Download de Gonadotrofinas de Gonadotrofinas.

Regulación
R
l ió de
d lla secreción
ió
de Gonadotrofinas.
GnRH
2014
Dra. María Silvia Bianchi
Lab. de Neuroendocrinología
IByME-CONICET
GONADOTROFINAS
 LH 28K
 FSH 33K
Glicoproteínas
p
diméricas (()
) secretadas por
p los ggonadotropos
p
(basófilos). Constituyen el 15% de las células adenohipofisarias
 Ambas están compuestas
p
ppor dos subunidades gglicoproteicas
p
distintas, unidas
no covalentemente:
: subunidad común (LH, FSH, TSH, CG) (cr 6)
: confiere especificidad
- FSH (cr 11)
- LH (cr 19)
- CG (cr 19)
 Ambas subunidades están codificadas por genes únicos ubicados en cromosomas
distintos en la gran mayoría de los casos estudiados.
 Gonadotropos: población heterogénea
• liberan FSH
• liberan LH
• liberan ambas
• inactivos
FUNCIÓN DE LAS GONADOTROFINAS
LH: función principalmente endocrina (promueve esteroidogénesis)
Secreción
S
ió basal,
b l constitutiva.
i i Secreción
S
ió principal
i i l pulsátil
l á il es regulada
l d por GnRH
G RH
 Hembras: células tecales en el folículo en desarrollo :  Testosterona y P4
células de granulosa preovulatorias (con R-LH):  E2
- induce la ovulación
- formación de cuerpo lúteo
células luteales (originadas de la teca, granulosa y
estroma):  P4
 Machos: células de Leydig:  T
FSH: función principalmente gametogénica
Secreción principalmente constitutiva (sínt.=secr.)
 Hembras: células de la granulosa: crecimiento y maduración
de folículos ováricos
-  E2
-  P4
-  P450 aromatasa
 Machos: células de Sertoli: - crecimiento testicular
- estimula espermatogénesis
- síntesis de la proteína ligadora de andrógenos
SECRECIÓN PULSÁTIL DE LH
La regulación de la secreción de LH y FSH
es altamente compleja, involucrando
variaciones pulsátiles diurnas, cíclicas o
propias del estadio de desarrollo o de vida
del animal secreción. También es distinta
según el sexo.
EJE HIPOTÁLAMO-HIPOFISO -GONADAL
Estímulos externos:
•Luz
u
•Temperatura
•Olfato
•Presencia del sexo opuesto
CEREBRO
Estímulos internos:
HIPOTALAMO
•Niveles hormonales
•Peso corporal
•Emociones
•Stress
GnRH
GLANDULA HIPOFISIS
Vasos hipofisarios portales
_
FSH
_
+
Péptidos
Pé
id gonadales:
d l
•Activina
•Inhibina
•Folistatina
Función endocrina
Función gametogénica
LH
Feedback positivo y negativo
NIVELES DE
REGULACIÓN DE LA
FUNCIÓN SEXUAL
Estrógenos
Progesterona
Testosterona
Dehidrotestosterona
Caracteres
sexuales
secundarios
NIVELES DE REGULACIÓN DE LA FUNCIÓN SEXUAL
 SNC: mediante secreción hipotalámica del GnRH (1 pulso GnRH = 1 pulso de LH)
 Adenohipófisis (AHf): mediante secreción de FSH y LH
 Gónadas: mediante secreción de las hormonas esteroideas: - E2, P4
- T, DHT
hormonas proteicas: - inhibina
- activina
- folistatina
En mamíferos, la maduración sexual y las funciones reproductivas normales requieren la
integración y correcta coordinación de las hormonas a nivel hipotalámico,
hipotalámico hipofisario y
gonadal.
La interacción de estos tres niveles de regulación y secreción hormonal da origen a los
ciclos estrales en la rata y a los menstruales en la mujer.
mujer
La reproducción en mamíferos tanto hembras como machos depende críticamente de la
neurosecreción apropiada de GnRH
ROL DEL SISTEMA NERVIOSO
CENTRAL
GENERADOR DE PULSOS DE GnRH Y PULSATILIDAD
DE LAS GONADOTROFINAS
mGnRH
Gonadotropin Releasing Hormone
H m
Hormona
Lib
Liberadora
d
d G
de
Gonadotrofinas
d t fi
Pyro. Glu1-His2-Trp3-Ser4-Tyr5-Gly6-Leu7-Arg8-Prl9-Gly10. amida
Decapéptido aislado a comienzos de los ´70 a partir de hipotálamo de porcinos y ovinos.
ÁREA HIPOTALÁMICA ANTERIOR
• LHRH= GnRH
NVM
•Estructura idéntica en humanos, primates, rata y
ratón.
• Sintetizado en hipotálamo y liberado de manera
pulsátil en la eminencia media a la circulación portal
por un mecanismo dependiente de Ca++.
• Actúa sobre gonadotropos hipofisarios induciendo
síntesis y secreción de LH y FSH.
ARTERIA
HIPOFISARIA
SUPERIOR
EMINENCIA
MEDIA
TRONCO
ENCEFÁLICO
ASAS
PORTALES
HIPOFISARIAS
• Sintetisado
Si t ti d a partir
ti de
d un péptido
é tid precursor más
á largo
l
:
pre-pro-GnRH (92 aa)
5’.Sec.señal-GnRH(10aa)-sec procesam. proteolítico y amidación-GAP.3’
ARTERIA HIPOFISARIA INFERIOR
VARIANTES DE GnRH
• Se han identificaron 25 isoformas de GnRH en
diversos
vertebrados
y
protocordados,
denominadas comúnmente de acuerdo al nombre
de la especie en la cuál han sido originalmente
descriptas. • GnRH de mamífero (mGnRH) ó GnRH-I
(forma hipotalámica)
• chicken GnRH ó cGnRH-II es la forma
más ubicua en vertebrados
• Son péptidos altamente conservados en cuanto a su longitud
(10 aa)) y a sus extremos NH3NH3 y COOH-terminales.
COOH
i l Son
S los
l
que se unen al receptor (horquilla).
•La mayoría de los vertebrados poseen por lo menos 2 variantes de GnRH, incluido el ser
humano: mGnRH (GnRH-I), cGnRH-II (GnRH-II) y sGnRH?
• La variante cGnRH-II es la forma más ubicua en vertebrados
• La similitud en la organización de los genes que codifican para las distintas variantes de
GnRH sugiere la evolución a partir de un gen ancestral común
• Aún no se sabe con certeza que función cumplirían estas otras variantes. Se ha propuesto
que GnRH-II, jugaría un rol en el comportamiento sexual
EFECTOS DEL GnRH
• Estimula síntesis y liberación de gonadotrofinas
•Neuromodulación: Cambiar patrones de disparo de varias neuronas (GnRH presente en
terminales nerviosas presinápticas). RcGnRH ampliamente distribuidos en cerebro de rata:
- VMN del HT
- núcleo arcuato
- bulbo olfatorio
- núcleo olfatorio
- septum
t
- amigdala
- hipocampo
• Posiblemente mediación de estímulos olfatorios
• Regulación de la función ovárica y testicular (RcGnRH en gónadas: ovario-humanos, ovario
y testículo-rata)
• Inmunoestimulación (R-GnRH Sistema Inmune )
• Secreción placentaria
• Regulación del comportamiento sexual (GnRH-II: inyección intraventricular en la rata
promueve conducta de lordosis y apareo)
NEURONAS GnRH
 Se originan del epitelio de la placoda olfatoria y migran guiadas por fibras olfatorias desde
la nariz a través del septum nasal hacia el área septal preóptica e HT (SNC).
(SNC)
 No forman núcleos bien definidos: red abierta de 1.000 a 3.000 neuronas.
 Primates: 2 tipos de neuronas GnRH morfológicamente diferentes
- Hipotálamo Anterior y otras regiones extrahipotalámicas: cuerpos neuronales
con contorno citoplasmático liso
Regulación comportamiento reproductivo.
- Hipotálamo Medio Basal (sus axones terminan en EM): cuerpos neuronales
con contorno citoplasmático espinoso
R l ió secreción
Regulación
ió de
d FSH y LH
Receptores de estradiol: ER ER? (controvertido) GPR130? (Efectos directos o
indirectos? Efecto del E2 sería sólo a través de los ER
Secreción: - los gránulos se secretan por mecanismo dependiente de Ca2+
- secreción pulsátil
- Neuronas GnRH aisladas tienen secreción pulsátil.
 Conexiones dendrodendríticas entre neuronas GnRH. Posible rol en la sincronización de
estas neuronas y/o en la autoinhibición del disparo neuronal.
 Poseen R-GnRH
PULSATITILIDAD NEURONAS GnRH
La secreción episódica del decapéptido es una propiedad intrínseca de la neurona GnRH y
depende de mecanismos de señalización intracelulares que conducen hacia ráfagas de
liberación de GnRH coordinadas
RECEPTORES DE GnRH
TIPO I: (clásicos Rc hipofisarios) (327 aa)
TIPO II:(379 aa)
• Todos los RGnRH de mamíferos a excepción
del RGnRH tipo II de primates
• Todos los receptores de vertebrados no
mamíferos y el RGnRH tipo II de primates
•Sin extremo C-terminal intracelular
Internalización pobre y desensibilización lenta
•III loop intracelular corto
•Con extremo c-terminal intracelular
Internalización y desensibilización: rápida
•39% homología con el de TIPO I
•Se acopla a proteína Gq/11, Gs, Gi
•Se acopla a proteína Gq/11
•Localización ubicua
•Localización
L li ió más
á ubicua
bi
• Alta afinidad por mGnRH
(10-15 veces más que para cGnRH-II)
•Alta afinidad por cGnRH-II (400 veces más
que mGnRH)
NO FUNCIONAL EN HUMANOS !!!!
• Número variable en gonadotropo:
 antes del pico de LH y en la castración.
 luego del pico de LH, exposición a andrógenos, en la
preñez y lactancia
 Estimulado por: activina, estradiol, GnRH (respuesta bifásica)
• Inhibido por: progesterona, inhibina
RESPUESTA BIFÁSICA DE LOS RECEPTORES EN
GONADOTROPOS
• Concentraciones bajas o fisiológicas de GnRH en pulso : estimulan síntesis de Rc
GnRH.
UP REGULATION no asociado a un aumento en la sensibilidad:
máx.
á liberación
lib
ió de
d LH con 20 % Rc
R ocupados.
d
Receptores sobrantes podrían ser válidos en otras funciones de los gonadotropos en
respuesta a GnRH:
- liberación de FSH
- biosíntesis de gonadotrofinas
- síntesis del Rc
Concentraciones constantemente altas de GnRH:
DOWN REGULATION por internalización física del receptor ocupado por el
agonista, acompañado por un desacople al sistema de transducción de señales.
DESENSIBILIZACIÓN : pérdida de la capacidad de respuesta de la AHF a GnRH
GnRH-I: desensibilización en los caminos de señalización.
El número de receptores de GnRH podría jugar un rol en la señalización diferencial y
mediar diferentes efectos celulares en respuesta a GnRH.
VÍAS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES DEL R-GNRH
•Secreción de gonadotrofinas
•Fosforilación de proteínas
•Expresión génica → síntesis
de proteínas
Activación de las cascadas de MAPK: ERK 1/2, cJNK, MAPK p38 y BMK1/ERK5
mediante un mecanismo PKC, Ca++ y tirosin Kinasa dependiente
UN CENTRO HIPOTALÁMICO:
NÚCLEO ARCUATO
EN PRIMATES (monos Rhesus)
Un único centro de GnRH
hipotalámico comprometido en la
regulación del ciclo: el Núcleo
arcuato (NA) del HTMB
Después del aislamiento quirúrgico
total del HTMB pueden mantener
picos pulsátiles e inducidos por
estrógenos
tó
d gonadotrofinas.
de
d t fi
• Pulsatilidad de las neuronas GnRH
• Cambios en la frecuencia y/o
amplitud de liberación de GnRH
involucrados en la formación del pico
y el mantenimiento de la ciclicidad.
El patrón de secreción de GnRH sugiere la existencia de una red neuronal que permita
sincronizar a estas neuronas.
GENERADOR DE PULSOS
Un grupo de neuronas que dispara periódica y sincronizadamente, una descarga de
potenciales de acción de alta frecuencia, lo que resulta en la neurosecreción de un pulso
d GnRH
de
G RH a los
l vasos portales.
t l
Moduladores indirectos
Moduladores directos
Receptores metabotrópicos
AMPc
IP3
Receptores ionotrópicos
Na+
Cl-
Oscilador endógeno
(Neurona de GnRH)
R-GnRH
Control autocrino
La secreción pulsátil de
GnRH característica de las
neuronas
hipotalámicas
depende de la interacción
autócrina entre GnRH y
sus receptores presentes en
las neuronas GnRH
señal qque induce acople
p eléctrico
entre neuronas (sincronización)
GnRH (liberación pulsátil)
FUNCIÓN DEL GENERADOR DE PULSOS
La red neuronal que conforma el generador de pulsos regularía:
 La coordinación de las neuronas GnRH
- contenido de GnRH liberable
 La amplitud del pulso que depende de
- dinámica
di á i del
d l proceso de
d secreción
ió
- grado de sincronización entre neuronas
 La
L frecuencia
f
i del
d l pulso
l que depende
d
d de
d
- frecuencia de generación del potencial
de descarga
(generador de pulso)
MODULADORES DEL GENERADOR DE PULSOS
• Esteroides gonadales:
E2: estimulatorio o inhibitorio según sus niveles
P4: inhibitorio (en presencia de E2)
+
T: inhibitorio
P4 +
• Neurotransmisores
•Inhibitorios: Opioides
DA (lactancia)
GABA
E2
+
E2
+
E2
OP
NPY
•Estimulatorios: Histamina
aa excitatorios
NPY, VIP (directo e indirecto)
NA A (mono)
NA,
(mono), mujer controvertido
•Inhibitorios/Estimulatorios: Serotonina
• GnRH: control autocrino y paracrino
• LH: inhibitorio ( transporte reverso)
• Neuropéptidos RFamida:
(C-terminal :Arg-Phe amida)
E2
GLU
+
GnIH- Kisspeptina
(yin y yang)
inhibitorio - estimulatorio
+
-
-
GABA
GnRH
+
+
P4 + E
2 DA
+
+
E2
OP
+
EM
NA
SER
+
+E2
HA
+-
E2
GABA
-
E2
+
Kisspeptinas
•en tumores, hipotálamo, placenta, ovario (cél
granulosa).
• Receptor: GPR54 (Gq/11).
• 2003: pacientes con mutaciones en GPR54,
hipogonadismo-hipogonadotrópico (estado
prepuberal perpetuo)
• Estimula secreción de GnRH.
•Neuronas Kiss-1 en los núcleos Arc y AVPV en
roedores, en primates: Arc y APO.
•Neuronas Kiss poseen ER,
ER PR y AR
•Median efectos de esteroides sexuales:
-T y E2 (niveles bajos) inhiben expresión de Kiss-1
en Arc (feed-back-,
(feed back regularían pulsatilidad)
-E2 (niveles altos) estimula expresión de Kiss-1 en
AVPV (feed-back+, contribuiría al pico
preovulatorio).
Diagram showing positive and negative feedback inputs into
the hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis through
KiSS-1neurons in the anteroventral periventricular nucleus
(AVPV) and arcuate nucleus (Arc) within the hypothalamus
of rodents (grey box), which are projecting to co-localise with
GnRH neurons in the preoptic area and median eminence. In
sheep and primates, only the Arc is involved. ER, estrogen
receptor; PR, progesterone receptor; AR, androgen receptor.
Coordinación entre el estado metabólico y el reproductivo Estado metabólico
Detectores de reserva perisféricos (leptina, insulina, grelina) y centrales (orexinas, NPY)
-Leptina
Leptina (indirecto) e insulina (directo) activan
expresión de GnRH)
- Kiss-1 disminuye en el ayuno
- Ratones ob/ob (sin leptina) → menor
expresión
ió de
d Kiss-1
Ki 1
-Leptina ↑ Kiss-1 y GPR54 mRNA
participación en la coordinación entre
el estado metabólico y el reproductivo .
•Kiss está estrechamente regulado por señales
internas y externas :
-Esteroides
ste o des go
gonadales:
ada es: ssincronizar
c o a eel cciclo
co
ovárico
-Melatonina: sincronizar la reproducción
estacional con buenas condiciones ambientales.
-Leptina:
L ti
censar la
l existencia
i t i de
d almacenes
l
d
de
energía adecuados para sobrellevar las demandas
del eje HHG, la preñez y lactancia.
Regulador y mediador clave de la biología
reproductiva en mamíferos, responsable de
modular el pico de LH, la ovulación y la
liberación diaria de GnRH.
Kisspeptin neurons may act as central processors for
relaying signals from the periphery to GnRH neurons.
Metabolic and environmental factors regulate reproductive
function, which ensures that reproduction proceeds only
when metabolic and environmental conditions are favorable.
Kisspeptin stimulates GnRH secretion, and Kiss1 mRNA is
both negatively and positively regulated by sex steroids (see
g 1 and text for details).
) The expression
p
of Kiss1 mayy be
Fig.
induced by leptin, whose plasma levels reflect the state of
metabolic reserves. Kisspeptin neurons may also receive
input from the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and from
environmental cues such as photoperiod via the
suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus (SCN).
GnIH: Hormona Inhibitoria de Gonadotrofinas
• Descripto en aves (codorniz): 12 aa
• Homólogo en primates,
primates humanos,
h manos roedores:
roedores RFRP‐3
RFRP 3
Inhibe síntesis y secreción gonadotrofinas a nivel hipofisario
Inhibe la secreción de LH estimulada por GnRH
• GnIH-R:
G IH R GPCR,
GPCR colocaliza
l li con LH y FSH en hipófisis
hi ófi i
está presente en neuronas GnRH
•aumenta en fotoperíodos cortos, alta melatonina
The proposed mechanisms of action of GnIH on
gonadotropin synthesis and release and the action
of melatonin on GnIH expression. GnIH is a newly
discovered hypothalamic neuropeptide that inhibits
gonadotropin release in the quail brain (Tsutsui et al.,
2000). Cell bodies of GnIH neurons are localized in the
paraventricular nucleus (PVN). Terminals of GnIH
neurons are localized in the median eminence (ME) and
GnRH neurons in the preoptic area (POA). GnIH
receptor (GnIH-R) is expressed in gonadotropes in the
pituitary and GnRH neurons in the POA.
POA Thus,
Thus GnIH
acts directly on gonadotropes in the pituitary via GnIH
receptor to inhibit gonadotropin release and synthesis.
GnIH may also act on GnRH neurons in the POA to
inhibit GnRH release. Melatonin originating from the
pineal g
p
gland and eyes
y induces GnIH expression
p
in GnIH
neurons. Melatonin receptor (Mel1c) is expressed in
GnIH neurons. Thus, melatonin acts directly on GnIH
neurons via melatonin receptor (Mel1c) to induce GnIH
expression.
Tsutsui, Progress in Neurobiology 88 (2009) 76–88
Estrés
Las funciones reproductivas en mamíferos pueden
ser suprimidas por varias condiciones de stress a
través de la activación del sistema de stress
central y periférico. Esto podría dar mayor
prioridad a la supervivencia individual que al
mantenimiento de la especie.
El stress activa el eje HHA.
Varios de sus componentes inhiben la secreción
de GnRH/gonadotrofinas a nivel hipofisario y/o
hipotalámico:
?
-
-
• CRH: inhibe secreción GnRH ((efecto directo y
via opiodes endógenos)
• Glucocorticoides: ↓ respuesta hipofisaria a
GnRH
•ACTH
•AVP
↓respuesta hipofisaria a GnRH
↓ liberación de GnRH
Stress causes activation of the HPA axis and suppression of the HPG
axis. Stress-induced suppression of GnRH release is mediated by PGs
in the brain. Glucocorticoids released from the adrenal cortex play a
protective role in maintaining the HPG activity during stress by
suppressing cyclooxygenase-2 (COX2) activity and, thus, PG synthesis.
Células gliares y endoteliales hipotalámicas: Sitios de acción y
mecanismo involucrados en la regulación de la secreción de GnRH
•Secretan PGE2 y factores de crecimiento
(TGFs, bFBF, IGF-1) que controlan la
actividad de las neuronas GnRH.
GnRH
•Regulan la conectividad sináptica sobre
las neuronas GnRH y en áreas
hipotalámicas que proyectan hacia
neuronas GnRH. (ej: en NA) – plasticidad
sináptica•Controlan el acceso de las terminales
GnRH hacia la vasculatura portal en la
EM
•Liberan factores qque afectan a las
neuronas GnRH o modulan la actividad
sináptica de otras neuronas hipotalámicas
involucradas en el control de las células
GnRH .
Summary of the sites of action and the mechanisms involved in
the regulation of GnRH secretion by astroglia. 1) Astrocytes
secrete PGE2 and growth factors [TGFs, basic fibroblast growth factor
(bFGF), IGF-I] that act on GnRH neurons. 2) Astrocytes regulate
synaptic connectivity onGnRHneurons and in hypothalamic areas
projecting to GnRH neurons, such as the hypothalamic arcuate
nucleus Tanycytes control the access of GnRH terminals to portal
vasculature in the median eminence and release factors that affect
GnRH neurons or modulate synaptic plasticity of hypothalamic
neurons involved in the control of GnRH cells.
prostaglandinas, regulando el No de sinapsis y los
• Células gliares: factores de crecimiento,
niveles de NT (glutamina sintetasa)
ROL DEL OVARIO
FEEDBACK DE LOS ESTEROIDES Y PÉPTIDOS
GONADALES SOBRE LA SECRECIÓN DE
GONADOTROFINAS
ESTRÓGENO
Principal
p componente
p
ovárico involucrado en la regulación
g
de LH → niveles de LH similares en
fase folicular (secreción de P4 mín.) y en la fase lútea (secreción de P4 máx.)
Feedback
Negativo
(niveles
basales)
asa es)
HF
HT
HF
Feedback
Positivo
(niveles
altos y
sostenidos))
HT
- inhibe síntesis y secreción de LH
- inhibe síntesis y secreción de GnRH ( amplitud de pulso de
GnRH) Indirectamente?
-  descarga de NT inhibitorios
-  sensibilidad a GnRH (reclutam.
(reclutam de gonadotropos activos)
-  síntesis de LH
-  receptores P4
-  receptores
p
GnRH
- Síntesis y secreción de GnRH (indirectamente?)
-  descarga de neurotransmisores estimulatorios (E, NE y SEROT)
- inhibe neuronas inhibitorias (DA, Opiáceas)
RETROALIMENTACION NEGATIVA DE E2
A NIVEL HIPOFISARIO
BLOQUEANTE -ADRENÉRGICO
 ADRENÉRGICO
MONAS RHESUS
OVX
MONAS RHESUS
OVX
+ LESIÓN EN
HTMB
E2
RETROALIMENTACION NEGATIVA Y POSITIVA
DE E2 A NIVEL HIPOFISARIO
MONAS RHESUS
OVX
+ LESIÓN EN
HTMB
•Feedback negativo: reducen la respuesta de la hipófisis a GnRH
•Feedback positivo: mayor respuesta secretoria a un pulso de GnRH (↑ síntesis de LH, ↑ R-GnRH)
PROGESTERONA
Ef t inhibitorio
Efecto
i hibit i
(a altas concentraciones)
HT
HF
Efecto facilitatorio
HT
- inhibe S! de LH y FSH vía opiáceos (principalmente en
fase lútea  frecuencia y amplitud de los pulsos de GnRH)
- sobre el pico preovulatorio de LH sólo bajo previo efecto
de E2 pues éste  el No de receptores de P4
- aumenta los niveles de mRNA de FSH
-sobre liberación de GnRH, también junto E2,
disminuyendo la actividad opioide
- Disminuiría la degradación de GnRH  así potenciaría el efecto
del E2
Los efectos dependen del medio predominante general de esteroides gonadales
El aumento de P4 preovulatorio necesario para que el pico de las gonadotrofinas se de en su
totalidad:
rata + anti prog. previo pico gonadotrofinas  pico de gonadotrofinas de menor amplitud
PEPTIDOS GONADALES
Regulan selectivamente la síntesis y secreción de FSH
 INHIBINA- ACTIVINA
 Estructura dimérica:
Subunidades codificadas por genes controlados
independientemente
Cambios en la secreción gonadal de inhibina generalmente
paralelo a cambios en mRNA :
- niveles   favorece dimerización 
-
 niveles
i l   favorece
f
di
dimerización
i ió .

mRNA subunidad  : células de la granulosa (principalmente), tecales y luteales
Hembras: - FSH y E2  Co mRNA  y secreción de inhibina
- E2 
 respuesta de inhibina a FSH.
FSH es el estimulador primario para la expresión del gen de la subunidad  y la secreción de
inhibina por células de la granulosa.
mRNA subunidad  :
Hembras: - FSH y E2  la expresión de mRNA B  regulación coordinada  y B
FOLISTATINA
 Flia de proteínas monoméricas glicosiladas con actividad supresora de FSH.
Gónadas: síntesis probablemente regulada por gonadotrofinas.
Hipófisis: GnRH aumenta su expresión
FUNCIÓN
INHIBINA
Hipófisis: - Suprime síntesis y contenido de FSH
(origen
-  liberación basal y estimulada por GnRH de FSH.
FSH
gonadal) -  receptores de GnRH sin alterar la secreción hipotalámica de GnRH
- Bloquea up regulation del RGnRH por GnRH
• Ovario:
-  síntesis de andrógenos
ACTIVINA
• Hipófisis: -  vida ½ mRNA FSH y secreción de FSH.
(origen
-  número de gonadotropos que secretan FSH
hipofisario) -  la secreción de FSH inducida por GnRH.
-  secreción de FSH en Hf desensibilizadas a GnRH
• Ovario: -  actividad aromatasa inducida por FSH
-  R-FSH
-  R-LH
FOLISTATINA (origen hipofisario)
Unión rápida e irreversible a activina bloqueando su efecto  compite sus receptores (más
efectiva que la inhibina).
inhibina)
NIVELES DE GnSAF EN LÍQUIDO FOLICULAR Y EN SUERO
DURANTE EL CICLO
GnSAF: - Factor atenuante del pico de gonadotrofinas
- reduce
d
la
l respuesta de
d LH all GnRH
G RH
- síntesis estimulada por FSH
No hay
correlación entre
bioactividad de
GnSAF y las
concentraciones
de inhibina A,,
inhibina B, E2 y
P4 en el fluido
folicular
Síntesis de
GnSAF
relacionada con el
tamaño folicular
La principal función de GnSAF sería regular negativamente la secreción
pulsátil de LH en la I mitad de la fase folicular jugaría un rol crítico en la
regulación de la foliculogénesis y la secreción de E2
REGULACIÓN AUTOCRINA / PARACRINA
Posibles interacciones
paracrinas y autocrinas
Muchas de estas interacciones
son dependientes de E2
Gonadotropos: - expresan mRNA subus  y B.
- S! activina B e inhibina
Activina: efecto autócrino/ parácrino estimulatorio sobre la S! y secreción de FSH, necesaria para
mantener los niveles basales de mRNA FSH  in vitro.
 Folistatina: mRNA FS  en la tarde de proestro  FS puede regular la secreción de FSH durante
el pico de gonadotrofinas.
Activina: aumenta la síntesis de FS en la AHf, efecto que podría servir como un feedback
corto para limitar la acción de activina.
 Síntesis de GnRH en gonadotropo.
Probable rol autócrino en el mantenimiento de la liberación basal de LH
GnRH HIPOFISARIO
GnRH HIPOFISARIO
Agonista
A
i t GnRH
G RH
Agonista +
Antagonista GnRH
Secreción basal
Antagonista GnRH
Secreción
inducida
por
Agonista
Probable rol autócrino en el
mantenimiento de la
liberación basal de LH
INPUTS Y OUTPUTS DEL GONADOTROPO
Inputs y Outputs del gonadotropo
GnSAF
GnIH
(-)
Kisspeptina
(?)
COMPORTAMIENTO DIFERENCIAL DE LAS
GONADOTROFINAS
LH y FSH no se comportan
t dde iiguall manera en di
distintas
ti t situaciones:
it i
 Ciclo vital
 Pico preovulatorio
 Fase folicular tardía
♂♂
 Post gonadectomía
 Distinta respuesta a estímulos farmacológicos
♀♀
FRECUENCIA Y AMPLITUD DE PULSOS DE GnRH
alteran la relación FSH/LH secretada
FRECUENCIA
 frecuencia
 amplitud
 FSH
AMPLITUD
 frecuencia
 amplitud
 LH
FACTORES QUE ALTERAN LA RELACIÓN EN
LA SECRECIÓN DE FSH/LH EN EL
GONADOTROPO
Aumento en la relación FSH/LH
Aumento en la relación LH/FSH
• Baja frecuencia de GnRH
• Alta frecuencia de GnRH
• Bajo número de R-GnRH
• Alto número de R-GnRH
• Baja inhibina
• Ovariectomía
• Alta activina
• Castración
• Bajos niveles de folistatina
• Presencia
P
i de
d Progesterona
P
t
REGULACION A NIVEL HIPOFISARIO EN EL MACHO
GnRH
Testosterona
(ppalmente cel. de Leydig,
sensibles a LH)
A altos niveles
Mantiene la secreción basal
basal, pulsátil de LH y FSH
(pulsos c/ 90-120 min.)
-  mRNA
RNA FSH y LH .
 Feedback
F db k negativo
ti sobre
b n.
GnRH hipotalámica por un  en el tono opioide.
- vida ½ mRNA FSH actuando directamente a nivel de
l HF  preserva función
la
f ió secretora de
d FSH y lla
maduración de las gametas.
Mecanismo dual: testosterona reduce LH sin disminuir simultáneamente los niveles de
FSH a valores
l
que pudieran
di
i
impedir
di la
l gametogénesis
i → mantenimiento
i i
d la
de
l secreción
i de
d
FSH durante períodos de estímulos de GnRH reducidos preservando maduración de
gametas.
Inhibina B es la principal en el macho, inhibe la secreción
Péptidos gonadales de FSH, tanto basal como estimulada por GnRH.
(ppalmente cel.
cel de Sértoli,
Sértoli Activinas y folistatinas,
folistatinas se producen en el testículo,
testículo es
sensibles a FSH)
dudoso el aporte desde gónadas a la regulación de FSH,
pero también se producen en hipófisis.
 Las gonadotrofinas son reguladas por:
RESUMEN
 esteroides gonadales: E2, P4, T y DHT
 péptidos gonadales: inhibina, activina y folistatina
 neurotransmisores que actúan a nivel de las neuronas GnRH (ppalmente) e Hf
 LH (transporte retrógrado desde AHf hacia HT, n.GnRH tienen R-LH).
 regulación intraglandular (autócrina / parácrina)
 Receptores de E2 en neuronas GnRH : controvertido. Los efectos feedback positivo o
negativo del E2 sobre la liberación de GnRH son directos sobre estas neuronas o son indirectos.
Las neuronas GnRH reciben imputs
p de distintas neuronas, los cuales ppueden ser:
- Estimulatorios: serotoninérgicos ( niveles de E2)
noradrenérgicos
glutamatérgicos
peptidérgicos
tidé i
(NPY Galanina)→
(NPY,
G l i ) Kisspeptina
- Inhibitorios:
GABAérgicos
opiáceos endógenos
serotoninérgicos
g
(( niveles de E2)
dopaminérgicos.
peptidérgicos → GnIH, CRH
p
maduras)) tienen Rc de
 Células de la gglía (90 % cel. encéfalo)) del HT ((astrocitos y ependimales
estrógenos, andrógenos, P4 y de LH. Modularían actividad de nGnRH vía liberación de factores
de crecimiento (TGF , TGF1 y 2: ↑expresión de GnRH) y prostaglandinas.
 Todos estos imputs en conjunto controlan el pico de GnRH.
CICLO
MENSTRUAL
Ciclo reproductivo: grupo de eventos recurrentes
que culminan con la habilidad para la
reproducción: ovulación, fertilización, preñez,
parto y lactancia.
El ciclo menstrual puede dividirse en 4 fases
funcionales sobre la base de la estructura, la
morfología y la producción de los esteroides
sexuales por el ovario:
1- Fase folicular (temprana, intermedia y tardía)
2- Fase ovulatoria (transición folicular-luteínica)
3 Fase
3F e luteínica
l teí i (temprana,
(te
i te edi y tardía)
intermedia
t dí )
4- Fase menstrual (transición luteínico-folicular)
Fase proliferativa
Fase secretora
PATRONES HORMONALES
• EN LA MUJER
• EN MONA
REGULACION A NIVEL
DEL SNC
HIPOTALAMO MEDIO BASAL COMO CENTRO ESENCIAL
Monas sin castrar
REGULACIÓN PULSO A PULSO
RATA
ACTIVIDAD ELÉCTRICA
É
DEL
HIPOTÁLAMO Y SU RELACIÓN CON
LOS PULSOS DE LH
MONO
MUA:
U actividad electrofisiológica
g de múltiples
p unidades Mide la
frecuencia de la actividad del generador de pulso de GnRH.
 1 pulso GnRH = 1 pulso de LH
Descarga eléctrica del HT
↓
Descarga de GnRH
↓
Descarga de LH
FRECUENCIA DEL GENERADOR DE PULSO DURANTE EL
CICLO
• Fase folicular: 1pulso/ hora (mujer
menopáusica mona OVX)
menopáusica,
• Durante pico preov. LH: aumenta la
amplitud de cada pulso (¿la frecuencia?)
• Fase lútea: pulsos de amplitud
variable y menor frecuencia (niveles
medios de LH semejantes a de fase
folicular)
DESCARGA PREOVULATORIA DE GnRH
IMPORTANCIA DE LA FRECUENCIA DE PULSOS DE GnRH
●: 1 puso/hora
○: 1 pulso/ 2 horas
●: 95% ovulación
○: 70% ovulación
 Un enlentecimiento del generador
de pulsos
pulsos, tiene efectos importantes
en el desarrollo folicular y la
ovulación
El GnRH aunque
q esencial,, jjuega
g un rol
permisivo más que controlador del ciclo
ya que:
• el desarrollo folicular
• pico
i preovulatorio
l t i
• formación y función del cuerpo lúteo
• la luteólisis
no necesitan de cambios en la frecuencia o
amplitud de los pulsos de GnRH
IMPORTANCIA DE LA FRECUENCIA DE PULSOS DE GnRH
 La secreción pulsátil de GnRH es esencial
para mantener los niveles de LH
REGULACIÓN A NIVEL
HIPOFISARIO
VARIACION DE
LH
DURANTE EL CICLO
•Fase Folicular: ≈ un pulso cada 60 min. de
pequeña amplitud
•Período preovulatorio: aumenta mucho la
amplitud del puso (la frecuencia no varía)
•Fase lútea: pulsos poco frecuentes
VARIACIONES EN LA SENSIBILIDAD A GnRH DURANTE EL CICLO
SELF-PRIMING: Capacidad del GnRH de aumentar la respuesta de la AHf a su propio estímulo.
- mecanismo de acción del GnRH: actúa a nivel de S! y liberación de las gonadotrofinas
Autopotenciación - up regulation de R-GnRH (GnRH induce la S! de su Rc. Son máx. en el momento
preov.) Ciclicidad
nivel hipofisario
- cooperatividad positiva del receptor
- potenciado por E2: activa gonadotropos (reclutamiento) y  R-GnRH AHf
 sensibilidad hipofisaria
EFECTO DE AUTOPOTENCIACION DEL GnRH (SELF-PRIMING)
VARIACIONES EN LA RESPUESTA A GnRH EN LA
PITUITARIA DURANTE EL CICLO (AUTOPOTENCIACIÓN)
Capacidad funcional y
sensibilidad
ibilid d d
de lla
hipófisis frente a GnRH
CASCADA DE EVENTOS INVOLUCRADOS EN EL PICO
PREOVULATORIO DE LH
El efecto de self-priming
p
g es indispensable
p
para
p pico
p preovulatorio
p
de LH
Tiene dos acciones:
1) Aumenta capacidad de respuesta AHf a GnRH
2) Coordina aumento exponencial en capacidad de respuesta con liberación elevada de GnRH
ambos
b eventos
t alcanzan
l
un pico
i simultáneamente,
i ltá
t asegurando
d la
l liberación
lib
ió masiva
i de
d LH necesaria
i para
la ovulación.
El aumento en la capacidad de respuesta de la AHf a GnRH generado por estrógeno y el efecto de self
priming del GnRH es central para el pico preovulatorio de LH, ya que la cantidad de GnRH liberada durante
el pulso es muy pequeña por si misma para inducir el pico preovulatorio de LH.
Ruptura de los folículos ováricos (ovulación): fin de esta cascada con forma de feedback positiva
REGULACION A NIVEL HIPOFISARIO
GnRH
E2
P4
PEPTIDOS
GONADALES
Fase folicular: - frecuencia normal (1 pulso/60-90min) mantiene niveles basales de
gonadotrofinas.
Preovulatorio: - induce aumento de sus propios receptores (up regulation)
- aumenta la respuesta a un pulso de GnRH (autopotenciación)
- aumenta síntesis y secreción de LH y FSH
p
de GnRH ((down-regulation)
g
)
Fase lútea: - caen los receptores
- frecuencia baja (1 pulso/3-4 horas) de mayor amplitud
 niveles de LH semejantes a fase folicular (FSH, más bajo del ciclo)
Feedback negativo:
- mantiene niveles basales de LH y FSH
Feedback positivo :
-
 de síntesis y secreción de LH y FSH
(niveles altos ≈ 200 pg/ml -  de respuesta al GnRH
y sostenidos ≈ 36 hs.)
-  de número de receptores de GnRH
- Reclutam. de células secretoras de LH y FSH
- Potencia la retroalimentación positiva del E2 en el pico preovulatorio
al aumentar la vida media del GnRH.
- Disminuye el número de receptores de GnRH
Inhibina: - disminuye
di i
síntesis
i y secreción
i de
d FSH (síntesis
(
i ovárica
i → e hipofisaria?)
hi fi i )
- disminuye receptores de GnRH
Activina: - síntesis hipofisaria, estimula síntesis y secreción de FSH
- aumenta número de células que secretan FSH
- aumenta vida media del mRNA FSH

- aumenta receptores GnRH
Folistatina: - síntesis hipofisaria
- unión irreversible a activina, impidiendo su unión a receptores
REGULACION A NIVEL
OVARICO
Estadíos de desarrollo de los folículos ováricos
•Folículo primordial: - reserva de folíc. quiescentes
- ovocito diploide primario
- única capa c. precursoras de
c. de la granulosa aplanadas
•Folículo primario: - ovocito primario, capa única de
c. granulosa
l
cuboideas
b id
•Folículo preantral (secundario): - ovocito primario con
varias capas de c. granulosa cuboideas
- c. de la teca ((derivadas del estroma))
rodean memb. basal folicular
•Folículo antral temprano (terciario): - cavidad antral
- teca externa: tej conectivo y c. músc. liso
- teca
t
interna:
i t
vascularización
l i ió (acompaña
(
ñ y
favorece diferenciac. de la teca en tej esteroidogénico)
- granulosa: avascular hasta luego de la ovulac.
•Folículo
Folículo antral maduro
•Folículo preovulatorio (De Graff): - c. granulosa agrandadas
•Cuerpo lúteo: - órgano endócrino transitorio
- Función: producir P4 → prepara endometrio para la
implantación y mantenimiento de la preñez temprana
con inclusiones lipídicas
- c. teca con vacuolas
- mayor vascularización
REGULACIÓN A NIVEL OVÁRICO I
Inicio desarrollo folicular: - es un proceso continuo hasta la etapa preantal, independiente de la
influencia de gonadotrofinas
gonadotrofinas. Estímulo no claro.
claro
- Posterior diferenciación celular y desarrollo folicular dependientes de gonadotrofinas y de
esteroides ováricos.
Folículo preantral:
- dependiente de la secreción de FSH quien induce la aromatización de
andrógenos en granulosa ↑ síntesis de E2. R-FSH: granulosa y R-LH:
teca → teoría 2 células / 2 gonadotrofinas.
.
Tienen P450ssc
•LH:
- estimula actvidad P450c17 (17-hidroxilasa y C17-20-liasa)
•FSH: - estimula actividad P450 arom (aromatasa)
- induce proliferación en c. granulosa (potenciado E2)
- estimula síntesis de inhibina
•FSH
FSH + E2: ↑contenido de R
R-FSH
FSH en el folículo ya que:
- induce ↑ R-FSH en granulosa
- estimula proliferación de la granulosa
 Creación de ambiente estrogénico esencial para el desarrollo folicular
Teoría dos células – dos
gonadotrofinas
Tienen P450ssc
REGULACIÓN A NIVEL OVÁRICO II
Folículo antral:
- FSH + E2: formación antro (fluido folicular da a cada folículo un
microambiente)
- Vascularización del folículo
- Folículos secretan E2 e inhibina  caen los niveles de FSH por los
altos niveles de E2 e inhibina,  sólo los folículos con más R-FSH
e irrigados continúan creciendo y produciendo E2 (el resto va a
atresia)
- Balance E2 y andrógenos determina sobreviva:
- ↓ Co andrógenos: inducen aromatasa
- ↑ Co andrógenos: atresia folicular (apoptosis)
- Selección de folículo/s dominante/s (mujer= día 7).
- Altos niveles de E2 en la fase folicular tardía inducen
retroalimentación
li
ió positiva
i i y comienzan
i
a aumentar LH y FSH 
aumenta aún más el E2.
- FSH + E2: inducen proliferación de granulosa y aparición de R-LH
en ellas.
ll
REGULACIÓN A NIVEL OVÁRICO III
Folículo preovulatorio: -↑ niveles de E2 desencadenan picos de gonadotrofinas (post 24h)
LH: induce luteinización de granulosa y teca ↑ síntesis de P4
es
- Aumento de P4 facilita la retroalimentación positiva del E2 sobre LH y
es importante para que se produzca el pico de FSH.
- ↑ niveles de LH→ internalización transitoria de R-LH
Ovulación:
- 24 h post pico de E2 y 12 h luego pico de gonadotrofinas: ovulación (sólo
folículos maduros con concentración adecuada de R-LH).
● Pico
i de
d LH induce:
i d
-reinicio
i i i de
d la
l meiosis
i i del
d l ovocito
i
-induce luteinización de la granulosa (cambios
morfológicos y bioquímicos)
-síntesis de prostaglandinas (PG: esenciales para la ruptura
de pared folicular).
● P4: aumenta la actividad de enzimas proteolíticas.
● Pico de FSH ayuda a la liberación del óvulo:
* induce
i d
ell proceso de
d liberación
lib
ió del
d l ovocito
i en ell fluido
fl id antrall
* ↑ pasaje de plasminógeno a plasmina que induce ruptura de la pared folicular
* también ↑ R-LH en granulosa →asegura síntesis adecuada de P4 en fase lútea
REGULACIÓN A NIVEL OVÁRICO IV
Cuerpo lúteo:
se forma a partir de las células de granulosa,
granulosa de la teca interna y algunas del
estroma ovárico.
- Se produce una gran vascularización: vasos sanguíneos tecales invaden la
granulosa formación de nuevo vasos  asegurar que los productos de secreción
granulosa,
del cuerpo lúteo lleguen a circulación general.
- Principal función cuerpo lúteo: secretar P4.
El aumento de P4 depende de:
* un ↑ No R-LH que luego regulan S! de P4  buen desarrollo folicular previo
* la concentración de LDL que aporta el colesterol  buena vascularización
* los niveles de LH (secreción continua y tónica).
Este aumento de P4 inhibe al generador de pulsos.
Luteólisis:
- Disminuye la respuesta a LH.
- Decae la capacidad esteroidogénica de los células luteales.
- Aumenta p
prostaglandinas
g
luteolíticas.
- El cuerpo lúteo se convierte en cuerpo albicans o blanco  Caen los niveles de
E2 y P4, se desarresta al GnRH, se reinicia el ciclo y sobreviene la menstruación.
Los esteroides gonadales, además de actuar a nivel ovárico, central e hipofisario, tienen
como función
f ió promover ell crecimiento
i i
d l endometrio,
del
d
i preparándolo
á d l para un posible
ibl
embarazo. Así :
estrógenos : favorecen proliferación del epitelio
P4: favorece
vo ece la sec
secreción
ec ó gglandular
du
Si el óvulo: - es fecundado → comienza el ciclo de la preñez
- no es fecundado → sobreviene la menstruación
Los esteroides también modifican el epitelio vaginal 
•análisis de Papanicolau hormonal: determina la etapa del ciclo en que se
encuentra una mujer según la composición celular que se observa en el extendido
Fase proliferativa: aumento de eosinofilia
aumento de picnosis
Fase secretoria:
disminución de eoisinofilia
disminución de picnosis
aumento de células exfoliadas basófilas, leucocitos
CICLO MENSTRUAL
• Fase Folicular: destinada a la génesis de un folículo
preovulatorio que comienza en la fase lutea tardía del
ciclo anterior y termina durante la transición luteínicofolicular. Luteólisis: rápida caída de inhibina A, E2 y P4
 permite
it una elevación
l
ió en la
l secreción
ió de
d FSH 2 días
dí
antes de la menstruación que, junto a la normalización
de la frecuencia de LH, inicia el reclutamiento de los
folículos antrales durante los primeros 4-5 días de la
fase folicular → selección de un folículo (asociada a
una alta capacidad de síntesis y secreción de
andrógenos, E2, P4 e inhibina B) día 5-7 →
maduración folículo dominante día 8-12 y ovulación
días 13
13-15.
15. Aumento progresivo de E2 e inhibina B.
Fase folicular intermedia a tardía: caída de FSH con
tendencia creciente progresiva de LH.
• Fase Ovulatoria (transición folicular-luteínica): incremento de E2 paralelo al de P4 y
inhibina 2-3 días antes del pico de LH. P4: proceso de luteinización de cel de granulosa
(adquieren R-LH y así capacidad de sintetisar P4). Pico de LH: rápida disminución de E2
circulante; brazo descendente del pico coincide con una 2º elevación rápida de P4. 
Ovulación: 35-44 hs post pico de LH.
CICLO MENSTRUAL
• Fase Lútea: dominio de la P4. Luteinización cel
teca-granulosa:
teca
granulosa: capac.
capac creciente de S! grandes cant
de P4 y en menor grado de E2. Niveles de P4 y E2 a
la mitad de esta fase: ventana de 3 días donde
puede ocurrir implantación. FSH alcanza los
j del ciclo ((inhibición sinérgica
g
niveles más bajos
de inhibina A, P4 y E2) impidiendo la
foliculogénesis durante esta fase. Si no hay
implantación  luteólisis: rápida disminución de
las hormonas ováricas.
• Fase Menstrual: Secuencia de cambios que comprenden la terminación de la fase lútea y
un desplazamiento a pulsos de LH de alta frecuencia y baja amplitud (supresión de opioides
hipotalámicos) con una elevación de la FSH (reclutamiento).
hipotalámicos),
(reclutamiento) El endometrio se descama a
través de un proceso de remodelaje orquestado (metaloproteinasas de matriz, sustancias
vasoactivas y contracciones uterinas).
USOS CLÍNICOS DEL GnRH Y SUS
ANÁLOGOS
Infertilidad:
Criptorquidia:
Retraso puberal:
estimula gamertogénesis y hormonogénesis
estimula descenso de testículos
acelera la pubertad
Contracepción:
p
inhibición de ovulación y espermatogénesis
p
g
Enfermedades
Hormonodependientes:
hipertrofia prostática benigna
cáncer de próstata, mama
endometriosis, fibromas
síndrome premenstrual, PCOS
hirsutismo, acné
pubertad precoz
porfiria aguda intermitente
Infertilidad:
g
inhibición de ggonadotrofinas endógenas
en protocolos de fertilización asistida
Administración
pulsátil de GnRH
(
(estimulación)
)
Agonistas y
antagonistas de
GnRH (inhibición)
MUCHAS GRACIAS
BIBLIOGRAFÍA:
•Endocrinología
g de la Reproducción.
p
Fisiología,
g , fisiopatología
p
g
y manejo clínico. IV edición
Yen, Jaffe y Barbieri
Editorial Panamericana. 2001
• Neuroendocrinology in Physioilogy and Medicine.
P. Michael Conn and Marc E. Freeman (Eds.)
Humana Press Inc. 2000.
• Endocrinology. Basic and Clinical Principles.
P. Michael Conn and Shlomo Melmed
Humana Press Inc. 1997.
• Physiology of Reproduction
Second Edition
Ernst Knobil and Jimmyy D. Neill ((Eds))
Raven Press 1994.
• Basic and Clinical Endocrinology
Thi d Edition
Third
Editi
Francis D. Greenspan (Ed.)
Appleton & Lange 1991
CICLO ESTRAL EN LA RATA
Diferencias con el ciclo de la mujer:
1. Presentan un segundo pico de FSH →
reclutamiento de una cohorte folicular para
crecer y desarrollarse en el próximo ciclo.
2
2.
Pico
i de
d P4 en las
l ratas, probablemente
b bl
d origen
de
i
folicular → potenciar efecto del E2 en la
inducción del pico de LH, inducir pico de FSH y
eel co
comportamiento
po
e o lordótico.
o dó co.
3.
Pico preovulatorio de PRL en la rata → facilita
comportamiento lordótico mediado por
P4,
ppromover luteinización ((FSH induce R-PRL en
granulosa), efectos luteotróficos (↑ secreción de
P4), participa en la finalización del pico de E2
(inhibe P450 arom)
4.
Ratas: 2 centros de neuronas GnRH. Rol más
controlador que permisivo.
5.
Inputs de neurotransmisores: NA es
muy
importante en la rata, no demostrado en la mujer.
6.
En la rata: morfina y barbitúricos inhiben
feedback positivo del E2
Abundancia de
células nucleadas
inducidas por la
proliferación del
epitelio inducido
por estrógenos
Abundancia de
células escamosas
inducidas por la
acción conjunta de
estrógenos y P4
Abundancia de
leucocitos
inducidos por una
alta concentración
de P4