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UNIVERSIDAD DE COLIMA
FACULTAD DE MEDICINA
CENTRO UNIVERSITARIO DE INVESTIGACIONES BIOMÉDICAS
MAESTRÍA EN CIENCIAS FISIOLÓGICAS
“PARTICIPACIÓN DEL ÓXIDO NÍTRICO Y LA HORMONA
ARGININA-VASOPRESINA EN EL APRENDIZAJE Y LA
MEMORIA”
Revisión bibliográfica que para obtener
el grado de M. en C. Fisiológicas
PRESENTA:
Psic. BEATRIZ ADRIANA ALVARADO CARBAJAL
ASESORES:
Biol. ELENA ROCES DE ÁLVAREZ-BUYLLA
Dr. SERGIO ADRIÁN MONTERO CRUZ
COLIMA, COL., DICIEMBRE DE 2006
1
INDICE
FIGURAS Y TABLAS
2
ABREVIATURAS
4
RESUMEN
8
ABSTRACT
9
INTRODUCCIÓN
10
ANTECEDENTES:
12
1.- APRENDIZAJE Y MEMORIA.
12
Tipos de memoria
12
2. MECANISMOS CELULARES Y MOLECULARES QUE PARTICIPAN
EN EL APRENDIZAJE Y LA MEMORIA
Potenciación a largo plazo
25
27
3. EFECTO DEL ÓXIDO NÍTRICO EN LOS PROCESOS DEL
APRENDIZAJE Y LA MEMORIA
37
Óxido Nítrico (NO)
38
Biosíntesis del NO
40
Regulación de la formación del NO en las neuronas
43
Efectos del NO en la plasticidad sináptica
43
NO y potenciación a largo plazo
45
4.- EFECTO DE LA ARGININA-VASOPRESINA EN LOS PROCESOS
DEL APRENDIZAJE Y LA MEMORIA
50
Neuroanatomía del sistema vasopresinérgico central
51
Receptores a la AVP en el SNC
53
AVP y comportamiento
54
CONCLUSIONES
60
PERSPECTIVAS
61
BIBLIOGRAFÍA
62
FIGURAS Y TABLAS
Figura 1:
Principales regiones cerebrales involucradas en la formación
y evocación de la memoria declarativa
Figura 2:
14
Taxonomía de los sistemas de memorias de largo plazo en
los mamíferos.
Figura 3:
15
Registros obtenidos de un perro en la cámara de reflejos
condicionados
Figura 4:
19
Esquema de las áreas cerebrales de convergencia que
participan en los procesos de condicionamiento
22
Figura 5:
Organización anatómica del hipocampo.
24
Figura 6:
Fases temprana y tardía de la formación de la potenciación a
largo plazo (LTP) en la vía colateral de Schaffer
30
Figura 7:
Inducción de la fase temprana de la LTP
31
Figura 8:
Mecanismos de la LTP
33
Figura 9:
Efectos de la liberación de neurotransmisores en la
facilitación sináptica y en la LTP
34
Figura 10:
Última fase de la LTP en la vía colateral de Schaffer
36
Figura 11:
Biosíntesis del Óxido Nítrico (NO) por la acción de la NOS
41
Figura 12:
Diagrama del NO producido en las sinapsis
44
Figura 13:
Participación del NO en la LTP.
47
Figura 14:
Inhibición de los potenciales postsinápticos excitatorios
(EPSPs), inducidos por trenes de estímulos en rebanadas de
hipocampo de ratones
48
Figura 15:
Acción del NO, procesamiento en un circuito nervioso.
49
Figura 16
Visualización de los lugares de síntesis y liberación de la
hormona
arginina-vasopressina
(AVP)
por
tinción
inmunohistoquímica
52
Figura 17
Aprendizaje estratégico después de la administración de AVP
57
Figura 18
Estructura primaria de la molécula de la AVP
57
3
Figura 19
Efectos de la L-Arg subcutánea sobre la memoria en las
pruebas de condicionamiento instrumental aversivo
Tabla 1:
59
Lugares de la síntesis y liberación de la hormona argininavasopresina (AVP)
16
Tabla 2:
Estructura primaria de la molécula de la AVP
39
Tabla 3:
Efectos de la L-Arginina sobre la memoria en las pruebas de
condicionamiento instrumental aversivo
53
4
ABREVIATURAS
AA: ácido araquidónico
AC: adenil ciclasa
ACh: acetilcolina
ACTH: hormona adrenocorticotrópica
AM: amígdala
AMPA: ácido aminometoxipropiónico
AMPc: adenosin monofosfato cíclico
Amts: cisura anterior media
Ant: núcleo anterior del tálamo
APPs: proteínas precursoras de amiloide
ATP: adenosin trifosfato
AVP: hormona arginina-vasopresina
BDNF: factor neurotrófico derivado del cerebro
BH4: tetrahidrobiopterina
BNST: núcleo del lecho de la estría terminal
CaMKII: proteína-cinasa Ca++-calmodulina-dependiente
CCVD: canales de calcio voltaje dependientes
C/EBPβ: factor de transcripción (CCAAT/proteína potenciadora de enlace
c-fos: proto oncogén de la proteína Fos
(CH2)5: cyclopentamethyleno
CM: núcleo talámico medial
cMN: células neurosecretoras magnocelulares
CO: monóxido de carbono
CoA: coenzima A
CPF: corteza prefrontal
cPN: células neurosecretoras parvocelulares
CRE: elemento de respuesta al AMPc
CREB: proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc ( cAMP Response
Element Binding Protein)
5
CX: corteza cerebral
EC: estímulo condicionado
EDRF: factor de relajamiento derivado del endotelio
E-LTP: potenciación a largo plazo temprana
eNOS: sintetasa del óxido nítrico endotelial
EPSP: potencial postsináptico excitatorio
ERh: corteza entorrinal
E-S: plasticidad funcional presináptica
FAD: dinucleótido de flavina
FMN: flavín-mononucleótido
FR: formación reticular
Fx: fórnix
G: ácido glutámico
GC: guanilatociclasa
GCs: guanilatociclasa soluble
GDP: guanosina-difosfato
GL: grupo lateral
GM: grupo medial
GMPc: guanosín-monofosfato cíclico
GP: globo pálido
GTP: guanosina-trifosfato
iNOS: sintetasa del óxido nítrico inducible
HIP: hipocampo
HT: hipotálamo
5HT: serotonina
L-Arg: L-arginina
L-LTP: potenciación a largo plazo tardía
L-NAME: L-nitro-argininina-metil éster
L-NMMA: NG-monometil-L-arginina
LTD: depresión a largo plazo
LTP: potenciación a largo plazo
6
MAPK: proteína-cinasa activada por mitógenos
MB: cuerpos mamilares
MDmc núcleo medial dorsal del tálamo
MET: receptor metabotrópico
mGlu: receptores a glutamato metabotrópicos
min: minutos
mNOS: sintetasa del óxido nítrico muscular
MS: núcleo medial del septo
NA: noradrenalina
NaCl: cloruro de sodio
NaCN: cianuro de sodio
NADPH: nicotín-adenín-dinucleótido-fosfato reducido
NARG: NG-nitro-L-arginina
NC: núcleo caudado
7NI: 7-nitroindazol
NMDA: ácido N-metil-D-aspártico
NO: óxido nítrico
NOS: sintetasa del óxido nítrico
nNOS: sintetasa del óxido nítrico neuronal
NPS: nitropusiato de sodio
NT: nitroglicerina
P: fosfato
PAC: corteza periamigdalina
PAF: factor de agregación plaquetaria
PF: núcleo talámico parafascicular
PKA: proteína-cinasa A
PKC: proteína-cinasa C
PKG: proteína-cinasa G.
PHC: corteza parahipocámpica
POST: terminación postsináptica
ppAVP: prepro-Arginina-Vasopresina
7
PRE: terminación presináptica
PRh: corteza perirrinal
PVN: núcleo paraventricular
RNAm: ácido ribonucleico mensajero.
rs: cisura rinal
RT-PCR: trascriptasa reversa-reacción en cadena de la polimerasa
S: núcleo septal
sc: subcutánea
SCN: núcleo supraquiasmático
seg: segundos
Si: subículo
SIN-1: 3-morfolino-sidnonimina
SN: sustancia negra
SNAP: S-nitroso-N-penicilamina
SNC: sistema nervioso central
SON: núcleo supraóptico
ST: estría terminal
STG: giro temporal superior
Sts: cisura temporal superior
TE: corteza temporal inferior
Th: tálamo
tPA: activador tisular del plasminógeno.
VP: pálido posterior
VS: pálido anterior
YC-1: 3-(5-hidroxymethyl-2-furyl)-1-benzyl-indazole
8
RESUMEN
La capacidad del cerebro para almacenar información, es uno de los
fenómenos más fascinantes del sistema nervioso central (SNC). El aprendizaje
se puede considerar como el proceso por medio del cual se adquiere el
conocimiento del exterior, y la memoria, es el mecanismo que permite retener y
evocar dicho conocimiento. En estos procesos intervienen el óxido nítrico (NO) y
la arginina vasopresina (AVP).
El NO, mediador químico importante en las
funciones neuroendocrinas y de comportamiento, participa en el aprendizaje y la
memoria a través de su efecto sobre los mecanismos de plasticidad sináptica.
La AVP, neurotransmisor/neuromodulador endógeno de la memoria, favorece su
consolidación o inhibición una vez adquirida la información. El propósito del
presente trabajo es recopilar la información sobre los efectos del NO y la AVP en
el aprendizaje/memoria, a la luz de los avances recientes en las neurociencias,
que permiten identificar algunos de los mecanismos celulares y moleculares
involucrados en estas importantes funciones.
9
ABSTRACT
The capacity of the brain to store information is one of the most fascinating
events in the function of the central nervous system. Two processes achieve this
fact: learning, by which we acquire knowledge from our world, and memory by
which that knowledge is encoded, stored and retrieved.
In both of these
processes, play a role the nitric oxide (NO) and arginine-vasopressin (AVP). NO,
that is an important intercellular messenger in the neuroendocrine functions and
behavior; is involved in the learning/memory processes through synaptic
plasticity
mechanisms.
neurotransmitter/neuromodulator
AVP,
in
the
that
memory
is
an
formation,
endogenous
favours
the
consolidation or inhibition processes once the memory has been stored. This
work examines the information available on NO and AVP effects on learning and
memory mechanisms, reviewing the major biological principles involved in this
issue at cellular and molecular level.
10
INTRODUCCIÓN
Uno de los fenómenos más fascinantes de las funciones del sistema
nervioso central (SNC) es la capacidad del cerebro para almacenar información
con objeto de producir cambios en el comportamiento.
El aprendizaje y la
memoria son dos procesos distintos que le permiten al cerebro llevar a cabo
dicha función. El aprendizaje se puede considerar como el proceso por medio
del cual se adquiere el conocimiento del mundo que nos rodea. La memoria, en
un sentido amplio, se puede definir como el mecanismo que permite la
codificación
y
el
almacenamiento
de
la
información
adquirida
para,
posteriormente, ser recuperada o evocada. En efecto, somos lo que hemos
podido aprender y memorizar. Por tal motivo, las neurociencias y la psicología
cognitiva comparten campos de estudio para entender estos fenómenos. Se
describen dos grandes categorías de aprendizajes: el aversivo, cuando la
memoria trata de evitar un estímulo desagradable, y los no aversivos, cuando lo
que se aprende es la habituación o extinción. La memoria se puede clasificar
en: memoria declarativa, que involucra conceptos, y memoria de procedimientos
que involucra procesos sensoriales y motores.
La formación de la memoria
depende de los cambios en la eficiencia sináptica, que da la posibilidad de
reforzar las conexiones entre las neuronas. Las principales regiones cerebrales
encargadas de la formación y evocación de la memoria declarativa son el
hipocampo, la amígdala, las cortezas entorrinal y perirrinal, el estriado, varios
núcleos talámicos, y algunos del hipotálamo. En los últimos años el método de
estudio de estos procesos se aborda por la estimulación o inactivación de
sinapsis específicas en áreas localizadas, utilizando microinyecciones de
fármacos (neurotransmisores y/o neuropéptidos) que activan o bloquean
receptores y enzimas de dichas sinapsis (Izquierdo y Medina, 1995).
La
estimulación repetitiva, de alta frecuencia, de los axones aferentes, da lugar a
respuestas postsinápticas excitatorias durante periodos de tiempo prolongados
que se conoce como potenciación a largo plazo (“long-term potentiation”, LTP).
El efecto de la LTP ha sido observado en las sinapsis glutamatérgicas y
11
constituye el principal mecanismo de los procesos mnemónicos. Es interesante
que en estos procesos de aprendizaje y de memoria participen el óxido nítrico
(NO) y la arginina vasopresina (AVP). En esta revisión se describen los tipos de
aprendizaje y de memoria, así como, las regiones cerebrales implicadas en
estos procesos, analizando la importancia del NO y de la AVP.
Se sabe que el NO es un mediador químico importante en las funciones
neuroendocrinas y de comportamiento, así como en el aprendizaje y la memoria
a través de su efecto sobre los mecanismos de la plasticidad sináptica. Al NO se
le atribuye el carácter de neurotransmisor retrógrado, ya que este gas puede
viajar desde la membrana postsináptica a la presináptica, participando en el
fenómeno de la LTP, y en la actividad neuronal que tiene lugar en todos los
casos de plasticidad neuronal asociada con el aprendizaje y la memoria. Este
neurotrasmisor difunde libremente a través de las membranas y aumenta la
liberación del ácido glutámico en la terminal presináptica, favoreciendo la
inducción de la LTP (Medina e Izquierdo, 1995). La AVP, al igual que otros
fármacos
como
los
corticoides,
es
un
neurotransmisor/neuromodulador
endógeno de la memoria, favorece su consolidación o inhibición una vez
adquirida la información (McGaugh, 1989); se han identificado neuronas
vasopresinérgicas desde la neocorteza hasta la médula espinal.
El propósito del presente trabajo fue recopilar la información sobre los
efectos del NO y la AVP en los procesos del aprendizaje y de la memoria, a la
luz de los avances recientes en las neurociencias, que permitan identificar
algunos de los mecanismos celulares y moleculares que participan, tanto en los
procesos del aprendizaje, como en los de la memoria.
12
ANTECEDENTES
1.- APRENDIZAJE Y MEMORIA.
Tipos de memoria
El cerebro tiene la capacidad de almacenar información y de utilizarla
mediante los procesos de aprendizaje y memoria modificando con ello la
conducta .
Citando al Dr. Arturo Rosenblueth (1970) ---“Los procesos de
aprendizaje/memoria implican: tener conciencia de la sucesión temporal de los
eventos; tener la posibilidad para comparar las experiencias del presente con las
del pasado; tener la posibilidad para integrar una personalidad, el -YO- mental,
con una historia individual de continuidad que no se ve interferida por el sueño
(Rosenblueth, 1970)”. Estos procesos alcanzan su máxima expresión en el ser
humano, aunque otras especies de aves y mamíferos desarrollan, también,
procesos conscientes y/o mentales (Rosenblueth, 1970; Erickson, Jagadeesh y
Desimone, 2000). A lo largo del tiempo, numerosos estudios han contribuido
para diferenciar los sistemas de la memoria en el cerebro, y existen
concepciones filosóficas y psicológicas que hablan de más de un tipo de
memoria (Squire, 2004). En 1894, Santiago Ramón y Cajal propone una teoría
sobre el almacenamiento de la memoria de acuerdo al crecimiento de nuevas
conexiones nerviosas (Ramón y Cajal, 1991). Lorente de Nó y colaboradores
(1934), señalan que la memoria se almacena dinámicamente por cadenas de
neuronas que se autoexcitan.
El aprendizaje se puede describir como el mecanismo por medio del cual
se adquiere la información acerca del mundo para modificar la conducta en
respuesta, y la memoria es el mecanismo que permite retener dicho
conocimiento (Lynch, 2004). Ya en 1804, Maine de Biran enumeró los tipos de
memoria: mecánica, sensitiva y representativa. Posteriormente, James en 1890
y Bergson en 1910 insistieron en que la memoria no representa el pasado, sino
que prolonga los efectos útiles del pasado hasta el presente. MacDougall (1923)
13
y Tolman (1948) analizan los distintos tipos de aprendizaje haciendo énfasis en
el “cómo se aprende” y el “qué se aprende”. Posteriormente, Bruner (1969)
establece la diferencia entre la memoria sin recuerdo y la memoria con recuerdo.
Sin embargo, todos estos trabajos no conducen a un punto de vista específico
de la materia, y fue necesaria la investigación experimental para conocer cómo
se almacena la información en el cerebro.
La era experimental comienza
cuando Milner en 1962 analiza, en pacientes con amnesia, distintas capacidades
para aprender ciertas habilidades motoras, demostrando que la memoria no es
unitaria.
En los años 70s-90s el trabajo experimental en los animales de
laboratorio permite diferenciar la memoria de reconocimiento y la memoria de
asociación (Gaffan, 1974; O’Keefe y Nadel, 1978; Orr y Berger, 1985; Morris,
Schenk, Tweedie y Jarrard, 1990), identificando al hipocampo como la estructura
del SNC involucrada en los procesos de la memoria (MacCormick, Clark, Lavond
y Thompson, 1982). Los estudios realizados en primates no humanos fueron
fundamentales para entender los sistemas de memoria en el cerebro (Squire y
Zola-Morgan, 1983), pero la gran complejidad del problema permaneció por años
ya que diversas formas de la memoria no correspondían con la taxonomía
descrita.
Es conveniente categorizar la memoria como memoria explícita o
declarativa, que permite recordar en forma consciente diversa información,
acerca de personas, cosas, lugares, etc., y la memoria implícita o no-declarativa,
como la memoria que se evoca de manera inconsciente, aparece normalmente
en el entrenamiento de capacidades reflejas motoras o perceptivas (Kandel,
2001).
La memoria implícita no depende directamente de los procesos
conscientes, ni su recuerdo requiere de la búsqueda consciente. Este tipo de
memoria se construye lentamente y se expresa principalmente en la ejecución,
no en las palabras (Barco, Bailey y Kandel, 2006). La investigación experimental
en los animales, principalmente en los primates (Lynch, 2004), permite
reconocer que la memoria explícita depende de la integridad del lóbulo temporal
y estructuras diencefálicas como el hipocampo, el subículo y la corteza entorrinal
(Fig. 1). Se han identificado dos subclases principales de memoria implícita, no
14
asociativa y asociativa. En el aprendizaje no asociativo el sujeto aprende sobre
las propiedades de un estímulo único, como ocurre durante la habituación; en el
aprendizaje asociativo el sujeto aprende sobre la relación entre dos estímulos o
entre un estímulo y una conducta como ocurre en los experimentos de
condicionamiento clásico. Como se ve, los distintos tipos de memoria pueden
clasificarse también por la información que procesan (Squire, 2004). Este último
tipo de memoria depende de la integridad del cerebelo y de los ganglios basales.
Allocorteza
Neocorteza
Fig. 1.- Principales regiones cerebrales involucradas en la formación y evocación de la memoria
declarativa. Todas las estructuras están interconectadas por vías aferentes y eferentes. Arriba,
vista sagital del cerebro de un macaco que muestra los componentes más importantes del lóbulo
temporal medial. Abajo, vista ventral del cerebro del macaco, las líneas punteadas indican la
frontera entre la corteza perirrinal y las áreas ventrales (corteza temporal inferior-TE) y dorsales
(giro temporal superior-STG). Amts, cisura anterior media; Ant, núcleo anterior del tálamo; AM,
amígdala; BNST, núcleo del lecho de la estría terminal; ERh, corteza entorrinal; Fx, fórnix; HIP,
hipocampo; MB, cuerpos mamilares; MDmc núcleo medial dorsal del tálamo; MS, núcleo medial
15
del septo; PAC, corteza periamigdalina; PHC, corteza parahipocámpica; PRh, corteza perirrinal;
rs, cisura rinal; S, núcleo septal; sts, cisura temporal superior; Th, tálamo. (Modificado de Murray
y Wise, 2004)
El cerebelo es una estructura esencial para el proceso del condicionamiento de
parpadeo que permanece intacto en los animales con lesiones del hipocampo
(Squire, 1992). Con el desarrollo de experimentos posteriores, otras estructuras
importantes para los procesos de aprendizaje y memoria se han ido agregando a
la lista. Como ocurre en los experimentos realizados en ratas que demuestran la
disociación entre las memorias declarativa y asociativa (Packard, Hirsh y White,
1989), así como en los experimentos de condicionamiento en perros, y otros
mamíferos (Pavlov, 1927; Fanselow, 1994; LeDoux, 2004).
Estas nuevas
estructuras son el neoestriado, el fórnix, el caudado, y la amígdala.
Como
resultado de todas estas investigaciones fue posible aceptar una clasificación
más concreta de la memoria desde un punto de vista biológico (Fig. 2).
MEMORIA
DECLARATIVA
HECHOS
EVENTOS
NO DECLARATIVA
PROCEDIMIENTOS APRENDIZAJE CONDICIONAMIENTO
Y
ANTICIPATORIO
CLÁSICO
HÁBITOS
Y
PERCEPCIÓN
APRENDIZAJE
NO-ASOCIATIVO
RESPUESTAS RESPUESTAS
EMOCIONALES MOTORAS
LÓBULO TEMPORAL MEDIAL
DIENCÉFALO
AMÍGDALA
ESTRIADO
NEOCORTEZA
AMÍGDALA
CEREBELO
VÍAS
REFLEJAS
Fig. 2.- Taxonomía de los sistemas de memorias de largo plazo en los mamíferos. Además del
papel central en el aprendizaje emocional, la amígdala es capaz de modular tanto la memoria
declarativa como la no-declarativa. (Modificada de Squire, 2004).
16
Aunque, son varias las regiones cerebrales que participan en los procesos
del aprendizaje/memoria (Tabla 1), el hipocampo es la estructura más
importante en la formación de la memoria declarativa (Scolville y Milner, 1957),
pero los estudios experimentales que intentan relacionar el hipocampo con los
procesos del aprendizaje y almacenamiento de la memoria, de corto plazo, son
difíciles de interpretar (Milner y Penfield, 1955; Bannerman, Rawlins, McHugh,
Deacon, Yeem Bast, Zhang, Potthuizen y Feldon, 2004). Trabajos recientes
señalan que la función de la neurogénesis en el hipocampo se correlaciona con
el aprendizaje y la memoria (Barnea y Nottebohm, 1995; Shors, Miesegaes,
Beylin, Zhao y Rydel, 2001; Taupin, 2006).
Además, Álvarez-Buylla y
colaboradores reportan que la neurogénesis en el giro dentado del hipocampo
persiste durante toda la vida en todos los vertebrados, incluyendo el humano
(Seri, García-Verdugo, McEwen y Alvarez-Buylla, 2001).
Tabla 1.- Áreas cerebrales involucradas en los procesos del aprendizaje/memoria.
(Modificada de Zola-Morgan, Squire, Teng, Stefanacci, Buffalo y Clark, 2000; Lynch
2004).
Tipos de aprendizaje/memoria
Áreas cerebrales que participan
Aprendizaje espacial
Hipocampo
Parahipocampo
Subículo
Corteza:
Temporal
Área 47
Parietal posterior
Amígdala
Hipocampo
Lóbulo temporal
Hipocampo
Corteza prefrontal
Estriado
Cerebelo
Varias áreas corticales
Memoria emocional
Memoria de reconocimiento
Memoria de trabajo
Habilidades motoras
Sensorial (visual, auditiva,
táctil)
Condicionamiento clásico
Habituación
Cerebelo
Ganglios basales
17
La memoria declarativa o explícita, que es el tipo de memoria clásico,
cuando se hace referencia al término “memoria” en el lenguaje coloquial, es la
capacidad de recopilación consciente de los hechos y eventos que han ocurrido
en un tiempo determinado, es decir, sintetiza tanto la memoria episódica como la
semántica. Este tipo de memoria es la que se daña en los casos de amnesia
clínica y depende de estructuras localizadas en el diencéfalo y en el lóbulo
temporal. Es decir, la memoria declarativa permite realizar asociaciones, y el
almacenamiento de representaciones flexibles da la posibilidad de manejar
asociaciones múltiples. Por lo tanto, la memoria declarativa es representativa.
La memoria semántica es, el tipo de memoria a largo plazo que abarca el
conocimiento de los objetos, hechos y conceptos, así como las palabras y sus
significados. Formamos el conocimiento semántico a través de las asociaciones
a lo largo del tiempo.
La capacidad de recordar y utilizar el conocimiento
(eficiencia cognitiva) depende de la forma en que estas asociaciones organicen
la información que retenemos.
Tanto el conocimiento semántico como el
episódico, son el resultado de 4 tipos distintos de procesamiento: codificación,
consolidación, almacenamiento y recompensa (Milner, Squire y Kandel, 1998).
La codificación comprende los procesos por medio de los cuales la nueva
información aprendida se atiende y se procesa por primera vez. Para que la
memoria persista, la codificación debe ser profunda. La consolidación se refiere
a los procesos que alteran la información almacenada y que aún permanece en
un estado lábil. En esta etapa es cuando se expresan los genes y ocurre la
síntesis de las nuevas proteínas que dan lugar a cambios estructurales más
duraderos.
El almacenamiento es la etapa en que entran en juego los
mecanismos para retener la memoria. Y por último, la recompensa se refiere a
los procesos que permiten evocar y usar la información almacenada.
En contraste con la memoria declarativa, la memoria no-declarativa o
implícita, nunca es verdadera ni falsa, está a la disposición para ser expresada a
través de los actos. La memoria no-declarativa tiene lugar como modificaciones
dentro de sistemas de actuación, entendiendo por sistema biológico, tanto la
18
estructura como la función. En este tipo de memoria es importante la capacidad
de extraer elementos comunes de eventos separados (Dudai, 1989).
Pavlov (1927) con sus trabajos clásicos abrió un campo de investigación
en
los
sistemas
de
la
memoria;
demostró
que
los
fenómenos
del
condicionamiento constituyen la base del aprendizaje, y ocurren en la corteza
cerebral; señaló que en dichos fenómenos se presenta una modificación
estructural en los circuitos neuronales de la corteza que hace posible la
adquisición de nuevos modelos de respuesta a través del establecimiento de
conexiones nerviosas temporales o permanentes.
Un estímulo originalmente
neutro o condicionante, se transforma en una señal incondicionada que produce
una respuesta refleja innata.
Considera que los reflejos innatos, no
condicionados, son reflejos de la especie, y los reflejos condicionados son
reflejos del individuo. Según Pavlov, la presentación simultánea del estímulo
condicionante e incondicionante constituye el reforzamiento de los reflejos del
individuo. Actualmente se reconoce que el estudio de los reflejos condicionados
juega un papel en la discriminación sensitiva y del aprendizaje y puede ser útil
en el análisis de varios tipos de funciones en relación con la memoria y la
conducta (Fulton, 1952; Álvarez-Buylla y Carrasco Zanini, 196O).
Pavlov
considera que la integridad de las especies depende de los reflejos no
condicionados, que van desde los más simples, como el reflejo de la tos que se
produce cuando un cuerpo extraño se aloja en la vías respiratorias, hasta los
más elaborados, que están asociados con instintos (alimentación, defensivo,
reproductor) (Rudomín, 1957; Álvarez-Buylla y Carrasco Zanini, 1960; ÁlvarezBuylla, Segura y Roces de Álvarez-Buylla, 1961; Roces de Álvarez-Buylla, 1961;
Álvarez-Buylla y Roces de Álvarez-Buylla, 1975; Woods, 1983). De los datos
mencionados, puede deducirse que, posiblemente, en los procesos de
aprendizaje/memoria, intervengan diferentes niveles del sistema nervioso.
Anojin (1948), en su concepción de la arquitectura fisiológica del reflejo
condicionado incluye como factores fisiológicos del condicionamiento: a) la
convergencia de estímulos aferentes heterogéneos en la formación reticular; b)
el efecto activador del sistema reticular sobre la corteza para elaborar las
19
señales aferentes; c) la acción integradora de las áreas frontales de la corteza
cerebral sobre este proceso sintético; d) la acción reguladora o de control de la
corteza cerebral sobre la entrada de los impulsos aferentes en todos los niveles
subcorticales.
Todos ellos, en conjunto, realizan la síntesis del reflejo
condicionado, es decir, el sistema nervioso actúa como una unidad funcional
(Anojin, 1987) en todo el proceso (Álvarez-Buylla y Russek, 1952; Anojin 1961)
(Fig. 3). El reflejo condicionado representa una adaptación, de los animales
superiores, al mundo circundante, es decir las conexiones temporales
constituyen una forma de aprendizaje anticipatorio (Anojin, 1987; Rojas y
Eguibar, 2001).
Fig.3.- Registros obtenidos de un perro en la cámara de reflejos condicionados. Efectos de la
inyección intraperitoneal de cianuro de sodio (NaCN) y de un estímulo táctil condicionante sobre
el electrocardiograma y la respiración. A, antes de la inyección de NaCN. B, después de la
inyección de NaCN. C, antes de la aplicación del estímulo táctil condicionante: D, después del
estímulo condicionante. D, señal electromagnética que corresponde al estímulo condicionante.
(Tomado de Álvarez-Buylla y Russek, 1952).
20
En la habituación, la forma más simple de aprendizaje implícito, de tipo
discriminativo, el sujeto aprende las propiedades de un estímulo nuevo que
resulta inocuo. Si el estímulo no es benéfico ni perjudicial, se presenta una
reacción de orientación donde el sujeto de estudio aprende a ignorarlo, después
de su exposición repetida. En este tipo de aprendizaje se expresa la capacidad
del SNC para discriminar los estímulos según su importancia biológica,
marginando del campo de atención a los menos significativos (Hernández Peón,
Guzmán Flores, Alcaraz y Fernández Guardiola, 1958).
La habituación fue
investigada por primera vez por Sherrington (1906) y Pavlov (1928-1941).
Sherrington observó una disminución en la intensidad de ciertos reflejos, a la que
denominó habituación, como un resultado de la disminución de la eficacia
sináptica en las vías de las neuronas motoras que han sido activadas repetidas
veces. Aunque se piensa que en estos tipos de memoria, la amígdala almacena
componentes de la memoria relacionados con la emoción, esta área no participa
en el almacenamiento de la información objetiva.
Posteriormente a los trabajos de condicionamiento clásico de Pavlov
(1957),
se
han
desarrollado
nuevos
procedimientos
conocidos
como
condicionamiento instrumental (Hilgard y Marquis, 1940) en que la respuesta es
gratificada y el reforzamiento aumenta la posibilidad de que se repita la misma
reacción conductual. La diferencia entre el condicionamiento tipo I o clásico, y el
tipo II, es que en el primero las respuestas del animal no tienen nada que ver
con la presentación de un estímulo incondicionado, mientras que esto es
imprescindible en el condicionamiento instrumental (Galambos y Morgan, 1960).
Ambos condicionamientos, el clásico y el instrumental, comparten características
similares, como son la cronología y la posibilidad de ser inhibidos. Aparte del
interés intrínseco de conocer los procesos responsables del condicionamiento,
este método sirve para estudiar, en el animal íntegro, los mecanismos para la
discriminación acústica y visual, es decir la integración cerebral del medio
ambiente. Datos experimentales posteriores a Pavlov plantean la posibilidad de
que ciertos modelos de condicionamiento clásico se integren en niveles
subcorticales (Gastaut, 1958). Registrando la actividad eléctrica con electrodos
21
implantados en la corteza cerebral y en estructuras subcorticales como en el
hipocampo y la formación reticular, se observa que durante el condicionamiento
hay una desincronización de alta frecuencia seguida por la actividad de ondas
lentas que persiste durante todo el condicionamiento (Yoshii, Pruvot y Gastaut,
1957).
Otra forma de condicionamiento es la que se obtiene aplicando estímulos
eléctricos directamente en el SNC.
En estos estudios de aprendizaje,
correlación electrofisiológica y condicionamiento, se tiene la posibilidad de
obtener reflejos condicionados por estimulación de la corteza cerebral u otras
áreas del sistema nervioso como el hipotálamo (Doty, 1976; Brust, 1998). Es
decir en estos reflejos no intervienen componentes sensoriales del estímulo
incondicionado. La estimulación eléctrica o química sirve de recompensa, y el
animal tiene la posibilidad de autoestimularse. Las zonas relacionadas con el
sistema dopaminérgico son las más eficaces para obtener este tipo de
condicionamiento.
El estímulo activa circuitos de conjunto o de columnas
neuronales (Fig. 4). Los esquemas de la modificación de la conducta por medio
del aprendizaje (recompensa y castigo) son, sin duda, importantes en el
comportamiento voluntario de los seres humanos. Los cambios plásticos de este
tipo tienen una duración muy larga, durante toda la vida, y ocurren generalmente
en etapas tempranas del desarrollo.
Cuando al animal se le proporcionan varias posibilidades de respuestas,
se desarrollan aprendizajes complejos.
El sujeto, en estas condiciones, va
aprendiendo por acierto y error, o inclusive el animal tiene que pensar o utilizar
instrumentos para resolver el problema.
La forma máxima de aprendizaje o
razonamiento, se alcanza cuando los animales son capaces de crear símbolos
que substituyen a los objetos reales. Este nivel es el que dio la posibilidad al
humano de comunicarse al inventar el lenguaje y la escritura, y le ha permitido
su rápida adaptación a la convivencia y evolución. Para este tipo de aprendizaje
son necesarios los dos hemisferios cerebrales, uno especializado en la
semántica (significado de las palabras) y el otro en la organización espaciotemporal, y son indispensables los procesos plásticos que permiten almacenar la
22
información, es decir, la memoria.
La plasticidad ocurre a nivel pre y
postsináptico del conjunto de neuronas, y el incremento en la actividad neuronal
puede resultar en una mayor liberación de neurotransmisores y un aumento en
el número de los receptores a esas sustancias (Anojin, 1961; Kandel, 2001).
CX
NC
Si
GP
VA
VP
ST
Th
CM
GM
PF
GL
HT
SN
FR
EC
Medio condicionante
Glucoreceptores
Información
gustativa y
visceral
Respuesta Motora
Fig. 4.- Esquema de las áreas cerebrales de convergencia que participan en los procesos de
condicionamiento. CM, núcleo talámico medial; CX, corteza cerebral; GM, grupo medial; GL,
grupo lateral; GP, globo pálido; HT, hipotálamo; FR, formación reticular; EL, estímulo
condicionado; NC, núcleo caudado; PF, núcleo talámico parafascicular; Si, subículo; SN,
sustancia negra; ST, estría terminal; Th, tálamo; VS, pálido anterior; VP, pálido posterior.
(Tomado de Brust, 1998).
Se han realizado un gran número de estudios en monos, conejos, ratas y
ratones para interpretar el síndrome de amnesia del humano, y la participación
del hipocampo y otras estructuras relacionadas con la memoria (Thompson y
23
Kim, 1996). La lesión selectiva del hipocampo o de las áreas de asociación
polimodal en la corteza temporal con la que se conecta el hipocampo (cortezas
perirrinal y para-hipocámpica) producen una lesión clara de la memoria explícita,
aunque la pérdida de la memoria no es global, sino específica para la memoria
declarativa (Squire, 1992).
Los estudios con pacientes y con animales de experimentación sugieren
que el conocimiento almacenado como memoria explícita se adquiere primero a
través del procesamiento de la información en una o más de las tres áreas de
asociación polimodal de la corteza (las cortezas prefrontal, límbica y parietooccipito-temporal) que sintetizan la información procedente de las vías visual,
auditiva y somática. Desde ahí la información se transporta en serie a la corteza
parahipocámpica y perirrinal, para llegar a la corteza entorrinal, la circunvolución
dentada, el hipocampo y, de nuevo, a la corteza entorrinal y a las áreas de
asociación polimodal de la neocorteza (Drachman y Arbit, 1986) (Fig. 5). La
corteza entorrinal tiene una doble función, es la fuente primordial de aferencias
hacia el hipocampo, y se proyecta a la circunvolución dentada a través de la vía
perforante, para procesar la información polimodal de las cortezas de asociación
hasta el hipocampo. La corteza entorrinal es también la vía principal de salida
del hipocampo. La información que llega al hipocampo desde las cortezas de
asociación polimodal y la que va desde el hipocampo a las cortezas de
asociación, converge en la corteza entorrinal. Las lesiones que incluyen a todas
las estructuras antes mencionadas producen una amnesia profunda (Meunier,
Hadfield, Bachevalier y Murray, 1996).
extensión
del
condicionamiento
hipocampo,
clásico,
realizadas
disminuyen
Las lesiones bilaterales en una gran
antes
de
los
significativamente
experimentos
el
proceso
de
de
aprendizaje en los reflejos condicionados en humanos (Thompson y Kim, 1996),
y en ratas (Kim y Fanselow, 1992).
Las lesiones del lóbulo temporal medial interfieren sólo en el
almacenamiento a largo plazo de los recuerdos nuevos. El hecho de que los
pacientes amnésicos puedan recordar el conocimiento objetivo que adquirieron
24
antes de la lesión, sugiere que el hipocampo es sólo una estación transitoria en
el camino hacia la memoria de largo plazo. Sí esto es así, el almacenamiento a
A
Superficie del corte
en el hemisferio
izquierdo
Corteza
perirrinal
Corteza
parahipocámpica
Corteza
entorrinal
Circunvolución
dentada
Corteza
parahipocámpica
CA3
}
Hipocampo
CA1
Subículo
Corteza
entorrinal
B
Vía
perforante
Áreas de asociación
unimodal y polimodal
(de los lóbulos frontal,
temporal
y parietal).
Corteza
parahipocámpica
Corteza
perirrinal
Corteza
entorrinal
Circunvolución
dentada
Hipocampo
CA3
Hipocampo
CA1
Vías de las fibras
musgosas
Vía colateral
de Schaffer
Subículo
Fig. 5.- Organización anatómica del hipocampo. A, los componentes importantes del lóbulo
temporal para la formación de la memoria están en la parte media (izquierda) y en la parte
ventral (derecha) de los hemisferios cerebrales. B, vías de entrada y de salida en el hipocampo
(Modificado de Kandel, 2001).
25
largo plazo del conocimiento episódico y semántico tendría lugar en las zonas de
asociación unimodal o multimodal de la corteza cerebral que procesan
inicialmente la información sensorial. No hay un almacén único de la memoria
semántica. Cada vez que se recuerda algo, es necesario reconstruir a partir de
los diferentes fragmentos de información, que se almacenan en “loci”
especializados. El daño a un área cortical definida puede provocar la pérdida de
la información específica y por tanto la fragmentación del conocimiento.
Hay tantas memorias posibles como experiencias, por lo que cualquier
clasificación es artificial. Considerando distintos tópicos, de acuerdo al tiempo
en que se almacena la información y al tipo, la memoria se puede clasificar en:
a) de corta duración (minutos hasta días) o de larga duración (semanas hasta
años); b) de trabajo, de muy corta duración, y que se utilizan únicamente para
evocar los otros tipos; c) memoria declarativa que involucran hechos concretos,
o memoria no-declarativa, de procedimientos, que corresponden a procesos
sensoriales y/o motores.
2. MECANISMOS CELULARES Y MOLECULARES QUE PARTICIPAN EN EL
APRENDIZAJE Y LA MEMORIA
Los estudios celulares y moleculares tanto de la memoria explícita como
de la implícita, sugieren que la modulación, dependiente de la experiencia
previa, en las sinapsis periféricas y en otras estructuras del SNC es un
mecanismo primordial para codificar y almacenar la memoria en el cerebro
(Barco, Bailey, Kandel, 2006).
A lo largo de la evolución, los mecanismos
celulares y moleculares del almacenamiento de la memoria se han conservado,
es decir, las formas más complejas de aprendizaje/memoria dependen, en gran
medida, de muchos de los mecanismos moleculares que están presentes en los
organismos más primitivos como la Aplysia (Kandel, Schwartz y Jessell, 2000).
26
En los procesos del aprendizaje/memoria, los cambios en la conectividad de las
neuronas en el cerebro contribuyen a la individualidad.
En la formación de la memoria participan cambios de corto plazo en las
propiedades eléctricas de las sinapsis, y cambios de largo plazo que las alteran
estructuralmente. Los primeros intervienen tanto en la potenciación de larga
duración o de largo plazo (LTP, por sus siglas en inglés), como en la depresión
de largo plazo (LTD, por sus siglas en inglés) (Mizuno, Yamada, Olariu, Nawa y
Nabeshima, 2000); y los segundos en la sinaptogénesis y el crecimiento de la
neuropila (Edwards, 1995). La idea de que el almacenamiento de la memoria en
el cerebro depende de los cambios en la actividad de la eficiencia sináptica fué
visualizada por primera vez por Hebb en 1949. Este investigador propone que
las sinapsis excitatorias que enlazan dos neuronas se refuerzan cuando ambas
neuronas se excitan simultáneamente. Esta regla de oro ha sido comprobada a
lo largo de los años por diversas investigaciones (Sjöstrom y Nelson, 2002). La
sinapsis constituye la interfase anatómico-funcional entre dos células neurales
individuales, por lo que ocupa una posición estratégica para modificar los
mensajes neuronales en el cerebro. El gran número de botones presinápticos
que hacen contacto con una sola neurona ofrece, por otro lado, una diversidad
funcional muy amplia que asegura la especificidad espacial de una entrada
modificada dada (Daoudal y Debanne, 2003). En algunos tipos de plasticidad de
largo plazo, en la eficiencia sináptica participan, también modificaciones en la
probabilidad de que ocurra la liberación de un trasmisor determinado en la
presinapsis. El mejor ejemplo de este tipo de LTP son las sinapsis de las fibras
musgosas en el hipocampo (Zalutsky y Nicoll, 1990), en las que la potenciación
se inicia por un aumento en el Ca++ en la presinapsis (Castillo, Weisskopf y
Nicoll, 1994). En otros casos los cambios solo tienen lugar en la postsinapsis,
como ocurre con la activación de los receptores NMDA o la formación de estos
receptores por exocitosis en el área CA1 del hipocampo, donde la plasticidad
depende de los cambios en las propiedades de los receptores AMPA en la
postsinapsis. Es interesante que este tipo de receptores funcionales es mucho
mas abundante en las sinapsis de las ratas jóvenes que en las de las ratas
27
adultas (Malinow y Malenka, 2002). En las sinapsis de las células de Schaffer
en el hipocampo, los cambios en la liberación de glutamato pueden, asimismo,
participar en la LTP y LTD (Stanton, Winterer, Bailey, Kyrosis, Raginov, Laube,
Veh, Nguyen y Müller, 2003). No es posible considerar a la sinapsis como el
único elemento neural que filtra de manera eficiente el mensaje de la entrada
neuronal a largo plazo.
En efecto, la actividad neuronal se encuentra
constantemente regulada por cambios en el voltaje y/o en los canales iónicos
dependientes de Ca++. Cualquier modificación, en las propiedades o en el
número de estos canales, localizados en las membranas de la espinas
dendríticas y en los cuerpos celulares afectará la propagación, y por ende, la
actividad neuronal. Es razonable asumir que cualquier modificación de largo
plazo, en las propiedades o en la densidad de estos canales, afectará las salidas
neuronales y por lo tanto la información (Daoudal y Debanne, 2003). En los
últimos años se ha visto que la excitabilidad intrínseca participa en los
mecanismos de inducción y expresión que tienen lugar en la plasticidad del
cerebro de los mamíferos, principalmente durante el periodo de aprendizaje
(Spitzer, 1999). Durante el condicionamiento instrumental, la excitabilidad de las
neuronas de la corteza, del hipocampo y del cerebelo, tanto a nivel somático
como dendrítico, es significativamente mayor en las neuronas activas en
comparación con las mismas neuronas en los experimentos control (Saar,
Grossman y Barkai, 1998; Quirk, Blum y Wilson, 2001).
Es decir, las
modificaciones en la excitabilidad neuronal pueden modificar el sustrato celular
que participa en la formación de la memoria en el cerebro. Entre los receptores
a glutamato que sirven de blanco para la inducción de la plasticidad funcional
presináptica (E-S) se encuentran los NMDA, los metabotrópicos (mGlu) y los
kainatos
Es de suponer que las dos formas de plasticidad cerebral, la LTP
asociativa, y la plasticidad de la excitabilidad neuronal o potenciación E-S, en las
que hay un incremento en la probabilidad para que los potenciales
postsinápticos den lugar al potencial de acción, comparten vías de inducción
comunes (Daoudal y Debanne, 2003).
28
Potenciación de largo plazo
La existencia de un fenómeno nervioso que persiste durante un periodo
de tiempo considerable, y que se presenta como resultado de la estimulación
eléctrica de vías aferentes en conjunción con fenómenos de aprendizaje, ha
llevado a considerar a la LTP como un modelo de la memoria (Lynch y Baudry,
1984). La LTP podría ser un mecanismo sináptico general para las sinapsis
susceptibles de ser modificadas, y para ser usado en cualquier circuito cerebral
que requiera estas características. Es decir, la LTP no es igual a memoria, pero,
sin duda, es uno de los mecanismos que intervienen en los procesos de
aprendizaje y memoria mejor estudiados. En todos los mamíferos, el hipocampo
parece ser la estructura del SNC que participa en el almacenamiento de la
memoria asociativa o explícita, aunque no actúa de manera aislada, ya que
recibe aferencias del cerebro medio y del cerebro anterior que modulan su
actividad (Amaral y Witter, 1989; Lynch y Baudry, 1984). La actividad rítmica
registrada en el electroencefalograma del hipocampo (ritmo theta) es muy
semejante a las salvas que inducen la LTP; de la misma manera, los cambios
bioquímicos que se presentan durante la LTP son semejantes a los registrados
en un proceso de aprendizaje. Además, la LTP promueve, el crecimiento de
nuevas espinas dendríticas, o sinapsis con múltiples espinas entre una terminal
axónica y una dendrita (Engert y Bonhoeffer, 1999; Toni, Buchs, Nikonenko,
Bron y Muller, 1999). Después del hipocampo, se activa la amígdala o el septo,
la corteza entorrinal y por último, el área parietal posterior.
La inactivación
bilateral de cualquiera de estas regiones, a tiempos determinados, provoca
amnesia, es decir, la memoria que se estaba adquiriendo no se fija. La corteza
prefrontal que es la “directora” general (Grafman, 1995), en el humano, está a
cargo de conectar la información que llega para ser grabada con un significado
de recompensa o castigo para el individuo (Damasio, 1995). Cuando se lesiona
esta región, se impide la conexión y el individuo toma decisiones equivocadas.
29
La severidad de los daños en la memoria aumenta cuando se van lesionando
elementos adicionales del lóbulo temporal.
Las memoria declarativa o explícita se almacena, al principio, en los
mismos sitios en que se forma, pero a los pocos días el hipocampo y la amígdala
dejan de ser importantes para su evocación. En las ratas, el almacenamiento, 2
meses después de ser adquirida la memoria, se hace en la corteza parietal
posterior (Izquierdo y Medina, 1996). A medida que pasa el tiempo el circuito
que se involucra en el almacenamiento es cada vez menos complejo, y
comprende cambios estructurales, atendiendo a un fenómeno muy frecuente en
biología, que es la economía (Greenough y Bailey, 1988).
El conocimiento de los mecanismos celulares y moleculares que
sustentan los cambios persistentes en las sinapsis, característicos de la LTP, es
crucial para entender este proceso. En 1973, Bliss descubre que la estimulación
tetánica de los axones aferentes correspondientes, del hipocampo (vía
perforante, vía de las fibras musgosas y vía colateral de Schaffer) evoca algunas
respuestas postsinápticas excitatorias de las células del hipocampo (giro
dentado, CA3 y CA1) que aumentan durante períodos prolongados de tiempo
(Landfield y Deadwyler, 1988) (Fig. 6). Años después, otros autores verifican
que estos periodos pueden ser de varios meses, denominando a este efecto
como LTP. La LTP ha sido inducida en la amígdala, en el estriado, en el septo,
en la corteza entorrinal, en otras áreas corticales, en muchas regiones
subcorticales y en sistemas nerviosos de las más diversas especies. La LTP
tiene lugar únicamente en las sinapsis glutamatérgicas y es modulada por otros
neurotransmisores (Malenka y Nicoll, 2003). Este fenómeno se restringe a la
sinapsis que ha sido estimulada y, en ocasiones, a otras próximas. Tanto por su
duración, como por su especificidad, la LTP se considera como un modelo de la
memoria (Fig. 6).
30
EPSP (% de control)
LTP tardía
LTP temprana
min
Fig. 6.- Fases temprana y tardía de la formación de la LTP en la vía colateral de Schaffer.
Cuando se aplica un tren único de estímulos durante 1 seg a 100 Hz se desencadena una LTP
temprana; la aplicación de 4 trenes de estímulos con intervalos de 10 min, desencadena la fase
tardía de la LTP. La fase temprana dura 2 horas, la fase tardía dura más de 24 horas.
(Modificado de Kandel, 2001).
Experimentos posteriores demuestran que la LTP es uno de los
principales mecanismos de los procesos mnemónicos (Medina e Izquierdo,
1995). En efecto, se presenta un paralelismo entre las propiedades de la LTP y
el
aumento
en
la
actividad
neuronal
en
el
hipocampo
condicionamiento clásico (Berger, Berry y Thompson, 1986).
durante
el
Tanto la LTP,
como el aprendizaje incrementan la actividad neuronal en las células piramidales
después de un periodo muy corto. La hipótesis más aceptada de las funciones
de aprendizaje/memoria del sistema hipocampo-lóbulo temporal medio es que
las memorias declarativas se almacenan por un cierto periodo de tiempo
(probablemente el tiempo que duran los procesos sinápticos de la plasticidad,
como la LTP) (Thompson y Kim, 1996), y eventualmente se transfieren o se
consolidan en otras regiones cerebrales para su almacenamiento permanente,
siendo la corteza cerebral el lugar más aceptado.
La mayoría de las sinapsis excitatorias cerebrales son glutamatérgicas.
Se conocen, y han sido clonados, tres grandes tipos de receptores a glutamato
en
la
membrana
postsináptica:
AMPA
(responden
al
ácido
aminometoxipropiónico), NMDA (responden al ácido N-metil-D-aspártico), y
31
metabotrópicos (dependen de la activación de una proteína G que desencadena
procesos metabólicos) (Fig. 7).
Glu
Mg2+
Ca2+
Ca2+
+
Na
Ca2+/ calmodulina
K+
Ca2+/
Calmodulina
cinasa
Glu
Na+
PKC
Tirosina
cinasa (Fyn)
K+
P
Receptor
AMPA
K+ (nuevo)
Na+
Generador de
señal retrógrada
P
Mensajero
retrógrado
NO
Fig. 7.- Inducción de la fase temprana de la LTP. Cuando se polariza la membrana
postsináptica por la acción de los receptores no-NMDA (estimulación tetánica de alta frecuencia)
que evoca la LTP, la despolarización deja libre el bloqueo de Mg++ del canal y el Ca++ entra, y
eleva el Ca++ en las dendritas , se liberan cinasas dependientes de Ca++ que inducen la LTP. La
cinasa-calmodulina dependiente de Ca++ fosforila a los receptores no-NMDA y aumenta su
sensibilidad al glutamato. Esto da lugar a la contribución postsináptica que mantiene la LTP, al
mismo tiempo que libera los mensajeros retrógrados como el NO, y transmisores que mantienen
la LTP. (Modificado de Kandel, 2001)
La LTP es, por lo tanto, el sustrato biológico para algunas formas de
memoria, y puede estudiarse tanto en el animal intacto, donde puede durar
semanas, como en rebanadas de hipocampo o en cultivo de tejidos, durante
horas. Las características más importantes de la LTP son: la cooperatividad, la
asociatividad, la especificidad y la durabilidad (Abraham, Mason-Parker, Williams
y Dragunow, 1994), pero los mecanismos que entran en juego en el desarrollo
de la LTP no son los mismos en las tres vías del hipocampo mencionadas.
Como se había mencionado, la LTP consiste de 2 fases distintas, que
requieren mecanismos moleculares distintos. La primera fase o fase temprana
32
(E-LTP, por sus siglas en inglés) dura 2-3 horas, es independiente de la síntesis
proteica, mientras que las otras dos son fases tardías (L-LTP, por sus siglas en
inglés) y pueden durar varias horas in vitro, ó semanas in vivo y requieren de la
síntesis proteica.
La LTP en la vía colateral de Schaffer requiere la activación simultánea de
distintos axones aferentes (cooperatividad).
Este hecho deriva de que los
canales de los receptores NMDA sean funcionales y sean capaces de conducir
iones de Ca++ únicamente cuando el glutamato se enlaza al receptor NMDA
postsináptico,
al
mismo
tiempo
que
la
membrana
postsináptica
está
suficientemente despolarizada para producir un potencial de acción de varios
axones aferentes que expulsan Mg++ por la boca del canal (Fig.7); la salida de
Mg++ es condicionante para que entre el Ca++. La entrada de Ca++ facilita la
trasmisión sináptica y activa 4 proteinas, dos dependientes de Ca++ (Ca++calmodulina y proteina-cinasa C), así como la proteína-cinasa A (PKA) y la
tirosina cinasa.
Como segundo paso se requiere que haya actividad
concomitante tanto de las células presinápticas como de las postsinápticas
(asociatividad).
Normalmente, la despolarización glutamatérgica con el aumento en los
niveles de Ca++ intracelular, y el aumento de la proteína G por los canales
metabotrópicos activa una serie de enzimas: la fosfolipasa A2 que libera ácido
araquidónico (AA) y el factor de agregación plaquetaria (PAF); la sintetasa del
NO (NOS) que produce NO a partir de la arginina, y la hemo-oxigenasa, que
libera monóxido de carbono (CO) a partir de la hemoglobina (Izquierdo y Medina,
1995). Tanto el AA, como el PAF, el NO y el CO, difunden libremente a través
de las membranas estimulando la liberación de ácido glutámico y favoreciendo la
inducción de la LTP, y la fosforilación de los receptores glutamatérgicos AMPA
para aumentar su eficiencia (Krupa, Thompson y Thompson, 1993; Izquierdo y
Medina, 1996). La proteína-cinasa A (PKA), que depende del AMPc, fosforila en
el núcleo una proteína denominada CREB que activa varios loci genéticos e
induce la expresión de los RNAm de diversas proteínas (durabilidad) (Fig. 8).
33
Fig. 8.- Mecanismos de la LTP. PRE, terminación presináptica; POST, región postsináptica de
una dendrita; G, ácido glutámico; AMPA y NMDA, receptores ionotrópicos de glutamato, el
primero con canales que hacen entrar, predominantemente, Na+ a la célula, el segundo Ca++; la
despolarización provocada por los receptores AMPA activa a canales de Ca++ voltajedependientes; MET, receptor metabotrópico de glutamato; α, β, γ subunidades de la proteína G
asociada al receptor metabotrópico; GTP, guanosina-trifosfato; GDP, guanosina-difosfato; PKA,
proteína-cinasa A; cAMP, AMP cíclico necesario para la activación de la PKA; CREB, elemento
de respuesta de unión al AMPc; PKC, proteína-cinasa C; CaMKII, proteína-cinasa Ca++calmodulina-dependiente; P, moléculas de fosfato ligadas a distintas proteínas, entre ellas los
receptores glutamatérgicos, por acción de las proteínas-cinasas; NO, óxido nítrico: CO,
monóxido de carbono; AA, ácido araquidónico; PAF, factor de agregación plaquetaria
(mensajeros retrógrados). (Tomada de Izquierdo, 2002).
Hablando metafóricamente podemos decir que existe un diálogo entre las
sinapsis neuronales centrales y los genes que van a formar nuevas proteínas
(Kandel, 2001), es decir la liberación de los neurotransmisores tiene varias
consecuencias: apertura de los canales iónicos (receptores ionotrópicos), que
que a su vez, refuerza a la sinapsis durante milisegundos; activación de los
receptores metabotrópicos y de la formación de segundos mensajeros como la
PKA, que dura min; traslocación de la cinasa hasta el núcleo para activar la
transcripción y la síntesis de proteínas a través del CREB, que estabilizan la
facilitación sináptica y que puede durar horas en experimentos in vitro (Fig. 9)
(Kandel, 2001).
34
CREB-1
MAPK
Nuevas
proteínas
5HT
NA
Ach
Bradicinina
PKA
PKC
CAMKII
Casein-cinasa
Fig. 9.- Efectos de la liberación de neurotransmisores en la facilitación sináptica y en la LTP.
ACh, acetilcolina; CAMKII, cinasa dependiente de calcio y calmodulina; CREB, proteína de unión
al elemento de respuesta al AMPc; MAPK, proteína cinasa activada por mitógeno; NA,
noradrenalina; PKA, preoteína cinasa A; PKC, proteína cinasa C; 5HT, 5-hidroxitriptamina.
(Modificada de Kandel, 2001).
Los inhibidores de las proteína-cinasas aplicados durante las dos o tres
primeras horas, hacen que se aborte la LTP.
El mantenimiento de la LTP
depende de los mensajeros retrógrados (NO, CO, AA y PAF). A partir de las 3 o
4 horas siguientes se inicia la inducción de la síntesis proteica dependiente del
CREB (en animales mutantes sin CREB la LTP sólo dura 3 o 4 horas) (Izquierdo
y Medina, 1995; Medina e Izquierdo, 1995).
Estos pasos se han estudiado
utilizando agonista y antagonistas de los receptores glutamatérgicos, e
inhibidores o activadores de las diversas enzimas mencionadas en determinadas
sinapsis del hipocampo o de otros lugares. Muchos de los aspectos en los
mecanismos celulares que inician la LTP en el hipocampo de los mamíferos
recapitulan los encontrados en invertebrados (Aplysia).
35
Hemos visto que tanto in vitro como in vivo, el hipocampo, la amígdala o
el septo medial, son el paso inicial para la formación de la memoria declarativa,
así como para la generación de la LTP y la activación inicial de los receptores
glutamatérgicos que va seguida por la acción de mensajeros retrógrados. En la
rata, la activación de los receptores glutamatérgicos y consecuentemente la
generación de la LTP en la corteza entorrinal, tarda mas tiempo (30 min más)
que en otros mamíferos estudiados. Lo mismo ocurre con la corteza parietal
posterior asociativa donde se activan los receptores NMDA.
El conocimiento actual sobre la forma en que la memoria persiste
en el SNC de los animales, tiene que ver con los cambios en la estructura de las
conexiones sinápticas, que a su vez, dependen de la activación de patrones
específicos en la expresión genética (Martin, Grinwood y Morris, 2000; Barco y
col., 2006).
Entre los factores que modulan significativamente los cambios
sinápticos se encuentra el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, por
sus siglas en inglés), por lo que se sugiere que dicho factor participa en los
mecanismos de plasticidad neuronal como son el aprendizaje y la memoria
(Mizuno y col., 2000). Los factores de transcripción desde el AMPc a la proteína
de enlace CREB (Fig. 10) son los conectores moleculares que regulan la
formación de la LTP (Lonze y Ginty, 2002). Utilizando ratones mutantes CREBhipomórficos, se encontró que el CREB se requería específicamente para la
formación de la LTP (Bourtchuladze, Frenguelli, Blendy, Cioffi, Schutz y Silva,
1994; Kida, Josselyn, de Ortiz, Kogan, Chevere, Masushige y Silva, 2002). Por
el contrario, los ratones transgénicos que expresan una variante activa de CREB
en las neuronas piramidales de CA1 exhiben un incremento en la expresión de
los genes CRE que favorecen la inducción y la estabilidad de la LTP (Barco,
Patterson, Alarcon, Gromova, Mata-Roig, Morozov y Kandel, 2005).
Uno de
estos genes que codifica para el BDNF es un componente primordial para
promover la síntesis proteica y la liberación de neurotransmisores en las
sinapsis, activando nuevas sinapsis, que estaban silentes (Marie, Morishita, Yu,
Calakos y Malenka, 2005). Se han descrito otros factores de transcripción como
el factor de la respuesta al suero o el factor c-fos que podrían contribuir a la
36
regulación transcripcional que acompaña a los procesos de plasticidad sináptica
y a la LTP (Ramanan, Shen, Sarsfield, Lemberger, Schutz, Linden y Ginty,
2005). Es posible que en un futuro cercano se pueda cruzar el puente que lleve
desde los genes y moléculas hasta la mente humana y el comportamiento.
Fosfatasa 1
Efectores para
crecimiento
(tPA, BDNF)
Inhibidor
fosfatasa
Modulación
(dopamina)
Reguladores
(C/EBPβ)
Colateral
de
Schaeffer NMDA
Calcineurina
Ca 2+/
calmodulina
Cinasa
Ca2+/
calmodulina
AMPA
Fig. 10.- Última fase de la potenciación a largo plazo (LTP) en la vía colateral de Schaffer. Un
sólo tren de potenciales de acción da lugar a la etapa temprana de la LTP por la activación de los
receptores NMDA, el Ca++ penetra a la célula postsináptica para activar una serie de segundos
mensajeros. Cuando se aplican trenes repetidos de potenciales de acción, la entrada de Ca++
recluta, también, adenilciclasa, que activa a la proteína-cinasa dependiente de AMPc, para
inducir la translocación al núcleo y fosforilar la proteína CREB. El CREB activa, en esas
condiciones, las dianas (C/EBPβ, BDNF) que se piensa son las responsables de las alteraciones
estructurales. La adenilciclasa (AC) puede también ser regulada por señales dopaminérgicas y/o
otras entradas moduladoras. BDNF (factor neurotrófico derivado de cerebro); CRE: (elemento
de respuesta al AMPc); CREB (elemento de respuesta de unión al AMPc); C/EBPβ, factor de
transcripción; MAPK, proteína-cinasa activada por mitógenos; PKA, proteína-cinasa A; tPA,
activador tisular del plasminógeno. (Modificado de Kandel, 2001).
37
Estudios experimentales con ratones transgénicos en los que se inhibe la
actividad de la PKA demuestran que la reducción de la actividad hipocámpica de
la PKA es paralela a un decremento significativo en la LTP tardía; es por esto
que en el almacenamiento de la memoria explicita, espacial, en el hipocampo de
mamíferos, la PKA juega un papel importante en la transformación de la
memoria de corto a largo plazo.
3. EFECTOS DEL ÓXIDO NÍTRICO EN LOS PROCESOS DEL APRENDIZAJE
Y LA MEMORIA
La sintetasa del óxido nítrico neuronal (nNOS) es una enzima que se
encuentra ampliamente distribuida en el sistema nervioso y se piensa que juega
un papel importante en las actividades dependientes de la plasticidad sináptica,
así como en los procesos de aprendizaje/memoria (Prast y Philippu, 2001).
Dada la semejanza entre las enzimas que participan en la formación del óxido
nítrico (NO) y la Ca++-calmodulina, que intervienen en la inducción de la LTP
(Schuman y Madison, 1991a, 1991b, 1993), se plantea la posibilidad de que el
NO funcione como una señal retrógrada en la formación de la LTP (Susswein,
Katzoff, Millar y Hurwitz, 2004). El aprendizaje y la memoria no son procesos
unitarios, en su conformación toman parte distintos mecanismos nerviosos a
tiempos variables después del inicio del aprendizaje, dando lugar al proceso de
la formación de los distintos tipos de memoria. El papel del NO en los procesos
mnemónicos depende de muchos factores, entre ellos la especie estudiada
(Susswein y col, 2004). Tomados en su conjunto, los estudios recientes indican
que el NO es un mediador químico importante en las funciones neuroendocrinológicas y de comportamiento, así como en las funciones de
aprendizaje y memoria (Schafe, Nader, Blair y LeDoux, 2001). Para entender los
efectos que tiene el NO en los mecanismos de la plasticidad sináptica, de donde
subyacen los procesos de aprendizaje/memoria, es importante conocer los
mecanismos fisiológicos de este mensajero celular.
38
Óxido Nítrico (NO)
El NO es un gas simple y ubicuo que se presenta en muchos sistemas
biológicos y participa en una amplia gama de funciones, incluyendo la
neurotransmisión, la vasodilatación, la inmunotoxicidad y la transducción de
señales (Ignarro, Degnan, Baricos, Kadowitz, y Wolin, 1982). El NO es un gas
de fácil difusión con características de radical libre (electrón no apareado),
producido en forma endógena por una gran variedad de células. Este gas actúa
como una molécula mensajera y tiene una vida media menor de 5 seg
(Fernández-Álvarez, Abudara y Morales, 1999).
Todas estas propiedades lo
hace un buen candidato para actuar como el mensajero intercelular que no
requiere de transportador de membrana.
La historia de la función del NO en los procesos biológicos es
relativamente reciente (Bredt, 1995; Nelson, Kriegsfeld, Dawson y Dawson,
1997).
La primera observación del papel biológico del NO se presenta en
preparaciones in vitro de macrófagos y neutrófilos, cuando la presencia de una
endotoxina en el medio ocasiona un aumento en la producción de nitritos y
nitratos. A mediados de los ochenta el NO fue identificado como el factor de
relajamiento derivado del endotelio que produce la relajación del músculo liso
vascular ante la administración de la acetilcolina (ACh); a esta sustancia se le
denominó “factor endotelial de la relajación vascular” (en inglés, EndotheliumDerived Relaxing Factor, EDRF), en experimentos que mostraron la capacidad
de la nitroglicerina (NT) y de otros nitratos orgánicos para aliviar el dolor de la
angina pectoris (Murad, Mittal y Arnold, 1978; Furchgott y Zawadski, 1980).
Desde entonces a la NT se le atribuye un efecto vasodilatador coronario (Marsh
y Marsh 2000). Estos compuestos ejercen su efecto vasodilatador mediante la
activación de la guanilatocliclasa y la producción de GMPc. Debido a la similitud
de los efectos del EDRF y del NO sobre el músculo liso, Furchgott e Ignarro
propusieron en 1986, que el NO era en realidad el EDRF (Arnold, Mittal, Katsuki
y Murad, 1977; Ignarro, 1982).
Subsecuentemente, se descubre que el NO
juega un papel importante en los procesos inmunitarios. En efecto, en 1970 se
39
ve que los mamíferos son capaces de obtener L-citrulina y NO, a partir de Larginina, sustancias muy reactivas y capaces de destruir a las células tumorales
in vitro (Hibbs, Taintor y Vavrin, 1987).
El NO utilizado en los distintos sistemas biológicos se produce
principalmente por 4 isoformas de la enzima sintasa o sintetasa del óxido nítrico
(NOS): la NOS endothelial (eNOS), que se produce en el endotelio, la NOS
neuronal (nNOS), en el sistema nervioso, la NOS muscular (mNOS), en el
músculo liso, y la NOS inducible (iNOS) que ayuda a los macrófagos para
combatir a los gérmenes patógenos (Schuman y Madison, 1994).
Estas
isoformas son hemo-flavoproteínas que utilizan L-arginina como sustrato y
requieren
el
nicotín-adenín-dinucleótido-fosfato
reducido
(NADPH)
y
el
dinucleótido de flavina (FAD) como co-factores.
Tabla 2.- Propiedades de 4 isoformas de la sintasa del óxido nítrico (NOS). (Tomado de
Ignarro, 2005).
Nombre
Tejidos donde se
expresa
Tipo de expresión
Requerimiento de Ca
Cromosoma
Tamaño
++
nNOS
iNOS, mNOS
eNOS
Nervioso,
Macrófagos,
Endotelial
Epitelial
Músculo liso
Constitutiva
Inducible
Constitutiva/variable
Si
No
Si
12
17
7
150-160 kDa
125-135 kDa
133 kDa
En 1987 se reconoció el papel del NO como una molécula mensajera en
el SNC (Garthwaite, Charles, Chess-Williams, 1988), y se identificó como el
factor intercelular inestable que se había postulado como mediador en el
incremento del GMPc después de la activación de los receptores a glutamato,
particularmente los del subtipo NMDA (Garthwaite y Garthwaite, 1987). El
descubrimiento del papel del NO en el sistema nervioso modificó el concepto de
la transmisión sináptica y abrió todo un panorama sobre la comunicación neural,
40
cambiando el concepto de la trasmisión química, donde la información tiene
lugar
en
lugares
restringidos,
las
sinapsis.
Las
diferencias
con
los
neurotransmisores clásicos o neuromoduladores estriban en: 1) no se almacena
en vesículas, 2) no actúa con mecanismos específicos de liberación y captación,
3) no experimenta interacciones reversibles con receptores de membrana, 4)
forma enlaces covalentes con varios efectores potenciales, como las enzimas
(guanilatociclasa- GC) y otras proteínas o moléculas no proteicas, 5) no es
metabolizado por enzimas específicas o por recaptación sino degradado
espontáneamente por oxidación o por compuestos tales como el superóxido o la
oxihemoglobina, y por último, 6) difunde a través de sus efectores (Garthwaite,
Charles y Chess-Williams, 1988; Dawson, Snyder 1994; Schuman, Madison,
1994; Nelson Kriegsfeld, Dawson y Dawson, 1997; Monfort, Muñoz, Kosenko y
Felipo, 2002). El No puede difundir de su lugar de síntesis para influir sobre
muchos tejidos (neuronas, glías, vasos) que no se encuentren en una relación
anatómica estrecha.
Durante los últimos años se ha podido dilucidar mucha información
relacionada con las características enzimáticas y moleculares de la síntesis del
NO.
Los datos inmunocitoquímicos (hibridación in situ) e histoquímicos
(NADPH) muestran un panorama coherente de la localización anatómica de las
células generadoras del NO, donde el tejido cerebral es, con mucho, el tejido con
mayor actividad enzimática de la NOS (Garthwaite y Boulton, 1995).
Biosíntesis del NO
El blanco preferido del NO es la guanilatociclasa soluble (GCs) que, una
vez activada, produce un segundo mensajero, el guanosín-monofosfato cíclico
(GMPc), capaz de alterar la excitabilidad de la neurona actuando de manera
directa sobre el canal iónico o activando a la fosfodiesterasa que puede alterar
los niveles de GMPc. El uso de agentes farmacológicos que interfieren con la
acción del NO nos permite conocer su papel en las vías de la memoria.
41
La conversión de la L-arginina a NO se da en dos reacciones sucesivas:
la primera es la oxidación de dos electrones de la L-arginina para formar N-whidroxi-L-arginina, utilizando un equivalente de la forma reducida del NADPH y
uno de O2. En la segunda reacción el N-w-hidroxi-L-arginina se convierte en NO
y L-citrulina (Fig. 11). El mecanismo de esta conversión no está del todo claro,
pero utiliza 1.5 equivalentes de NADPH y O2. Ambos pasos requieren Ca++ y
calmodulina como activadores (Dawson y Snyder 1994). Todas las enzimas
clonadas hasta ahora presentan un 50% de similitud en sus secuencias de
aminoácidos (Schuman, Madison, 1994), y todas ellas requieren donadores de
electrones o cofactores, como el FAD, el flavín-mononucleótido (FMN), el
NADPH y la tetrahidrobiopterina (BH4) (Schuman, Madison, 1994; Dawson y
Snyder 1994). Las isoformas de la NOS se regulan por modificaciones posttranslacionales, como la fosforilación (Brune y Lapetina, 1991)
L-arginina
ω
N -hidroxi-L-arginina
L-citrulina
NO
Fig. 11.- Biosíntesis del NO por la acción de la NOS. La conversión de L-arginina se da en dos
pasos sucesivos: 1) hidroxilación del nitrógeno del grupo amidina para producir N-hidroxy-L
arginina; 2) la oxidación por la NOS para formar L-citrulina y NO. (Modificado de Dawson y
Snyder, 1994).
Los agentes farmacológicos que bloquean o favorecen la síntesis del NO,
pueden definir las funciones de este neurotrasmisor en los distintos sistemas
biológicos. Asimismo, la purificación y la clonación de las isoformas de la NOS
permite el desarrollo de anticuerpos y oligonucleótidos-antisentido que, a su vez,
nos facilitan el mapeo inmunohistoquímico de la localización de la NOS en el
42
SNC. Este tipo de técnicas nos dan la posibilidad de visualizar células NOSpositivas en la corteza cerebral, en el estriado en el núcleo supraóptico y en el
colículo superior e inferior (Bredt y Snyder, 1992; Dawson, Bredt, Fotuhi, Hwang
y Snyder, 1991).
La falta de células NOS-positivas en el hipocampo y en el cerebelo
(Valtschanoff, Weinberg, Kharazia, 1993), áreas importantes en los procesos de
aprendizaje y memoria, plantea serias incógnitas, aunque la positividad para la
diaforasa de NADPH en estas regiones nos lleva a concluir que durante la
depresión de largo plazo (LTD) el NO se genera fuera del circuito cerebelar, o es
posible que las células expresen alguna otra isoforma de la NOS, distinta a las
señaladas (Schuman y Madison, 1994).
Se consideran donadores del NO a ciertos vasodilatadores clásicos,
incluyendo el nitropusiato de sodio (NPS), la hidroxilamina, el dinitrato de
isosorbide, la 3-morfolino-sidnonimina (SIN-1) y el S-nitroso-N-penicilamina
(SNAP), y a un nuevo compuesto sintético, el 3-(5-hidroxymethyl-2-furyl)-1benzyl-indazole (YC-1) (Ko,Wu, Kuo, Lee y Teng, 1994; Friebe, Mullershausen,
Smolenski, Walter, Schultz y Koesling. 1998). Los mecanismos involucrados
para liberar NO son distintos, algunos de ellos no son permeables a la
membrana, como el SIN-1 y SNAP, y liberan NO en el espacio extrasináptico;
otros como la hidroxilamina y el dinitrato de isosorbide, son capaces de liberar el
NO desde localizaciones intracelulares y requieren, probablemente, enzimas
como las catalasas y los citocromos.
El YC-1 activa a la guanilato-ciclasa
sensibilizándola para producir NO en cantidades muy importantes (Friebe y col.,
1998). Entre los inhibidores de la NOS están los derivados de la L-arginina
como la NG-monometil-L-arginina (L-NMMA), la NG-nitro-L-arginina (NARG) y el
L-nitro-argininina-metil éster (L-NAME), así como el 7-nitro-indazol (7-NI) Otro
compuesto que puede bloquear la acción de la NOS, es la hemoglobina, ya que
el enlace de la NOS al grupo hemo, le impide atravesar la membrana celular
(Brann y Mahesh, 1992; Haley, Wilcox y Chapman, 1992; Schuman y Madison,
1994).
43
Regulación de la formación del NO en las neuronas
Bajo condiciones normales la NOS en el SNC solo está presente en las
neuronas (Bredt, Hwang y Snyder, 1990). La neurona intacta produce NO en
respuesta a estímulos excitatorios en presencia de Ca++ (Ca++-calmodulina).
Según la localización de la enzima, la activación de la NOS se acopla a dos
posibles estímulos fisiológicos: estimulación de la terminal postináptica por el
neurotransmisor que tiene como consecuencia la entrada de Ca++, o potenciales
de acción en los axones presinápticos que también hacen que entre Ca++ por los
canales sensibles a Ca++. La contribución del NO en el hipocampo,
específicamente en la plasticidad sináptica que representan la LTP o la LTD en
las neuronas piramidales de la región CA1, depende en gran medida de la
magnitud de las respuestas neuronales después de la estimulación eléctrica
aferente de alta o baja frecuencia, respectivamente (Bohme, Bon, Stutzmann,
Doble y Blanchard, 1991; Bliss y Collingridge, 1993) (Fig. 12).
En la postsinápsis, el estímulo principal para la formación del NO es la
activación de los receptores para liberar el neurotransmisor excitatorio principal
en el SNC, que es el glutamato.
Los receptores NMDA, que favorecen la
permeabilidad al Ca++, así como los otros tipos de canales acoplados a
glutamato (AMPA, acoplados a la proteína G, y metabotrópicos), son también
importantes (Okada, 1992). Existen evidencias que indican la participación de
otros neurotransmisores o neuromoduladores que se enlazan en la formación del
NO, como sería el caso de la serotonina (5-HT), bradicinina, endotelina,
acetilcolina (ACh) y noradrenalina (NA) (Reiser, 1990a; Reiser, 1990b).
Efectos del NO en la plasticidad sináptica
La plasticidad sináptica se refiere a la capacidad de las conexiones
sinápticas para enlazarse de manera selectiva, con mayor o menor fuerza, en
respuesta a estímulos externos.
Este fenómeno es lo que intriga a los
neurocientíficos que intentan encontrar un correlato fisiológico para los
44
fenómenos del aprendizaje y la memoria.
Como hemos visto, en varias
localizaciones del SNC pueden ocurrir cambios sinápticos en respuesta a
determinados estímulos, que perduran por periodos de tiempo prolongados. La
mejor forma de plasticidad estudiada es la LTP de la trasmisión sináptica, que se
puede observar en todas las sinapsis excitatorias del hipocampo; ésta se puede
medir como un aumento significativo en los potenciales postsinápticos
excitatorios (EPSPs) después de aplicar estímulos eléctricos, en forma de salvas
breves de alta frecuencia, a las fibras aferentes que inervan a las neuronas.
La LTP registrada en las sinapsis de las neuronas CA1 piramidales,
después de la activación de las vías presinápticas de la comisura colateral de
Schaffer es el modelo más estudiado de plasticidad, y es en este tipo de
plasticidad donde participa el NO (Fig. 12).
Citrulina
Arginina
Almacenes
de
calcio
Calmodulina
CCVD
Fig. 12.- Diagrama del NO producido en las sinapsis. La señal del calcio derivado del canal-
receptor NMDA, de los canales de Ca++ voltaje-dependientes (CCVD), o de los almacenes
intracelulares unidos a la calmodulina, activan la NOS. La NOS activada produce NO a partir de
L-arginina. El NO difunde desde su lugar de formación a las sinapsis de la vecindad.
(Modificado de Schuman y Madison, 1994).
Como se ha visto, el NO es un factor importante en la plasticidad sináptica
en el hipocampo, con la formación de la LTP o la LTD en las neuronas
piramidales de la región CA1, y depende en gran medida, de la magnitud de las
respuestas neuronales después de la estimulación eléctrica aferente de alta o
45
baja frecuencia, respectívamente (Bohme, Bon, Stutzman, Doble y Blanchard,
1991; Bliss y Collingridge, 1993).
NO y potenciación de largo plazo
El NO producido por la nNOS en el tejido cerebral estimula la formación
de GMPc y es esencial para diferentes tipos de aprendizaje en vertebrados
(Robertson, Bonaventura, Kohm, 1994). El papel del NO en los procesos de
aprendizaje/memoria se encuentra conservado en todo el reino animal, y se ha
observado en moluscos (Katzoff, Ben-Gedalya y Susswein, 2002), las abejas
(Muller, 1996), grillos (Jaffe y Blanco, 1994), pulpos (Robertson, Bonaventura y
Kohm, 1994), peces (Robertson y col, 1994), pollos (Choi, Feruse, Okumura y
Denbow, 1995), ratas, ratones (Bannerman, Chapman, Nelly, Butcher y Morris,
1994).y, por supuesto, en los primates hasta llegar al hombre (Thatcher, Bennett,
Reynolds, 2006). Varios estudios muestran que la inhibición de la NOS deteriora
el aprendizaje espacial en ratones y ratas (Schuman, Madison, 1994), mientras
que el NO facilita selectivamente la LTP en varios mamíferos, estableciendo su
participación en la plasticidad bajo condiciones fisiológicas relevantes (Moncada,
Palmer y Higgs, 1991; Arancio, Kiebler, Lee, Lev-Ram, Tsien, Kandel y Hawkins,
1996; Malen y Chapman, 1997).
La contribución del NO en el proceso de aprendizaje/memoria se ha
estudiado en animales intactos (comportamiento), en tejidos aislados o en
cultivos de neuronas (Park, Straub y O’Shea, 1998).
El NO es importante
durante el proceso de habituación en animales inferiores, afectando la
discriminación espacial controlada por el hipocampo y el aprendizaje motor
controlado por el cerebelo (Mogensen, Wortwein, Hasman, Nielsen y Wang,
1995; Nagao, Kitazawa, Osanai, Hiramatsu, 1997).
En los estudios de
condicionamiento clásico en invertebrados, el NO parece no ser importante
(Müller, 2000).
Es posible que los cambios sinápticos que acompañan al
aprendizaje sean distintos de los cambios responsables del comportamiento.
Las modificaciones que ocurren en el proceso de la adquisición de la memoria
de corto plazo (seg a min), son el resultado de las modificaciones en proteínas
46
por segundos mensajeros que activan a las proteína-cinasas para fosforilar a las
proteínas específicas ya presentes; es decir, no es necesaria la síntesis de
nuevas proteínas (Kandel, 2001). Con estos antecedentes se puede predecir
que este tipo de memoria se ve afectada por el NO, como ocurre en ciertos tipos
de aprendizaje en Aplysia, y en los pollos (Rickard, Ng y Gibbs, 1998; Katzoff y
col., 2002). En algunas formas de aprendizaje las cascadas de los segundos
mensajeros pueden ser de distinto tipo según sea el caso de memoria corta o
larga, mientras que en otros casos, pueden ser los mismos mensajeros en
ambos tipos de memoria (Müller, 1996). Podría ser que los inhibidores de la
NOS afecten, también, los niveles de glucosa en el SNC, la presión arterial y
otros procesos dependientes de nitrógeno que interfieran a su vez en este tipo
de comportamientos (Gammie, Dawson y Nelson, 2000; Nandagopal, Dawson y
Dawson, 2001; Yarkov, Montero, Lemus, Roces de Álvarez-Buylla y ÁlvarezBuylla, 2001; Montero, Yarkov, Lemus, Roces de Álvarez-Buylla y ÁlvarezBuylla, 2006).
El NO afecta la LTP por distintos mecanismos.
Se ha propuesto la
participación de mensajeros retrógrados en los patrones de disparo en
experimentos in vitro (O’Dell, Hawkins, Kandel y Arancio, 1991; Bredt y Snyder,
1992; Arancio y col., 1996; Haul, Gödecke, Schrader, Haas y Luhman, 1999),
donde el NO es la molécula de elección para participar como mensajero
retrógrado en los dos tipos de potenciación mencionados, aunque no siempre los
reportes son concordantes (Steevens, Tonegawa y Wang, 1994; Tonegawa,
1994; Malen y Chapman, 1997; Katzoff, Ben-Gedalya y Susswein, 2002) (Fig.
13).
El NO intervine tanto en la fase temprana de la LTP, como en la
tardía por dos mecanismos independientes con distintos loci celulares.
Sin
embargo, el hecho de que ambos utilicen la misma vía de señalización (NOGMPc-PKG) en la potenciación, sugiere que los dos se encuentran coordinados.
Es posible que la interacción se lleve a cabo por el marcaje sináptico, como lo
indica el hecho de que el NO evocado por un solo tren de estímulos, en una sola
entrada produce una LTP tardía solo en esa vía pero no en el control en la
47
misma preparación (Lu, Kandel y Hawkins, 1999). De la misma manera, la vía
de señalización del NO puede jugar algún papel en el marcaje sináptico que
podría ser utilizado para enlazar las otras funciones entre la LTP temprana y la
LTP tardía.
Célula
Presináptica
NO
Glutamato
Ca
++
NMDA
Calmodulina
NOS
Arginina Citrulina
Célula
Postsináptica
Fig. 13.- Participación del NO en la LTP. De acuerdo a la hipótesis de que el NO actúa como un
mensajero retrógrado, el Ca++ se enlaza a la calmodulina y activa la sintetasa del NO (NOS) que
convierte a la arginina hasta NO y citrulina. El NO una vez formado, difunde a la terminal
presináptica, incrementando la liberación del trasmisor. (Modificado de Huang, 1997).
Los inhibidores de la NOS o de la PKA reducen la última fase de la LTP
inducida por distintos protocolos experimentales.
Si graficamos los EPSPs
evocados por varios trenes de estímulos (tetanización), vemos que la LTP tardía,
dependiente de la PKA, en la región CA1 del hipocampo de la rata disminuye
pero no se bloquea en presencia de un inhibidor de la NOS (Winder, Mansuy,
Osman, Moallen y Kandel 1998).
Por el contrario un inhibidor de la PKA
(KT5720) bloquea totalmente la fase temprana de la LTP (Fig. 14) (Lu y col.,
1999).
48
L-NAME
Control
EPSP (%)
EPSP (%)
KT5720
mi
KT5720
min
min
Fig. 14.- A) Inhibición de los EPSPs, inducidos por 4 trenes de estímulos de 100 Hz/s (flechas)
en rebanadas de hipocampo de ratones, antes y después de inhibir la NOS B) Igual que en A,
pero inhibiendo la PKA. KT5720, inhibidor de la PKA; L-NAME, inhibidor de la NOS.
(Modificado de Lu, Kandel y Hawkins, 1999)
Las colaterales de Schaffer liberan glutamato que se enlaza a los
receptores AMPA de las células postsinápticas piramidales CA1 permitiendo la
entrada de Ca++ como se detalla en las secciones anteriores. Con la entrada de
Ca++ se inicia la cascada de segundos mensajeros que inicia, propiamente, la
LTP. La entrada de Ca++ activa también las eNOS y la nNOS con la liberación
de NO, que puede afectar a muchas otras neuronas de la vecindad, incluyendo
las presinápticas de las colaterales de Schaffer (Wang y Nelly, 1995; Shors y
Matzel, 1997) (Fig. 15).
Es importante señalar que algunos investigadores encuentran que el NO
no participa en la LTP en el hipocampo, u otras formas de memoria en las que
participa esta estructura (Bannerman, Chapman, Nelly, Butcher y Morris, 1994;
Tobin, Gorman, Baxter y Traystman, 1995).
Los estudios con ratones
transgénicos, que no expresan la nNOS parecen indicar que el NO no interviene
en el desarrollo de la LTP (Nelson, 1997; Nelson y Young, 1998), y se sugiere la
participación de la eNOS en estos procesos.
49
Fig. 15.- Acción del NO. A-E, procesamiento en un circuito nervioso. La neurona C2 se activa y
libera NO (azul). El NO difunde gradualmente para influir sobre otras neuronas presinápticas y
postsinápticas (en gris). Algunas neuronas fuera del circuito, pueden también liberar NO que
alterará el primer circuito. La liberación es por gradientes del NO hacia la izquierda y derecha.
(Tomada de Susswein, Katzoff, Miller y Hurwitz, 2004)
El NO es también un transmisor prominente en el cerebelo, estructura del
cerebro involucrada en los procesos de aprendizaje/memoria (Ito, 2001). En
este contexto son dos los protocolos estudiados con mayor frecuencia, el reflejo
vestíbulo-ocular y el condicionamiento del parpadeo. En estos experimentos, se
tiene la evidencia de que el mecanismo participante es la disminución en la
transmisión sináptica (LTD) desde las fibras presinápticas a las células
postsinápticas de Purkinje (Mauk, García, Medina y Steele, 1998). La LTD se
inicia por la actividad simultánea de dos entradas excitatorias a las células de
Purkinje, a las fibras paralelas y a las fibras trepadoras (Ito, 2000). La actividad
en las fibras paralelas causa la liberación del NO, mientras que la actividad en
las fibras trepadoras incrementa la entrada de Ca++ en las células de Purkinje.
Los efectos del NO son por la vía de la GCs para aumentar el GMPc y la
activación del PKG. En el desarrollo de la LTD participan también los receptores
metabotrópicos a glutamato con la interacción de dos segundos mensajeros, el
GMPc y el Ca++. El NO participa, además, en las células de Purkinje modulando
su respuesta espontánea a través de GMPc/PKG (Smith y Otis, 2003). Jacoby,
50
Sims y Hartell (2001) demuestran por primera vez que el NO es imprescindible
para la producción de la LTP cerebelar, y al igual que con ciertas formas de LTD
(Hartell, 1996), el NO participa en la propagación lateral de la plasticidad
sináptica.
4.- EFECTO DE LA ARGININA-VASOPRESINA EN LOS PROCESOS DEL
APRENDIZAJE Y LA MEMORIA
La dilucidación de la estructura, y la síntesis posterior, de la hormona
arginina-vasopresina (AVP) da inicio al periodo de investigación que permite
disponer de las herramientas farmacológicas para definir el papel fisiológico del
AVP, así como la caracterización de sus receptores (du Vigneaud, Gash y
Katsoyannis, 1954).
La AVP ejerce diversos efectos biológicos en los
mamíferos, y las neuronas que contienen AVP se encuentran distribuidas por
todo el SNC, desde la corteza hasta la médula espinal (Reghunandanan,
Reghunandanan y Majan, 1998). Los estudios sobre los efectos que ejerce la
AVP en el SNC empiezan en 1965 con los trabajos de De Wied, que relacionan
el
comportamiento
condicionado
instrumental
con
los
mecanismos
neuroendocrinos, y demuestra que la extirpación del lóbulo posterior de la
hipófisis acelera la extinción del reflejo de aversión en las ratas, sin afectar el
proceso de su adquisición (de Wied, 1965).
En el mismo sentido, la
administración periférica de un extracto crudo del lóbulo posterior de la hipófisis,
provoca la recuperación del reflejo mencionado. Además de este ejemplo, las
escasas evidencias que indican la participación de los péptidos hipofisiarios en el
comportamiento y en el aprendizaje (Reijmers, van Ree, Spruijt, Burbach y De
Wied, 1998), dan lugar al concepto analizado por Krieger (1983) como “hipótesis
de los neuropéptidos”, que demuestra la capacidad del fraccionamiento
peptidérgico en el tejido hipofisiario, donde la mayor parte de las fracciones tiene
efectos sobre el comportamiento animal, sin presentar efectos endocrinos.
51
El
sistema
vasopresinérgico
periférico
comprende
las
funciones
fisiológicas de la AVP liberada a la circulación sistémica por las terminales
nerviosas neurosecretoras localizadas en el lóbulo posterior de la hipófisis que
se originan en el núcleo supraóptico (SON) del hipotálamo. Dichas funciones
son las siguientes: 1) regulación del balance hídrico tanto en la reabsorción de
agua como en la excreción de orina; 2) regulación del tono de la vasculatura lisa;
3) incremento en la glucólisis, la gluconeogénesis, la esterificación y la oxidación
de los ácidos grasos libres; 4) agregación plaquetaria (Haslam y Rosson, 1972;
Goldsmith, 1987). En el SNC el sistema vasopresinérgico comprende el lugar de
la síntesis y la liberación dentro del cerebro, donde la AVP actúa como
neuromodulador/neurotransmisor, participando, entre otras funciones, en el
aprendizaje y la memoria. Los dos sistemas vasopresinérgicos están, anatómica
y
funcionalmente,
separados
por
la
impermeabilidad
de
la
barrera
hematoencefálica al AVP (Ermisch, Brust, Kretzschmar y Ruhle, 1993). Es por
esta razón que cuando se estudian los efectos centrales de esta hormona, las
dosis de AVP aplicadas en el SNC son más eficientes que las dosis inyectadas
en la circulación periférica.
Neuroanatomía del sistema vasopresinérgico central
En el SNC la AVP se sintetiza por dos tipos de neuronas, células
neurosecretoras magnocelulares (cMN) y células neurosecretoras parvocelulares
(cPN) (Sofroniew, 1983).
Las primeras se encuentran en los núcleos
hipotalámicos (SON, paraventricular –PVN) y núcleos accesorios, y constituyen
la fuente principal de la AVP que se libera a la circulación general (Bargman y
Scharrer, 1951) (Fig. 16).
Las concentraciones normales de la AVP en el
plasma están en el rango de 1-6 pg/mL para los humanos, perros y ratas.
Aunque los estímulos estresantes prolongados incrementan estos niveles
dramáticamente, pudiendo llegar a 500 pg/mL (Cowley, 1982), basta con agarrar
las ratas con poca delicadeza para que se eleven significativamente los niveles
de AVP.
52
Fig 16. Sección coronal (200 µm) del hipotálamo de un ratón para visualizar los lugares de la
síntesis y liberación de la AVP por tinción inmunohistoquímica. Los núcleos supraóptico (SON) y
paraventricular (PVN) se tiñen, así como las fibras que corren en forma lateral alrededor del
fórnix (F) .Se observan también las neuronas parvocelulares del núcleo supraquiasmático
(SCN). Escala: 1 mm. (Modificado de Morris, Chapman y Sokol, 1987).
Las cPN se encuentran en el PVN, y sus fibras se dividen en las que se dirigen a
la eminencia media, y las que forman las proyecciones extrahipotalámicas hacia
el tallo cerebral y la médula espinal. La organización anatómica del PVN lo hace
un nexo crítico para la integración en los circuitos neuroendocrinos y en las
funciones del sistema nervioso autónomo (Swanson, Sawchenko, 1980).
La síntesis de la AVP tiene lugar, además del hipotálamo, en otros
lugares del SNC como el núcleo de la estría terminal (ST) y la amígdala (AM).
Que proporcionan el mayor porcentaje de la inervación vasopresinérgica en el
SNC (de Vries y Miller, 1998). Con los estudios de hibridación in situ es posible,
además, expresar prepro AVP (ppAVP) y RNAm en el hipocampo (CA1, CA3) y
otros sitios del SNC (Habener, Cwikel, Hermann, Hammer, Palmiter y Brinster,
1989).
Los niveles de AVP en el cerebro varían de acuerdo a la región
estudiada (Tabla 3), y la mayor concentración se alcanza en el hipotálamo.
53
Tabla 3.- Concentración de la AVP en las distintas regiones del cerebro y en el plasma
en ratas controles y ratas privadas de agua (radioinmunoensayo). Cada grupo
comprende 8 ratas (Tomado de Epstein, Castel, Glick, Sivan y Ravid, 1983)
Región
Hipotálamo
Tálamo
Septo
Estriado
Amígdala
Puente
Cerebro medio
Médula
Hipocampo
Corteza
Plasma
Control
338.4 ±39.6 pg/ml
4.8 ± 0.8
18.0 ± 2.5
1.6 ± 0.1
17.3 ± 3.8
0.4 ± 0.1
0.3 ± 0.1
0.3 ± 0.1
0.4 ± 0.1
0.1 ± 0.1
3.6 ± 0.5
Sin agua
134.4 ± 27.4 pg/ml
0.9 ± 0.2
3.4 ± 0.7
0.7 ± 0.2
1.4 ± 0.2
0.4 ± 0.1
0.3 ± 0.03
0.3 ± 0.04
0.3 ± 0.1
0.1 ± 0.01
19.3 ± 4.6
P
<0.001
<0.001
<0.0005
<0.001
<0.0005
NS
NS
NS
NS
NS
<0.001
Receptores a la AVP en el SNC
Todos los receptores a la AVP realizan su función por el acoplamiento de
la guanina a la proteína-G. Se encuentran 4 subtipos de receptores que se
distinguen por su distribución tisular y sus diferencias farmacológicas (Ring,
2005). Los más conocidos son los tipos V1R, V2R y V3R. El V1R es el que se
encuentra en mayor proporción en la musculatura lisa de los vasos (hígado,
músculo liso vascular, riñón, bazo, testículo y algunas estructuras del SNC
(Morel, O’Carroll, Brownstein y Lolait, 1992). Los estudios de hibridación in situ,
indican que estos receptores se encuentran ampliamente distribuidos en el SNC,
como el hipocampo, la amígdala, los núcleos arcuato y supraquiasmático en el
hipotálamo, el núcleo del tracto solitario, el cerebelo, el núcleo espinal, la
formación reticular y el plexo coroideo (Tribollet, Raufaste, Maffrand y SerradeilLe Gal, 1999).
Los receptores V2R se expresan principalmente en el riñón donde
participan en la homeostasis hídrica en las nefronas. Una vez clonados estos
receptores, se demuestra que la mutación en el gen V2R es la responsable de la
diabetes insípida nefrogénica congénita (Rosenthal, Seibold, Antaramian,
Lonergan, Arthus y Hendy, 1992).
54
El receptor V3R o V1B, para diferenciarlo del V1R se conoce como el
receptor hipofisiario de la AVP. Fue descrito primero en las células corticotropas
de la hipófisis, se le consideraba como V1a, pero después de ser clonado, las
diferencias entre ambos se ven claramente por sus características de enlace
(Sugimoto, Saito, Mochizuki, Watanabe, Hashimoto y Kawashima, 1994). Este
tipo de receptores se expresa ampliamente en el SNC de los roedores, donde se
pueden apreciar dos subclases según estén en el soma celular o en las fibras.
Los receptores que se expresan en el soma de las neuronas se encuentran en la
corteza piriforme, el hipocampo, el septo lateral, la corteza singular y frontal, y el
cerebelo (Hernando, Schoots, Lolait y Burbach, 2001). Desde la síntesis original
de la AVP en 1954 (du Vigneaud y col., 1954) se han descubierto cientos de
análogos de la hormona, que actúan como agonistas o antagonistas para
analizar el papel fisiológico de la AVP (Manning y Sawyer, 1984). Las técnicas
para hacer los bioensayos de los análogos consisten básicamente en estimar la
capacidad vasopresora en ratas pretratadas con bloqueadores adrenérgicos
(Stürmer, 1968). Los mejores agonistas o antagonistas para estudiar la AVP son
aquellos que no modifican la actividad oxitócica. Los compuestos mas utilizados
son el [1-deamino,8-D-arginina] como agonista, y el cyclopentamethylene
[(CH2)5] AVP como antagonista (Manning, Bankowsky y Sawyer,1987).
AVP y comportamiento
Esta hormona, con múltiples efectos en el organismo, participa, también,
en los mecanismos de aprendizaje y memoria en los mamíferos.
La AVP
potencia la liberación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) e influye sobre
el metabolismo de la glucosa (Gash, Herman y Thomas, 1987; Yarkov y col,
2001; Montero y col., 2006). Además de estas acciones endocrinas, evidencias
recientes
indican
que
la
AVP
sirve
también
como
neurotransmisor/neuromodulador en el SNC (Gash y col., 1987). En efecto, los
estudios de De Wied (1975, 1980) demuestran que los extractos del lóbulo
posterior de la hipófisis potencian el condicionamiento aversivo en las ratas. El
55
mecanismo intrínseco de esta acción estaría en la liberación de la AVP al
sistema circulatorio periférico en respuesta a los potenciales de acción
dependientes de Ca++ (Theodosis, Legendre, Vincent y Cooke, 1983). Además
de las células corticotropas de la hipófisis, los hepatocitos constituyen también
células diana para la AVP (Keppens y De Wolf, 1979).
Las ratas con una
disminución o una carencia de AVP endógena presentan daños en las tareas de
memoria y aprendizaje.
Las deficiencias de la AVP se presentan bajo tres
condiciones: neurohipofisectomía, defectos hereditarios en la producción de la
AVP o el tratamiento con anticuerpos contra AVP (De Wied, 1983; van
Wimersma Greidanus, Dogterom, y de Wied, 1975).
Es interesante ver que
dicho daño en el comportamiento puede ser restablecido por el tratamiento con
AVP o sus agonistas.
Las cPN proyectan a grupos de células preganglionares del sistema
nervioso autónomo tanto en la división simpática como parasimpática (Swanson
y Sawchenko, 1983), otros grupos de cPN inervan la lámina externa de la
eminencia media para regular la secreción de ACTH por la hipófisis anterior.
Además, el SCN parece ser el responsable del ritmo circadiano en los niveles de
la AVP en el líquido cefalorraquídeo (Schwartz y Reppert, 1985). Es decir, el
sustrato nervioso que se ve afectado por la AVP es considerable.
Aunque
muchas de las funciones de la AVP en el SNC no están estudiadas, es definitivo
que esta hormona participa en los procesos del comportamiento.
Como en condiciones normales, la barrera hematoencefálica impide el
intercambio de la AVP entre el cerebro y el resto del cuerpo, se deben analizar
los efectos de la AVP sintetizada y liberada en el SNC. Las microinyecciones de
la AVP (0.1 a 10 ng) en distintas regiones cerebrales, como el giro dentado, el
septo dorsal y el núcleo de rafé mejoran el condicionamiento instrumental
aversivo en las ratas (Kovacs y De Wied, 1983). Las dosis centrales utilizadas
para tener efectos sobre los procesos de condicionamiento instrumental son
mucho menores que las utilizadas en la circulación periférica (Burbach, Kovacs,
de Wied, Van Nisen y Greven, 1983). En el mismo sentido, la extinción del
reflejo se consigue con la infusión del antisuero de la AVP en el hipocampo (van
56
Wimersma Greidanus y col. 1975). La utilización de agonistas y/o antagonistas
potencia los efectos descritos, por ejemplo la [pGlu4, Cyt6]VP-(4-8) es 1000
veces más potente que la AVP para prolongar el condicionamiento instrumental
aversivo (Burbach y col, 1983).
En el condicionamiento instrumental con
recompensa, los resultados no son tan claros como los descritos, pero son
bastante semejantes (Ettenberg, Le Moal, Koob, y Bloom, 1983).
Una herramienta importante para el estudio de la AVP en el
comportamiento, son las ratas Brattleboro di/di. En estas ratas las neuronas
vasopresinérgicas son incapaces de sintetizar la AVP, y por lo tanto, los niveles
de AVP en el plasma y en el SNC son prácticamente nulos (Valtin y Schroeder,
1964; Schmale y Richter, 1984). Utilizando el condicionamiento instrumental
aversivo como prueba de los procesos de aprendizaje, De Wied (1975,1976,
1980 y 1983) y Sahgal (1984) reportan que las ratas Brattleboro di/di son
incapaces del aprendizaje condicionado, cuando se comparan con ratas
controles Brattleboro heterozigóticas +/di. Esta diferencia desaparece cuando
las ratas problema se tratan con AVP (1 µg subcutáneo) inmediatamente antes
del experimento condicionante.
investigadores
no
son
Aunque los resultados obtenidos por otros
homogéneos,
es
posible
que
las
condiciones
experimentales y las distintas cepas genéticas utilizadas (Herman, Sladek,
Hansen y Gash., 1986) estén contribuyendo para estas divergencias (Celestian,
Carey y Miller, 1975; Bohus, van Wimersma Greidanus y De Wied, 1975). Lo
mismo ocurre con el proceso de extinción de este tipo de condicionamiento
(Miller, Barranda, Dean y Brush, 1976).
Por los experimentos de condicionamiento instrumental aversivo, es
evidente que la AVP mejora la memoria de la rata (Engerlamn, Ludfwig y
Landgraf, 1992); efecto en el que participan los receptores V1R centrales
(Klimkiewicz, 2001). La participación de la AVP en los procesos de la memoria
ha sido extensamente documentada, sugiriendo diversos sitios neuronales, así
como los mecanismos de acción. Pero la caracterización precisa de como el
AVP se involucra en los procesos cognitivos no está bien definida (Dietrich,
Taylor y Passmore, 2001).
La administración crónica de AVP realza el
57
aprendizaje estratégico en ratas con lesiones en la corteza prefrontal, y mejora,
en forma ligera, el comportamiento en ratas con lesiones en el hipocampo (Fig.
17) (Dietrich y Allen, 1997).
AVP
Respuesta
SAL
CPF
HIP
Contro
Fig 17. Aprendizaje estratégico después de la administración de AVP (1.5 µg/kg) en ratas con
distintas lesiones cerebrales. Se expresan los resultados de las medias en las respuestas
correctas. CPF, corteza prefrontal; HIP, hipocampo. Unicamente las respuestas en la CPF
fueron estadísticamente significativas, indicando que el efecto de la AVP facilita las capacidades
cognitivas generales. (Modificado de Dietrich, Taylor y Passmore, 2001).
La molécula de AVP contiene el aminoácido arginina (L-Arg) en la 8ava
posición de su cadena (Fig. 18), y este aminoácido, después de la degradación
biológica, se puede utilizar en la síntesis del NO, que como hemos visto es una
molécula importante para los procesos de aprendizaje/memoria.
Fig 18.- Estructura primaria de la molécula de la hormona arginina-vasopresina (AVP).
(Tomado de North, 1987).
58
Desconocemos si la cantidad de NO derivado de la L-Arg puede modular
la memoria, y si las distintas NOS que participan en la formación del NO se
producen durante la consolidación de la memoria a partir de la L-Arg; sin
embargo, se ha mostrado que este aminoácido en grandes dosis (100 a 1000
veces mayores que las utilizadas por vìa intracerebroventricular), participa en la
consolidación de la memoria y es probable que esta participación sea a través
de las distintas isoformas de la NOS, estimulando la liberación de la AVP a
través del GMPc (Cao y Shen, 1998). No se han encontrado datos en los que a
dosis bajas de L-Arg (10-100 nmoles) se pueda estimular la liberación de la AVP
(Burbach y col., 1983; Plech, Klimkiewicz y Maksym, 2003) para mejorar el
condicionamiento aversivo instrumental (Fig. 19).
En este sentido, es
interesante señalar que los efectos de la lisina-vasopresina sobre los procesos
de la memoria en el condicionamiento instrumental no son tan claros como los
que se obtienen con la arginina vasopresina (Bohus, Ader y De Wied, 1972).
Podría ser que los cambios observados en los procesos de
memoria después de las inyecciones de L-Arg se deban al incremento de los
niveles de glucosa provocados por este aminoácido (Yarkov y col., 2001;
Montero y col., 2006). La glucosa es parte de todo un sistema endógeno que
regula los procesos de aprendizaje y memoria (Gold, 2001; Salinas y Gold,
2005). En efecto, la glucosa mejora la memoria tanto en humanos como en
roedores (Kopf, Buchholzer, Hilgert, Loffelholz y Klein, 2001; Metzger y Flint,
2003). El metabolismo aeróbico de la glucosa produce acetil-CoA que se une a
la colina para formar acetilcolina (ACh), para interactuar con los receptores
muscarínicos m1 y m3 y de esta forma aumentar la producción de proteínas
precursoras de amiloide (APPs). Las APPs modulan la plasticidad sináptica y
promueven el crecimiento dendrítico en el hipocampo.
59
300
Latencia (seg)
*
200
0.9% NaCl 0.1ml/kg sc
L-Arg 5 nmoles/kg sc (n=6)
L-Arg 50 nmoles/kg sc (n=6)
L-Arg 500 nmoles/kg sc (n=5)
100
0
Fig. 19.- Efectos de la L-Arg subcutánea sobre la memoria en las pruebas de condicionamiento
instrumental aversivo. Los resultados son medias ± ES. *Estadísticamente significativo cuando
se compara con el control (NaCl.). Únicamente la dosis mayor de L-Arg fue capaz de prolongar
la latencia, es decir, la consolidación del proceso de aprendizaje/memoria (Modificado de Plech,
Klimkiewicz y Maksym, 2003).
El ATP, producto del metabolismo de la glucosa, fortalece la transmisión
sináptica y participa como un neurotransmisor de acción rápida en los procesos
de aprendizaje/memoria (Hoyer, 2003). Los niveles de glucosa en el hipocampo
disminuyen durante el desarrollo de un proceso de aprendizaje, y esta
disminución es significativamente mayor en las ratas viejas; el decremento en los
niveles de glucosa en estas ratas, se bloquea por la inyección intravenosa de
glucosa que mejora la memoria en el desarrollo de las pruebas de
condicionamiento instrumental (McNay y Gold, 2002).
Sería importante
identificar las bases para que, en las ratas viejas, se observe una depleción en
los niveles de glucosa a nivel del hipocampo durante un proceso de aprendizaje,
y estudiar cómo los niveles de glucosa en el líquido extracelular del cerebro,
participan en la formación y el mantenimiento de la nueva memoria.
60
CONCLUSIONES
De acuerdo a la literatura revisada, es evidente que los procesos de
aprendizaje/memoria son funciones cerebrales complejas que nos dan la
capacidad de almacenar información y evocarla; sin ellos, muchas de las
funciones cognitivas cerebrales no podrían llevarse a cabo.
En el humano, los mecanismos más importantes por medio de los cuales
el medio ambiente altera el comportamiento para constituir las pautas de la
individualidad son, sin duda, el aprendizaje y la memoria.
Uno de los modelos de plasticidad, que nos da las bases celulares y
moleculares para entender la formación de la memoria, es la potenciación a
largo plazo (LTP) que constituye el artificio sináptico que tiene lugar en las áreas
cerebrales que participan en estos procesos.
La utilización de varios paradigmas experimentales proporciona la
posibilidad de identificar a las células piramidales del hipocampo como
primordiales en la consolidación de la memoria declarativa.
El condicionamiento clásico pavloviano indica que el hipocampo sólo
participa en la primera etapa de la consolidación de la memoria y que alcanza su
almacenamiento final en las regiones corticales.
Los estudios de los efectos del NO y la AVP en los procesos de la
memoria, sugieren que ambos neurotransmisores/neuromoduladores intervienen
de manera importante en la adquisición de la información tanto en los
vertebrados como en los invertebrados. El mecanismo de acción es a través del
GMPc como segundo mensajero, actuando directamente en las neuronas
presinápticas para producir la LTP.
61
PERSPECTIVAS
Con las evidencias señaladas en esta revisión respecto a la participación
del NO y de la AVP en los procesos de aprendizaje/memoria, se reportan
estudios sobre el condicionamiento instrumental aversivo en ratas en donde
participa la AVP. Sin embargo, no se analiza el efecto del AVP y del NO en
estos procesos utilizando el condicionamiento pavloviano. En este sentido, sería
interesante analizar:
1) Si el NO y la AVP participan en el condicionamiento clásico, descrito
por Pavlov y su escuela, que es heterosináptico, donde la facilitación de la
sinapsis
sensora-motora
está
mediada
por
interneuronas
moduladoras;
estudiando el efecto de antagonistas de la NOS y del AVP en el
condicionamiento descrito.
2) Si es posible caracterizar en el cerebro de las ratas condicionadas la
expresión de la nNOS e iNOS, mediante técnicas de RT-PCR, que nos permitan
identificar las estructuras centrales involucradas en este tipo de aprendizaje.
Los mecanismos de plasticidad que nos dan las bases celulares y
moleculares de como se almacena la memoria son fascinantes, y nos permitirán
entender en un futuro las manifestaciones clínicas de los desórdenes en los
procesos de la memoria, y conseguir los métodos adecuados para resolverlos.
62
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