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Hemorragia Intracerebral
(Cortesía de IntraMed.com)
Los mecanismos de la lesión cerebral y los posibles objetivos terapéuticos. Una guía
tentativa para aplicar ciertos resultados a la clínica
Dres. Richard F Keep, Ya Hua, Guohua Xi
Introducción
La hemorragia intracerebral (HI) es un subtipo de
accidente cerebrovascular (ACV) que se asocia con una
elevada mortalidad (aproximadamente 40% dentro del
mes), mientras que los pacientes que sobreviven suelen
padecer deterioro neurológico. Se producen casi 2
millones de casos por año en todo el mundo. Si bien la
incidencia general del ACV ajustada de acuerdo a la
edad disminuyó, los hallazgos de un metaanálisis
mostraron que la incidencia de HI no disminuyó entre
los años 1980 y 2008.
Todavía no hay tratamientos médicos o quirúrgicos probados (estudios en fase 3) para la HI,
aunque la descompresión quirúrgica es el tratamiento más aceptado, que tiene el potencial
de salvar de la vida. La hipertensión es la causa más común de HI espontánea
(aproximadamente 65% de los casos); otras causas son la angiopatía amiloidea, los tumores
cerebrales, los aneurismas, las malformaciones arteriovenosas y de los senos cavernosos
cerebrales y las fístulas arteriovenosas. Sin embargo, la HI relacionada con los
anticoagulantes es cada vez más frecuente (casi el 20% de los casos de Estados Unidos).
La mayoría de las HI se producen en los ganglios cerebrales (putamen, caudado y tálamo),
seguida por la HI lobar, cerebelosa y pontina.
Además de la HI sintomática, pueden producirse microhemorragias asintomáticas. En
aproximadamente el 5% de la población sana se producen procesos hemorrágicos
cerebrales silenciosos, sobre todo en los ancianos (11,1-23,5%). Se calcula que en Estados
Unidos se producen casi 3 millones por año de primeros casos de HI asintomática. El efecto
a largo plazo de las microhemorragias es incierto. Hay un marcador de patología vascular
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subyacente y un factor de riesgo de enfermedad cerebrovascular futura (por ej., la presencia
de microhemorragias aumenta más de 80 veces el riesgo de HI asociada a la warfarina).
La HI asintomática podría afectar la función cerebral y contribuir a la demencia vascular y la
enfermedad de Alzheimer. En los últimos 20 años ha habido un progreso considerable en
los estudios en animales y clínicos para identificar los mecanismos subyacentes de la lesión
cerebral inducida por la HI.
Historia natural
Las hemorragias muy grandes (>100 mL) se asocian con mal pronóstico. En los seres
humanos, el volumen del líquido cefalorraquídeo es de unos 200 ml; por lo tanto, en
presencia de una hemorragia grande con edema perihematoma, la capacidad de
desplazamiento se agota. Con hemorragias más pequeñas, la mayoría de los pacientes
sobrevive al ictus inicial pero el hematoma induce una lesión cerebral secundaria que puede
provocar deterioro neurológico grave y muerte. En aproximadamente el 20–40% de los
casos, durante los primeros días después del ictus inicial tiene lugar la expansión del
hematoma, lo que aumenta el efecto de masa de la HI, siendo esa expansión un predictor
de mal pronóstico. Alrededor del hematoma también se forma edema, que también se
agrega al efecto de masa y a la lesión cerebral. En la segunda semana después del ictus
por HI, el edema aumenta con rapidez. El hematoma se resuelve gradualmente, y deja una
cavidad donde el tejido cerebral ha sido destruido.
La localización de la HI es importante para determinar la evolución y el tratamiento potencial.
La hemorragia pontina tiene la mortalidad más elevada, mientras que las hemorragias más
accesibles para eliminar por vía quirúrgica son las superficiales. Según la localización, el
sangrado de una HI podría extenderse hacia el sistema ventricular. Estas hemorragias
intraventriculares están presentes en casi el 40% de los casos con mala evolución. En casi
el 8% de los pacientes que sufren una HI se producen convulsiones, principalmente dentro
de los 3 primeros días (casi el 90%). Aún no se sabe cuál es su efecto sobre la evolución
clínica.
Modelos animales
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Los modelos animales usados para el estudio de la HI requieren la inyección directa de
sangre o de colagenasa en diferentes zonas del cerebro de roedores y especies más
grandes como los cerdos. La inyección de sangre simula los efectos de una HI pero no
interrumpe los vasos como lo hace la hemorragia verdadera. La inyección de colagenasa no
altera la vasculatura, pero dicha enzima podría tener otros efectos no relacionados con la
hemorragia y causar la disrupción de varios vasos sanguíneos, incluyendo los capilares. Por
lo tanto, es necesario ser muy cauteloso con las interpretaciones en los animales, dado que
hay diferencias importantes en los mecanismos de aquellos 2 modelos. Existen otros
modelos usados con menor frecuencia, como el de la rata propensa al ACV hipertensivo
espontáneo y el modelo de ratón relacionado con la hipertensión, desarrollado por Heistad.
Del mismo modo, un modelo de enfermedad de Alzheimer en ratones resulta en hemorragia.
Recientemente se ha avanzado mucho en el examen de los factores de riesgo de HI en los
seres humanos usando modelos animales. Por ejemplo, el estudio hecho con el modelo de
inyección de sangre muestra que la lesión cerebral empeora en las ratas de más viejas,
comparadas con las más jóvenes. Por otra parte, en el modelo de ratón con inyección de
colagenasa, el uso de warfarina provoca el aumento de la HI.
En cuanto al ACV isquémico, ha dado lugar a un gran debate sobre el uso de los modelos
animales. Hasta el momento, no hay estudios preclínicos de HI que hayan llegado con éxito
a la fase 3 clínica. Sin embargo, la situación con la HI es algo diferente de la del ACV
isquémico, en términos del número de estudios clínicos que se han realizado. En general,
muchos estudios de HI no están basados directamente en datos preclínicos (por ej.,
estudios sobre la evacuación y prevención de la expansión del hematoma) o se basaron
principalmente en los hallazgos de ensayos preclínicos en modelos animales que estudiaron
otras condiciones diferentes de la HI, como el ACV isquémico. Por lo tanto, los trabajos
clínicos con dexametasona, manitol y glicerol fueron hechos sobre todo, sobre la base de la
reducción del edema en otros trastornos neurológicos, y en estudios clínicos de disufenton y
gavestinel, los que fueron hechos basados en los hallazgos preclínicos en modelos de ACV
isquémico. Los trabajos clínicos para la investigación de los agentes estudiados en ensayos
preclínicos darán más información sobre el uso de modelos animales para el estudio de la
HI.
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Lesión cerebral primaria
La hemorragia inicial después de la lesión cerebral altera la arquitectura celular del cerebro.
La masa del hematoma
aumenta la presión endocraneana (efecto
de masa),
comprometiendo así las regiones del cerebro. Como secuencia, se afecta potencialmente el
flujo sanguíneo (isquemia) y se produce la herniación cerebral. Se han investigado varias
estrategias para disminuir la morbilidad luego de la lesión primaria.
Eliminación del coágulo
Debido a los efectos físicos del hematoma, muchos trabajos clínicos han estudiado el
resultado de la eliminación del coágulo, pero hasta el momento no se ha demostrado que la
evacuación quirúrgica sea beneficiosa, quizás debido a que los efectos adversos de la
cirugía contrarrestan los beneficios de la evacuación.
En la actualidad, en los estudios clínicos STICH II23 y MISTIE40 se están investigando dos
enfoques posibles cuyos resultados podrían limitar los efectos adversos quirúrgicos. En el
STICH II solo se hizo la evacuación de las hemorragias lobares superficiales (<1 cm de la
superficie cortical). En el MISTIE, un enfoque mínimamente invasivo, se utilizó el activador
del plasminógeno tisular como complemento de la evacuación. También se están haciendo
dos estudios, como el SATIH, en China, que estudia la evacuación quirúrgica, y el SLEUTH,
en Estados Unidos, que investiga la lisis bajo guía ecográfica. La localización de la HI influye
mucho en el resultado, y es ampliamente aceptado que cuando la hemorragia es cerebelosa
la descompresión quirúrgica puede salvar la vida.
Se han hecho pocos estudios preclínicos para examinar los efectos de la evacuación del
coágulo. Debido a que en los animales pequeños es difícil eliminar el hematoma, la mayoría
de los estudios de evacuación se han hecho en cerdos. Se han encontrados algunos
beneficios de la evacuación muy temprana luego de la lisis inducida por el activador del
plasminógeno tisular, porque algunos individuos podrían seguir sangrando o ser propensos
a una nuevo sangrado.
Expansión del hematoma
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Durante los primeros días que siguen al ictus, un subgrupo de pacientes con HI experimenta
la expansión del hematoma. La prevención de dicha expansión podría, por lo tanto, ser una
estrategia para limitar el efecto de masa (y de lesión secundaria). La expansión del
hematoma ha sido investigada por dos tipos de estudios clínicos. Primero, se han estudiado
los agentes que alteran la cascada de la coagulación o la fibrinólisis. Los hallazgos de los
primeros estudios sobre el factor VIIa se mostraron promisorios en cuanto a la reducción de
la expansión del hematoma; sin embargo, no hubo mejoría de los pacientes. El uso del
factor VIIa se asoció con una tasa más elevada de complicaciones tromboembólicas. Por lo
tanto, los estudios se han ocupado de identificar a los pacientes que más podrían
beneficiarse de la administración del factor VIIa, ya sea por la evidencia de la expansión del
hematoma según la presencia del signo del spot (N. del T: extravasación de la sustancia de
contraste en el interior del hematoma) o porque el paciente está tomando anticoagulantes o
antiagregantes plaquetarios en el momento de la HI. Otros enfoques similares en uso son,
por ejemplo, la infusión de plaquetas a los pacientes en tratamiento con antiplaquetarios y el
uso del ácido aminocaproico, un antifibrinolitico. Hay pocos estudios preclínicos sobre el
efecto de la expansión del hematoma, entre los cuales el de Kawai y col. mostró que en el
modelo de ratas inyectadas con colagenasa, el factor VIIa redujo el crecimiento inicial del
hematoma. También se está investigando la HI provocada por colagenasasa en animales
tratados con warfarina. Siguiendo esta línea de investigación, Illanes y col. comprobaron que
el tratamiento con un concentrado complejo de protrombina y plasma congelado dio como
resultado menores hemorragias mientras que el ácido mefenámico y el factor VIIa tuvieron
menos efectos.
El segundo enfoque para limitar la expansión del hematoma es disminuir la presión arterial,
como se investigó en los estudios INTERACT, ADAPT y ATACH, los que si bien mostraron
una disminución de la expansión del hematoma no permiten asegurar que haya beneficios
terapéuticos. Se han hecho pocos estudios sobre el efecto del descenso de la presión
arterial sobre la expansión del hematoma. Algunos no hallaron diferencias en el volumen de
la hemorragia entre las ratas hipertensas y normotensas, pero un estudio comprobó que las
ratas hipertensas tuvieron mayores lesiones relacionadas con la HI que los controles,
indicando que la presión arterial podría tener otros efectos sobre la lesión cerebral por HI
que la modificación del volumen del hematoma. Benveniste y col. examinaron la HI en la
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biopsia cerebral y no notaron diferencias entre las ratas espontáneamente hipertensas y las
normotensas pero registraron un aumento de la hemorragia en las ratas control
normotensas sometidas a un aumento agudo de la presión arterial. Después de su estudio,
Liu y col. afirman que la expansión del hematoma podría reducirse inhibiendo las kalicreínas
plasmáticas o, por la deficiencia de esas enzimas.
Isquemia
Todavía no se ha establecido la magnitud de la isquemia perihematoma después de la HI.
En presencia de hematomas grandes la presión endocraneana aumenta, el cerebro puede
sufrir la herniación y el flujo sanguíneo desciende. Si el tejido irrigado por los vasos
lesionados no tiene suficiente circulación colateral y los vasos pierden permeabilidad podría
haber hipotensión. Sin embargo, con pocas excepciones, los estudios experimentales y
clínicos no han probado que los cambios en el flujo sanguíneo perihematoma alcancen
niveles capaces de producir un daño isquémico. La evaluación del edema perihematoma es
complicada debido a las alteraciones metabólicas y al edema que afectan la zona. Por
ejemplo, Zazulia y col. comprobaron una reducción de la fracción de extracción deO2,
producto del descenso de la tasa metabólica de O2 y del flujo sanguíneo cerebral; por lo
tanto, la zona quedaría con menor perfusión e isquémica. Los datos indican que la
declinación del metabolismo cerebral puede deberse más al daño mitocondrial que a la
isquemia. Tampoco hay que subestimar el efecto del edema sobre el flujo sanguíneo; en
estudios en cerdos se halló un aumento significativo del contenido de agua perihematoma.
Lesión cerebral secundaria
La lesión secundaria que sigue a la HI podría estar causada por una cascada de sucesos
iniciados por la lesión primaria (el efecto de masa y la disrupción física), por la respuesta
fisiológica al hematoma (inflamación) y, por la liberación de los componentes del coágulo
(hemoglobina y hierro). Ambos procesos han sido investigados recientemente en estudios
preclínicos. A diferencia del ACV isquémico, solo se han hecho pocos estudios sobre la
lesión cerebral secundaria a la HI.
Trombina
Una respuesta tisular inicial a la HI es la activación de los mecanismos hemostásicos que
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limitan el sangrado, siendo la trombina el componente principal. Sin embargo, la trombina
también puede participar en la lesión inducida por la HI. La infusión cerebral directa de
grandes dosis de trombina da lugar a la infiltración del cerebro por células inflamatorias, la
proliferación de células mesenquimáticas, la formación de una cicatriz tisular con edema
cerebral y, convulsiones. La trombina puede afectar a muchos tipos de células, incluyendo
las células endoteliales cerebrales (provocando la disrupción de la barrera hematoencefálica
[BHE]) y la formación de edema cerebral), las neuronas y los astrocitos (in vitro, la trombina
en altas concentraciones puede matar las células), y la microglía (activada por la trombina).
También puede iniciar una vía potencialmente peligrosa como es la apoptosis de las
neuronas y los astrocitos cultivados, y puede activar la Src cinasa, lo que podría contribuir a
la
excitoxicidad,
la
hiperpermeabilidad
vascular
y
la
inflamación.
Los hallazgos indican que la inhibición de la trombina puede reducir la lesión inducida por la
HI. Por otra parte, el edema que rodea al hematoma cerebral disminuyó luego del
tratamiento sistémico con argatroban, un inhibidor de la trombina. En este estudio, la
administración de ese fármaco se inició solo 24 horas después de la hemorragia con el fin
de prevenir la repetición del sangrado. Aunque después de la HI la injuria cerebral puede
estar mediada por concentraciones elevadas de trombina, las concentraciones bajas son
neuroprotectoras. Por lo tanto, el efecto de la trombina podría depender del tamaño del
hematoma y de la proximidad del hematoma con la trombina. Se ha informado que luego de
la HI, la trombina interviene en la recuperación cerebral y la neurogénesis.
Aunque la trombina es el agente de clivaje más conocido para el pasaje de fibrinógeno a
fibrina, otros efectos son mediados por 3 receptores de la proteasa activada por la trombina,
PAR1, PAR3 y PAR4. En las neuronas y los astrocitos se han detectado receptores mARN
de trombina y también en el tejido cerebral de los seres humanos, lo que indica que PAR1
media algunos efectos patológicos de la trombina y forma parte de los eventos
fisiopatológicos inducidos por la HI.
Inflamación
Luego de la HI aparece una reacción inflamatoria pronunciada, con activación de la
microglia residente, la afluencia de leucocitos al cerebro y la producción de mediadores
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inflamatorios. Los hallazgos de varios estudios en animales indican que la inflamación
representa un papel importante no solo en la lesión cerebral luego de la HI sino también en
la recuperación del cerebro. El efecto de la modulación por la inflamación de la lesión
cerebral causada por la HI todavía es poco conocido. Dentro de la primera hora de
producida la HI se activan las células de la microglia, con un pico a los 3-7 días y una
persistencia de 3-4 semanas. Algunos estudios, pero no todos, han mostrado un beneficio
de la inhibición de la activación de la microglia con tuftsina o minociclina. Sin embargo, como
en la isquemia cerebral, los efectos de la microglia sobre la lesión cerebral luego de la HI
podría tener tanto efectos beneficiosos como dañinos. (por ej., la resolución del coágulo) y el
efecto neto podría ser tiempo dependiente. Una vez producida la HI, los primeros leucocitos
en entrar a cerebro son los neutrófilos, los que parecen contribuir a la lesión cerebral
produciendo especies reactivas de O2 y proteasas inflamatorias y, la alteración de la BHE.
Los que también entran en el cerebro desde el torrente sanguíneo son los monocitos; la
depleción de neutrófilos desde el infiltrado reduce la entrada de monocitos. Los receptores
símil toll 4 de los leucocitos son importantes para la infiltración tanto de neutrófilos como de
monocitos.
Hay dos tipos celulares que han recibido poca atención en la HI pero que intervienen en la
lesión resultante, y son los mastocitos y los linfocitos infiltrantes. Como en el ACV
isquémico, el papel de estas células requiere más investigación. Tanto en los animales
como en los seres humanos, la HI se asocia con la regulación hacia arriba de varios
mediadores inflamatorios cerebrales, como las citocinas—por ej., el factor de necrosis
tumoral y la interleucina 1β—las quimiocinas, las moléculas de adhesión y las
metaloproteinasas de la matriz—MMP9 y MMP3. En los animales, la evidencia indica que
estos mediadores inflamatorios intervienen en la lesión cerebral inducida por la HI.
Después de la HI se produce la disrupción de la BHE. Este proceso podría contribuir a la
inflamación promoviendo la infiltración leucocitaria pero también podría ser el resultado de la
inflamación, dado que las especies reactivas de O2 derivadas de los leucocitos, las
citocinas proinflamatorias, las quimiocinas y MMP también han sido implicados en la
disrupción de la BHE. Después de una HI, la perturbación de la BHE, además de promover
la inflamación, contribuye a la formación de edema vasogénico. El ensayo clínico piloto
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ACEICH estudia al inhibidor de la ciclooxigenasa celecoxib en con la HI, pero aún no se
conocen los resultados. Un ensayo clínico (SHRINC) está estudiando la acción
antiinflamatoria de la pioglitazona en la HI. También están en estudio dos estatinas con
acción antiinflamatoria, la rosuvastatina y la simvastatina.
Complemento
El sistema del complemento interviene en reacciones inmunes como la lisis celular y la
respuesta inflamatoria. Los componentes de las proteínas plasmáticas del sistema del
complemento no pasan por la BHE pero pueden entrar al cerebro a través de la HI, ya sea
como parte de la hemorragia o luego de la disrupción de la BHE. Luego de la HI se ha
notado la activación del complemento y la formación del complejo de ataque a la membrana
(consistente en C5b-9). Este complejo interviene en la lisis de los eritrocitos y podría, por lo
tanto, estar implicado en la liberación de hemoglobina y hierro, dañando el tejido
perihematoma. En general, el complejo podría inducir la lesión directa de las neuronas que
rodean al hematoma, la glía y los vasos sanguíneos. La activación de la cascada del
complemento también produce C3a y C5a, los que son poderosos quimioatrayentes para los
leucocitos, los activadores de la microglia y los mastocitos, lo que favorecería la respuesta
inflamatoria a la HI. La inhibición de la cascada del complemento por depleción de los
componentes o por antagonistas o por atontamiento (knockout) genético reduce la lesión por
HI. Sin embargo, los datos sobre C5 son conflictivos, ya que se ha informado la acción
protectora de C5a por inhibición pero por otra parte, un ratón deficiente de C5 muestra un
aumento de la lesión cerebral luego de la HI. Esta diferencia podría reflejar la aparición de
compensatorias en la respuesta a la pérdida de C5 y en el ratón deficiente. Como en el
sistema inflamatorio, aunque la activación de complemento puede favorecer la lesión
cerebral enseguida de producida la HI, la cascada del complemento podría también tener
efectos beneficiosos a largo plazo en la reparación del cerebro.
Hemoglobina, hierro y radicales libres
Hay gran cantidad de evidencia que indica que la hemoglobina y el hierro que se liberan del
hematoma contribuyen mucho a la lesión cerebral inducida por la HI. La inyección de
eritrocitos lisados en el cerebro de roedores causa lesión cerebral, lo cual es simulado por la
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infusión de hemoglobina y hierro. Luego de la HI, el hierro se distribuye alrededor del
hematoma. El uso de un quelante del hierro, la deferoxamina, en ratas y cerdos redujo la
lesión cerebral inducida por la HI, aunque hubo una protección escasa o nula en los
modelos con colagenasa. Actualmente está en estudio la deferoxamina en la HI. Los
inhibidores de la hemooxigenasa, una enzima que libera hierro del hem, o la deleción de la
hemooxigenasa 1 también reducen la lesión cerebral por HI. Un mecanismo por el cual el
hierro podría causar daño tisular es la generación de radicales libres. En los animales se ha
comprobado el daño causado por estos radicales después de la HI mientras que los
atrapantes de radicales libres reducen la lesión cerebral post HI. Sin embargo, luego de una
HI, los radicales libres podrían tener muchos orígenes. En los pacientes con HI se ha
investigado el disufenton, un agente atrapante de radicales libres, como parte del estudio
CHANT, pero no se han hallado beneficios. Las razones de este resultado negativo no se
conocen pero podría reflejar la insuficiente permeabilidad de la BHE o una incapacidad para
neutralizar las grandes cantidades de radicales libres producidos luego de la HI.
Otros componentes sanguíneos
Aunque la hemoglobina es el principal componente intracelular de los eritrocitos, no es el
único. En las ratas, la inyección intracerebral de anhidrasa carbónica 1, otro componente de
los eritrocitos, provocó daño cerebral y el tratamiento con un inhibidor de la anhidrasa
carbónica redujo la lesión inducida por la HI.
Glutamato
La excitoxicidad inducida por glutamato tiene gran importancia en la muerte celular luego de
la isquemia cerebral, y hay algunas pruebas de que el glutamato también puede precipitar la
lesión cerebral luego de la HI. Sin embargo, algunos mecanismos subyacentes podrían ser
específicos de la HI. Luego de la HI, el sangrado inicial provoca un influjo de glutamato del
torrente sanguíneo y la producción de trombina, la cual activa la Src cinasa, que a su vez
fosforila los receptores NMDA (N. del T: receptores ionotrópicos de glutamato) y aumenta su
función. Por el contrario, con la isquemia cerebral, los antagonistas de los receptores de
glutamato no han sido investigados en la HI en los seres humanos, aparte de un pequeño
estudio con el antagonista de NMDA, CP-101,606, en la lesión cerebral traumática.
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Convulsiones
El 8 y el 30% de los pacientes con HI sufren convulsiones subclinicas y clínicas,
respectivamente. Sus causas se desconocen pero podrían estar relacionadas con un
aumento en la cantidad de glutamato extracelular y la regulación hacia debajo del ácido
gamma aminobutírico y los canales de potasio luego de la HI. En general, en las ratas, la
trombina intracerebral puede desencadenar la actividad convulsiva. Sin embargo, no se
sabe si las convulsiones afectan la evolución de la HI.
Difusión de la depresión
Las ondas de difusión de la de depresión se han hallado en modelos de HI en cerdos y en
más del 60% de los pacientes con HI. El papel de la difusión de la depresión en la lesión
isquémica ha despertado mucho interés, porque la energía necesaria para la repolarización
podría abarcar el daño ya existente y las células carentes de energía. El efecto de la difusión
de la depresión sobre el perihematoma y las células más distantes luego de la HI ha recibido
muy poca atención y merece más investigación.
Vías de la muerte celular
La HI provoca la muerte de las células que rodean al hematoma y atrofia cerebral. El
proceso interviniente es una mezcla de necrosis y apoptosis, aunque no se sabe cuál de las
dos predomina. En los modelos animales se han usado varios abordajes para reducir la
apoptosis y el daño cerebral luego de la HI. En la actualidad, un estudio clínico está
estudiando el ácido taurourodesoxicólico, un compuesto antiapoptótico. Después de la HI
también podría haber autofagia, pero poco se sabe de este proceso.
Mecanismos de defensa endógenos
Luego de la HI, varias proteínas endógenas son reguladas hacia arriba, lo cual podría
proteger al cerebro de los mecanismos lesivos descritos antes. Por ejemplo, las proteínas
unidas al hierro, como la ferritina, son fuertemente reguladas hacia arriba. El factor 2 (Nrf2)
relacionado con el factor nuclear eritroide 2, un factor de transcripción que responde al
estrés oxidativo, podría estar involucrado en la regulación de algunos mecanismos de
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defensa antioxidantes. Wang and col. informaron que la injuria cerebral después de la HI
inducida por colagenasa se vio favorecida en el ratón con sin Nrf2.
El uso de fármacos para regular hacia arriba los mecanismos de defensa han despertado
gran interés. El Nrf2 puede ser regulado hacia arriba por varios agentes, como el
sulforafano, el cual protege contra la lesión cerebral inducida por la HI en los ratones y ratas,
a través del mecanismo dependiente del Nrf2. Los agonistas del receptor γ activado por el
proliferador de peroxisomas (PPARγ) también podrían ejercer cierto beneficio luego de la HI,
por la regulación hacia arriba de los mecanismos de defensa celular, incluyendo la catalasa.
Agentes pluripotentes
En estudios preclínicos se ha comprobado que algunos agentes tienen varias acciones que
podrían ser beneficiosas en la HI. Por ejemplo, la minociclina actúa como un quelante del
hierro y un inhibidor de la activación de la microglía mientras que la pioglitazona afecta la
resolución del hematoma y regula hacia arriba los mecanismos de defensa endógenos. En
los modelos animales, la eritropoyetina, la albúmina y las estatinas son otros agentes
pluripotentes que reducen el daño cerebral inducido por la HI. Los agentes con más de un
efecto protector se presentan como potenciales agentes terapéuticos y algunos, como la
pioglitazona y la albúmina, se están investigando en estudios clínicos (SHRINC y ACHIEVE,
respectivamente).
La hipotermia es un enfoque terapéutico estándar que afecta muchos tratamientos y ha sido
estudiada en modelos animales de HI. En la rata, la hipotermia leve prolongada mejoró la
recuperación funcional y el edema cerebral sin afectar el tamaño de la lesión. Se está
realizando un estudio clínico con ibuprofeno para disminuir intensamente la temperatura en
pacientes con HI y fiebre.
Recuperación del cerebro luego de la hemorragia intracerebral
Si los pacientes sobreviven a los primeros días que siguen a la HI, se produce la resolución
gradual del coágulo y podrían recuperar cierta función neurológica, aunque esta
recuperación casi siempre es incompleta. La mejoría de la función podría requerir la
resolución del coágulo, la recuperación de la lesión aguda (por ej., la reducción del edema),
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la plasticidad de las neuronas con las neuronas supervivientes (del hemisferio contralateral),
la adquisición de nuevas funciones y, posiblemente, la neurogénesis. La recuperación
funcional puede ser pronunciada, como en los modelos de roedores.
En los estudios preclínicos se han aplicado varios métodos para favorecer la recuperación
luego de la HI. La microglía y los macrófagos sanguíneos representan un papel en la
depuración de los eritrocitos extravasados por fagocitosis, de modo que se limita la
liberación de productos líticos potencialmente tóxicos en el espacio extracelular. Zhao y col.
han mejorado el proceso de fagocitosis con la administración de agonistas de PPARγ como
la rosiglitazone y la pioglitazona. En los roedores, estos agentes aceleran la resolución del
hematoma y reducen el déficit inducido por la HI.
El uso de la rehabilitación para maximizar la recuperación neurológica también ha sido
ampliamente estudiado. En las ratas con HI, el hacerlas correr no afectó el resultado pero
retardó la exposición a un ambiente enriquecido, alcanzaron un entrenamiento más
especializado y redujo el volumen de la lesión. Esta mejoría se asoció más con la
complejidad dendrítica aumentada que con la neurogénesis.
Como en el ACV isquémico, la idea de que las células madre podrían mejorar el resultado
luego de una HI ha atraído mucho interés. Seyfried y col. Informaron que, luego de la HI en
ratas, las células de la médula ósea inyectadas en la sangre migraron hacia la lesión y
mejoró el resultado neurológico. Un factor que podría restringir el efecto de las células
madre exógenas es su supervivencia. Lee y col. notron que la modificación genética de las
células madre neurales de los seres humanos para que expresen de más Akt1 aumentó su
supervivencia en el modelo de ratón de HI y mejoró sus efectos protectores en el cerebro.
En China se está llevando a cabo una investigación sobre los efectos del trasplante de
células madre en pacientes con HI.
♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti
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