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Los mecanismos
serotoninérgicos
en la depresión:
el uso de la vilazodona
■ El descubrimiento que se dio a mediados del siglo pasa-
do sobre los efectos terapéuticos de los medicamentos que
hoy se conocen como antidepresivos, permitió un enorme
avance en el tratamiento de las enfermedades depresivas
y, posteriormente, en el de otro tipo de trastornos. Si bien
los antidepresivos tricíclicos (ADTC) y los inhibidores de
la MAO (IMAOS) ejercen su mecanismo farmacológico a
través de diferentes vías, su efecto final es similar ya que
ambos incrementan las concentraciones de neurotransmisores en el espacio sináptico y modifican ulteriormente
la sensibilidad funcional de los receptores con lo que impactan en los sistemas de los segundos mensajeros. Sus
limitaciones de eficacia así como los efectos colaterales
que generan, motivó la búsqueda de nuevas moléculas que
pudiesen superar estos aspectos. De esta forma, a partir de
1980 empiezan a surgir nuevos compuestos antidepresivos
entre los cuales los primeros en aparecer fueron los inhibidores selectivos de la recaptura de la serotonina (ISRS).
Con ellos, si bien no se logró de manera clara mejorar la
eficacia, sí se obtuvo una clase de medicamentos más seguros y mejor tolerados que los anteriores. Una década
después aparecen los llamados inhibidores duales que en
forma simultánea inhiben la recaptura tanto de la serotonina como de la noradrenalina. En un principio se consideró
que debido a este efecto doble tendrían una eficacia mayor
a la de los ISRS. Sin embargo, con la experiencia en su
uso y con los resultados de los estudios de meta-análisis,
se ha encontrado que en realidad esta eficacia superior no
está demostrada. Más recientemente han surgido variantes
de este tipo de medicamentos y una de ellas es la vilazodona. Por sus características farmacológicas particulares este
compuesto antidepresivo permite hacer una revisión del
mecanismo serotoninérgico involucrado en la etiopatogenia de la depresión.
El descubrimiento inicial de los antidepresivos permitió
que se postulara la primera hipótesis sobre la etiopatogenia
de las enfermedades depresivas: la teoría monoaminérgica.
De acuerdo a ella, las depresiones se generan como consecuencia de una deficiencia funcional de monoaminas en las
regiones cerebrales encargadas de la regulación de los estados emocionales. De manera particular se le dio prioridad
a la neurotransmisión serotoninérgica. Las vías serotoni-
Vol. 25, Número 3, Marzo 2014
nérgicas del cerebro parten de los núcleos del rafé e inervan una amplia variedad de regiones del Sistema Nervioso
Central. Esta ramificación del sistema de la serotonina la
observamos en la figura 1.
La serotonina tiene un papel importante en muchas funciones cerebrales, incluyendo la ya mencionada regulación
de las emociones, la respuesta fisiológica al miedo, así como
la regulación del sueño, del apetito y de la conducta sexual.
Las neuronas serotoninérgicas también envían proyecciones
al hipocampo, una región en donde se generan nuevas neuronas (neurogénesis) y se producen efectos de neuroplasticidad, mecanismos que se han considerado como participantes en la mejoría de los fenómenos depresivos.
La serotonina es un neurotransmisor sintetizado a partir
del aminoácido triptófano. Al igual que el triptófano y otros
aminoácidos, en condiciones de un pH fisiológico la serotonina contiene una carga positiva y negativa que la hace
hidrofílica y limita su capacidad de traspasar las membranas celulares o la barrera hemato-encefálica. Por lo tanto,
una vez liberada no permite su difusión reversa hacia las
neuronas, lo cual implica que requiera de la participación de
una molécula transportadora que lleve a cabo esta función.
Por ello, la recaptura de la serotonina se produce con la
participación del transportador de la serotonina que es una
molécula proteica integrada en la membrana de la neurona
pre-sináptica. De esa forma, en condiciones fisiológicas, la
serotonina, una vez liberada y tras su interacción con los
receptores de las neuronas pre y post-sinápticas, es transportada del espacio sináptico hacia la neurona pre-sináptica de
donde se liberó. Ya dentro de la célula, una parte se vuelve a
almacenar en las vesículas y otra parte es degradada por acción de la enzima MAO. En el espacio sináptico la serotonina se puede unir a aproximadamente 20 diferentes subtipos
de receptores endógenos. A estos receptores se les clasifica en siete diferentes familias con base en su secuencia de
aminoácidos, en la respuesta farmacológica y en sus efectos
celulares. Además, en las vías serotoninérgicas que se originan en los núcleos del rafé, también se pueden encontrar
diferentes subtipos de receptores en las neuronas no serotoninérgicas. Estos receptores se conocen como hetero-receptores. Otros más, particularmente los subtipos 5HT-1A,
1B, 1D y 2B, también se expresan en las neuronas serotoninérgicas pre-sinápticas y se conocen como auto-receptores.
Los 1A se expresan básicamente en los cuerpos celulares
y en las dendritas y regulan a la serotonina por medio de
la actividad de los potenciales de acción. Los 1B se expresan en las terminales axónicas y regulan la actividad de la
serotonina por medio de la inhibición de su síntesis y de su
liberación. Finalmente los 2B, a través de su interacción con
los 1A, modulan la actividad del transportador.
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Estriado
psicomotor
Corteza prefrontal
ánimo, suicidio
Núcleo
accumbens
anhedonia
Hipotálamo
pérdida de peso,
insomnio
Rafé
Amígdala
suicidio, ansiedad
Hipocampo
memoria
Núcleos
del rafé caudal
Toda la serotonina en el sistema nervioso central es producida por las neuronas que se originan en los núcleos del rafé.
De ahí proyectan a prácticamente todas las regiones del cerebro. En la figura se destacan aquellas estructuras que están
inervadas por neuronas serotoninérgicas y que se considera, participan en la etiopatogenia del trastorno depresivo mayor
Figura 1. Vías serotoninérgicas y síntomas depresivos.
Existe evidencia de que los receptores 5HT-1A participan
en los fenómenos etiológicos de la depresión y en la acción
de los antidepresivos. En los deprimidos tanto la expresión
como la actividad de estos receptores en los núcleos del
rafé, en el hipocampo y en algunas regiones corticales está
alterada. Cuando la serotonina se une a estos receptores
los activa (igual ocurre con los agonistas parciales o totales) con lo que se genera una inhibición de la liberación
de serotonina. Sin embargo se ha demostrado que cuando
se prolonga la activación de los receptores, éstos se desensibilizan de tal manera que la inhibición de la liberación
del neurotransmisor desaparece. Esto explica el por qué los
antidepresivos requieren de un cierto tiempo para lograr su
efecto terapéutico. Tanto los inhibidores selectivos de la
serotonina como los de la noradrenalina generan en forma
inmediata una desactivación del transportador con lo cual
se incrementa la concentración de neurotransmisor en la
sinapsis; pero al mismo tiempo estimulan a los receptores
1A con lo que se reduce la liberación. No es sino después
de varias semanas de tratamiento cuando estos receptores
se desensibilizan, que la actividad global de la serotonina
se incrementa lo cual coincide con el efecto terapéutico.
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Es por ello que se ha demostrado que los fármacos que se
unen a los auto y hetero-receptores 1 A de la serotonina
producen efectos benéficos sobre los síntomas depresivos.
Tal es el caso de la buspirona que es un agonista total de
los receptores 1 A presinápticos, o el del pindolol que además de ser un bloqueador de receptores adrenérgicos beta
es un agonista parcial del receptor 1 A de serotonina. Se ha
demostrado que ambos incrementan los efectos de los antidepresivos. Durante un tiempo se consideró que era posible
entonces que los agonistas totales o parciales del receptor 1
A de la serotonina fueran buenos fármacos antidepresivos
sin los efectos adversos de los inhibidores selectivos. Sin
embargo, se ha demostrado que sus efectos en este aspecto
son modestos.
La vilazodona es un fármaco antidepresivo recientemente aprobado para su uso clínico. Este compuesto es
un inhibidor del transportador de la serotonina y al mismo
tiempo genera un agonismo parcial sobre los receptores 1A
de serotonina. Se considera que este doble mecanismo le
confiere un inicio de acción más rápido y reduce los efectos indeseables de estos medicamentos como por ejemplo
la disfunción sexual. Su eficacia clínica se ha demostrado
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por un buen número de ensayos clínicos comparativos con
otros antidepresivos. El perfil de este antidepresivo puede
entonces cubrir varios aspectos de insuficiencia de otros antidepresivos. De manera particular, genera el beneficio de
no producir incremento de peso ni disfunción sexual, efectos colaterales de otros antidepresivos que limitan su uso y
prescripción. La aparición de nuevos fármacos favorece el
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lograr un mejor tratamiento para muchos pacientes deprimidos y, por otra parte, aporta información para comprender mejor las causas neurobiológicas de esos trastornos.
Bibliografía
PIERZ KA, THASE ME: A review of vilazodone, serotonin and major depressive disorder. Prim Care Companion CNS Disord, 16:35- 42, 2014.
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