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La materia
de los recuerdos:
Circuitos neuronales y cascadas moleculares
¿Por qué algunas memorias resisten inamovibles el paso de los años mientras
otras son frágiles y desaparecen en minutos? El autor aborda la naturaleza
de las memorias, su substrato anatómico y los mecanismos que subyacen
a su formación
ANGEL BARCO
“P
uedo recordar todo lo que ocurrió aquel día
como si fuera ayer”, “Hace diez años y aún
podría saborear aquella comida”, “Jamás olvidaré dónde me encontraba en aquel momento”. La
mayoría de nosotros no podemos recordar qué
cenamos hace unos días, pero quizá recordemos con detalle el menú de una fecha señalada
—una boda, un cumpleaños, una cita— ocurrida años atrás o la decoración del comedor
donde tuvo lugar. ¿Por qué algunas memorias
quedan grabadas en piedra y resisten inamovibles el paso de los años, mientras otras son
frágiles y desaparecen en minutos?
Según un estudio, ya clásico, de Roger Brown
y James Kulik publicado en 1977, 79 de 80 norteamericanos entrevistados recordaban vívidamente las circunstancias en las que se encontraban cuando escucharon que John F. Kennedy
había sido asesinado 14 años antes. Muchos estudios posteriores han replicado tales resultados en otros eventos de singular importancia
y explorado las características, la persistencia o
la precisión de las memorias formadas en esas
circunstancias, en inglés frecuentemente denominadas memorias “flashbulb” (fogonazo).
Lo cierto es que los sucesos asociados a momentos de alta carga emocional tienden a ser
recordados de forma espontánea con particular intensidad. En otros casos, la formación de
recuerdos persistentes no es inconsciente y requiere esfuerzo por nuestra parte. Su persistencia sólo se consigue mediante repetición. ¿Cuán-
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tas veces tuvimos que repasar la tabla periódica
de los elementos o la lista de capitales europeas?
En las siguientes páginas discutiremos acerca
de la naturaleza de las memorias, su substrato
anatómico y los mecanismos que subyacen a
su formación e intentaremos contestar por qué
algunas memorias nos acompañan toda nuestra vida, a veces a nuestro pesar, mientras otras
desaparecen sin dejar huella.
En busca del engrama
¿Dónde se guardan los recuerdos? Podríamos
definir la memoria, de manera general, como
la capacidad del sistema nervioso de retener información acerca de las experiencias pasadas,
de forma que puedan resultar condicionadas
las conductas futuras. Sin embargo, el concepto de memoria es complejo y engloba capacidades muy diversas. Así, podemos distinguir
memorias explícitas o declarativas, tales como
nuestros recuerdos de gentes, lugares y cosas,
y memorias implícitas o de procedimiento,
que incluyen distintas formas de aprendizaje
inconsciente, motor o perceptivo.
Hoy sabemos que esos diversos tipos de memoria requieren la participación de diferentes
circuitos neuronales y se localizan en distintas
regiones del cerebro. Llegar a tal conclusión,
sin embargo, no ha sido fácil. A principios del
siglo XX, Kart Lashley emprendió un estudio,
largo y sistemático, en el cerebro de ratas en
busca del substrato anatómico del recuerdo
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SIKORA (fotos de
fondo)
© FOTOLIA / ANG
ARATO
© FOTOLIA / PIOTR
de la solución a un laberinto. Sus esfuerzos
no le permitieron llegar a una respuesta clara. Pudo concluir que “la memoria, una vez
formada, no reside en ninguna área concreta
del cerebro, sino que su magnitud se halla, en
cierto modo, condicionada con la cantidad de
tejido intacto”.
Numerosos estudios posteriores llevados a
cabo en pacientes con lesiones cerebrales muy
dispares han permitido identificar el substrato
anatómico de distintas formas de aprendizaje y
memoria en humanos, acabando con la idea de
un substrato totalmente deslocalizado, acuñada durante la primera mitad del siglo XX. Estos
estudios en pacientes con lesiones junto con
un sinfín de experimentos sobre animales de
laboratorio, utilizando técnicas quirúrgicas y
farmacológicas más refinadas que las empleadas por Lashley, nos permiten hoy saber que,
aunque existe un cierto grado de redundancia,
el cerebro constituye, en realidad, un conglomerado de circuitos especializados en llevar a
cabo distintas funciones.
Particularmente relevantes han sido los
estudios de Brenda Milner en pacientes con
lesiones en el lóbulo temporal, el más famoso de los cuales es el paciente conocido como
H.M. (véase el recuadro “H.M., la historia de un
hombre sin historia”). Le condujeron a la identificación del lóbulo temporal en general, y el
hipocampo en particular, como componente
imprescindible para la adquisición de nuevos
recuerdos acerca de personas, eventos o cosas,
es decir, como un posible substrato de memorias de tipo explícito o declarativo, lo mismo
en humanos que en otros mamíferos.
1. RECUERDOS QUE PERDURAN.
Algunos recuerdos resultan mucho más vívidos
que otros. Con el nombre de memorias flashbulb
(fogonazo), nos referimos a memorias especialmente vívidas que se generaron en respuesta a
una experiencia única con una alta carga emocional. Ejemplos clásicos son el asesinato de John
F. Kennedy, que marcó la generación de los años
sesenta, o más recientemente los atentados del
© FOTOLIA / SH
ANE KYLE
11 de septiembre del 2001. Todos tenemos memorias personales muy intensas relacionadas con
acontecimientos importantes en nuestra vida,
como un accidente o una boda. En otros casos,
la persistencia de la memoria requiere atención y
esfuerzo por nuestra parte, como el aprendizaje
de distintas materias durante nuestra formación
académica.
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La materia de los recuerdos
H.M., la historia de un hombre sin historia
H.M., uno de los pacientes de la doctora Milner, es hoy en día el caso clínico
más estudiado de la historia de las neurociencias. A la edad de 27 años H.M. fue
sometido a una operación quirúrgica experimental y arriesgada con el objetivo
de curarle de los ataques epilépticos cada vez más frecuentes e intensos que
sufría, desde su niñez, a causa de un accidente de bicicleta. Dicha operación
consistió en la extirpación quirúrgica de la región del cerebro en la que los
doctores consideraban que se encontraba el foco de su epilepsia, una parte del
lóbulo temporal que incluía el hipocampo. Los resultados de la intervención fueron
sorprendentes: tras la operación, el cerebro de H.M. había perdido la capacidad
de formar nuevas memorias. En palabras del cirujano responsable, “intentamos
acabar con su epilepsia, pero acabamos con su memoria”. La operación de H.M.
tuvo lugar en 1957; en los decenios siguientes H.M. gozó de buena salud y fue
objeto de numerosos estudios neurológicos y psicológicos. La investigación realizada reveló que H.M. era incapaz de formar nuevos recuerdos de la gente que
había conocido tras la operación, incluso de las enfermeras que veía a diario,
y así continuó hasta su muerte hace unos meses, en diciembre del 2008, a la
edad de 82 años. Lo más interesante del caso de H.M. es que, a diferencia de lo
observado en los episodios de amnesia clásica, la mayoría de los recuerdos de
H.M. previos a la operación seguían intactos. Además, aunque el cerebro de H.M.
era incapaz de adquirir nuevas memorias de tipo declarativo, no estaba cerrado
a otras formas de aprendizaje, tales como la adquisición de nuevas habilidades
motoras. Quedó así demostrado que los distintos tipos de memoria se alojaban
en substratos anatómicos diferentes.
Hipocampo
Sin embargo, una vez la memoria ha sido adquirida y consolidada, el hipocampo deja de ser
necesario. Por mecanismos aún no aclarados se
produce una transferencia de la información
desde el hipocampo hacia centros corticales.
Por ello, las lesiones en el hipocampo no repercuten en los recuerdos consolidados previos
a la lesión.
Los estudios sobre pacientes con lesiones y
sobre modelos animales han permitido también identificar los circuitos neuronales que
subyacen a otros tipos de memorias. La amígdala, el estriado o distintas regiones de la corteza cerebral desempeñan una función clave
en otros tipos de memoria, como las de tipo
emocional, motora o procedimental.
26
Los estudios sobre personas con lesiones cerebrales y su reproducción en modelos animales
nos han permitido saber dónde buscar las memorias. Pero, ¿qué debemos buscar? ¿De qué
están hechos los recuerdos?
Aunque la identificación de la naturaleza física de los recuerdos ha constituido un tema
recurrente de debate para pensadores y filósofos durante siglos, hubo que esperar a finales
del siglo XIX para que se avanzara una hipótesis con visos de validez científica acerca de
la misma. Dicha hipótesis representa una de
las más asombrosas predicciones debidas a la
intuición de nuestro científico más ilustre: el
neuroanatomista aragonés Santiago Ramón y
Cajal, padre indiscutible de la neurociencia moderna y premio Nobel en Medicina y Fisiología
en 1906 ( figura 2).
Ramón y Cajal enunció durante una conferencia en la Royal Society en 1894, la Croonian
Lecture, un prestigioso galardón en su tiempo,
la que ahora es conocida como la hipótesis de
Ramón y Cajal sobre la plasticidad sináptica:
“El ejercicio mental facilita un mayor desarrollo de las estructuras nerviosas en las
partes del cerebro en uso. Así, las conexiones
preexistentes entre grupos de células podrían
ser reforzadas por la multiplicación de terminales nerviosas...”
Transcurridos más de 100 años, este enunciado se ajusta todavía a la visión actual del
problema. La mayoría de los neurocientíficos
piensa que los mecanismos de plasticidad sináptica, es decir, la capacidad para modular
o cambiar la fuerza de las conexiones entre
neuronas, las sinapsis, y, en consecuencia, las
propiedades y funciones de circuitos neuronales en respuesta a estímulos externos y a la
experiencia previa, representan el substrato
celular para la formación de los distintos tipos
de memoria, desde las formas más simples de
aprendizaje no asociativo, como la sensibilización, que podemos encontrar en casi todos los
animales con un sistema nervioso, hasta las
elaboradas formas de memoria declarativa observables en humanos. Resulta admirable que
Ramón y Cajal pudiera inferir esa idea a partir
de lo observado en las imágenes estáticas de
sus preparaciones de microscopía.
La hipótesis cajaliana sobre la plasticidad
sináptica encontró una definición más formal
50 años más tarde en palabras de Donald Hebb,
cuyo postulado (véase el epígrafe de la figura 3)
es considerado hoy en día la explicación más
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© HEREDEROS DE D. SANTIAGO RAMON Y CAJAL
2. RETRATO Y DIBUJO ORIGINAL de Santiago Ramón y Cajal. En el dibujo del hipocampo se pueden apreciar
con gran detalle los diferentes tipos de neuronas que forman la estructura y las conexiones que establecen
entre ellas. Resulta sorprendente que, a partir del estudio morfológico de sus preparaciones, Ramón y Cajal
describiese el flujo de información en el hipocampo (señalado con flechas en el dibujo) cuando todavía no
se conocía cuál era el mecanismo de transmisión de la información en el sistema nervioso.
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Memorias de caracol. Cuando el tamaño importa
El caracol marino Aplysia californica se ha ganado un puesto destacado en la historia
de las neurociencias. Su sistema nervioso, formado por unas 20.000 neuronas organizadas en una docena de ganglios, es muy simple si lo comparamos con los más
de 10 mil millones de neuronas que constituyen nuestro cerebro. Pese a semejante
simplicidad, el caracol exhibe una variedad de comportamientos innatos y adquiridos
que van desde el aprendizaje no asociativo al condicionado. Por ello, Eric R. Kandel,
de la Universidad de Columbia, ha dedicado buena parte de su carrera científica a
investigar las bases celulares y moleculares de estas formas básicas
de aprendizaje. La accesibilidad
de su sistema nervioso y el gran
tamaño de sus neuronas, las mayores observadas en el reino animal,
han permitido identificar con gran
detalle los circuitos neuronales que
regulan comportamientos concretos y estudiar cómo el aprendizaje
y la formación de memorias afecta
y da lugar a cambios físicos en conexiones específicas dentro de estos circuitos. Mucho de lo que conocemos hoy en día acerca de las
bases celulares y moleculares de
la memoria se lo debemos a este
modelo animal. Pese a la diferencia
en número de neuronas y complejidad, parece que los mecanismos
moleculares básicos que subyacen
al aprendizaje y la memoria en este
molusco están altamente conservados en mamíferos.
CORTESIA DEL AUTOR. ADAPTADO DE “EL CEREBRO PLASTICO”,
CAPITULO DE LA UNIDAD DIDACTICA “VIAJE AL UNIVERSO NEURONAL”; FECYT, 2007 (abajo)
razonable de lo que ocurre en nuestro cerebro
cuando aprendemos.
La primera demostración experimental de
que las conexiones entre las neuronas son
plásticas y pueden cambiar de intensidad
tuvo que esperar más de 20 años. En 1973, los
investigadores Terje Lømo y Tim Bliss, de la
Universidad de Oslo, demostraron la existencia
de este tipo de cambios en el hipocampo de
conejos (véase la figura 4). Observaron que, tras
estimular eléctricamente a alta frecuencia los
axones que forman la ruta perforante, que conecta la corteza entorrinal con el giro dentado
del hipocampo, se registraba una potenciación
en la respuesta de las neuronas granulares del
giro dentado, que llegaba a durar varias horas.
A ese fenómeno lo denominaron “potenciación
a largo plazo” (LTP, del inglés long-term potentiation).
El grupo de Eric Kandel, de la Universidad
de Columbia en Nueva York, llegaba, por entonces, a resultados similares. En su caso,
estimularon las neuronas del caracol marino Aplysia (véase el recuadro “Memorias de
caracol”). Kandel denominó a este fenómeno
“facilitación a largo plazo” (LTF, del inglés
long-term facilitation), en vez de potenciación
a largo plazo. Aunque ambas expresiones persisten hoy en día, la semejanza entre los dos
procesos (LTP y LTF) apoya la universalidad
del principio de plasticidad hebbiana (así llamada por Donald Hebb).
Nuevos experimentos y el esfuerzo de muchos investigadores han permitido demostrar
que existen distintos tipos de LTP y que, con la
utilización de diferentes patrones de estimula-
27
3. LA SINAPSIS HEBBIANA.
Representación del postulado
A
de Donald Hebb “Cuando el
A
Actividad
sináptica
Refuerzo específico
y duradero
A›B
axón de la célula A excita la
B
persistentemente interviene
C›B
Sin cambio
en su activación, algún tipo
de crecimiento o cambio metabólico tiene lugar en una o
C
C
ambas células, de suerte que
la eficacia de A como una de
las células estimuladoras de B
aumenta.”
ción, por ejemplo, mediante la estimulación a
baja frecuencia, es posible conseguir el efecto
opuesto: una disminución en la respuesta de
la neurona postsináptica, lo que se denomina
“depresión a largo plazo” (LTD, acrónimo de
long-term depression).
Este tipo de cambios en la fuerza de las
conexiones sinápticas ha sido objeto de intensa investigación en el hipocampo, dada
la importancia de esta región del cerebro en
la adquisición de nuevas memorias de tipo
declarativo. No conviene olvidar, sin embargo, que los procesos de plasticidad sináptica
tienen lugar de forma general en todos nuestros circuitos cerebrales. Así, los procesos de
plasticidad sináptica en la amígdala controlan
nuestras respuestas y memorias emocionales;
y procesos plásticos en el estriado regulan procesos adictivos y ciertas formas de aprendizaje
procedimental.
Las conexiones en la corteza cerebral parecen ser especialmente plásticas. Por ejemplo, el
entrenamiento en una nueva habilidad motora
insta un aumento de las áreas de la corteza motora que regula los movimientos aprendidos; la
estimulación repetida de unos receptores sensoriales da lugar a una expansión progresiva
del área de la corteza sensorial que responde
a la estimulación de esos receptores. Este tipo
de fenómenos plásticos han sido observados
en todos los modelos animales estudiados en
las diversas regiones del sistema nervioso implicadas en aprendizaje y memoria.
A lo largo de los últimos veinte años se ha
avanzado mucho en el conocimiento de las bases moleculares y celulares que subyacen a los
procesos de aprendizaje y formación de recuerdos. En ese progreso ha habido tres factores
que desempeñan una función determinante.
En primer lugar, la convergencia, a finales del
Memorias de insecto. El poder de la genética
Hace unos 40 años, Seymour Benzer jugaba en su laboratorio del
Instituto de Tecnología de California con unos tubos de vidrio,
cuando ideó un sencillo método para identificar moscas mutantes
que no mostraran la innata atracción hacia una fuente luminosa. Con este experimento inició una nueva disciplina científica,
la genética del comportamiento, que tras décadas de progresos,
sigue produciendo sorprendentes resultados. Muchas horas de
observación del comportamiento de las moscas Drosophila melanogaster, permitieron a Benzer y a sus discípulos diseñar pruebas de
conducta algo más refinadas
y evaluar su comportamiento
sexual, sus ritmos circadianos
e incluso estudiar el aprendizaje asociativo y la memoria (la
asociación de un olor con un
choque eléctrico). A través de
tales experimentos se identificaron los primeros mutantes
con un defecto específico en la
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formación de memorias a largo plazo, ya que las capacidades sensoriales e incluso la memoria a corto plazo permanecían intactas.
Los mutantes recibieron los nombres de dunce (tonto), rutabaga
(debido a lo errático de su vuelo) o amnesiac (que no necesita
traducción). Durante años no se supo qué genes estaban afectados
en esos mutantes. Cuando los avances en genética molecular posibilitaron, por fin, su identificación, se descubrió que correspondían
a componentes de la cascada de señalización por AMP cíclico. Se
había ya observado que esa cascada de señalización intracelular
regulaba la plasticidad sináptica y aprendizaje en el caracol
marino Aplysia y desempeñaba una función clave en los
mismos procesos en el cerebro de mamíferos. Nuestras
memorias pueden parecer
más complejas que las de una
mosca, pero están hechas del
mismo material.
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CORTESIA DEL AUTOR
B
célula B, y repetidamente o
siglo XX, de diferentes disciplinas: genética, biología molecular y celular, electrofisiología, psicología y etología. Consideradas largo tiempo
disciplinas independientes, sus límites quedan
difuminados en las neurociencias modernas.
En segundo lugar, el desarrollo de modelos
animales y la aplicación de técnicas de manipulación genética a la investigación de los
mecanismos moleculares del aprendizaje y
la memoria, que han permitido la identificación de numerosas moléculas implicadas en
el proceso ( figuras 6 a 8). Estos mecanismos
se retuvieron, al parecer, en el curso evolutivo
del sistema nervioso, ya que las mismas vías
de señalización celular que controlan la formación de recuerdos en humanos participan
en el aprendizaje y la memoria de moluscos
e insectos.
El tercer factor lo constituyeron aquellos
avances técnicos de años recientes que posibilitaron refinar la sensibilidad y resolución en
las técnicas no invasivas para representar en
imágenes la actividad cerebral de individuos
vivos mientras realizan tareas de aprendizaje o memoria (véase el recuadro “Iluminando
nuestros recuerdos”).
Las bases moleculares de la memoria
Volvamos al enunciado de la hipótesis sobre
la plasticidad sináptica de Ramón y Cajal. Los
cambios estructurales en las conexiones entre neuronas, tales como la multiplicación de
terminales nerviosas, guardan —según ahora
sabemos— una estrecha relación con procesos
de aprendizaje en sistemas nerviosos simples,
como el del caracol marino Aplysia; sin embargo, en el caso del sistema nervioso central
de mamíferos, los cambios parecen ser más
sutiles.
En el cerebro adulto de los mamíferos, el
aprendizaje y la memoria parecen estar asociados a cambios de tipo funcional en las sinapsis más que a cambios de tipo estructural.
Los cambios en el circuito se pueden deber
a una modificación en la eficacia de las conexiones preexistentes, no a la formación de
conexiones nuevas.
De acuerdo con la duración del recuerdo,
podemos distinguir entre memorias a corto
plazo, que persisten segundos o minutos, y memorias a largo plazo, que pueden persistir por
años o incluso una vida entera. Desde el punto
de vista molecular existe una diferencia clave, descubierta hace ya más de 40 años, entre
ambos tipos de memoria: la memoria a largo
plazo, ya sea explícita o implícita, requiere la
síntesis de nuevas proteínas, proceso del que
es independiente la memoria a corto plazo. Por
ello, las drogas que bloquean la síntesis de nuevas proteínas cuando son administradas justo
Electrodo
de registro
Electrodo
de estimulación
4. DESCUBRIMIENTO DE LA LTP
EN EL HIPOCAMPO DE CONEJO.
Los experimentos de Bliss y
Ruta colateral
de Schaffer
Lømo demostraron que en el
CA1
cerebro ocurrían cambios prolongados en la intensidad de
conexiones sinápticas específi-
CA3
Giro
dentado
Pendiente del potencial de campo
postsináptico excitatorio
(% línea base)
CORTESIA DEL AUTOR
Ruta de las
fibras musgosas
cas en respuesta a la actividad
en esas sinapsis. Denominaron
Ruta perforante
al fenómeno en cuestión,
que podían medir mediante
400
LTP tardía (estimulación repetida)
p
300
registros electrofisiológicos,
“potenciación a largo plazo”
ya que persistía durante varias
LTP temprana (estimulación única)
200
horas. Estudios posteriores han
permitido distinguir al menos
dos formas de LTP, una LTP
temprana, que dura unos mi-
100
nutos o pocas horas, y una LTP
0
–60
tardía, que puede durar varios
–30
0
30
60
90
Tiempo (minutos)
120
150
180
210
días o incluso, si el experimento se realiza en animales vivos,
varias semanas.
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La rata ha sido el animal modelo favorito
de los neurocientíficos estudiosos de la
conducta animal durante décadas. Animales inteligentes y curiosos, muestran
una buena capacidad de aprendizaje. Sin
embargo, en los últimos años, el más limitado y pequeño ratón le está robando
el protagonismo. El desarrollo de las técnicas de manipulación genética en ratón
en los ochenta, ha permitido evaluar las
consecuencias de inactivar o aumentar los
niveles de proteínas concretas en aprendizaje y memoria. Merced al desarrollo
de nuevas metodologías que nos facultan
para dirigir la expresión de la mutación
en tejidos concretos, e incluso regular de
forma exógena su activación o inactivación
a lo largo del tiempo, podemos abordar
cuestiones claves en el campo que eran
difícilmente abordables utilizando técnicas
farmacológicas. Con la creación de ratones transgénicos se han logrado no sólo
avances decisivos en nuestra comprensión
de los mecanismos moleculares que subyacen a la formación de los recuerdos, sino
también estudiar diversas patologías del
sistema nervioso en las que la capacidad
de formar memorias aparece mermada;
pensamos en la enfermedad de Alzheimer, la discapacidad mental y el corea de
Huntington, entre otros. Estos modelos
animales de enfermedad están permitien-
después de entrenar el animal en una prueba
de memoria causan amnesia, ya que bloquean
la consolidación del recuerdo formado.
Según ese modelo, si los recuerdos están codificados en forma de cambios en la intensidad
o fuerza de las conexiones entre neuronas, los
cambios operados dependerán a su vez de cambios en la expresión génica en el núcleo de las
neuronas implicadas. Así, la potenciación a largo plazo, de forma similar a la memoria a largo
plazo, es bloqueada por inhibidores de la transcripción o de la síntesis de proteínas.
Por tanto, mientras que los procesos de memoria a corto plazo, tales como el esfuerzo de
retener un número de teléfono hasta que encontramos un bolígrafo, se restringen al esce-
CORTESIA DEL AUTOR
Memorias de roedor. De la psicobiología a la genética molecular
do avances decisivos en la comprensión
de la etiología molecular de las patologías
mencionadas, así como el ensayo de nuevas terapias y drogas.
nario celular de las sinapsis, los recuerdos más
duraderos implican la activación del núcleo
celular, la expresión de genes y la fabricación
de proteínas que estabilizan la potenciación
de las conexiones sinápticas o dan lugar a la
formación de nuevas sinapsis, aumentando así
la fuerza de la conexión entre neuronas concretas. De ahí que el que una memoria perdure
o no, podría depender de que la actividad iniciada en las sinapsis llegue o no al núcleo de
las neuronas (véase la figura 6).
Rutas de señalización intracelular
implicadas en la formación de recuerdos
En numerosas investigaciones de los últimos
años se ha puesto de manifiesto la enorme
5. ¿COMO PREGUNTARLE A UN RATON SI RECUERDA?
El esfuerzo de numerosos neurocientíficos ha permitido poner a punto una
amplia batería de pruebas cognitivas para evaluar la memoria y capacidad
de aprendizaje de los roedores. En el experimento del laberinto acuático de
Morris (izquierda), el animal debe formar un mapa espacial de la habitación
para localizar una plataforma de escape, oculta en el agua opaca de una
piscina. La prueba de reconocimiento de objetos (arriba) está basada en la
CORTESIA DEL AUTOR
curiosidad natural de los ratones y su tendencia a explorar objetos nuevos.
Por fin, en las pruebas de evitación pasiva o activa (derecha) se forma una
asociación entre un estímulo nocivo (un sonido intenso o una suave descarga
eléctrica) y el ambiente en el cual el animal recibe el estímulo, de forma que
preferirá en el futuro evitar ese ambiente o se sentirá inquieto en el mismo.
30
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MENTE Y CEREBRO 40 / 2010
t-JCFSBDJØO
EFOFVSPUSBOTNJTPSFT
t"DUJWBDJØOEFSFDFQUPSFT
t(FOFSBDJØO
EFTFHVOEPTNFOTBKFSPT
t"DUJWBDJØOEFQSPUFÓOBT
RVJOBTBTZGPTGBUBTBT
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AC G
Ca
t$SFDJNJFOUPTJOÈQUJDP
ZSFGPS[BNJFOUP
BMBSHPQMB[PEFMBT
DPOFYJPOFTTJOÈQUJDBT
2+
cAMP
Proteínas
quinasas
Fosfatasas
CORTESIA DEL AUTOR. MODIFICADO DE EMBO REPORTS, VOL. 7, N.O 8, PAGS. 768-773; SEPTIEMBRE 2006.
complejidad de los mecanismos moleculares
que subyacen a los procesos de plasticidad
sináptica y de memoria. Aunque se han mencionado cientos de moléculas que pudieran intervenir, existen algunas rutas de señalización
intracelular que parecen tener una participación privilegiada.
Una de las rutas de señalización más relevantes en los procesos de plasticidad sináptica
relacionados con la memoria se inicia con la
activación de un tipo especial de receptor de
glutamato, el neurotransmisor excitador más
importante en el sistema nervioso central de
mamíferos: los receptores de NMDA (NMDA-R).
Estos receptores poseen una particularidad que
los diferencia de otros receptores de glutamato. Mientras que los receptores AMPA abren
su canal en respuesta a este neurotransmisor,
en el caso de NMDA-R, el canal se encuentra
normalmente cerrado, debido a la presencia
de iones Mg2+ que bloquean el canal, incluso
en la presencia de glutamato.
Ahora bien, cuando la neurona se encuentra
despolarizada y simultáneamente los receptores son activados por glutamato, los iones
de Mg2+ son expulsados del poro y dejan paso
libre para una mayor entrada de Ca 2+, lo que
permite disparar una serie de reacciones en el
interior de la célula. Por lo tanto, para que se
produzca la entrada del ion calcio a través de
estos receptores debe producirse la coincidencia de dos eventos: la activación de la neurona
presináptica, para que libere el glutamato que
activa los receptores, y la activación de la neurona postsináptica, para que la despolarización
libere el Mg2+ del canal y éste pueda conducir
Ca2+ ( figura 7).
Ese mecanismo molecular de coincidencia es
responsable de iniciar los cambios plásticos en
la intensidad de las conexiones sinápticas observados en muchos circuitos cerebrales; entre
ellos, el hipocampo. El bloqueo o inactivación
de los canales descritos causa la inhibición de
los procesos de potenciación a largo plazo en
circuitos importantes para aprendizaje y bloquea la capacidad de formar diversos tipos de
memoria en animales de experimentación.
La entrada de Ca 2+ a través de los receptores NMDA activa cascadas de proteínas con
actividad quinasa que fosforilan distintos
substratos sinápticos y pueden dar lugar a un
reforzamiento prolongado, aunque transitorio,
de las conexiones sinápticas. Entre los substratos de estas quinasas nos encontramos canales iónicos, proteínas implicadas en el tráfico
t5SBOTMPDBDJØOEFNPMÏDVMBT
SFHVMBEPSBTBMOÞDMFP
t5SBOTQPSUFZEJTUSJCVDJØO
EFNPMÏDVMBTFGFDUPSBT
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EFFYQSFTJØO
HÏOJDBDPOUSPMBEB
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JOEVDJCMFT
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P
CRE
CREB
EB
6. DIALOGO ENTRE LAS SINAPSIS Y EL NUCLEO.
Nuestro cerebro es plástico y nuestro comportamiento está condicionado por las
experiencias pasadas. ¿Cuál es el papel de los genes en la memoria? ¿Dependen los
recuerdos sólo de cambios en los circuitos neuronales o también en expresión génica? La respuesta es que tanto el genoma como el ambiente (las experiencias) son
necesarios para la formación de los recuerdos. Durante el desarrollo del sistema nervioso, hay complejos programas génicos que permiten el establecimiento de sinapsis
en intrincados circuitos neuronales. Posteriormente, la actividad neuronal en respuesta a señales externas se encarga de refinar tales circuitos, potenciando o eliminando
conexiones. Este diálogo entre genes y sinapsis continúa en el cerebro adulto: la
actividad en la sinapsis da lugar a cambios en la expresión génica en el núcleo celular. A su vez, esos cambios en la expresión génica repercutirán en el comportamiento
de las sinapsis ante estímulos futuros.
e inserción de canales o receptores de neurotransmisores, factores que regulan la síntesis
local de proteínas o su degradación, etcétera
( figura 8).
Especialmente relevantes parecen ser las
cascadas de fosforilación iniciadas por la proteína quinasa A (PKA) regulada por aumentos
en los niveles de cAMP, las quinasas reguladas
por calmodulina y calcio (CaMK) y la compleja
ruta de activación de la quinasa activada por
mitógenos (MAPK).
31
Iluminando nuestros recuerdos
Los avances obtenidos en los últimos años en técnicas de imagen cerebral no invasiva
han permitido no sólo explorar la función cerebral en sujetos enfermos con epilepsia
o con lesiones de distinta índole, sino también en individuos sanos. Gracias a esas
posibilidades técnicas, comenzó a abordarse una serie de cuestiones clave concernientes a la localización anatómica de distintos tipos de aprendizaje o memoria. Así,
mientras los modelos animales comentados en los recuadros precedentes permiten
contestar a la pregunta sobre
cómo se guardan las memorias, los estudios sobre humanos basados en las técnicas de
resonancia magnética funcional (RMF o fMRI, arriba a la
izquierda), de tomografía por
emisión de positrones (TEP o
PET, arriba a la derecha) o de
60
magnetoencefalografía (MEG,
fT
abajo), entre otras, nos dejan
0
literalmente observar dónde
se guardan o reactivan dichas
–60
memorias.
7. EL RECEPTOR DE NMDA,
DETECTOR DE COINCIDENCIA.
La unión de glutamato a los
Cuando la activación de esas cascadas de señalización sobrepasa determinado umbral, ya
sea de una forma gradual a causa de la repetición del estímulo o ya sea desde un comienzo
debido a la intensidad del estímulo, ocurre
entonces que la señal puede sobrepasar los límites de la sinapsis y llegar al núcleo; una vez
en éste, y mediante la fosforilación de factores
de transcripción, da lugar a la activación de la
expresión génica.
Estudios sobre diversos organismos (véase el
recuadro “Memorias de insecto”) indican que
la ruta de activación de CREB (la proteína de
unión al elemento de respuesta a AMP cíclico)
forma parte esencial del interruptor molecular
que convierte las memorias a corto plazo en
memorias a largo plazo. La actividad de CREB
depende directamente de su estado de fosforilación, que está, a su vez, controlado por las
acciones opuestas de diversas proteínas con
actividad fosfatasa y quinasa, cuya función se
halla regulada por los niveles intracelulares de
Ca2+ y cAMP. Esta convergencia de señales sitúa
a esta ruta de activación de la expresión génica
en una posición ideal para integrar diferentes
estímulos y regular la respuesta celular.
Como consecuencia de la activación del
programa génico regulado por CREB y otros
factores de transcripción de la misma familia,
se producen las moléculas efectoras encargadas de mediar el cambio en la eficacia de las
conexiones sinápticas. Entre ellas nos encontramos neurotrofinas, que promueven el crecimiento sináptico y modulan la cantidad de
neurotransmisor liberado por la neurona presináptica, proteasas, que facilitan los cambios
estructurales, receptores de neurotransmisores y factores de transcripción, que generan
una segunda oleada de expresión génica de
novo.
Esas moléculas efectoras, con la excepción de
los factores de transcripción, serán transpor-
receptores de AMPA provoca la
apertura de sus canales iónicos.
Sin embargo, en el caso del
Durante
la despolarización
Potencial
de reposo
receptor de NMDA, los iones
de magnesio bloquean el canal
de sodio y de calcio a través
del canal, cuando la neurona
Terminación
presináptica
Terminación
presináptica
postsináptica está en reposo.
Cuando la neurona postsináptica se encuentra despolarizada
en respuesta a un estímulo
coincidente en el tiempo, el
Glutamato
Glutamato
magnesio es expulsado del
Mg2+ bloquea
el canal
canal, lo que facilita la entrada
de sodio y calcio en la sinapsis;
Na+
Ca2+
Na+
Mg2+
expulsado
del canal
el proceso desencadena una
cascada de acontecimientos
celulares cuyo resultado final
es el refuerzo de la conexión
con la neurona presináptica.
32
Receptor
AMPA
Receptor
NMDA
Compartimento
postsináptico
Receptor
AMPA
Receptor
NMDA
Compartimento
postsináptico
LTP
MENTE Y CEREBRO 40 / 2010
CORTESIA DEL AUTOR. ADAPTADO DE “EL CEREBRO PLASTICO”,
CAPITULO DE LA UNIDAD DIDACTICA “VIAJE AL UNIVERSO NEURONAL”; FECYT, 2007
e impiden el paso de iones
VSCC
AMPA-R
Hormonas,
neurotransmisores
NMDA-R
Ca2+
Segunda ola
de expresión
génica
GPCR-R
C/EBPB
AC
cAMP
PP2A
Factores de
crecimiento
PKA
Ca2+CaM
c-fos
TK-R
Egr1
CN
Ca2+CaM
PP1
CaMKIV
P
P
CREB
(CREM ATF-1)
Ras
P13K
ATK
RSK
CORTESIA DEL AUTOR. MODIFICADO A PARTIR DE “CREB-DEPENDENT TRANSCRIPTION AND
SYNAPTIC PLASTICITY” EN REGULATION OF TRANSCRIPTION BY NEURONAL ACTIVITY:
TO THE NUCLEUS AND BACK; SPRINGER SCIENCE PUBLISHERS, 2007
Despolarización
ERK
MSK
Señales
de estrés
ICER
CBP
P
MOLECULAS
EFECTORAS
tPA
BNDF
Bcl-2
Sinaptotagmina IV
VIP
IGF-1
Dinorfina
E-caderina
PACAP
etcétera...
RNABol CREB
p38 MAPK
MAPKAP K2
CRE
Ac
Ac
8. LA RUTA DEL AMP CICLICO Y CREB. Procesos moleculares que subyacen a procesos de plasticidad
sináptica (LTP) relacionados con la formación de memorias. Estos procesos tienen lugar en dos escenarios
celulares principales: la sinapsis y el núcleo. La comunicación en ambos sentidos entre estos dos compartimentos, de las sinapsis al núcleo (ilustración izquierda) y viceversa (ilustración derecha), es esencial para
BIBLIOGRAFIA
COMPLEMENTARIA
la persistencia de los cambios sinápticos.
SYNAPTIC PLASTICITY AND
tadas e incorporadas de forma selectiva en las
sinapsis estimuladas para estabilizar los cambios sinápticos, permitiendo el crecimiento de
nuevas sinapsis o reforzando las ya existentes
y, con ello, dando lugar a la formación de nuevos recuerdos.
La repetición del estímulo favorece que la
señal llegue al núcleo. Además, la acción de sustancias neuromoduladoras, tales como la dopamina o la epinefrina, liberadas en el cerebro
en respuesta a distintas condiciones (estrés o
distintos estados emocionales), pueden reducir
el umbral a superar para que la señal alcance el
núcleo, para así favorecer el establecimiento de
memorias fuertes, incluso en respuesta a una
experiencia singular. Este mecanismo, que bien
podría explicar la formación de las memorias
fogonazo, se ve apoyado por el efecto facilitador de estas sustancias sobre el fenómeno de
potenciación a largo plazo observado en estudios electrofisiológicos.
En nuestro breve repaso de los mecanismos
celulares y moleculares que subyacen a la formación de recuerdos nos hemos ceñido a sólo
algunas de las moléculas y rutas implicadas.
Los estudios más recientes, con aplicación de
técnicas de proteómica y genómica, demuestran que las moléculas mencionadas representan únicamente la punta del iceberg, una
muestra de la compleja red de interacciones
intermoleculares que regulan la actividad de
la sinapsis y, con ello, la función neuronal y la
MENTE Y CEREBRO 40 / 2010
actividad de los circuitos que sirven de substrato a la memoria.
Los avances en biomedicina y el tratamiento de enfermedades van indisolublemente ligados a avances en ciencia básica. Este principio general resulta especialmente evidente en
el campo de las neurociencias. En los últimos
decenios se ha producido un aumento enorme
de nuestro conocimiento acerca de la etiología de enfermedades neurológicas, en buena
medida impulsado por el aumento paralelo
de nuestro entendimiento de los procesos
moleculares y celulares que subyacen a la
función cerebral.
Unicamente entendiendo cómo y dónde se
forman los recuerdos y elucidando los entresijos moleculares que subyacen a la plasticidad
neuronal será posible solucionar los problemas
causados por el mal funcionamiento o deterioro del sistema, tales como los que se observan
en la enfermedad de Alzheimer, en la adicción
a drogas, o en la senilidad.
M E M O R Y:
AN
E VA L U A -
TION OF THE HYPOTHESIS .
S. J. Martin, P. D. Grimwood y R. G. Morris en
Annual Review of Neuroscience, vol. 23, págs.
649-711; 2000.
MEMORY: FROM MIND TO
MOLECULES. L. R. Squire y
E. R. Kandel. Owl Books,
2000.
THE MOLECULAR BIOLOGY
OF MEMORY STOR AGE: A
DIALOGUE BETWEEN GENES
AND SYNAPSES. E. R. Kan-
del en Science, vol. 294,
págs. 1030-1038; 2001.
TIEMPO, AMOR, MEMORIA:
EN BUSCA DE LOS ORIGENES
D EL CO M P O R TA M I EN TO .
Angel Barco realizó su tesis doctoral en el Centro de
Biología Molecular (Madrid). Posteriormente, entró en
el grupo de Eric Kandel, de la Universidad neoyorquina de Columbia, para trabajar en las bases moleculares de la memoria. En el año 2004, regresó a España,
al Instituto de Neurociencias de Alicante (UMH-CSIC),
donde su grupo aplica una estrategia multidisciplinar
para investigar el papel de la regulación transcripcional en procesos de plasticidad sináptica y memoria.
J. Weiner. Galaxia Gutenberg, 2005.
EN BUSCA DE L A MEMO RI A: EL N ACI M I EN TO DE
UNA NUEVA CIENCIA DE LA
MENTE. E. R. Kandel. Katz
Editores, 2007.
33