Download FARMACOLOGIA Docente : Susana Rivera Itte RETROVIRALES

UNIVERSIDAD PEDRO DE VALDIVIA
ASIGNATURA :FARMACOLOGIA
Docente : Susana Rivera Itte
RETROVIRALES
INTRODUCCIÓN
El virus de inmunodeficiencia humana forma parte del género Lentivirus.
Estos constituyen un grupo dentro de la familia Retroviridae. Los virus de este grupo poseen propiedades
morfológicas y biológicas comunes. Varias especies son atacadas por los lentivirus, cuya característica principal
consiste en un período de incubación prolongado que desemboca en enfermedad después de varios años.
Desde su ingreso a la célula hospedadora, la cadena simple de ácido ribonucleico (ARN) viral comienza su
transformación en una doble cadena de ácido desoxirribonucleico (ADN) por acción de la enzima transcriptasa
inversa que forma parte del virus. La integrasa y otros cofactores actúan para que el ADN del virus se fusione
con el ADN de la célula hospedadora a través de la transcripción en el genoma de la célula que aloja al virus. De
esta manera, la célula queda infectada por el virus. Después de este proceso, los lentivirus reaccionan de dos
maneras posibles: puede ocurrir que el virus entre en latencia mientras la célula infectada continúa en
funciones, o bien, que el virus comience a replicarse activamente y libere viriones capaces de infectar otras
células.
Existen dos tipos del VIH, llamados VIH-1 y VIH-2. El primero de ellos corresponde al virus descubierto
originalmente, que recibió los nombres de LAV y HTLV-III por parte de los dos equipos que estaban
investigando el agente etiológico del sida durante la primera mitad de la década de 1980. El VIH-1 es más
virulento e infeccioso que el VIH-2 y es el causante de la mayoría de infecciones por VIH en el mundo.
Antirretroviral
Los fármacos antirretrovirales son medicamentos antivirales específicos para el tratamiento de infecciones por
retrovirus; como el VIH, causante del sida.
Diferentes antirretrovirales son usados para actúan en varias etapas del ciclo vital del VIH. Varias
combinaciones de 3 o 4 fármacos se conocen como Terapia Antirretroviral de Gran Actividad o TARGA
.VIH / SIDA - Tratamiento
Actualmente existen tratamientos antiretrovirales, que si son bien administrados, mejoran la calidad de vida y
la sobrevida de las personas que viven con VIH, lo que permite considerar al VIH/SIDA una enfermedad crónica.
Existen diferentes familias de medicamentos antiretrovirales que actúan en distintas etapas de la replicación
del virus:
1- Inhibidores de la transcriptasa reversa.
2. Inhibidores de la proteasa (IP)
3 Inhibidores de fusión
4 Inhibidores de la integrasa
5 Antagonista de receptor CCR5 Bloqueador de los receptores CCR5, Inhibidor CCR5
Clase de medicamento antirretroviral contra el VIH. Estos antagonistas bloquean al receptor CCR5 en la
superficie de ciertos inmunocitos, como los linfocitos T CD4. Este evita que el VIH entre a la célula.Son
medicamentos nuevos
1.Inhibidores de la transcriptasa reversa
 Análogos de nucleósidos :
1
⁻
⁻
⁻
⁻
⁻
⁻
⁻
ZIDOVUDINA (AZT)
DIDANOSINA (DDI),
ESTAVUDINA (D4T),
ZALCITABINA (DDC)
LAMIVUDINA (3TC)
AVACAVIR
EMTRICITABINE
MECANISMO DE ACCIÓN:
La transcriptasa reversa es una enzima del VIH, que al ser inhibida por esta droga, no cumple su función y esto
hace más lenta o impide la replicación del virus dentro de las células infectadas.
⁻Fármacos con estructura similar a los nucleósido que forman parte de la molécula de ADN, al penetrar a la
célula son fosforilados por cinasas, hasta convertirse en nucleótidos que inhiben competitivamente a la enzima
transcriptasa reversa
Esta clase de drogas comparte las siguientes características:
Se pueden tomar antes o después de los alimentos (excepto el ddI, didanosina que debe ser tomado en
ayunas)
En general, no interactúan con otras drogas
Todos los INTR pueden producir una condición clínica rara pero fatal: acidosis láctica y esteatosis hepática
 Inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleosídicos
Son agentes que se unen de manera no competitiva a la transcriptasa reversa y producen inhibición alostérica
de la enzima, al unirse en sitios diferentes al sitio de unión de los nucleosidos.
A diferencia del grupo anterior no poseen metabolismo intracelular es decir no necesitan fosforilarse para ser
activos.
 Inhibidores de la transcriptasa reversa análogos de nucleótidos
Dentro de este grupo se encuentran:
⁻ NEVIPARINA.
⁻ DELAVIRDINA.
⁻ EFAVIRENZ
2.INHIBIDORES DE PROTEASA (IP):
Inhiben la enzima proteasa del virus impidiendo la producción de proteínas necesarias para la maduración y
replicación del VIH.Esta clase de drogas comparte las siguientes características:
Todos pueden causar intolerancia gastrointestinal.
Han sido asociados a hiperglicemia (elevación del azúcar en la sangre), aparición de diabetes mellitus e
hiperlipidemia (aumento de las grasas en sangre, como el colesterol).
Son metabolizados por el hígado, por lo que puede haber interacción con otras drogas que también son
metabolizadas por este órgano.
En esta clase se encuentran: indinavir, nelfinavir, lopinavir/ritonavir, entre otros.
3 .Inhibidores de fusión: La aparición de nuevas cepas resistentes, presencia de efectos adversos y necesidad
de adherencia prolongada al tratamiento han limitado el éxito del tratamiento, lo que ha llevado a una
constante investigación por encontrar nuevas drogas.
En teoría las drogas que actúan inhibiendo la entrada del virus a la célula huésped, deberían ser menos toxicas
que las que actúan intracelularmente, es por esto que se han estudiado extensamente los pasos que permiten
la entada del virus a la célula, buscando nuevos blancos terapéuticos.
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Esta es la clase más nueva de antirretrovirales. La única droga disponible actualmente se llama Enfuvirtide y ha
sido estudiada en pacientes que han fallado a esquemas previos, no como terapia de inicio. A diferencia de las
otras drogas, esta es de administración subcutánea La mayoría de los efectos adversos están relacionados a
molestias en el sitio de la inyección.
4 Inhibidores de la integrasa : Son nuevos medicamentos para la terapia del VIH estos medicamentos son
Raltegravir aprobado por la FDA . Elvitegravir ,Cobicistat ,Dolutegravir. Los inhibidores de la integrasa podrían
ofrecer una gran esperanza, particularmente para aquellas personas VIH positivas que tienen un VIH que ha
desarrollado resistencia a medicamentos que bloquean las otras dos enzimas principales del VIH: la
transcriptasa reversa y la proteasa es decir pacientes que no toleran NNRTI (rash, toxicidad de SNC)o PI
(especialmente por intolerancia a RTV)o Dislipidemia y elevado riesgo Cardiovascular oResistencia transmitida
a NNRTI o Se debe tener cuidado de asegurar la actividad de otrosComponentes o Mujeres con potencial de
embarazo. Se podrían utilizar porque son muy bien tolerado, efectivo como EFV pero mejor tolerado ,efecto
nulo sobre los lípidos sin potencial teratogénico conocido,supresión virológica rápida (significado clínico
incierto),mayor aumento de CD4 que con EFV.Por que no usarlos No existen datos a largo plazo,dosificación
dos veces por día (Raltegravir),Efectos renales (elvitegravir
Cobicistat dolutegravir )Riesgo de resistencia
En Chile,
Los Tratamientos Antirretrovirales (TARV) para el VIH constituyen una garantía GES- UGE, que asegura el
acceso a TARV para personas de cualquier edad que lo requieran de acuerdo al Protocolo Nacional. Así como
100% de acceso a protocolo de Prevención de la Transmisión Vertical para embarazadas que viven con VIH y
sus hijos.
CON QUÉ INICIAR TAR
En Chile al año 2009 se encuentran disponibles 19 drogas antiretrovirales para el tratamiento de la infección
por VIH.
Los ARV se clasifican de acuerdo al mecanismo de acción mediante el cual impiden la replicación viral. Se
dispone de 6 Inhibidores de la enzima transcriptasa reversa (TR) de tipo nucleósidos y nucleótidos (INTR), 3
Inhibidores de la enzima transcriptasa reversa no Nucleósidos (INNTR), 7 Inhibidores de la enzima proteasa (IP),
2 Inhibidores de entrada y 1 Inhibidor de la enzima integrasa (II) (Anexo 3).
Las combinaciones de drogas antiretrovirales que han demostrado mayor eficacia son aquellas que combinan 2
INTR con 1 INNTR o con 1 IP
LISTADO DE ARV DISPONIBLES PARA VIH ADULTOS EN EL SISTEMA PÚBLICO DE SALUD
⁻ Zidovudina (AZT) 300mg, 200mg/20mL
⁻ Lamivudina (3TC) 150mg
⁻ Abacavir (ABC) 300mg
⁻ Didanosina (ddI) 100mg, 250mg EC y 400 mg EC
⁻ Estavudina (d4T) 15 mg, 20 mg, 30 mg y 40 mg
⁻ Zidovudina+Lamivudina (AZT/3TC) 300/150mg
⁻ Zidovudina+Lamivudina+Abacavir (AZT/3TC/ABC)
⁻ 300/150/300 mg
⁻ Tenofovir (TDF) 300 mg
⁻ Tenofovir+Emtricitabina (TDF/FTC) 300/200mg
⁻ Indinavir (IDV)400 mg
⁻ Ritonavir (RTV) 100 mg
⁻ Saquinavir (SQV) 500 mg
⁻ Fosamprenavir (FosAPV) 700 mg
⁻ Lopinavir 200 mg/Ritonavir 50mg (LPV/RTV)
⁻ Atazanavir (ATV) 150 mg, 200 mg, 300 mg
⁻ Darunavir 300 mg
⁻ Efavirenz (EFV) 200mg y 600 mg
⁻ Nevirapina (NVP) 200mg
3
⁻ Etravirina (ETR) 100 mg
⁻ Raltegravir 400 mg
⁻ Enfuvirtida 90 mg (Vial)
⁻ Maraviroc 150 mg, 300 mg
ARV APROBADOS PARA TERAPIA VIH EN NIÑOS
Inhibidores Transcriptasa Reversa Análogos Nucleosidos
⁻ Abacavir (ABC) *
⁻ Didanosina (ddI) *
⁻ Lamivudina (3TC) *
⁻ Stavudina (d4T) *
⁻ Zidovudina (ZDV) *
⁻ Emtricitabina * (no disponible en Chile)
Inhibidores Transcriptasa Reversa Análogos No Análogos de Nucleosidos
⁻ Efavirenz (EFV) *
⁻ Nevirapina (NVP) *
⁻ Etravirina (ETV) * §
Inh. Proteasas :
⁻ Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) *
⁻ Nelfinavir (NFV) * #
⁻ Ritonavir (RTV) *
Recientemente aprobadas:
- Fosamprenavir (FPV) * (sin refuerzo de RTV en ≥ 2 años y reforzada con
- RTV en ≥ 6 años
- Atazanavir (ATV) *, en > 6 años
- Darunavir (DRV) *, en > 6 años
- Tipranavir (TPV) *, en > 2 años (no disponible en Chile)
Inh.Fusión:
Enfuvirtida (ENF): aprobada en > 6 años
PRINCIPALES TOXICIDADES DE LOS ANTIRETROVIRALES
 Zidovudina AZT : Puede ser dada combinada con otra droga de la misma clase (por ejemplo: AZT +
epivir, o AZT + ddI), pero AZT no puede combinarse con d4T (o estavudina). Los efectos adversos mas
comunes incluyen: anemia, nauseas, vómitos, dolor de cabeza, fatiga, confusión, malestar, alteraciones
en los músculos y hepatitis. Anemia – Neutropenia Gastrointestinal – Cefalea – Rash
 Estavudina (d4T): Es una droga en general bien tolerada, pero puede causar neuropatía sensorial
periférica (que son alteraciones en la capacidad de sentir golpes o daños en pies y manos), la cual
generalmente desaparece después de que la droga es suspendida. Puede ocurrir pancreatitis,
especialmente cuando se combina con didanosido. Por el incremento de efectos colaterales, ya no se
recomienda esta combinación (d4T+ddI). d4T Polineuropatía, Lipoatrofia, Acidosisláctica Pancreatitis,
Esteatosis hepática.
 Lamivudina (3TC): Es la droga mejor tolerada de todos los INTR. Sin embargo, incluso en terapias
combinadas, el virus puede hacerse resistente a ella. Son poco comunes los efectos adversos. Puede
producir infrecuentemente nauseas molestias gastrointestinal y Cefalea
 Didanósido (ddI): No se recomienda su combinación con estavudina ni zalcitabina por un incremento en la
toxicidad. Los eventos adversos que limitan su uso son: la poli neuropatía periférica dolorosa (dolor en
manos, brazos, piernas y pies) relacionada a la dosis, pancreatitis , molestias gastrointestinales
Hiperuricemia. El didanósido puede interferir con la absorción de otras drogas que requieren acidez gástrica,
como el indinavir, por lo que deben ser tomadas con una a dos horas de diferencia.
 Abacavir Reacción de hipersensibilidad Gastrointestinal
 Tenofovir -- Gastrointestinal, Renal
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 Efavirenz : Los efectos colaterales más comunes son los relacionados al SNC, entre los más frecuentes:
Vértigo, Psicosis mareos, dolor de cabeza, insomnio y dificultad para concentrarse. También puede
producir rash, Hepatotoxicidad, Dislipidemia.
 Nevirapina : Rash, Hepatotoxicidad Lipodistrofia, Dislipidemia, Diabetes Hepatotoxicidad,
Osteonecrosis, Gastrointestinal .El rash (aparición de una lesión extensa en la piel, que puede ser de
varios tipos) es común tempranamente en el tratamiento y puede ser mas severo y mas frecuente que
entre los otros INNRT. Para disminuir el riesgo de rash se recomienda iniciar 200 mg de nevirapina al
día por dos semanas para después subir la dosis a 400 mg al día. La elevación de las transaminasas (se
mide en una prueba de sangre que se toma para ver si el hígado ha sido afectado) y la hepatitis clínica
puede ocurrir con nevirapina por lo que se recomienda un seguimiento cercano de las pruebas de
función del hígado.
 Indinavir : La administración debe ser con el estomago vacío. Puede producir los efectos adversos
descritos para esta familia. Entre el 10 al 28% de pacientes que tomas indinavir pueden presentar
Litiasis renal . Para disminuir este riesgo los pacientes deben tomar uno o dos litros de agua
diariamente. Otras son Metabólicas, Hiperbilirrubinemia, Gastrointestinal
 Nelfinavir: Debe administrarse con comidas. Puede producir diarreas y los efectos adversos
relacionados a esta familia así como osteoporosis
 Atazanavir Hiperbilirrubinemia, Rash Gastrointestinal
 Tenofovir debe usarse con precaución y monitoreo continuo de función renal en pacientes con
Insuficiencia renal (Peso < 60 Kgs y edad > 50 años se asocia a riesgo aumentado de deterioro adicional
de función renal).
 Lopinavir/ritonavir : Se debe administrar con comidas. Esta droga es generalmente bien tolerada. Los
eventos adversos más comunes son gastrointestinales, especialmente diarrea
 Enfurtide los efectos adversos: Reaccion en el sitio de la inyección (nódulos cutáneos), Neuropatia
periferica
 Sinusitis, conjuntivitis, Pancreatitis, ansiedad, insomnio, mialgias y perdida de peso.
 Aumento del riesgo de neumonia bacteriana. Reacciones de hipersensibilidadcomo: rash, fiebre,
escalofrios, hipotension
 ARV EN EMBARAZO, CONSIDERACIONES Y RECOMENDACIONES DE USO
 Zidovudina (AZT) Sin evidencia de teratogenicidad. Bien tolerado, seguridad a corto plazo demostrada
para madre e hijo
 Lamivudina (3TC) Sin evidencia de teratogenicidad. Si existe coinfección con VHB puede producir
reactivación si se suspende postparto.
 Didanosina (ddI) Puede producir acidosis láctica fatal si se combina con d4T.
 Abacavir Sin evidencia de teratogenicidad,Hipersensibilidad en 5-8% en no embarazadas; se desconoce
datos en embarazo.
 Tenofovir :Sin evidencia de teratogenicidad Desmineralización ósea en uso crónico de significado
clínico incierto
 Efavirenz :Malformaciones significativas
 Nevirapina :Sin evidencia de teratogenicidad.Aumento de toxicidadhepática potencialmente letal.
 Atazanavir :Sin evidencia de teratogenicidad Riesgo de aumento de bilirrubina en RN no observado
clínicamente.
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