los nitritos y nitratos presentes como impurezas en la
dosis de 13N-Amonio inyectada al paciente. Esto puedo ser
corregido realizando un análisis de la muestra inyectada
para determinar la proporción de impurezas presentes. El
tiempo muerto influye más en el caso de stress que en el
estudio en reposo, debido en parte a que hay una actividad
remanente (el estudio en condiciones de estrés se realiza a
posteriori del estudio en condiciones de reposo), y en parte
a que en este caso el flujo sanguíneo y por tanto de
radiotrazador está entre 2 y 4 veces superior al valor en
condiciones normales.
En cardiología, permite analizar la viabilidad del
miocardio en términos cuantitativos para los distintos
territorios cardíacos. Este hecho hace que se puedan decidir
estrategias de tratamiento de manera objetiva y ya no
dependiendo de una opinión cualitativa.
(a)
(b)
Figura 3: Vista del eje corto del miocardio en situación de reposo (a), y estrés
farmacológico (b). En azul, ROI a evaluar
Análisis Gráfico de Patlak Reposo vs. Estrés (N-13)
Se dispone además de las imágenes paramétricas, donde
se puede estudiar píxel a píxel y no solamente por regiones,
el valor del parámetro de interés.
Se puede obtener el valor de flujo sanguíneo en
miocardio (MBF) en condiciones de reposo a través de un
método no invasivo. Se realizan además los delineamientos
para la obtención del valor de Reserva Coronaria a partir de
los resultados de MBF en reposo y estrés farmacológico.
4
3.5
3
ROI / Cp
2.5
2
1.5
1
0.5
0
0
5
Ki = 0.07 1/min
10
Int (Cp) / Cp
15
20
Ki = 0.05 1/min
Gráfico 3: Resultado del análisis Patlak de la Figura 5.a (Ki = 0.05 min-1) en
condición de reposo y 5.b (Ki = 0.07 min-1) en condiciones de estrés
farmacológico. Se tomaron los últimos 6 frames para la linealización.
Para la validación de este método, se requerirán estudios
con mayor nivel de invasividad en los que se pueda
disponer de muestras de sangre arterial, y así
correlacionarlo en este tomógrafo con los valores obtenidos
a partir del análisis gráfico. Se deberán asimismo realizar
las estimaciones de las constantes propias del sistema, y los
cálculos de incertidumbres.
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REFERENCIAS
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disponible
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la
fecha
en
http://www.keck.waisman.wisc.edu/~oakes/
6