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EVOREL® CONTI
Nombre genérico internacional
Estradiol
Acetato de Noretisterona
COMPOSICION
EVOREL® CONTI
3.2 mg de hemihidrato de estradiol
11.2 mg de acetato de noretisterona
COMPONENTES
EVOREL® CONTI TDS
Matriz adhesiva: copolimero de acrilato-vinilacetato, Goma de guar
Película de protección: lamina de teraftalato de polietileno
Capa de liberación: lamina de teraftalato de polietileno siliconada, sacada antes de la
aplicación.
FORMA FARMACEUTICA
El sistema de administración transdérmica (TDS) o parche transdérmico EVOREL® CONTI es
una lámina llana de dos capas de 0.1 mm de espesor. La primera capa es una película de
protección flexible, translucida y casi sin color. La secunda capa es una película (matriz)
adhesiva monocapa compuesta de un adhesivo acrílico y de goma de guar y contiene las
hormonas. El sistema está protegido por una capa de liberación de lámina de poliéster unida
a la matriz adhesiva y removida antes de la aplicación del parche a la piel. La lámina de
poliéster es revestida de silicona por los dos lados. La capa de liberación tiene una abertura
en forma de S para facilitar su eliminación antes del uso. Cada TDS esta empaquetado en
una bolsa protectiva sellada herméticamente.
EVOREL® CONTI tiene una superficie de 16 cm2 y contiene 3.2 mg de estradiol que
corresponden a una liberación nominal de 50 μg de estradiol en 24 h, y 11.2 de acetato de
noretisterona que corresponden a una liberación nominal de 170 μg de acetato de
noretisterona en 24 h.
Cada TDS es marcado en el centro del margen inferior de la parte exterior de la película de
protección: CEN 1.
PROPIEDADES FARMACOLOGICAS
PROPIEDADES FARMACODINAMICAS
EVOREL® CONTI pertenece a la clase farmacoterapeutica G 03 F A 01, según la clasificación
ATC.
La hormona activa de EVORELR CONTI es el estradiol 17β, el estrógeno biológicamente más
poderoso producido por los ovarios. Su síntesis en los folículos ováricos es regulada por las
hormonas pituitarias. Como todas las hormonas esteroides, el estradiol se difunde
libremente en la células objetivo, donde se une a macromoléculas específicas (los
receptores).
El complejo estradiol- receptor interacciona luego con el DNA genómico para alterar la
actividad transcripcional. Esto lleva a aumentos o disminuciones de la síntesis de proteínas
y a cambios de las funciones celulares.
El estradiol es producido a distintas velocidades durante el ciclo menstrual.
El endometrio es altamente sensible al estradiol, el cual regula la proliferación endometrial
durante la fase folicular del ciclo y, juntamente con la progesterona, induce cambios de
secreción durante la fase luteal.
Por la menopausia, la secreción de estradiol se pone irregular y por último se suspende del
todo. La falta de estradiol es asociado con disturbios menopausiales, como la inestabilidad
vasomotora, disturbios del sueño, depresión, signos de atrofia vulvovaginal y urogenital y
aumento de decalcificación. Existen además crecientes indicios de un aumento de las
enfermedades cardiovasculares en ausencia de estrógeno.
Se ha encontrado que la terapia de sustitución de estrógenos es eficaz en la mayoría de las
mujeres post- menopaúsicas para compensar la reducción endógena del estrógeno. Se ha
comprobado que la administración transdérmico de 50 μg de estradiol al día es eficaz para
tratar los síntomas menopausiales y la decalcificación post-menopausiaca.
En mujeres post-menopaúsicas, EVORELR CONTI sube el estradiol a los niveles foliculares
precedentes, con el efecto de una significante disminución de rubores ardientes, mejora del
índice de Kupperman y cambios benéficos en la citología vaginal.
Existen sin embargo indicios substanciales que la terapia de sustitución de estrógenos es
asociada con un aumento del cáncer endometrial. Existen además incontestables pruebas
que un tratamiento adicional de progestágeno protege contra el cáncer endometrial
ocasionado por el estrógeno.
Por esto, mujeres con el útero intacto deberían recibir una terapia de sustitución de
hormonas basada en la combinación de estrógeno y progestágeno.
El acetato de noretisterona, usado en el EVOREL® CONTI TDS, es hidrolizado rápidamente a
la noretisterona, un derivado sintético de 19-nortestosterona del grupo de 13-metil gonano,
con una poderosa actividad progestacional. La administración transtermina del acetato de
noretisterona previene la proliferación endometrial asociada al estrógeno.
La terapia combinada de estradiol 17 β y acetato de noretisterona es eficaz para tratar las
deficiencias asociadas con la menopausia.
PROPIEDADES FARMACOCINETICAS
El estradiol es absorbido rápidamente desde el tracto gastrointestinal y es metabolizado
extensivamente por la mucosa intestinal y por el hígado durante el primer paso hepático. La
administración transtermina del estradiol es suficiente para causar un efecto sistémico.
El estradiol se distribuye ampliamente en los tejidos del organismo y se une a la albumina
(~60-65%) y a la globulina (~35-45%) – que se una a las hormonas sexuales – en el
suero. Las fracciones del suero que se unen a proteínas quedan inalteradas luego de un
suministro transdérmico de estradiol. El estradiol es eliminado rápidamente de la circulación
sistémica. La eliminación media es de ~1 hora luego de un suministro intravenoso. El
estradiol es metabolizado principalmente a la estrona, menos activo farmacológicamente y a
sus conjugados. Estradiol, estrona y sulfato de estrona son convertidos entre ellos y son
eliminadas en la orina como glucuronidas y sulfatos. La piel metaboliza el estradiol
solo en un pequeño grado.
En un estudio de aplicación simple y múltiple en mujeres post-menopaúsicas, las
concentraciones de estradiol en el suero subieron rápidamente desde los niveles anteriores
al tratamiento (~5 pg/mL) luego de la aplicación de EVOREL® CONTI TDS. Cuatro horas
después de la aplicación, la concentración mediana de estradiol era de ~19 pg/mL. Una
concentración máxima promedio, del estradiol en la sangre de ~41 pg/mL por encima del
valor anterior al tratamiento, ha sido observado alrededor de 23 horas después de la
aplicación. Las concentraciones de estradiol en el suero han quedado elevadas durante el
periodo de 3.5 días desde la aplicación. Las concentraciones han vuelto a bajar rápidamente
a los niveles anteriores al tratamiento antes de las 24 horas de quitar el TDS. Se determinó
en el suero un tiempo de vida media de ~6.6 horas después de quitar el TDS; indicativa del
efecto del depósito en la piel. Una aplicación múltiple de TDS no tuvo ningún o casi ningún
efecto sobre la acumulación de estradiol en la circulación sistémica.
Antes del tratamiento, la relación entre la concentración media de estradiol con respecto a
aquella de la estrona (E2/E1) era de menos de 0.3 en las mujeres post-menopaúsicas
examinadas. Durante el uso de EVOREL® CONTI TDS las relaciones E2/E1 aumentaron
rápidamente y fueron mantenidas a niveles fisiológicos cerca de 1. Las relaciones
E2/E1 volvieron a sus niveles anteriores al tratamiento antes de 24 horas después de quitar
el TDS.
El acetato de noretisterona es hidrolizado rápidamente al progestágeno activo, la
noretisterona. Luego de la administración oral, la noretisterona es sujeta a un pronunciado
metabolismo de primer paso que reduce su biodisponibilidad. La administración
transtermina del acetato de noretisterona produce un nivel mantenido y efectivo de
noretisterona en la circulación sistémica.
La noretisterona se distribuye ampliamente en los tejidos del cuerpo y es unida a la
albumina (~61%,) y a la globulina, que se une a las hormonas sexuales, (~36%) en el
suero. El tiempo medio de eliminación es de ~6 a ~12 horas luego de la administración
oral, y no es alterado por una terapia prolongada. La noretisterona es metabolizada
prevalentemente en el hígado por la reducción de la estructura α,β-insaturada de
cetona en el anillo A de la molécula. Entre los posibles cuatro tetrahidrosteroides
stereoisometricos, el derivado 5β-, 3α- hidróxido parece ser el metabolito predominante.
Estos compuestos son excretados en la orina y en las heces como sulfato y conjugados de
glucoronidos.
En un estudio de aplicación simple y múltiple en mujeres post-menopaúsicas, las
concentraciones de noretisterona en el suero subieron rápidamente antes de 1 día luego de
la aplicación de EVOREL® CONTI TDS a un valor medio estacionario de ~199 pg/mL luego
de la aplicación.
Concentraciones de noretisterona en el rango entre ~141 y ~224 pg/mL fueron mantenidas
por todo el periodo de aplicación de 3.5 días luego de aplicaciones múltiples.
Concentraciones medias declinaron rápidamente hacia el nivel mínimo de ensayo
cuantitativo a las 24 horas luego de quitar el TDS. Se determinó en el suero un tiempo de
vida media de ~15 horas, después de quitar el TDS; indicativa del efecto del depósito en
la piel. Como se esperaba desde la administración transtermina de la mayoría de las
medicinas, solo un incremento transitorio y limitado de las concentraciones de noretisterona
en el suero ha sido observada después de una aplicación múltiple del TDS.
DATOS PRECLINICOS DE SEGURIDAD
Estradiol es un hormona que se encuentra en forma natural y el acetato de noretisterona es
un derivado sintético de la l9-nortestosterona. La farmacología y toxicología del estradiol y
del acetato de noretisterona son bien documentados.
Estudios adicionales de toxicidad – que incluyen estudios locales de tolerancia en conejos y
estudios de sensibilización dermal en los conejillos de Indias han sido ejecutados para
apoyar la registración de EVOREL® CONTI. Estos estudios indican que EVOREL® CONTI
producía una leve irritación local de la piel. Esta reconocido que los estudios de ensayo
sobre conejos pronostican una mayor irritación de la piel que la que ocurre en las personas.
EVORELR CONTI parecía ser un leve sensibilizador en el modelo del conejillo de Indias. La
experiencia de ensayos clínicos del uso de TDS con una duración de más de un año no
revelo ningún hecho relevante de una sensibilización clínica en las personas.
PARTICULARES CLINICOS
INDICACIONES TERAPEUTICAS
Terapia de sustitución de hormonas para la reducción de síntomas menopausiales.
CONTRAINDICACIONES
– Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto
– Tumores de mama malignos
– Neoplasia de trato genital u otra dependiente de los estrógenos
– Sangrado vaginal no diagnosticado
–
–
–
–
Embarazo o lactancia
Enfermedad hepática o renal grave
Disturbios activos de trombo-flebitis o trombo-embólicos
Endometriosis
EFECTOS INDESEABLES
Los efectos indeseables reportados más frecuentemente en ensayos clínicos con EVOREL®
CONTI incluyen sangrado vaginal, manchado, sensibilidad de las mamas, dolor de cabeza y
calambres abdominales/hinchazón.
Estos efectos negativos reflejan el conocido perfil del tratamiento con estrógeno o
estrógeno/progestágeno.
Las reacciones de la piel conocidas incluyen un eritema transitorio e irritación con o sin
prurito en el lugar de la aplicación del TDS. Muy raramente, dermatitis de contacto,
pigmentación post-inflamatoria reversible, prurito generalizado y exantema han ocurrido en
estudios con EVOREL® 50.
Raros sucesos adversos reportados en asociación con terapia oral de sustitución de
progestágeno o de estrógeno incluyen accidentes trombo-embólicos, colestasis, enfermedad
de mama benigna o maligna, tumores uterinos, empeoramiento de la epilepsia, adenoma
hepático y galactorrea. Si cualquiera de dichos síntomas se desarrolla, EVOREL® CONTI
tiene que ser interrumpido inmediatamente.
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES EN LA UTILIZACION
Antes de comenzar y periódicamente durante la terapia de sustitución de estrógeno, se
recomienda realizar un examen ginecológico y físico minucioso en la paciente y hacer un
informe completo del historial médico y familiar. Repetidos adelantos de sangrado,
sangrados vaginales inesperados y cambios notados durante las exámenes de las mamas
requieren una evaluación ulterior.
En el momento actual, los resultados de los estudios epidemiológicos sugieren un aumento
del riesgo relativo de cáncer de la mama en mujeres post-menopaúsicas que reciben un
tratamiento de sustitución de hormonas a largo plazo. La administración de progestágeno,
al mismo tiempo no parece proteger de este riesgo. Por esto, una estimación prudente de la
relación riesgo/beneficio debería ser realizada antes de iniciar un tratamiento a largo plazo.
Estudios publicados sugieren que no hay riesgo adicional de enfermedades tromboembolicas, que incluyen el infarto al miocardio, apoplejía y la trombo-flebitis como
consecuencia de la terapia de sustitución de estrógeno al bajo nivel de administración
aconsejado en mujeres aparentemente normales. Sin embargo, el tratamiento debería ser
interrumpido inmediatamente luego de que se produzca un accidente trombo-embolico
agudo. No hay pruebas de que antecedentes de trombosis en las venas internas, embolias
pulmonares, apoplejía o infarto al miocardio, asociadas con factores de riesgo conocidos
como inmovilización o periodo post-operatorio tengan que ser una contraindicación a la
terapia de sustitución de estrógenos. Sin embargo, en ausencia de datos específicos,
EVOREL® CONTI debería ser usado con prudencia para estas pacientes.
Se recomienda una monitorización apropiada de pacientes con insuficiencia cardiaca,
epilepsia, diabetes, trastornos o insuficiencias de la función hepática o renal, mastopatia,
precedentes familiares de cáncer de la mama o precedentes de ictericia colestatica.
Se ha informado que la administración de estrógeno solo, en pacientes con útero intacto,
aumenta el riesgo de hiperplasia endometrial y de carcinoma endometrial. Por esto, se
recomienda estrógeno en combinación con progestágeno como en EVOREL® CONTI para las
mujeres con útero intacto, para así reducir el riesgo de hiperplasia o de carcinoma
endometrial.
EVOREL® CONTI no tiene que ser usado como contraceptivo.
EVOREL® CONTI debe ser tenido fuera de alcance de niños y animales domésticos.
EMBARAZO Y LACTANCIA
El uso de EVOREL® CONTI está contraindicado en el embarazo y en el periodo de lactancia.
EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR VEHICULOS Y UTILIZAR MAQUINARIA
No hay datos conocidos sobre los efectos de EVOREL® CONTI sobre la capacidad de conducir
vehículos o de utilizar maquinaria.
INTERACCION CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCION
Los fármacos que causan inducción enzimática en el hígado pueden alterar la acción del
estrógeno. Algunos ejemplos de estos fármacos son: barbitúricos, hidantoinas,
carbamacepina, meprobamato, fenilbutazona y rifampicina. En base teórica, los efectos de
la inducción enzimática en el hígado sobre el metabolismo del estradiol y acetato de
noretisterona administrados transdérmicamente deberían ser minimizados porque se evita
el metabolismo del hígado en su primer paso.
POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION
Posología
Adultos
EVOREL® CONTI TDS debería ser aplicado individualmente sin interrupción.
Los TDSs deberían ser aplicados dos veces por semana, cada tres o cuatro días, en el tronco
debajo de la cintura.
No hay datos suficientes para ajustar la dosificación para las pacientes con graves
insuficiencias de hígado o de riñones.
Niñas
EVOREL® CONTI no está indicado para niñas.
Ancianos
No hay datos suficientes sobre el uso de EVOREL® CONTI en personas ancianas (> 65
años).
Insuficiencia Renal
No existen datos suficientes disponibles para los ajustes de dosis en pacientes con
insuficiencia severa.
Insuficiencia Hepática
No existen datos suficientes disponibles para los ajustes de dosis en pacientes con
insuficiencia severa.
Otras poblaciones
Para el tratamiento de síntomas post-menopáusicos debe utilizarse la dosis efectiva más
baja. La terapia hormonal se debe continuar sólo mientras el beneficio en el alivio de los
síntomas severos supera los riesgos de la terapia hormonal.
Administración
Abrir la bolsa que contiene un TDS y quitar una parte de la película de protección en la
incisión en forma de S. El TDS debería ser aplicado a la piel limpia, seca, sana e intacta en
cuanto es quitado de la bolsa.
La paciente debería evitar el contacto entre los dedos y la parte adhesiva del TDS durante la
aplicación. Cada aplicación debería ser hecha en un área diversa de la piel, en el tronco
debajo de la cintura.
EVOREL® CONTI no debe ser aplicado sobre o cerca de las mamas.
EVOREL® CONTI debe quedarse aplicado durante el baño o la ducha.
Si un TDS cae, tiene que ser remplazado inmediatamente con un nuevo parche. Sin
embargo, se tiene que mantener el día normal de cambio del TDS.
INSTRUCCIONES PARA EL USO/MANEJO
El EVOREL® CONTI TDS debería ser colocado en un área limpia, seca de la piel sobre el
tronco del cuerpo debajo de la cintura. Cremas, lociones o polvos pueden interferir con las
propiedades adhesivas de los EVOREL® CONTI TDS. Los TDSs no deberían ser aplicados
sobre o cerca de las mamas. El área de aplicación debería ser cambiada, con un intervalo de
al menos una semana entre dos aplicaciones en el mismo sitio. El área de piel elegida no
debería ser dañada o irritada.
La línea de la cintura no debería ser usada porque puede darse un frotamiento excesivo del
TDS.
El TDS debería ser utilizado inmediatamente luego de abrir la bolsa.
Quitar una parte de la película de protección. Aplicar la parte expuesta del adhesivo al sitio
de aplicación desde el borde hasta el centro; evite arrugas del TDS. Ahora se tiene que
quitar la segunda parte de la película protectiva y aplicar la parte recién expuesta del
adhesivo. De nuevo, se tiene que evitar las arrugas y la palma de la mano tiene que ser
usada para presionar el TDS sobre la piel y para llevar el TDS a la temperatura de la piel,
para la cual el efecto adhesivo es optimizado. No toque la parte adhesiva del TDS.
Para quitar el TDS EVOREL®, despegue en sentido opuesto una esquina del parche y sáquelo
suavemente de la piel.
Cada goma que queda sobre la piel luego de quitar el TDS EVOREL ®, puede ser quitada
frotándolo con los dedos o lavando con agua y jabón.
Los TDSs deberían ser arrojados en la basura de la casa (no dentro del desagüe).
SOBREDOSIS
Síntomas de sobredosis en la terapia estrógeno y progestágeno pueden incluir nausea,
sangrado adelantado, sensibilidad de las mamas, calambres abdominales y/o hinchazón.
Estos síntomas desaparecen quitando el TDS.
DATOS FARMACEUTICOS
INCOMPATIBILIDADES
No se tienen que aplicar cremas, lociones o polvos en el área de la piel en la cual se quiere
aplicar el TDS para prevenir interferencias con las propiedades adhesivas del TDS EVOREL®
CONTI.
PERIODO DE VALIDEZ
El producto puede ser usado hasta la fecha de vencimiento indicada en el contenedor
(mes/año).
PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACION
Almacenar a la temperatura ambiente a 25 grados Celsius o menos, dentro de la bolsa y de
la caja original.
Guardar fuera de alcance de los niños. Esto vale también para los TDS usados y eliminados.
NATURALEZA Y CONTENIDO DEL RECIPIENTE
Cada caja de cartón contiene 8 TDS en bolsas individuales con una capa de liberación. La
bolsa comprende un laminado de 4 capas, entre ellas una barrera de aluminio contra la
humedad y una superficie exterior de papel.
DISTRIBUCION
CILAG LTD
Schaffhausen/Switzerland
En las farmacias bajo prescripción médica.
Centro de Atención al Cliente:
Por correo electrónico (Argentina, Bolivia, Paraguay y Uruguay):
[email protected]
Por teléfono:
Argentina: 0800 122 0238
Bolivia: 800 100 990
Paraguay: 00980 0521 0040
Uruguay: 000 405 296638