Download Atopia canina, actualización

Dermatitis atópica canina ( I )
Actualización en el conocimiento de la
fisiopatología de esta enfermedad y en
sus aspectos clínicos e histológicos
más relevantes
Ana María Ríos Boeta
Hospital Clínico Veterinario UAX
Servicio de Dermatología
La dermatitis atópica canina (DAC) se considera en la actualidad un síndrome, en el
que confluyen múltiples factores. Aunque
aun hoy en día, no se conoce completamente la patogénesis de esta enfermedad, se
considera que está causada por un desequilibrio inmunológico y por una alteración
de la barrera cutánea, teniendo además
esta enfermedad, una predisposición genética. La alteración en la barrera cutánea y
el desequilibrio inmunológico conducen
a un cuadro intensamente prurítico, a la
aparición de hipersensibilidad a alérgenos
ambientales o de la dieta y a un aumento
de la predisposición a padecer infecciones
cutáneas (Figura 1). El objetivo de este trabajo es revisar los recientes hallazgos en la
fisiopatología de la atopia canina y resumir
sus aspectos clínicos más relevantes.
A l t e r a c i ó n de la bar rer a
cutánea
La barrera cutánea está constituida fundamentalmente por el estrato córneo, que a
su vez está formado por corneocitos (ladrillos) unidos por lípidos (cemento). Los
corneocitos están rodeados de una capa
de proteínas interna y una envoltura de
lípidos externa (Figura 2). Los lípidos extracelulares están constituidos por ceramidas, ácidos grasos y colesterol. Los lípidos
de la epidermis son muy importantes en
la función de barrera, en la retención de
4]
agua, en la cohesión y descamación de los
corneocitos y en la proliferación y diferenciación epidérmicas.
La alteración de la barrera cutánea es un
aspecto que ha despertado un gran interés
en el ámbito científico, tanto en dermatología humana como veterinaria.
Desde la década de los años 90, se conocía en dermatología humana, que los
pacientes con dermatitis atópica presentaban xerosis (piel seca) debido a una alteración en su barrera cutánea, que se reflejaba
en un aumento de las pérdidas de agua a
través de la epidermis. Esta alteración de
la barrera cutánea estaba asociada a una
alteración del metabolismo de los lípidos
de la epidermis, que provocaba una disminución de las ceramidas. En la especie
canina, no se ha podido demostrar una
alteración de la función de la epidermis,
pero sí defectos estructurales en la barrera epidérmica de los pacientes con DAC
(disminución del grosor de la epidermis y
longitud de los depósitos de lípidos en el
estrato córneo).
La función de la barrera cutánea puede ser evaluada con diferentes métodos
no invasivos. El más aceptado es la medida de la pérdida de agua a través de la
epidermis (TEWL). En la piel con lesiones y sin lesiones de los perros con
DAC se ha demostrado un aumento de
la TEWL, aunque no se ha podido correlacionar con la severidad de las lesiones.
Alteración de la barrera cutánea
Desequilibrio inmunològico
Th2
Pérdida de agua= deshidratación
Th1
Protección contra las infecciones
Dermatitis
atópica
Prurito
Infeciones
Alérgenos ambientales
Comida
F. 1
• Perdida de agua a través de la piel
• Aumento de la permeabilidada a compuestos hidrofílicos
• Disminución del contenido de agua del estrato corneo
• Dismunución de la barrera contra los agentes infecciosos
BARRERA CUTÁNEA
• Ladrillos: células de la piel
• Cubierta de proteínas
= Resistencia
• Mortero: matríz lipídica
- colesterol
- celamída
- ácidos grasos
= Barrera permeable
F. 3
Las ceramidas son moléculas compuestas
por un ácido graso y diferentes presentaciones de esfingosina, y se encuentran
principalmente en la bicapa lipídica intercelular. El incremento de la TEWL en
perros con DAC ha sido asociado con una
disminución de los niveles de ceramidas.
En pacientes con DAC, la disminución
de la concentración de ceramidas parece
también estar relacionada con el grado de
inflamación. La ultra estructura de las capas superiores de la epidermis también está
alterada. La esfingosina 1-fosfato (S1P) es
un componente importante de los lípidos
del estrato córneo y se ha encontrado disminuido en la piel de animales con DAC.
La filagrina es una proteína que se encuentra en el interior de los corneocitos
y que tiene como función agregar los filamentos de queratina. Los estudios en la
dermatitis atópica humana muestran que
las mutaciones en la filagrina son uno de
los factores más importantes para el de-
F.3
sarrollo de la dermatitis atópica, aunque
este factor no se ha encontrado de manera
consistente en la especie canina.
La alteración de la barrera cutánea provoca la perdida de agua a través de la piel,
favoreciendo la penetración de los alérgenos ambientales y las infecciones cutáneas
(Figura 3).
Figura 1. Fisiopatología de
la dermatitis atópica. Factores
primarios y secundarios.
Figura 2. Composición de la
barrera cutánea.
Figura 3. Efectos de la
alteración en la barrera
cutánea en los pacientes con
De s equ ilibr io in mu n ológico
dermatitis atópica.
La alteración en la barrera cutánea, favorece la penetración a través de la piel
de alérgenos que provocan una respuesta
inmunitaria tipo Th2, que produce predominantemente citoquinas tipo IL-4,IL5,IL-6,IL-10 e IL-13 aunque también están presentes las citoquinas Th1 (IL-2 e
interferón ϒ (IFN-ϒ)). Las lesiones agudas
se caracterizan por la presencia de linfocitos CD4+, Th2 y eosinófilos y liberación
de IL-4 e IL-13, jugando estas citoquinas
un papel importante en la liberación de
[5
IgE. En los cuadros más crónicos hay un
predominio de macrófagos, con citoquinas
tipo Th1 (IL-2 e IFN-ϒ) (Figura 4).
La interleuquina-31 es una citoquina
descrita recientemente que tiene un papel importante en la DAC y en el prurito.
Los receptores de la IL-31 se encuentran
en la raíz dorsal ganglionar y activan los
mediadores protein y Janus quinasa. La IL31 puede ser detectada en más de un 50%
de los perros con DAC, pero no en perros
con otras enfermedades inflamatorias.
En la actualidad se sabe que aunque en
la mayoría de pacientes con DAC suele
haber una respuesta de IgE frente a los
alérgenos ambientales, no todos los individuos con una dermatitis atópica tienen respuesta de IgE frente a alérgenos
ambientales o alimentarios. Este tipo de
dermatitis pruriginosa se ha denominado
dermatitis similar a la atopia.
E l p a p e l d e las in feccion es en
l a DA C
En medicina humana existen muchos estudios que han observado una relación
entre las infecciones cutáneas y la gravedad de los cuadros de dermatitis atópica,
sugiriendo un efecto directo entre los microorganismos y el sistema inmune.
Desde el punto de vista histórico, en el
año 2001 quedó bien establecido que los
perros con DAC frecuentemente padecen
infecciones bacterianas recurrentes en la
piel y en los oídos, siendo el Staphylococcus
pseudintermedius el agente etiológico más
frecuente.
Los perros con DAC tienen una mayor
adherencia y colonización de los Staphylococcus a la piel, tanto en zonas con lesiones
como no lesionales, comparado con los
perros sanos (Figura 5). La importancia de
la colonización bacteriana en el desarrollo
del prurito se demuestra en que en muchos pacientes con DAC, el tratamiento
con antibióticos mejora los síntomas clínicos. El mecanismo de inducción al prurito
sigue siendo desconocido, pero se ha sugerido que las exotoxinas del Staphylococcus
producen una estimulación inespecífica
de las células T, actuando como superantígenos.
Las infecciones por levaduras, especialmente Malassezia pachydermatis, son también frecuentes en pacientes con DAC. Se
6]
ha sugerido que las proteínas de la Malassezia pueden actuar como antígenos en los
perros con DAC.
Los recientes avances en bioinformática y el desarrollo de técnicas moleculares han revolucionado el análisis del microbioma cutáneo (la población total de
bacterias en diferentes lugares de la piel).
La piel de las personas tiene un microbioma muy heterogéneo, con mucha diversidad entre individuos y localizaciones
cutáneas. En contraste, los pacientes con
dermatitis atópica presentan cambios en
el microbioma que son relevantes en la
patogénesis de la enfermedad. Durante los
brotes de la enfermedad se reduce drásticamente la biodiversidad de la microflora,
con dominancia del S. aureus. Este hecho
está directamente correlacionado con la
gravedad del cuadro clínico. La mejora
de la barrera cutánea y el tratamiento antiinflamatorio, parecen contrarrestar este
hecho adverso y mejoran la diversidad de
la flora cutánea.
Los estudios del microbioma en la especie canina son mucho más limitados y
sugieren una menor diversidad de especies
que en el microbioma humano. Es interesante, sin embargo, señalar que las muestras
obtenidas en pacientes con DAC, sugieren
una disminución de la diversidad de la microflora, coincidiendo con los hallazgos en
medicina humana.
Las proteínas del Staphylococcus pueden
penetrar a través del estrato córneo alterado, provocando la degranulación de los
mastocitos y estimulando la respuesta inmune. Este efecto no requiere el desarrollo
de una invasión tisular o de una foliculitis,
ya que se ha observado que simplemente
el sobrecrecimiento bacteriano en la superficie de la piel, provoca eritema y prurito (Figura 6).
Tanto en la colonización o infección
por el Staphylococcus o por Malassezia pachydermatis, son más importantes los factores ambientales y del hospedador, que la
virulencia microbiana en sí misma.
P redisposición gen ética y
factores ambien tales
La DAC es una enfermedad hereditaria, en
la cual la interacción con los factores ambientales influye en el riesgo de padecer la
enfermedad y también en su fenotipo. Un
Rascado, inflamación
secundaria
Alergénos, bacterias
Células de
Langerhans
Mastocito
Citoquinas
Linfocitos
Th2
Mastocito activado
IgE
Macrófagos
F. 4
F. 5
estudio realizado sobre perros guía británicos indicaba que casi un 50% del riesgo
de desarrollar DAC estaba determinado
por el genotipo del individuo. Estudios
genómicos desarrollados hasta ahora en la
DAC, han descubierto numerosos genes
candidatos, posiblemente implicados en la
patogenia debido a su papel inmunitario,
formación de la barrera de la piel, apoptosis e inflamación.
Además de la genética, hay evidencia
que sugiere que la exposición a ciertos
factores ambientales influye en la prevalencia y el curso de la DAC. Por ejemplo,
vivir en áreas rurales o la alimentación
con dietas no comerciales estaban negativamente asociados con el desarrollo de
DAC, mientras que la exposición a altos
niveles de humo se ha asociado con una
mayor prevalencia de alergias en la piel.
Se empieza a clarificar que la DAC es
una enfermedad genotípicamente compleja e influida por una variedad de factores
F.6
ambientales. Es crítico realizar estudios
bien diseñados, y con buena capacidad
estadística para identificar los factores
genéticos y ambientales implicados en el
desarrollo y progresión de la enfermedad.
El reconocimiento de tales factores puede
ayudar a identificar nuevas dianas y nuevas terapias para una mejor prevención y
control de la enfermedad.
Figura 4. Efectos de la
alteración de la barrera
cutánea, el prurito, los
alérgenos ambientales y los
agentes infecciosos en el
sistema inmunológico del
paciente atópico.
Figura 5. Citología que
muestra un sobrecrecimiento
bacteriano y de Malassezia
De r matitis atópica y su
re l a ción con las reaccion es
a d v er sas a los alimen tos
en la piel de un perro con
Aunque hasta ahora, la dermatitis atópica y la reacciones adversas a los alimentos
se han considerado entidades clínicas diferentes, la mayoría de las publicaciones
recientes incluyen dentro de la DAC la llamada dermatitis atópica inducida por los
alimentos, ya que los aspectos clínicos la
hacen prácticamente indiferenciable de la
DAC inducida por alérgenos ambientales.
Figura 6. Detalle de la
dermatitis atópica.
piel de la zona inguinal con
eritema, liquenificación y
excoriación en un perro con
DAC y sobrecrecimiento
bacteriano.
[7
F. 7
F.8
Figura 7. Perra de raza
Dálmata, con la clásica
distribución de lesiones en la
DAC (cara, interdigital y axilar).
Figura 8. Detalle del mismo
perro, donde se observa
eritema y alopecia alrededor
de los ojos, nariz y labios.
Figura 9. Eritema y
excoriación debido al prurito,
en la cara interna del pabellón
auricular.
8]
F.9
A s p e c t o s c l ín icos
Ed ad d e ap ari ci ón
Desde el punto de vista histórico, el prurito, especialmente en pies, axilas y cara,
fue la principal característica clínica de la
DAC (Figuras 7-11).
En el año 2010 se propuso una serie
de criterios diagnósticos, basados en un
meta análisis de 1096 perros, en más de
15 diferentes países de todo el mundo (Tabla 1 y 2). Estos criterios mostraron una
sensibilidad del 85% y una especificidad
del 79%. Estos valores eran superiores a
los porcentajes obtenidos con los criterios
propuestos por Willemse y Prelaud.
La revisión de la literatura científica confirma que la mayoría de los perros desarrollan los síntomas clínicos antes de los
tres años de edad. El bulldog francés y el
Shar-pei parecen desarrollar la DAC antes
que otras razas de perros. En relación con
la DAC asociada con alérgenos ambientales, comparada con la dermatitis atópica
inducida por alimentos, se ha observado
que esta última puede tener una incidencia mayor en perros menores de un año
(< a 1 año, 46,5 versus 38,6%) y en perros
mayores (> a 6 años, 8,7 versus 3,8%) en
Tabla1. Criterios de Favrot para el
diagnóstico de la DAC (1).
Tabla 2. Criterios de Favrot para el
diagnóstico de la DAC (2).
Edad de aparición antes de los tres años
de edad.
Edad de aparición antes de los tres años
de edad.
Vida del perro predominantemente en el
interior de la casa.
Vida del perro predominantemente en el
interior de la casa.
Prurito con buena respuesta a los
corticoides.
Prurito sin lesiones al comienzo de la
enfermedad.
Afección de los dedos de las
extremidades anteriores.
Afección de los dedos de las
extremidades anteriores.
Afección del pabellón auricular.
Afección del pabellón auricular.
No afección del margen auricular.
No afección del margen auricular.
No afección del área dorso lumbar.
No afección del área dorso lumbar.
- Sensibilidad al cumplirse 5 criterios,
85,4%, especificidad 79,1%.
- Sensibilidad al cumplirse 6 criterios,
58,2%, especificidad 88,5%.
- Sensibilidad al cumplirse 5 criterios,
77,2%, especificidad 83,0%.
- Sensibilidad al cumplirse 6 criterios,
42,0%, especificidad 93,7%.
F. 10
comparación con perros con DAC asociada a alérgenos ambientales.
Pre dis po s ic ió n ra c i a l
Aunque existen diferencias geográficas,
la mayoría de los estudios coinciden en
que las razas West Highland White terrier
(WHWT), Labrador Retriever, Golden
Retriever, Bóxer, Bulldog francés, Pastor
alemán y Cocker spaniel, representan las
razas más afectadas.
Es t a c io na lida d
Mientras que la atopia inducida por alimentos no es estacional, algunas DAC
asociadas a alérgenos ambientales en sus
inicios pueden ser estacionales, pero a medida que la enfermedad se hace crónica,
los pacientes presentan síntomas todo el
año. La estacionalidad suele coincidir con
los meses de primavera y verano.
Sínt o ma s c línic o s
El aspecto más común de la DAC es la
presencia de prurito, y en muchos casos
el prurito precede a la aparición de otras
lesiones (prurito sine materia). El prurito se
caracteriza por tener una buena respuesta
a los corticoides y afecta a la parte distal
de las extremidades (62-81%), la cara (2757%), piel del abdomen (39-66%) y orejas
(46-60%). La afección de las áreas flexoras
ha sido descrita en un 38% de los perros
con DAC. Algunas razas parecen expresar
fenotipos específicos (Tabla 3).
Además del prurito, los perros con DAC
pueden presentar una variedad de lesiones
F.11
primarias o secundarias. Las lesiones más
frecuentes son el eritema, las máculas y
pápulas eritematosas, la alopecia auto inducida, la excoriación, la hiperpigmentación y la liquenificación (Figuras 12-14).
Además, la DAC se complica frecuente
mente con infecciones por levaduras (2833% de los casos) o bacterias (55-66% de
los casos) (Figuras 15-17). Otros síntomas
clínicos menos frecuentes son la urticaria (2-3%), piodermas externas (1-11%),
hiperhidrosis (4-13%), fistula interdigital
(13-22%) y seborrea oleosa (8-14%). Las
lesiones también pueden tener una diferenciación racial: siendo las reacciones urticariformes mucho más frecuentes en los
Bóxer, la fistula interdigital en el Labrador Retriever, las piodermas externas en
el Pastor alemán, el Labrador y el Golden
Retriever, la seborrea con hiperhidrosis en
el West Highland terrier y el Pastor alemán (Figuras 19 y 20). Es interesante subrayar que no parece haber diferencias en
el fenotipo clínico entre la DAC asociada
a alérgenos ambientales y la dermatitis
atópica inducida por los alimentos.
Figura 10. Eritema
interdigital y cambio de
coloración del pelo blanco a
un color pardo rojizo debido
a la humedad provocada por
el lamido.
Figura 11. Lesiones axilares
e inguinales crónicas en un
perro West Highland terrier
con DAC crónica.
Tra s tor nos no- cut áneos
a s o ci ad os a l a DA C
La DAC puede presentarse con otros síntomas no dermatológicos como la rinitis o
la conjuntivitis. Una publicación reciente
cifra la presencia de conjuntivitis en un
21-30% de los casos, mientras que la rinitis
apareció en menos de un 7% de los casos
incluidos. Se ha observado que la colonización bacteriana del saco conjuntival fue
[9
F.12
F.13
F.14
F.15
Figura 12. Lesiones
papulares en el párpado de
un perro de raza Bulldog
Tabla 3. Fenotipos de DAC dependiendo de la raza.
Raza
Características clínicas
Dálmata
-- Distribución labial.
-- Menor incidencia del prurito sin lesiones.
Bóxer
-- Mayor frecuencia de cuadros de urticaria y otitis externa.
Bulldog francés
-- Distribución en axilas, párpados y superficies flexoras.
Pastor alemán
-- Distribución en codos, extremidades posteriores, tórax y formas
generalizadas.
-- Predominio de cuadros seborreicos y piodermas externas y menor
incidencia de prurito sin lesiones.
Shar-peis
-- Distribución en tórax, extremidades posteriores, superficies flexoras y
zona dorso lumbar.
-- Mayor incidencia de otitis.
-- Menor incidencia del prurito sin lesiones.
West Highland
White terrier
-- Distribución dorso lumbar, podal, superficies flexoras, labios, cara,
genitales y cuadros generalizados.
-- Mayor incidencia de cuadros seborreicos y dermatitis por Malassezia.
-- Menor incidencia de conjuntivitis.
Labrador
-- Mayor incidencia de piodermas externas y piel seca.
-- Mayor incidencia de fístulas interdigitales.
francés con DAC.
Figura 13. Alopecia
secundaria al prurito en un
Yorkshire terrier con DAC.
Figura 14. Liquenificación,
eritema, hiperpigmentación
y seborrea en el pabellón
auricular de un paciente
con DAC.
Figura 15. Pioderma
superficial en la zona de
inguinal de un perro con DAC.
10 ]
F.16
F.17
F.18
F.19
mayor en perros con DAC que en perros
sanos, siendo el Staphylococcus pseudintermedius, la bacteria más frecuente. Además, los
perros atópicos tienen un número de células epiteliales queratinizadas y linfocitos
significativamente mayor en las citologías
del saco conjuntival, y los eosinófilos solo
se observan en las citologías provenientes
de perros con DAC.
L es io ne s his tó l o g i c a s e n l a
de rm a titis a tóp i c a c a n i n a
Las hallazgos histológicos clásicos en la
dermatítis atópica han sido establecidos
en: hiperplasía epidérmica, hiperqueratosis
paraqueratótica y ortoqueratótica, hipergranulosis, espongiosis, melanosis y exocitosis leucocitaria. En la dermatitis atópica
parece haber un aumento de los mastocitos, pero el aumento de los eosinófilos sólo
aparece en un 15% de los casos.
Se han realizado estudios para definir el
infiltrado inflamatorio en la DAC, y se ha
observado un infiltrado mixto perivascular
formado por células T, células dendríticas,
eosinófilos, y mastocitos hiperplásicos. El
infiltrado epídermico está compuesto por
células T, células de Langerhans y algún
eosinófilo.
Los últimos hallazgos parecen sugerir
que la DAC se asemeja histológicamente a
un tipo de reacción retardada, caracterizada por un patrón inflamatorio superficial
perivascular con dermatitis mononuclear
de perivascular a intersticial, con presencia
de neutrófilos y eosinófilos. En la DAC se
produce una reacción a los alérgenos que
provoca la degranulación de los mastocitos
y de los eosinófilos.
Figura 16. Detalle
de las lesiones, donde
se observan collaretes
epidérmicos, descamación e
hiperpigmentación.
Figura 17. Lesiones
hiperpigmentadas, alopecia
y con sobrecrecimiento de
Malassezia, en un perro de
raza Mastín español con DAC.
Figura 18. Pioderma
externa en un perro de raza
Pastor alemán con DAC.
Figura 19. Seborrea,
liquenificación y
sobrecrecimiento de
Malassezia en la piel de la cara
ventral del cuello, en un perro
de raza West Highland terrier,
con dermatitis atópica.
[ 11
Co n c l u s i o n es
En los 10 últimos años se ha realizado un
enorme esfuerzo para conocer y definir la
fisiopatología, los aspectos clínicos e histológicos de la DAC. Los trastornos en la
barrera cutánea y las interacciones de la
microflora con el hospedador, parecen ser
alteraciones primarias y tener un papel relevante en la DAC. La expresión de la filagrina parece estar alterada en la piel de los
perros con DAC, asociada a una alteración
en la producción y función de los lípidos
epidérmicos. Las bacterias de la superficie de la piel pueden invadir e infectar la
piel del paciente con DAC y contribuir a
la inflamación, actuando como alérgenos
convencionales o como superantígenos y
activando las células T y toda la cascada
inflamatoria.
Por otra parte, se han desarrollado un
conjunto de criterios nuevos que han
mejorado, en comparación a los más antiguos, la sensibilidad y la especificidad en
el diagnóstico. Estos criterios, además, han
permitido el desarrollo de nuevos sistemas
de evaluación de la gravedad del cuadro
clínico, y han permitido realizar de manera más eficiente, una medicina basada en la
evidencia. Se han observado también diferencias en el fenotipo de la enfermedad,
dependiendo este de la raza del animal.
Sin embargo, los estudios más recientes
han demostrado que la dermatitis atópica
provocada por la comida, es indiferenciable clínicamente de la dermatitis atópica
inducida por los alérgenos ambientales.
12 ]
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