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Artículo Especial
Biología del Aprendizaje y de la Memoria
Dr. Roberto Cisneros-Corral
Neuroanestesiólogo
Servicios Profesionales de Anestesiología y Medicina del Dolor
Centro Médico del Noroeste
Tijuana B.C., México
[email protected]
Resumen
Por siglos la mente y el soma han sido el motivo del estudio y análisis profundos de la Humanidad; filósofos, reyes,
reinas, políticos, mentores, investigadores, Premios Nobel y muchos otros han escrito artículos al respecto. Todo en nuestra
existencia depende de la memoria, inclusive los minutos previos a este instante. Esta función cerebral es la piedra angular
que delinea nuestra existencia, y hace que otras funciones humanas tenga un objetivo. Las investigaciones científicas han
hecho historia en las últimas décadas al comprender los secretos de la memoria, al desarrollar pruebas y drogas para
tratar y prevenir enfermedades que dañan a la memoria. El comprender las capacidades y fallas de la memoria ayudará a
la Humanidad a prepararse para un mejor futuro. Aprendiendo como nosotros aprendemos y olvidamos es la clave para
sobrevivir. La memoria episódica es la más importante de los sistemas humanos de memoria y está relacionada con el
hipocampo, permitiendo recuerdos del pasado ricos en detalle, a la vez que facilita pensamientos al futuro. Esta memoria es
muy sensitiva a la anestesia y no puede formarse correctamente durante la anestesia general. En este artículo especial reviso
algunos conceptos fundamentales sobre anestesia y memoria con la idea de dar información general y estimular el interés
de los anestesiólogos para leer más sobre el tema.
Palabras clave: Memoria, anestesia
Abstract
For centuries mind and soma have been the purpose of profound mankind study and analysis; philosophers, kings, queens,
politicians, mentors, researchers, Nobel prizes, and many others have written plenty of articles on this issue. Everybody
life depends on memory, even the previous minutes of this moment. This brain function is the cornerstone that outlines
our existence, and makes other human functions to have a meaning. Scientific investigators have made history in the last
decades understanding the secrets of memory, developing tests and drugs to treat and prevent illness that may damage
memory. Understanding the memory capabilities and failures will help mankind to be prepared for a better future. Learning
how we learn and forget is the key point to survive. Episodic memory is the most important memory human systems. It is
linked to the hippocampus, and permits memories of the past in rich detail, allows projection of thoughts into the future.
This type of memory is very sensitive to anesthesia and cannot be formed during adequate general anaesthesia. This special
article reviews a few fundamental concepts regarding memory and anesthesia, in order to bring up general information, and
to encourage the interest of the common anesthesiologist to read more about this issue.
Key words: Memory, anesthesia
Introducción
E
l deseo irresistible que nace en el corazón del
hombre por verse a sí mismo como algo aparte de
la naturaleza, ha estimulado, desde Platón hasta
nuestros días, concepciones duales de la condición humana.
Así, en su época René Descartes (1596-1650) postuló que
el hombre está constituido por dos esencias distintas: una
extracorpórea, la mente pensante, consciente y eterna y
Anestesia en México, Vol.17, No.2, (Mayo-Agosto), 2005
otra corpórea, el soma, sujeta a las leyes de la naturaleza.
Para explicar la acción recíproca de una sobre otra, propuso
que ambas convergen en un punto del cerebro, la glándula
pineal. A este ilustre investigador le faltó la información
con que cuenta el hombre de ciencia moderno; no sabía
que la maquinaria del cerebro está construida y mantenida
conjuntamente por genes y experiencias que es el resultado
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de millones de años de evolución, de lo que es responsable
el proceso de selección natural (Teoría de Carlos Darwin).
Personalidades como el Dr. Charles Sherrington, premio
Novel en 1932 y fundador de la neurofisiología moderna junto
con el Dr. Wilder Penfield, expresaron su estar de acuerdo en
la idea dualista: “El que nuestro ser pueda consistir en dos
elementos fundamentales, no es menos improbable que lo
sea solamente por uno”.1
Todo en la vida es memoria. La memoria es una función
mental crucial que protege y da forma a nuestra existencia.
El resto de las funciones cognitivas no tuvieran sentido si
el cerebro perdiera la capacidad para recuperar y recordar
experiencias previas. Se perdería la conexión con nosotros
mismos y con los que nos rodean, la vida se tornaría vacía y
sin esencia, como sucede de manera trágica a los pacientes
que sufren demencias severas cuando han perdido la
memoria.
La tarea de abordar los mecanismos íntimos que subyacen
a la actividad cerebral no es sencilla. La corteza cerebral
humana, el logro más reciente de la evolución, es compleja.
Como mencionó Emerson Pugh: “Si el cerebro humano
fuera tan simple que lo pudiéramos comprender, seríamos
tan simples que no lo comprenderíamos”, y aunque nuestra
comprensión es aún elemental y fragmentaria, lo poco que
sabemos es convincente .1
La memoria es un componente de la conducta que
años atrás era un campo exclusivo de la fisiología. En
la actualidad, su estudio se ha extendido de tal manera
que ya se incluyen otras disciplinas, como la biología
molecular, neurobiología, neuroanatomía, neuroquímica,
neurofarmacología, neurofisiología, imagenología asistida,
neurología, psiquiatría, la anestesiología y la psicología
entre otras importantes disciplinas. No se debe descartar la
filosofía, que nace y camina a la par de dos funciones que
son el pináculo de la función cerebral: la conciencia y las
emociones, capacidad cerebral que sólo le pertenece al ser
humano.
Se define a la memoria como la capacidad de almacenar y
recuperar información, siendo su principal función la de
transformar un estímulo sensorial en una forma determinada
por el cerebro, para que ésta información pueda ser
almacenada y recuperada y nos permita enfrentar el presente,
sus hechos cotidianos y prepararnos para el futuro. No se trata
de una función única que está localizada en un sitio específico
del sistema nervioso, sino que reside en una serie de sistemas
múltiples interconectados. El aprendizaje y la memoria
son funciones cerebrales que trabajan armónicamente y al
unísono, existiendo en el cerebro regiones específicas y no
específicas para que ambas funcionen a manera de red, en
la que cada región desempeña una función diferente. Por
el contrario, se define a la amnesia como la incapacidad de
almacenar y recuperar información previamente adquirida
(Diccionario Salvat, 1999), aunque a veces nos preguntamos
¿si no hay recuerdo, existe la amnesia?
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Anestesia en México, Vol.17, No.2, (Mayo-Agosto), 2005
Los anestésicos inhalados, opioides, inductores endovenosos
del sueño, anestésicos disociativos, tranquilizantes,
anticolinérgicos, etanol, el uso y abuso de drogas recreativas,
las enfermedades neurodegenerativas, una gran variedad
de fármacos, el trauma y enfermedades cerebrales, la
isquemia global sostenida y la obstrucción del flujo cerebral
sanguíneo, y la vejez entre otras, inducen impedimentos de
las funciones cognitivas como los es la memoria.
Uno de los apoyos más importantes con los que cuentan
los investigadores de la memoria es el armamentario para
la exploración de las funciones cerebrales, iniciándose ésta
con el recurso de la electroencefalografía de superficie, que
aparece por primera vez en 1924 con Hans Berger, lo que
permitió el registro de los potenciales eléctricos del cerebro
intacto, poderoso instrumento que ha permitido el análisis
de la actividad eléctrica cerebral durante el sueño No-REM
y REM, el estado de vigilia y de patología cerebral, bases
fisiológicas que en la actualidad se utilizan durante la sedación
a través del BIS para evaluar el grado de la misma. Otros
instrumentos que han permitido avances importantes en la
exploración de las funciones cerebrales son la tomografía
axial computarizada por rayos X, la resonancia magnética
funcional, la electroencéfalo- magnetografía, la resonancia
magnética con emisión de positrones (partículas cargadas
positivamente sin actividad radioactiva) cuyos principios
fisiológicos se basan en los cambios del flujo sanguíneo y el
consumo de O2 y glucosa regional cerebrales, que resultan
de la actividad neuronal regional. Estas nuevas técnicas con
la ayuda de imagenología, permiten estudiar las neuronas
que se activan en áreas específicas del cerebro durante la
ejecución de determinadas funciones mentales inducidas o
espontáneas.
Para algunos puede ser desalentador saber que compartimos
98.4% de nuestra dotación genética con el Chimpancé y el
99.3% con el Macacus Rhesus, y que las moléculas y las
células que operan en sus cerebros y en el nuestro son las
mismas. Una de las diferencias principales radica en que las
conexiones interneuronales en el cerebro humano son mucho
más numerosas y complicadas que en las de estos monos. Cien
trillones de interconexiones en serie y en paralelo proveen la
base física y la sutileza de operación del cerebro, y hacen
posible sus funciones. Al nacer contamos con casi todas las
neuronas que habremos de tener en la vida, y el aumento en
el tamaño de la masa cerebral, hasta alcanzar la del adulto,
no se debe al incremento en el número de células, sino al
de sus ramificaciones y conexiones sinápticas y axónicas.
El proceso evolutivo dotó al humano para evolucionar
hasta alcanzar que su cerebro se perfeccionara, y lograra
construir su Neocorteza, conservando la Arquicorteza
y la Paleocorteza, que son una herencia filogenética de
los mamíferos que no necesitaron pensar para dominar la
naturaleza, y que a diferencia del humano, contaban con la
suficiente fuerza física y habilidades para la depredación,
por lo que se quedaron en la etapa de reproducirse y
morir. De esta herencia filogenética, el sistema límbico
denominado así desde 1952 (rombencéfalo, tercer cerebro,
cerebro emocional, animalístico, o visceral) compuesto
por el hipocampo, la corteza olfatoria, y la amígdala entre
otros, representa la agresión, la defensa y la necesidad de
reproducirse nos a permitido sobrevivir. El hipocampo en el
que se asienta el aprendizaje y la memoria y otras estructuras
corticales (corteza prefrontal) y subcorticales (diencéfalo
entre otras), permitieron al humano alcanzar el clímax de su
existencia para desarrollar la capacidad de pensar, imaginar,
identificarse así mismo y resolver la incógnita de nuestros
orígenes, evolución y futuro destino.
Un proceso observado en los mamíferos es que desde antes de
su nacimiento el cerebro cuenta con un número excedente de
neuronas, lo cual permite la eliminación selectiva de las que
son innecesarias (muerte celular programada o apoptosis).
También se sabe que la maduración de las neuronas en el
tubo neural del embrión requiere de estímulos tróficos, un
proceso que persiste después del nacimiento.1 El universo de
conexiones que toman forma en el cerebro refleja la suma
de influencias epigenéticas, nutritivas y ambientales, que
durante el desarrollo convergen de manera irrepetible sobre
la dotación genética de cada cerebro. Otro hecho importante
es la unidad presente en la diversidad de todos los sistemas
nerviosos animales, a través de cientos de millones de años
de evolución. Por ejemplo, la estructura de las proteínas que
constituyen los canales iónicos y las bombas metabólicas
neuronales, se conserva con ligeros cambios en todos los
seres animados.
El período pico del desarrollo y crecimiento cerebral en
los humanos, ocurre durante el último mes de la gestación
y durante los últimos seis meses del crecimiento. Durante
la adolescencia ocurre un significativo desarrollo cerebral.
Cambios en el flujo sanguíneo y en la tasa metabólica
cerebrales, cambios que se asocian con incremento en la
mielinización y disminución de la materia gris, los que
reflejan maduración y remodelación del cerebro. En animales
jóvenes de laboratorio, la aplicación de substancias como
el fenobarbital, fenitoína, etanol, marihuana, oxido nitroso
(este combinado con benzodiazepinas e isofluorano) y otros
fármacos que bloqueen los receptores del glutamato del
tipo NMDA, o que inducen hiperactividad de los receptores
inhibitorios del sistema GABA tipo A, han mostrado ser
neurotóxicos en estos modelos de laboratorio. Mathew y
col. 2 reportaron efectos significativos que se correlacionan
con la edad en que se inicia el consumo de la marihuana
en la morfología cerebral. Sujetos que iniciaron antes de los
17 años de edad el consumo de la marihuana, mostraron
disminución en el porcentaje de la substancia gris cortical
y un incremento en la substancia blanca, en relación con
los sujetos que iniciaron posteriormente el consumo de esta
droga. Los datos obtenidos en animales adultos de laboratorio
muestran grandes cambios histológicos cerebrales en
animales peripubertales versus jóvenes adultos expuestos a
Anestesia en México, Vol.17, No.2, (Mayo-Agosto), 2005
los canabionoides.
La plasticidad cerebral, propiedad fundamental de los
sistemas neuronales, se expresa en la formación de
nuevos circuitos como sustrato de las experiencias o como
reparación del daño causado por lesiones. Hoy se sabe más
acerca de los factores tróficos derivados del cerebro, que
regulan el crecimiento de las neuronas y les confieren a sus
redes capacidad plástica.
Amnesia Infantil. Consiste en la incapacidad del recién
nacido y el infante para codificar, consolidar y recuperar la
información en un formato declarativo o explicito, así que
ésta capacidad corre en paralelo a una función de la edad
junto con la capacidad de almacenamiento como con la
recuperación, que también correlaciona con la adquisición
de la capacidad lingüística, aspectos que relacionan
directamente también el desarrollo y maduración de SNC.
La etapa de amnesia infantil desaparece a los 2 a 3 años de
edad y existe el riesgo de prolongarse cuando se presentan
fenómenos hipóxico-isquémicos en el neonato al momento
de su nacimiento,(3) por la epilepsia o patología tumoral del
lóbulo temporal entre otras. (Figura 1) Aunque éste tema se
ha explorado mucho, es controversial y muy amplio, solo
se mencionaran aspectos básicos para su entendimiento. La
memoria bibliográfica se manifiesta por primera vez cuando
el infante se da cuenta de su existencia (aparece el sí mismo,
yo existo, soy alguien), siendo esta respuesta cognitiva
una manifestación de la funcionalidad de la memoria
de largo plazo que indica la capacidad para manifestar la
memoria episódica (memoria consciente: evoca momentos
y experiencias personales con detalles que permiten ser
identificados por los padres). La memoria episódica se debe
de acompañar de un cierto grado de competencia linguística
y narrativa, que coincide con la etapa preescolar (4 años) que
madura y se fortalece con el paso de los años.
Tanto interés el que ha despertado el proceso de desarrollo
y maduración cerebral, también lo ha despertado su
Figura 1. Amnesia infantil. La gráfica ilustra la relación que existe entre la
capacidad para recordar y la edad. Modificado de Kandel.3
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declinación como resultado del envejecimiento fisiológico.
Conforme se llega a la senectud, ciertas células del cerebro
se dañan en forma progresiva y mueren, predominando en
este daño las neuronas de la corteza prefrontal, que conducen
a la amnesia de corto y largo plazo (amnesia y demencia
seniles), independientemente de la disminución de otras
reservas fisiológicas.
Figura 2. Habilidad del adulto para recordar. Modificado de Kandel.3
Tipos de memoria
En 1885 Herman Ebbinghausen anticipaba la memoria de
corto y largo plazo; transformó la especulación acerca de la
memoria en un laboratorio científico, sometiendo a sujetos
a memorizar una lista de silabas tontas, de ésta manera
Ebbinghausen generó dos principios básicos del almacenaje
de la memoria: primero encontró que la transición de
la memoria de corto plazo a memoria de largo plazo es
gradual, la práctica hace la perfección. Segundo, anticipó la
existencia de una distinción fundamental entre memoria de
corto y largo plazo. El fisiólogo norteamericano Williams
James (1890) comunicó una clara distinción entre memoria
de corto y largo plazo. En esta clasificación de la memoria,
el parámetro que la define es el tiempo. La memoria de corto
plazo muestra sus propias características, tiene una duración
de segundos a minutos o pocas horas, muestra una capacidad
limitada, se representa de manera visual, auditiva, gustativa
y verbal. La información se presenta en un formato muy
corto y superficial. Su localización anatómica la ubica en
la corteza prefrontal y a diferencia de la memoria de largo
plazo, no necesariamente requiere del hipocampo. Esta
memoria también puede ser identificada como memoria de
trabajo, anterógrada, cotidiana, no permanente, transitoria,
limitada. Esta función biológica es susceptible de perderse
por la acción de anestésicos inhalados, benzodiazepínicos,
inductores del sueño, ketamina cuando se asocia a un
benzadiazepina, opioides y otros fármacos de uso anestésico,
esto cuando se induce el aprendizaje después de aplicado
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el fármaco anestésico. Por el contrario, los agentes Alfa2agonistas, no inducen amnesia si las dosis utilizadas no
rebasan las establecidas, por lo que debemos de considerar
a este fármaco y a la ketamina, drogas con alto riesgo de
inducir síndrome de estrés postraumático por conservar
memoria de largo plazo.
La memoria de largo plazo, la que nos permite regresar
al pasado y que además se le conoce como retrógrada,
descriptiva, consciente, permanente. A diferencia de la
primera, puede durar semanas, meses o años. Por lo tanto
se almacena en forma permanente, aunque se puede
perder lenta y autonómicamente. Posee una capacidad
ilimitada. El probable mecanismo de su consolidación se
describe a través de la Potenciación de Largo Plazo (LTP
siglas en inglés), la que a nivel del hipocampo, sus zonas
adjuntas y la corteza cerebral, reciben estímulos repetidos
y prolongados lo que induce cambios químicos a nivel pre
y post sinápticos, cambios estructurales mediante factores
neurotróficos derivados del cerebro con formación de nuevas
comunicaciones sinápticas y síntesis de nuevas proteínas
por inducción de factores de transducción genética. Los
anestésicos y otros fármacos ya mencionados que inducen
amnesia sobre la memoria de corto plazo, no actúan sobre
la memoria de largo plazo, aunque existe el síndrome de
amnesia global transitoria post anestésica.
Schacter divide respectivamente a la memoria de largo plazo
en memoria explícita (Figura 3), en la que su parámetro es el
estado emocional, y memoria implícita a la que no participa
el estado emocional. La primera (memoria consciente o
declarativa) se refiere a la recolección intencional o consciente
de experiencias previas y la segunda (inconsciente o no
declarativa), se refiere a los cambios que ha experimentado
el sujeto en la conducta debido a experiencias previas, y
no requiere de ninguna intención o esfuerzo para recuperar
información de esas experiencias.4 Otra clasificación divide
a la memoria explícita en episódica, la cual es consciente,
expresa emoción, es el recordatorio de tiempos y sitios
particulares, y en memoria semántica que es la expresión
Figura 3. Taxonomía de la memoria de largo plazo y su asociación
con estructuras cerebrales. Modificado de 5
de la letra, de los números, es inconsciente y no existe la
expresión emocional.
Además de estas dos divisiones de la memoria, existe
la memoria procesada,7 que probablemente sea la más
duradera de las memorias, y que corresponde a los hábitos
y a las habilidades físicas como deportes, manualidades,
resolver un rompecabezas, tocar un instrumento etc., que
son adquiridas por repetición. En este proceso biológico no
participa el hipocampo, el cerebelo y los ganglios basales son
los elementos pivotes. Además de la memoria procesada, se
agregan la memoria preparada, no asociativa y condicionada
simple.
El aprendizaje y la memoria conllevan tres fases importantes
para su adquisición que se describen a continuación. La
primera se denomina fase de codificación; esta fase se
caracteriza por representar el primer proceso mnémico
recibido por el cerebro, para ser procesado de tal manera
que es posible darle forma para pasar a la siguiente fase
denominada de consolidación, etapa intermedia, durable y
permanente en la que la información adquirida pasa por una
etapa de reorganización gradual, la que puede ser retenida
o almacenada (memoria). La etapa final, corresponde a la
denominada fase de recuperación. Esta última fase permite
substraer la información ya formada y almacenada para ser
recordada o recuperada.
Neurobiología molecular
El premio Nobel Eric R. Kandel (Figura 4), neurobiólogo
nacido en Viena, que obtuvo este prestigiado reconocimiento
en el año 2000, por sus hallazgos en la investigaciones sobre los
mecanismos moleculares y neuroanatómicos de la memoria,
utilizó como modelo de laboratorio un invertebrado simple,
un molusco marino denominado Aplysia californica (babosa
marina), que posee aproximadamente 20 mil neuronas (el
humano tiene 100,000 millones aproximadamente) lo que
facilitó su investigación, trabajo que inició en la Universidad
de New York en 1966, para culminar en la década de los
1990. Kandel y cols. demostraron que un estímulo débil,
daba inicio únicamente a ciertos cambios químicos y no
estructurales en la sinapsis neuronal y que éstos cambios, son
la base biomolecular de la memoria de corto plazo. Por otro
lado, retomo lo ya reportado por Bliss et al., en 1972, que
un estímulo repetitivo y de mayor magnitud (LTP) induce la
denominada Facilitación Sináptica, siendo a través de éste
mecanismo sináptico el inicio de la formación de la memoria
de largo plazo. Kendal comprobó que éste tipo de memoria
se producía a través de cambios químicos y estructurales a
nivel pre y post-sinápticos de la misma célula, asociándose
con la formación de nuevas conexiones sinápticas y
retracción o desaparición de las ya existentes. Además de
éstos cambios producían nuevas proteínas, siendo éstas las
bases biomoleculares y estructurales de la memoria de largo
plazo.3
Anestesia en México, Vol.17, No.2, (Mayo-Agosto), 2005
Figure 4. Erick L. Kandel. Laureado Nobel 2000
La anestesiología ha participado de forma importante para
el estudio de la memoria, ya que a través de su armamentario
farmacológico, induce cambios tan significativos que logra
inducir amnesia farmacológica, modulando o evitando de
esta manera que el paciente sufra del llamado síndrome de
estrés perioperatorio, una respuesta cognitiva autonómica
que es modulado por el sistema límbico, la corteza prefrontal
y el sistema talámico entre otros. La amígdala que es parte
integral del sistema límbico, participa de tal manera que induce
de manera autonómica la respuesta adrenérgica, sistema de
defensa que ha permitido a la especie humana conservar la
existencia y la especie y el síndrome de estrés post traumático,
entidad bien conocida que se caracteriza por ansiedad
diurna, agresión, inseguridad, temor, insomnio, pesadillas,
trastornos de conducta y rechazo a nuestra especialidad, en la
que el paciente conserva la memoria explícita (conservación
de los recuerdos, hechos o experiencias durante la anestesia
general) y que se presenta cuando no se indican agentes
que inducen amnesia anterógrada, dosis insuficientes de
anestésicos inhalados o endovenosos y mantenimiento de
la inmovilidad con relajantes musculares, y que se observa
con mayor frecuencia en pacientes de alto riesgo como
los politraumatizados (11-43%), cirugía cardíaca (1.141.5%) y obstétrica (0.04%)2, o el uso para mantenimiento
anestésico con fármacos como los opioides o propofol a
dosis subclínicas justificadas debido al alto riesgo clínico y
quirúrgico del paciente, que en países como Estados Unidos
de Norteamérica son motivos de demandas legales en contra
de hospitales y anestesiólogos, con repercusiones legales,
económicas, personales y laborales importantes.
En los Estados Unidos de Norteamérica se reportan una
incidencia de memoria explícita (awareness) durante la
anestesia de un 0.2% en pacientes quirúrgicos no cardíacos
y no obstétricas, y sólo el 0.01% reportaron dolor antes de
recuperar la conciencia.2 En México el síndrome de estrés
post traumático ocasionado por un acto anestésico, al
menos hasta la fecha, no existen antecedentes significativos
en éste sentido y la información conocida es mayormente
anecdótica.
El interés y la necesidad de que el anestesiólogo domine los
conocimientos de la biología del aprendizaje, la memoria y
71
la amnesia, así como la definición de las diferentes clases
de memoria y su dicotomía, las regiones cerebrales, los
mecanismos químico moleculares y los cambios neuronales
(plasticidad neuronal), que participan durante éste proceso
biológico, es importante, ya que parte del estado anestésico,
la amnesia, es tan relevante como los es la inmovilidad,
(el paciente no quiere recordar nada y la cirugía obliga
inmovilidad en el paciente). Según Eger II,6 el dolor y
la respuesta neuroendócrina son irrelevantes, se pueden
manipular farmacológicamente con el uso de opioides, alfa2agonista, MAC-BAR (concentración mínima alveolar que
bloquea las respuestas autonómicas y por lo tanto elimina
las respuestas circulatorias a la estimulación quirúrgica).
El estrés perioperatorio es una respuesta fisiológica
neurohumoral, que nos obliga a darle tratamiento y éste
lo iniciamos con la indicación de fármacos que inducen
ansiolisis y amnesia y si se justifica, sedación moderada
preanestésica, con lo que iniciamos el manejo de la amnesia
perioperatoria, cumpliendo con uno de los requisitos
relevantes del estado anestésico y ayudará de alguna forma,
a disminuir el consumo de inductores del sueño y de los
anestésicos generales entre otros.
La historia de la amnesia inducida durante la anestesia,
es tan antigua como la anestesia misma. Los efectos de
los anestésicos sobre la memoria empezaron a reportarse
desde años atrás, siendo uno de los primeros Humprhey
Davy con el óxido nitroso (1799), John Snow, amnesia
relacionada con la inhalación del dietiléter (1848), Davison
con óxido nitroso y acetileno (1925), reportando que el
grado de amnesia se relacionaba con la dosis del anestésico
inhalado. En los años 50s, ya se sabía que el óxido nitroso
y otros anestésicos inhalados, inducían amnesia temporal,
bloqueando la capacidad para almacenar nueva información
después de aplicado el anestésico (amnesia anterógrada) y
que se conservaba la memoria aprendida o almacena previa
(memoria retrógrada) a la aplicación del anestésico. El
método de aplicación de una droga que induce amnesia y
la dosis, fueron identificados como factores determinantes.
En los años 60s, Dundee, Hardy y Wakely, informaron de las
propiedades amnésicas de dos diferentes fármacos para su uso
como preanestésicos, las benzodiazepinas y la escopolamina,
fármacos que posteriormente serían los más investigados en
relación a la memoria. En la década de los años 70s, se inició
la investigación del efecto amnésico ocasionado por una gran
gama de fármacos, entre los que destacan los realizados por
Ghoneim y colaboradores. Investigaciones que reportó sobre
los efectos de las benzodiazepinas, escopolamina, opioides,
óxido nitroso, anestesia quirúrgica, ketamina, por el abuso
de abuso de polidrogas, mariguana, propanolol, cafeína y
otras más.7
En los 70 y 80s, ya se informa que las regiones cerebrales
principales donde se forma el aprendizaje y la memoria,
siendo esto a través del sistema lóbulo temporomedial (forma
parte del sistema límbico) y de éste, la formación hipocampal
72
Anestesia en México, Vol.17, No.2, (Mayo-Agosto), 2005
(hipocampo, región cerebral muy sensible a la isquemia, a la
obstrucción o disminución del flujo sanguíneo o privación de
O2, a la enfermedad de Alzheimer, y a la epilepsia), la corteza
perirhinal, la parahipocampal (memoria de largo plazo o
descriptiva), el eje tálamo anterior hipocampal, la amígdala
(respuesta adrenérgica), el neoestriado, cuerpos mamilares,
fórnix, la substancia nigrans, además de la corteza prefrontal
, son algunas de las zonas involucradas en éste múltiple
proceso biológico 8,9 y de otras regiones cerebrales no de
menos importancia, pero que aún no se han dilucidado a
plenitud como lo son la corteza parietal, occipital y regiones
subcorticales como el diencéfalo (tálamo, hipotálamo,
epitálamo y subtálamo) y mesencefálicas, que conectadas
en serie permiten la formación de la memoria y cualquier
interferencia en esta red de circuitos sea farmacológica,
traumática, tumoral, metabólica, neurodegenerativa, etc,
induciría déficit en la función mnémica.
Ahora ya se sabe que en la memoria procesada (hábitos y
habilidades físicas) están involucrados el cerebelo y los
ganglios basales y otros importantes subsistemas. En la
actualidad se sabe que el aprendizaje y la memoria se llevan a
cabo a través de un proceso bioquímico molecular neuronal,
que consiste en estímulos repetitivos del hipocampo,
en las neuronas piramidales de las regiones CA1 y Ca3
hipocampales, así como sus cortezas adyacentes perirhinal y
parahipocampal en los que participan el sistema excitatorio,
y se involucran los receptores del tipo NMDA ligado al
glutamato y el ión Ca+ principalmente, proceso que fue
definido por Tim Bliss y Terie Lomo en 1972 como Long
Term Potentation (LTP. Figura 5), que seguramente no es
el único proceso de la memoria y que inducen facilitación
sináptica y cambios químicos a nivel pre, postsinápticos y
cambios estructurales con la formación de nuevas sinapsis
neuronales a los que acompañan, según lo describen las
recientes investigaciones, la formación de nuevas proteínas
y sistemas membranales facilitadores, reconociéndose la
participación genética del ARNm (ARN nuclear mensajero)
para desencadenar a través de su activación, factores de
transducción de ésta función biológica.
Este proceso neurobiológico implica la participación
de diversos sistemas bioquímicos e importantes
neurotramisores como la serotonina y aceticolina, receptores
transmembranales iontrópicos y metabotrópicos
(vía
proteína G, Adenil ciclasa-AMPc), iones como el Ca++,
1os, segundos y terceros mensajeros, así como sistemas
complejos como son la participación del óxido nítrico en su
función retrógrada, por mencionar los más conocidos.
Los factores tróficos neuronales, estimulados para su
función por el ARN mensajero nuclear, da la posibilidad de
la inducción en la formación de nuevos contactos sinápticos
y formaciones proteicas nuevas reguladoras genéticas
nucleares como la CREB-1 y 2 (C-AMP Response Elemental
Binding Protein) y que si persiste el estímulo, permitirán
la conservación del material aprendido llevándose a cabo el
último proceso conocido como recuperación, existencia y
función que debaten diversos neurofisiólogos.
El esquema de la figura 5 describe de manera secuencial la
vía neuroquímica a través de la proteína G, vía metabotrópica
o enzimática, iniciándose con la activación de la adenilciclasa (inductor de ATP) para inducir AMPc, que constituye
el segundo mensajero, previa facilitación neuronal
presináptica a través de la presencia de la serotonina/
acetilcolina. El AMPc, induce en presencia de serotonina, y
de la fosforilación activada por la proteína-quinasa A y con
la inducción del ARNm nuclear, la activación en el núcleo
celular de la formación de nuevas proteínas (CREB-1 y
CREB-2 reguladores nucleares), cuya estimulación conduce
a la activación de factores trófico neuronales genéticos para
inducir la formación de nuevas conexiones sinápticas y
nuevas proteínas.
receptores post sinápticos del glutamato (LTP).
Además de la vía ya descrita, participan en este proceso
de aprendizaje y memoria la vía metabotrópica, con sus
sistemas más complejos y especializados como es el sistema
enzimático de la proteína G, que activa enzimas inicialmente
como la adenil-ciclasa (activa el AMP-c), fosfolipasa-C
(segundos mensajeros) y la fosfolipasa A-2 (estimulación y
liberación del ON+ retrógrado).
La fosfolipasa C utiliza como segundos mensajeros al
trifosfato de inositol y al diacilglicerol para liberar más
iones de Ca++ del retículo endoplásmico rugoso, el mayor
depósito de Ca++ citosólico y de esta forma actuar como
tercer mensajero para activar la sintasa del NO+ y la
fosfoquinasa del AMP-c para activar la CREB-1 y 2.
La acción de la fosfolipasa A2 es la de estimular la
inducción y liberación de aminoácidos excitadores, para
secundariamente, por acción retroalimentadora y seguramente
por otros sistemas complejos aún no dilucidados, se libere de
manera continuada el glutamato a nivel sináptico de forma
semejante al NO+ retrógrado (LTP).
Figura 5. Proceso bioquímico de la síntesis de proteínas pnémicas a nivel
sináptico.
En la figura 6 se ilustran los mecanismos subcelulares
(moleculares) para describir la participación más explícita de
los diferentes y variados sistemas en los que los aminoácidos
excitadores vía sistemas ionotrópicos y metabotrópicos
inician la activación del proceso de la memoria. En esta figura
se observa que el estímulo inicial (visual, olfativo gustativo,
sensorial, auditivo o de cualquier otro origen) representado
por el potencial de acción (a), induce la despolarización de la
membrana (presináptica) activando el sistema del glutamato
conduciendo a su liberación a nivel sináptico, para activar
receptores ionotrópicos post sinápticos representados por
(Ri-AMPA Y Ri NMDA) para permitir la entrada del ión
Ca++ del espacio sináptico al post sináptico, que induce
mayor concentración a este nivel del mismo ión a partir de
su liberación por el retículo endoplásmico, y activar por
esta vía la kinasa del AMP-c y la kinasa fosforiladora del
AMP-c, e iniciar la transcripción genética a nivel nuclear.
Además de la vía ya descrita, el ión Ca++, actuando como
un tercer mensajero, estimula la producción de la sintasa del
ON+, para liberar ON+ retrógrado, el que va a continuar
estimulando la liberación del glutamato presináptico hacia
la sinapsis, y con esto mantener un constante estímulo de los
Anestesia en México, Vol.17, No.2, (Mayo-Agosto), 2005
Figura 6. Esquema de los biomecanismos moleculares del aprendizaje y
la memoria.10
El sistema de la adenil-ciclasa una vez activado por la
proteína G y a través de la
cascada del AMP-c, activa la quinasa del AMP-c fosforiladora
para inducir con la participación de interneuronas
moduladores de serotonina, la activación genético nuclear del
ARNm, mensajero que transporta la información traductora
genética al ADN nuclear, para iniciar la actividad inductora
de proteínas reguladoras genéticas denominadas CREB-1
y 2, constructoras de síntesis proteicas necesarias para la
estimulación de crecimiento neuronales y nuevas uniones
sinápticas. Estos mecanismos aún complejos, dan forma a
lo que ahora conocemos como plasticidad y consolidación
sináptica, la que permite la facilitación (habituación y
sensibilización) del aprendizaje y construir la memoria
permanente.
73
El ilustre fisiólogo español Ramón y Cajal, comunicó en
1894 a la Royal Society de London que “El ejercicio mental
facilita un gran desarrollo del citoplasma y de sus colaterales
nerviosas de la región cerebral que se utiliza y de esta
forma, las conexiones nerviosas preexistentes entre grupos
de células, pueden ser reforzadas por multiplicación de las
ramas terminales de las apéndices protoplasmáticas y de las
colaterales nerviosas”. Su razonamiento estaba a 100 años
de comprobarse a través de la tecnología y de investigadores
que no se desanimaron en ningún momento, logrando así
el poder ahora conocer y entender esta maravillosa función
cerebral, que nos da la posibilidad de entendernos unos a
otros, alcanzar el aprendizaje, recordar y avanzar en nuestros
conocimientos.
Referencias
1.
74
De La Fuente R. Biología de la mente. Psiquiatría y psicoanálisis.
Anestesia en México, Vol.17, No.2, (Mayo-Agosto), 2005
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