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La efectividad del litio
en el trastorno bipolar
■ El trastorno bipolar, uno de los padecimientos mentales
más incapacitantes, se caracteriza por la presencia episódica de manifestaciones maníacas, depresivas y mixtas,
así como por el mantenimiento persistente de síntomas
anímicos moderados entre los episodios. A pesar de que el
avance en su tratamiento ha sido evidente en los últimos
años, la evolución a largo plazo de muchos pacientes sigue siendo aún complicada. Por muchos años el litio fue
el fármaco de elección para su tratamiento, sin embargo su
uso como monoterapia ha ido declinando progresivamente
en el curso de los años. Ahora, la mayor parte de los clínicos, cuando lo prescriben, lo hacen adicionándolo a otros
fármacos. Se calcula que, en promedio, los pacientes bipolares reciben simultáneamente tres tipos de medicamentos.
Si bien hay evidencia de que aun a dosis bajas el litio tiene propiedades neuroprotectoras que le confieren sinergia
cuando se le combina con otros medicamentos, todavía no
se ha establecido con claridad la eficacia comparativa de su
efecto cuando se utilizan distintas dosificaciones. Por estas
razones se desarrolló un estudio dirigido a determinar qué
dosis de litio, en combinación con otros medicamentos, era
la más adecuada para el tratamiento del trastorno bipolar
en términos de eficacia y de tolerancia. Este estudio, conocido como el estudio LITMUS por sus siglas en inglés,
aporta información adicional a la obtenida con los ensayos
clínicos controlados con placebo previamente publicados,
ya que añade información más cercana y sobre todo más
útil para el tipo de pacientes que el médico atiende en su
práctica cotidiana.
El estudio fue un ensayo clínico efectuado en seis centros, con grupos paralelos y asignación aleatoria. Incluyó
a pacientes con trastorno bipolar tipo I y II que tuvieran un
padecimiento al menos de moderada intensidad, que no hubieran recibido litio durante el episodio actual y que aceptaran participar en el estudio. Se asignaron aleatoriamente
a uno de los siguientes tratamientos: litio más Tratamiento
Personalizado Óptimo (TPO) o bien TPO exclusivamente. El TPO consistía en cualquier tipo de tratamiento que
los pacientes recibieran (con excepción de litio) de acuerdo a los conceptos de las guías clínicas de tratamiento, a
la medicina basada en evidencias y a las características individuales de cada sujeto (historia terapéutica, curso de la
enfermedad y síntomas predominantes). Participó un total
de 283 pacientes que recibieron seguimiento durante seis
meses. Para ser candidatos al estudio los pacientes debían
presentar a juicio del clínico evaluador síntomas suficientes
Vol. 24, Número 1, Enero 2013
para requerir un cambio o adición de tratamiento y el litio
podía ser una opción justificada. Se aplicó una entrevista
clínica estructurada (MIN-PLUS) así como cuestionarios
e instrumentos de evaluación de cambio clínico. No se seleccionaron a sujetos con antecedentes de hipersensibilidad
al litio o con alguna contraindicación médica para su uso.
El TPO se basó en la evidencia empírica generada por un
sistema de algoritmo de tratamiento (Texas Implementation
of Medication Algorithm) generado por psicofarmacólogos
expertos en el trastorno bipolar, adecuándolo a las características individuales de cada paciente. Este procedimiento
permitió incluir en el estudio una muestra de pacientes con
características más cercanas a lo que sucede en el escenario
clínico cotidiano y no en los ensayos clínicos que por lo
general tienen criterios rígidos de selección. La integridad
del TPO, así como su regularidad para poder ser comparable
entre los grupos, fueron valorados por un grupo de expertos
que no participaron directamente en el estudio. Esto permitió comprobar que todos los sujetos recibieran tratamientos
razonablemente similares. La dosis de litio se fijó en 600
mg al día durante los dos primeros meses del estudio, con lo
cual se pudo evaluar el efecto de la adición de una dosis baja
de este medicamento. Posteriormente se hicieron ajustes a
la dosis de acuerdo a las valoraciones clínicas. Se utilizaron
dos procedimientos de evaluación de respuesta. El primero
fue la Escala de Impresión Clínica Global para el Trastorno
Bipolar en el apartado de gravedad (CGI-BP-S) y el segundo fue un instrumento diseñado específicamente para el estudio LITMUS denominado “Ajustes Clínicos Necesarios”.
Este último consistió en la descripción de todos los ajustes
farmacológicos que se requirieron a lo largo del estudio y
que fueron necesarios para responder a las necesidades individuales de cada sujeto, tales como la exacerbación o la persistencia de síntomas, la aparición de un episodio adicional,
o los ajustes debidos a los efectos secundarios. La hipótesis
del estudio fue que los pacientes que recibieran litio mostrarían una mayor recuperación evidenciada por cambios en el
CGI-BP-S y necesitarían menos ajustes clínicos.
El análisis de las características generales de los pacientes mostró que a su ingreso al estudio más del 85% de ellos
estaban al menos moderadamente enfermos. La mayoría
estaba en fases de depresión, 63% había tenido al menos un
episodio de manía a lo largo de la vida y el 38%, uno de hipomanía. No se detectaron diferencias importantes entre los
dos grupos de tratamiento con excepción de que un número
mayor en el grupo que recibió litio había tenido episodios
de manía durante el año previo. En el grupo de pacientes
con litio la concentración promedio del fármaco en el suero
fue de 0.43 mEq/L en la segunda semana de tratamiento,
0.44 mEq/L en la semana doce y 0.47 mEq/L en la semana
veinticuatro. A lo largo de seis meses de seguimiento no
se observaron diferencias con significado estadístico que
mostraran algún beneficio terapéutico adicional entre los
dos grupos, tanto en los datos encontrados en el CGI-BP-S
como en el de los Ajustes Clínicos Necesarios. Tampoco
se identificaron diferencias entre los grupos en cuanto a la
proporción de pacientes que mostraron una remisión sostenida (la cual globalmente fue del 26.5%) ni en cuanto a la
emergencia de ideación suicida.
Este estudio comparativo de la eficacia de adicionar litio
al tratamiento del trastorno bipolar tuvo la característica de
incluir a pacientes representativos del escenario clínico real
que no solamente presentaban manifestaciones importantes
de su enfermedad sino que también tenían otras alteraciones
psiquiátricas en comorbilidad. Las bajas concentraciones de
litio encontradas se pueden considerar como una evidencia
de que es posible que para que la adición de litio tenga un
impacto en el tratamiento se deberán alcanzar concentraciones mayores que probablemente deban estar por arriba
de los 0.80 mEq/L. Los autores consideran que sus hallazgos son consistentes con los de otros estudios similares.
Tal sería el caso del estudio BALANCE, publicado hace
algunos años, que mostró que en un seguimiento a dos años
la combinación litio-valproato fue más eficaz que el uso de
cualquiera de los dos en forma individual. No dejan de considerar que el no haber encontrado diferencias puede ser
explicado por varios factores, entre ellos la heterogeneidad
de la muestra y el amplio rango de opciones de tratamiento
permitido. Otra posible limitación es el hecho de que el
tratamiento fue abierto, lo cual pudo haber influenciado la
conducta prescriptiva de los clínicos, generando un posible
sesgo potencial contra el litio, además de que con fines de
tolerancia se manejaron dosis bajas del medicamento. En
conclusión, aunque el resultado final del trabajo no encontró diferencias al agregar litio como tratamiento adicional,
sí debe servir a los clínicos para reconsiderar a este fármaco
como una opción terapéutica con posibilidades de eficacia
cuando se utiliza en dosis adecuadas, sin que ello repercuta
en mayores riesgos por sus efectos colaterales. Sin dejar de
considerar la limitaciones mencionadas, este estudio puede ser ejemplo de una tendencia que ha surgido en años
recientes que intenta efectuar estudios clínicos farmacológicos con grupos de pacientes más semejantes a lo que el
clínico atiende en su práctica. El determinar si esta alternativa es mejor opción que los ensayos clínicos con criterios
rígidos y muy controlados, será cuestión de tiempo.
Bibliografía
NIERENBERG AA, FRIEDMAN ES, BOWDEN CL y cols.: Lithium
treatment moderate-dose use (LITMUS) for bipolar disorder: a randomized comparative effectiveness trial of optimized personalized treatment
with and without lithium. Am J Psychiatry, 170:102-110, 2013.
Vol. 24, Número 1, Enero 2013