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La TUBERCULOSIS humana
Luis Fernando Barrera Robledo. Biólogo. Doctor en Biología. Docente
investigador. Grupo de Inmunología Celular e Inmunogenética
–GICIG. Universidad de Antioquia.
[email protected]
Mauricio Rojas López. Biólogo, Maestría en Inmunología, Doctor en
Inmunología. Docente investigador. Grupo de Inmunología Celular e
Inmunogenética –GICIG. Universidad de Antioquia.
[email protected]
Andrés Baena García. Biólogo, Maestría en Inmunología, Doctor en
Inmunología. Docente investigador. Grupo de Inmunología Celular e
Inmunogenética –GICIG. Universidad de Antioquia.
[email protected]
Luis Fernando García Moreno. Médico, Maestría en Microbiología. Docente
investigador. Grupo de Inmunología Celular e Inmunogenética –GICIG.
Universidad de Antioquia.
lfgarcí[email protected]
Una de las primeras formas de vida que aparecieron sobre la tierra,
hace miles de millones de años, fueron las bacterias. A medida
que otras formas de vida —como los organismos multicelulares—
fueron evolucionando, algunos tipos de bacterias se adaptaron
a convivir y a establecer con ellas diferentes tipos de relaciones
biológicas. Una de estas formas es denominada parasitismo. Los
parásitos pueden ser de varios tipos, e incluyen los virus, algunos
tipos de bacterias, otros microorganismos, y seres de mayor tamaño
como las lombrices intestinales. Algunos de ellos se reproducen
rápidamente, como los virus que causan la gripa, mientras
que otros pueden infectar a sus hospederos por toda la vida.
La tuberculosis humana
Se presume que la micobacteria que produce la tuberculosis (Mtb)
se originó mucho antes de que la especie humana se desarrollara
sobre la tierra. Por razones desconocidas, las micobacterias
casualmente se adaptaron a los seres humanos. Se cree entonces
que la Mtb se adaptó a vivir en el organismo humano desde el
comienzo mismo de nuestra especie. La presencia de la bacteria
se ha detectado en momias egipcias que datan de miles de años
antes de la era cristiana.
LOS COMIENZOS
Es ahora ampliamente aceptado que la especie humana se
originó en África y que en cientos de miles de años empezó a
colonizar el planeta, inicialmente el continente Asiático, y luego
lo que hoy es Europa. Otras migraciones humanas lograron pasar
a América del Norte, y de allí se dispersaron por el continente.
Todas estas poblaciones humanas posiblemente transportaron
con ellas a sus parásitos, incluyendo la Mtb. Se cree que a lo largo
del viaje humano en la colonización del planeta, la bacteria se fue
adaptando a las características genéticas de los diferentes grupos
humanos asentados en localizaciones geográficas específicas,
generando diferentes variedades y, en consecuencia, diferentes
presentaciones de la enfermedad.
En 1882 se descubrió que Mycobacterium tuberculosis era el agente
que causaba la tuberculosis humana. Este descubrimiento fue
realizado por el científico Alemán Robert Koch, y constituye uno
de los descubrimientos fundamentales en la medicina moderna.
Él demostró, por primera vez, que una enfermedad humana era
producida por un microorganismo, generando el concepto de
enfermedades infecciosas, esto es, aquellas enfermedades que
se transmiten de un ser humano a otro. El descubrimiento tuvo
una consecuencia enorme sobre la salud pública: las prácticas
de la higiene. Adicionalmente, el entendimiento de que las
enfermedades infecciosas se transmiten con mayor posibilidad
entre aquellos individuos que viven más cercanamente,
que cohabitan en mayor número, con nutrición deficiente, y
condiciones de baja salubridad, esto es, condiciones asociadas con
pobreza, tuvo como consecuencia el diseño de políticas sociales
que limitaran la propagación de las enfermedades infecciosas.
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La tuberculosis humana
Sin embargo, no todas las personas que se infectan desarrollan
la enfermedad; solamente una o dos personas de cada diez
desarrollarán la tuberculosis en algún momento de su vida,
más frecuentemente durante los dos primeros años a partir de
su infección. De las personas infectadas, los más susceptibles a
desarrollar la enfermedad son los niños menores de 5 y las personas
mayores de 60 años, probablemente por poseer un sistema
inmunológico menos eficiente. También son más susceptibles
al desarrollo de la enfermedad aquellas personas que lo tienen
alterado como consecuencia de drogadicción, alcoholismo,
desnutrición, o cáncer, o por tener al mismo tiempo otra infección,
como por ejemplo, con el virus que causa el SIDA.
Una vez que la bacteria entra al organismo —por inhalación de las
expelidas al ambiente, provenientes de la tos o de secreciones de
los individuos enfermos— es transportada hasta los pulmones, un
ambiente rico en oxígeno. Allí, unas células llamadas macrófagos
alveolares reconocen la bacteria y la incorporan en su interior, a
través de un mecanismo denominado fagocitosis. Estas células
detectan la bacteria mediante unas proteínas localizadas en
la membrana celular. Estas proteínas, llamadas Receptores de
Reconocimiento de Patrones (RRP), detectan la presencia de
moléculas que no pertenecen al organismo humano, esto es, que
son reconocidas por el sistema de defensa como no-propias. Este
reconocimiento hace que los macrófagos empiecen a producir
sustancias que pueden tener una actividad tóxica contra Mtb, y
otras sustancias que atraen al sitio otros tipos de células (neutrófilos
y monocitos) que tratan de eliminar la infección. Sin embargo,
en la mayoría de las personas infectadas estos procesos parecen
no ser suficientes para detener completamente la infección, y se
requieren otros adicionales.
Las denominadas células dendríticas, que se parecen a los
macrófagos, una vez que se infectan viajan hasta los ganglios
linfáticos de los pulmones. Allí, las células dendríticas muestran
pedacitos de las bacterias ingeridas a otras células denominadas
linfocitos T. Estos linfocitos reconocen los pedacitos de bacteria
como algo no propio humano, y en consecuencia comienzan a
multiplicarse en grandes cantidades y se dirigen hacia los lugares
dentro del pulmón donde se localiza la infección. En estos lugares,
los macrófagos infectados presentan pedacitos de las bacterias
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La tuberculosis humana
ingeridas a los linfocitos T que llegaron al sitio de la infección, y
los linfocitos reaccionan liberando unas proteínas que vuelven a
los macrófagos más agresivos contra las bacterias, causando la
eliminación de la mayor parte de ellas. Esto sucede en aquellas
personas capaces de controlar la infección, pero no en quienes
son susceptibles (5-10%). En otras palabras, una vez que Mtb
infecta a un ser humano, se presentan tres posibilidades: la
bacteria se queda dentro del organismo sin causar enfermedad,
una condición clínica actualmente conocida como tuberculosis
latente; causa enfermedad (tuberculosis activa), o la bacteria es
eliminada por completo del individuo infectado.
A la fecha no se conocen los aspectos particulares que expliquen
por qué algunos individuos infectados desarrollan la enfermedad
y otros no. Existen razones de tipo epidemiológico, tales como
la cantidad de personas que viven en un espacio pequeño, y la
cantidad de tiempo en contacto con la persona enferma. En un
estudio reciente ejecutado por nuestro laboratorio, en el cual se
estudiaron más de 2.000 personas convivientes de 400 individuos
enfermos, residentes del Área Metropolitana de Medellín, se
encontró que el hacinamiento (personas/metro cuadrado)
ciertamente era un factor que contribuía a un incremento en el
número de convivientes que desarrollaron la enfermedad (del
Corral et al., 2009).
LA BACTERIA EVADE LA RESPUESTA INMUNE
El hecho de que la bacteria no se pueda eliminar por completo
del organismo en los individuos con tuberculosis latente, y que
produzca enfermedad (tuberculosis activa), indica que esta
debe ser capaz de evadir la respuesta inmune de las personas
infectadas. A lo largo de su asociación con los seres humanos,
la bacteria ha aprendido a manipular, para su propio beneficio,
los mecanismos de defensa antimicrobianos que poseen los
seres humanos. Algunos de estos mecanismos de evasión que la
bacteria ha desarrollado se conocen con cierta precisión. Uno de
los mejores caracterizados es la capacidad que tiene la bacteria
para inhibir la fusión de los llamados fagosomas, con vesículas
que poseen las células, denominados lisosomas. Los macrófagos
y otros tipos de células relacionadas están especializados en
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La tuberculosis humana
la ingestión de microorganismos. Mediante ciertas proteínas,
llamadas receptores fagocíticos, se reconocen azúcares que
poseen los microorganismos en su exterior, pero que no están
presentes en las células humanas. Este reconocimiento tiene
como consecuencia la internalización del microorganismo. La
membrana exterior de la célula fagocítica rodea completamente
el microorganismo, formando una vesícula, el fagosoma.
Ya dentro de la célula, el fagosoma es reconocido por los lisosomas,
los cuales portan una gran cantidad de enzimas, que son proteínas
que digieren otras proteínas, así como también carbohidratos
(azúcares), lípidos (grasas y aceites), y ácidos nucleicos. Los
productos de esta digestión son reutilizados por las células para
renovar sus componentes. Por consiguiente, la capacidad que
tiene la bacteria para inhibir la fusión de los fagosomas con los
lisosomas evita que la bacteria sea destruida por las enzimas de los
lisosomas. Sin embargo, este no es único mecanismo de escape
que la bacteria ha desarrollado. Por ejemplo, nuestro laboratorio
ha demostrado que la bacteria es capaz de alterar diferentes
funciones en los macrófagos infectados (Patiño et al., 2001), lo
cual podría tener como consecuencia la inhibición de la respuesta
protectora en los individuos enfermos. La bacteria también puede
multiplicarse más eficientemente en individuos que producen
cantidades bajas de IFNγ (interferón gama) y altas cantidades de
otras proteínas que regulan la reacción inflamatoria.
La inflamación es una respuesta del sistema inmunológico dirigida
al control de la infección, pero también se produce en respuesta
a un trauma (por ejemplo, una fractura), o a intoxicaciones. En
aquellos individuos que desarrollan la enfermedad, la inflamación
crónica en respuesta a la infección —que se puede prolongar por
varios meses hasta que se diagnostica la enfermedad— mata las
células y genera cavidades en los pulmones. La bacteria escapa
hacia otras partes del pulmón, donde nuevamente se genera
inflamación, y el ciclo se repite, causando cada vez más daño
pulmonar, el cual, si no se controla, puede conducir a la muerte de
la persona enferma. De hecho, la tuberculosis mata alrededor de
8 millones de personas al año en el mundo. Por consiguiente, la
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La tuberculosis humana
bacteria utiliza la respuesta inflamatoria para causar enfermedad
y transmitirse de persona a persona.
LA TUBERCULOSIS EXTRAPULMONAR
Se presenta cuando la infección se disemina a partir de los
pulmones; se puede radicar en uno o más órganos además del
pulmón, y genera una tuberculosis con algunas características
diferentes a la pulmonar. En niños menores de 5 años, la
tuberculosis extrapulmonar puede explicar hasta el 25% de las
formas de la enfermedad. Esta forma de tuberculosis también es
más frecuente en personas que tienen defensas bajas, como las
personas infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH), personas con cáncer o diabetes, drogadictos, o algunas
personas con enfermedades autoinmunes o trasplantes, que
requieren la utilización de drogas que disminuyen la actividad
del sistema inmune. Sin embargo, prácticamente no se conoce
nada de cómo los macrófagos que residen en otros órganos se
comportan ante la infección con Mtb.
Dado que el bazo humano es un órgano rico en macrófagos,
nosotros los hemos utilizado para estudiar su respuesta a la
infección. En un primer estudio (Henao et al., 2007) se mostró que
estos macrófagos son capaces de reconocer e ingerir la bacteria, y
de producir proteínas como el TNFα (Factor de Necrosis Tumoral) y
la IL-10 (Interleuquina 10). Actualmente hemos encontrado que los
macrófagos alveolares y de bazo (esplénicos) son más resistentes
frente a la infección que los monocitos, esto es, desarrollan menos
muerte celular frente a la infección, o frente al tratamiento con
proteínas que la bacteria necesita para establecer una infección
exitosa dentro de los macrófagos, denominados factores de
virulencia, tales como la proteína ESAT-6. Aunque las diferentes
poblaciones de macrófagos muestran algunas diferencias en las
proteínas que producen en respuesta a la infección, su patrón de
respuesta es muy similar (Duque et al., 2012).
Los estudios en macrófagos también han mostrado dos
aspectos importantes adicionales. El primero de ellos se refiere
a su respuesta al IFNγ (Interferón gama). Esta proteína es
producida principalmente por linfocitos, que previamente han
reconocido proteínas no propias (extrañas al individuo), tales
como las expresadas por los microorganismos. El IFNγ actúa
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La tuberculosis humana
sobre los macrófagos y otras células fagocíticas, aumentando
dramáticamente su capacidad para destruir los microorganismos,
particularmente aquellos que viven en estas células. Los niños que
nacen con una incapacidad para producir el IFNγ en cantidades
normales son más susceptibles a infecciones con micobacterias,
e incluso la vacunación con la cepa atenuada Mycobacteriumbovis
BCG, la vacuna usualmente utilizada para la tuberculosis, puede
resultar en una infección activa en el niño, y ocasionalmente, en
su muerte si no es tratado a tiempo.
Dada la potencia anitmicrobiana del IFNγ, hasta hace poco
tiempo se pensaba que a mayores cantidades de IFNγ producido,
mayor sería la protección contra las infecciones. Sin embargo,
esta conclusión solo es válida hasta cierto punto. Por ejemplo,
es notorio que las personas con tuberculosis activa producen
cantidades normales de IFNγ, comparable con las cantidades
producidas por individuos infectados que no desarrollan la
enfermedad. ¿Por qué entonces, los individuos enfermos no son
capaces de controlar la infección? Esta respuesta no se conoce,
pero se sospecha que la capacidad para controlar la infección
depende de muchos factores, como la persona infectada y de la
capacidad de la bacteria para sobrevivir y multiplicarse dentro
del hospedero, así como de factores ambientales, de pobreza,
desnutrición, hacinamiento y otros.
Estudios recientes de nuestro laboratorio han mostrado que la
adición de altas cantidades de IFNγ a macrófagos previamente
infectados con Mtb resulta en un incremento de la muerte celular
por necrosis, y no en el control de la infección, sugiriendo un papel
favorable a la enfermedad por parte del IFNγ, en lugar de un papel
protector (Duque et al., 2012). Esto pudiese ser lo que está ocurriendo
en las personas que desarrollan la enfermedad: la incapacidad para
controlar la infección desde sus inicios permite que más células
se infecten o que tengan una mayor cantidad de bacterias (carga
bacilar). El incremento de las células T (a las cuales se hará referencia
más adelante), que produce altas cantidades de IFNγ en respuesta
a la infección, estaría promoviendo una mayor cantidad de necrosis
en las células infectadas, mayor liberación de las bacterias al exterior,
y en consecuencia, mayor diseminación de la infección al tejido
circundante, continuando un ciclo de infección-destrucción del
tejido pulmonar, asociado con la enfermedad activa.
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La tuberculosis humana
El estudio más grande realizado en nuestro país, y uno de los
mayores publicados hasta la fecha, sugiere que los niveles altos
de IFNγ podrían asociarse con un mayor riesgo de desarrollar
la enfermedad activa (del Corral et al., 2009). Se determinó
el porcentaje de personas infectadas en un grupo de 2.060
convivientes de pacientes con tuberculosis pulmonar activa. Los
datos mostraron que aproximadamente el 63% de estas personas
estaban infectadas al inicio del estudio. Al cabo de dos años de
seguimiento de estos individuos, se encontró que 38 de ellos
desarrollaron la enfermedad activa, y que dentro de este grupo se
encontraban aquellos que más IFNγ producían cuando las células
de la sangre eran cultivadas en presencia de proteínas exclusivas
de Mtb (del Corral et al., 2009), confirmando ideas propuestas por
otros investigadores en años previos. Además, se encontró que
la mayor proporción de las personas que desarrollaron la forma
activa de la enfermedad eran niños. Este resultado promovió
un cambio en las políticas de salud del gobierno colombiano,
mediante el cual se suministra antibióticos contra Mtb a los niños
convivientes de personas con la enfermedad activa, y se realiza un
seguimiento más constante de esta población, por las autoridades
de salud.
MÁS SOBRE LA RESPUESTA INMUNE
La respuesta inmune contra las infecciones tiene dos momentos:
en un principio, los mecanismos operativos de la respuesta
innata, como los referidos hasta ahora, y fundamentalmente
controlados por macrófagos y otras células fagocíticas,
funcionan para controlar la infección de manera rápida. Estos
mecanismos están ampliamente conservados desde organismos
multicelulares primitivos hasta los humanos. Sin embargo, existe
otro mecanismo adicional, más evolucionado, que es capaz de
reconocer proteínas extrañas o sus fragmentos, y que es mediado
por los linfocitos B (generados en médula ósea) y linfocitos T
(generados en el timo), en su estado funcionalmente activo. Estas
células conforman la denominada inmunidad específica (también
denominada adaptativa), y están presentes desde los tiburones
hasta los humanos. Mientras la inmunidad innata está activa
desde el momento inicial de la infección, la inmunidad adaptativa
se demora varias semanas en desarrollarse completamente, y es
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La tuberculosis humana
particular de cada microorganismo. De hecho, lo que hacen las
vacunas es reforzar la inmunidad contra las infecciones causadas
por virus y bacterias, pero las vacunas son específicas para cada
microorganismo, como la vacuna contra el sarampión, contra la
varicela, el virus del papiloma, el tétano, el neumococo, el cólera,
y otras.
La respuesta de los linfocitos T en tuberculosis ha sido bastante
estudiada, y es naturalmente compleja. Esta complejidad deviene
principalmente de las diferentes poblaciones y subpoblaciones
de linfocitos T que participan en la respuesta contra la infección
con Mtb. Algunas de estas poblaciones juegan un papel
proinflamatorio, (por ejemplo, producen IFNγ), contribuyendo al
control de la infección, la denominada respuesta Th1, mientras
otras juegan un papel antiinflamatorio, denominada respuesta
Th2 (producen interleuquinas 4 y 13). El control de la respuesta
inflamatoria es crítico para la conversión de la tuberculosis latente
a la activa, dado que es la inflamación continua, como causa de la
incapacidad para controlar la infección, la que finalmente causa la
destrucción del tejido infectado y sano adyacente que resulta en la
destrucción del tejido pulmonar, así como de cualquier otro tejido
donde se localice la infección. Se conoce, adicionalmente, que otras
poblaciones de células T, como las denominadas T reguladoras
(Treg), y las células T de memoria, son fundamentales para esta
respuesta inmune. Aunque existen varias poblaciones distintas
de Treg, las denominadas naturales producen altas cantidades
de IL-10, la cual promueve la desactivación de los macrófagos
activados, limitando así la respuesta inflamatoria. De otro lado,
la generación de memoria inmunológica es quizás el aspecto
funcional más relevante de la memoria específica, y elemento
fundamental de la vacunación. Se nos vacuna para protegernos
de la infección por períodos relativamente largos: algunas vacunas
deben ser repetidas cada año, por ejemplo, contra la influenza;
esto es, generan una memoria de corta duración, mientras que
otras vacunas, como la de la poliomielitis, generan una memoria
que puede durar toda la vida del individuo.
Existen diferentes tipos de células T de memoria: las denominadas
de memoria central (TCM) se localizan principalmente en los
ganglios linfáticos, proliferan rápidamente en respuesta a
la infección específica, y son de larga vida, mientras que los
de memoria efectora (TEM) están circulando continuamente,
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La tuberculosis humana
reconocen los antígenos extraños presentados por las células
infectadas y las destruyen. También existen las llamadas células
T efectoras (TEFF), que también destruyen las células infectadas,
pero en comparación con las de memoria son de muy corta vida
(semanas en lugar de años). Actualmente se propone que durante
la infección inicial hay una proliferación intensa (fase de expansión)
de las células T (TEFF) que reconocen específicamente el antígeno
extraño, de las cuales la gran mayoría (90%) mueren (fase de
contracción). Aquellas que logran sobrevivir se van seleccionando
como células de memoria (TCM y TEFF).
Por consiguiente, la caracterización de la respuesta de linfocitos T
en pacientes con TB pulmonar, y su comparación con la de personas
sanas infectadas y/o vacunadas con BCG, puede indicar algunos de
los aspectos esenciales asociados con las razones inmunológicas
que expliquen la incapacidad de los pacientes para generar
una respuesta protectora contra la infección. En este sentido,
nuestro laboratorio ha estado investigando las características
de la respuesta de los linfocitos T en pacientes con TB activa y
latente, y en las personas que conviven con los pacientes. Estudios
previos mostraron que la respuesta inmune de los pacientes con
tuberculosis se asocia con una respuesta tipo Th2, mientras que
aquella de las personas sanas infectadas se asocia principalmente
con una respuesta Th1 (Sánchez et al., 1994). Además, los
individuos enfermos muestran una cantidad menor de linfocitos T
CD4+ productores de IFNγ, en comparación con sus convivientes
infectados, cuando son cultivados en presencia de antígenos
procedentes de micobacterias (Rueda et al., 2010). En conclusión,
estos resultados sugieren que las personas con TB latente pueden
desarrollar la forma activa de la enfermedad por presentar una
respuesta de linfocitos T defectuosa, que no permite generar los
niveles apropiados de IFNγ para contener la multiplicación de la
bacteria en los pulmones. Adicionalmente, la cantidad de Tregs en
pacientes con TB pulmonar activa fue mayor que la encontrada
en personas con tuberculosis latente, y la eliminación de las
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La tuberculosis humana
Tregs tuvo como consecuencia el incremento en la cantidad de
células que producían IFNγ en respuesta a diferentes antígenos
microbacterianos, lo cual concuerda con la interpretación de una
inhibición de la respuesta inmune protectora en los pacientes
debido al aumento de las Tregs (Marín et al., 2010).
Los resultados previos sugieren algunas explicaciones de por qué
algunos individuos infectados se enferman, pero no explica por
qué la mayor parte de estas personas son capaces de desarrollar
una respuesta protectora que impide que se genere la forma activa
de la enfermedad. Este aspecto constituye uno de los mayores
enigmas en el entendimiento de la relación salud/enfermedad.
Actualmente se cree que es porque la bacteria es controlada
rápidamente después de la infección inicial; sin embargo,
ella no es eliminada del todo y permanece sin multiplicarse
(dormida), pero viva, en los pulmones. En este estado, se supone
que Mtb puede permanecer durante toda la vida de la persona
infectada. Sin embargo, cuando el sistema inmune de la persona
infectada se suprime por diferentes razones, como el desarrollo
de enfermedades como cáncer o diabetes, o estados como
alcoholismo y drogadicción, la bacteria es capaz de salir de su
estado durmiente, es decir: se reactiva y genera una TB activa.
Hoy se conoce que esta adaptación de la bacteria a permanecer
durmiente por largos períodos de tiempo depende parcialmente
de la expresión de unos genes de la bacteria (aproximadamente
50) que se llaman genes de latencia (DosR), los cuales se expresan
en los pulmones de personas infectadas en condiciones que se
relacionan con el control activo de la infección. Alternativamente,
la bacteria necesita de otros genes para salir del estado durmiente
y reactivar su multiplicación.
EL COMPONENTE GENÉTICO
Si bien condiciones como la pobreza y la desnutrición, entre otras,
históricamente se han asociado con la tuberculosis, cada vez es
más claro que existe una susceptibilidad genética a la infección con
Mtb y al desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, también existen
otros factores conocidos que contribuyen para que un individuo
infectado desarrolle la enfermedad. El primero de ellos es genético.
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La tuberculosis humana
La demostración más clara del efecto genético se obtuvo a través
de la comparación de la susceptibilidad a la enfermedad en
gemelos idénticos que vivían en lugares diferentes. Los resultados
de estos estudios mostraron que cuando un gemelo desarrollaba la
enfermedad, la probabilidad era mayor de que su gemelo también,
en comparación con mellizos o individuos que no compartían
parentesco. Más recientemente, se han encontrado familias en las
cuales los niños vacunados contra la tuberculosis se enfermaron
con la vacuna. En este caso, la vacuna consiste en la inoculación
con una bacteria viva muy parecida a M. tuberculosis, llamada
Mycobacterium bovis BCG, pero que no produce enfermedad en
un individuo normal. Cuando se investigó el motivo, se encontró
que presentaban mutaciones en genes diferentes, pero todos ellos
tenían participación en una vía de señalización celular que lleva
a la producción de IFNγ, que posee una capacidad muy potente
para convertir a los macrófagos en células muy agresivas contra
los microbios. Así, cuando hay ausencia de IFNγ, la M. bovis BCG es
capaz de multiplicarse, causando enfermedad.
Observaciones como el desarrollo de la forma activa de la
enfermedad en algunas de las personas que conviven con el
individuo enfermo, pero no otras, a pesar de que están infectadas
con la misma bacteria que causa la enfermedad, sugiere que hay
individuos naturalmente resistentes o susceptibles al desarrollo de
la TB. Sin embargo, y como hemos visto hasta ahora, la respuesta
inmune a la enfermedad es compleja, y muchos genes participan
en ella. Por consiguiente, se han realizado gran cantidad de
estudios genéticos en diferentes poblaciones humanas, para tratar
de identificar los genes principales asociados con la resistencia o
susceptibilidad a la TB.
Más recientemente, hemos mostrado que la respuesta a la
tuberculina también posee un componente genético. La respuesta
a la inyección con una mezcla de proteínas de micobacterias,
llamada tuberculina, resulta en la aparición de una “roncha”
alrededor del sitio de la infección, entre cuarenta y ocho y setenta
y dos horas después de la inyección. Si esta roncha tiene un
diámetro mayor de cinco a diez milímetros, se considera que la
persona puede estar infectada con Mtb, aunque la vacunación con
BCG también la puede inducir. Algunos descubrimientos recientes
han mostrado que esta respuesta puede estar comandada por dos
genes diferentes, llamados TST1 y TST2. Mientras que el primero
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La tuberculosis humana
decide si la respuesta se produce o no, y depende de la inmunidad
innata, el segundo controla la intensidad de la reacción y depende
de la respuesta inmune específica. En una población colombiana,
nuestros estudios han demostrado que una respuesta genética
codominante puede explicar hasta el 65% de la variabilidad a la
respuesta a TST (Cobat et al., 2012), fortaleciendo la conclusión de
que esta respuesta está controlada genéticamente.
Por último, descubrimientos realizados durante años recientes
han sugerido que a lo largo de la interacción histórica entre Mtb
y la humanidad se han generado cepas que preferencialmente
infectan a las poblaciones humanas; así, las cepas americanas,
que muestran diferencias moleculares con cepas asiáticas,
preferencialmente infectan a las poblaciones humanas
americanas, y viceversa. Más interesante aún, algunas evidencias
sugieren que el tipo de tuberculosis y su agresividad como
enfermedad también dependen del tipo de cepa con la cual la
persona esté infectada. Este conocimiento se ha podido obtener a
partir del secuenciamiento completo de los genomas de las cepas
circulantes. En este sentido, recientemente hemos secuenciado,
por primera vez en Colombia, el genoma completo del aislado
clínico colombiano de Mtb.
www.propiedadpublica.com.co
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La tuberculosis humana
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