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Ontogenia y órganos
del sistema inmune
Siham Salmen Halabi
Instituto de Inmunología Clínica
Universidad de Los Andes
Curso de Post-grado 2007
Funciones del sistema inmune
• Responder frente
a los agentes
extraños, con alta
especificidad
(respetando la
integridad de los
tejidos propios) y
preservando la
tolerancia
“La inmunidad efectiva requiere de un
balance entre la defensa contra los Ag
extraños y la no respuesta contra los
antígenos propios”
• Preguntas a responder:
– A partir de que célula se generan los
diferentes linajes?
– Donde maduran las células linfoides?
– Que factores median este proceso?
– Cuales son las decisiones que deben
tomar los linfocitos?
– Que factores condicionan la decisión
hacia los diferentes linajes?
Ontogenia de linfocitos
• Cuál es la razón de la existencia de
mecanismos complejos de regulación del
desarrollo de los linfocitos
– Asegurar un repertorio de células capaces de
reconocer a todos los Ag extraños presentes en
la naturaleza
– Asegurar que el sistema inmune reconozca como
propio a los Ag del individuo (TOLERANCIA)
– Asegurar que los linfocitos salgan a la periferia
con las herramientas básicas para enfrentarse a
los Ag extraños
Ontogenias de
linfocitos
• Elementos que participan
– Célula progenitora pluripotencial
– Microambientes adecuados
– Mediadores solubles
– Interacción entre las células
linfoides y elementos del
microambiente
Elementos del sistema
inmune
•• Células
Células linfoides:
linfoides:
–– Linfocitos
Linfocitos T
T
••
••
CD4+
CD4+
CD8+
CD8+
––
––
Células
Células NK
NK (natural
(natural killer
killer oo asesinas
asesinas naturales)
naturales)
Linfocitos
Linfocitos BB
––
––
––
Células
Células dendríticas
dendríticas
Monocitos/macrófagos
Monocitos/macrófagos
Polimorfonucleares
Polimorfonucleares
•• Células
Células mieloides:
mieloides:
Órganos
Órganos del
del sistema
sistema
inmune
inmune
•• Órganos
Órganos primarios
primarios
–– Timo
Timo
–– Médula
Médula ósea
ósea
–– Epitelio
Epitelio intestinal
intestinal
•• Órganos
Órganos secundarios
secundarios
–– Ganglios
Ganglios yy amígdalas
amígdalas
–– Bazo
Bazo
–– MALT
MALT
Órganos primarios
y ontogenia
Ontogenia
Ontogenia de
de linfocitos
linfocitos
•• Células
Células hematopoyéticas
hematopoyéticas (HSC):
(HSC):
–– Se
Se alojan
alojan en
en la
la médula
médula ósea
ósea
–– Fenotipicamente
Fenotipicamente son
son identificadas
identificadas
por
por expresar
expresar CD34
CD34
–– Actividad
Actividad de
de la
la telomerasa
telomerasa yy
autorenovación
autorenovación
Tejidos
Origen de las células del
sistema inmune
T
Plaquetas
T
Timo
Mastocitos
PMN
PMN
PMN
MO
M∅
B
Megacaricitos
MO
MO
B
Stem cell
hematopoyética
Médula ósea
Circulación
M∅Örganos
linfoides secundarios
NK
NK
Desarrollo de los
granulocitos y monocitos
HCS
L
CFU-B
CFU-GEMM
CFU-GEMM
CFU-Eo
GM-CSF
GM-CSF
IL-3,
IL-3, IL-5
IL-5
Basófilo
Eosinófilo
Serie eritroide
Megacariocitos
GM-CSF
GM-CSF
IL-3
IL-3
CFU-GM
CFU-GM
GM-CSF,
GM-CSF,
G-CSF
G-CSF
IL-3
IL-3
PMN
GM-CSF,
GM-CSF,
M-CSF
M-CSF
IL-3
IL-3
MO
GM-CSF,
GM-CSF,
M-CSF
M-CSF
M∅
Factores solubles involucrados: IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, TGF-β y CSF
Ontogenia de los linfocitos
• El desarrollo de los linfocitos depende
de tres procesos básicos:
– Migración y proliferación
– Diferenciación: adquisición de fenotipos
maduros
– Selección del repertorio: células
específicas contra antígenos (Ag)
extraños y restringidas por las moléculas
de histocompatibilidad (MHC) propias.
BCR: receptor de linfocito B
TCR: receptor de linfocito T
Ontogenia de los linfocitos B
CD20
Linfocito B maduro
BCR:
Inmunoglobulina
(IgM e IgD) +
cadenas α y β
(comunicación
intracelular)
CD19
Ontogenia de linfocitos B
•• Su
Su desarrollo
desarrollo se
se inicia
inicia en
en el
el
hígado
hígado fetal
fetal 8-9
8-9 semanas
semanas yy luego
luego
continúa
continúa en
en la
la médula
médula ósea
ósea
•• El
El repertorio
repertorio de
de células
células se
se
genera
genera por
por recombinaciones
recombinaciones de
de
segmentos
segmentos de
de los
los genes
genes del
del
receptor
receptor de
de linfocito
linfocito BB (BCR)
(BCR)
•• Están
Están sujetos
sujetos aa mecanismos
mecanismos de
de
selección
selección positiva
positiva yy negativa
negativa
Ontogenia de Linfocitos B
Estadío I (pro-B):
Reordenamiento genético
de las cadenas pesadas las
inmunoglobulinas Igµ
Bisagra
IL-7r
IL-3r
Ontogenia de Linfocitos B
Estadío II (pre-B):
Reordenamiento
genético de las
cadenas livianas Ig
Estadío III
(linfocito B
inmaduro):
Igm
µµ CD79
CD79
α/β
α/β
Estadío IV IgM/IgD
(linfocito B
maduro):
Diferenciación
Diferenciación de
de los
los Linfocitos
Linfocitos
B
B en
en la
la médula
médula ósea
ósea
Célula
Célula reticular
reticular
estromal
estromal
Célula
Célula reticular
reticular
adventicia
adventicia
Endostio
Endostio
Macrófago
Macrófago
Sinusoide
Sinusoide
central
central
Maduración final de los linfocitos
B ocurre en la periferia
Ontogenia de los linfocitos T
CD4 o CD8
Linfocito T maduro
TCR:
TCR: cadenas
cadenas α y β (γ y δ)
asociados con CD3 (γ,δ,ε) y
otras dos moléculas que
permiten la comunicación
intracelular
BCR: receptor de linfocito B
TCR: receptor de linfocito T
Ontogenia de linfocitos T
• Durante la ontogenia de linfocitos T
se toman las siguientes decisiones:
– Comisionar hacia el linaje linfoide y
decidir hacia linfocito T o B
– Reordenamiento del TCR
– Escoger entre TCRγδ o TCRαβ
– Selección positiva y negativa
– Escoger entre CD4 o CD8
Ontogenia de linfocitos T
•• Se
Se desarrollan
desarrollan en
en el
el timo
timo
•• Están
Están sujetos
sujetos aa mecanismos
mecanismos de
de
selección
selección positiva
positiva yy negativa
negativa
•• El
El repertorio
repertorio de
de células
células se
se genera
genera
por
por recombinaciones
recombinaciones de
de
segmentos
segmentos de
de genes
genes del
del TCR
TCR
Ontogenia de linfocitos T
• En el timo ocurre la maduración
de linfocitos T
• El desarrollo de los linfocitos T
genera dos subpoblaciones
– Linfocitos T CD4+
– Linfocitos T CD8+
Microambiente tímico
Corteza
Células
epiteliales
corticales
Región
córticomedular
Células
epiteliales
medulares y
células
dendríticas
interdigitantes
Médula
Ontogenia de Linfocitos T
Estadío I (timocito
temprano):
proT a preT
Reordenamiento de la
Cadena β del TCR
(receptor del linfocito T)
Doble negativos (DN)
1 2 3 4 5 6 n
1 2
TCR/CD3
TCR/CD3
β/Tdt
1 2 3 4 n
Región variable, diversidad
y unión
1er alelo
Región constante
Ontogenia de Linfocitos T
Reordenamiento de la Cadena α del TCR (receptor del
linfocito T) Doble negativos (DN)
1 2 3 4 5 6 n
1 2 3 4 n
Región variable, diversidad
y unión
1er alelo
Región constante
Estadío II (timocito intermedio o común):
TCR/CD3
↓TCRαβ
CD4/CD8 (DP)
Ontogenia de Linfocitos T
Estadío III (linfocito T maduro):
MCH-I
MHC-II
TCR/CD3
TCR/CD3
CD4
↑TCRαβ
CD8
Ontogenia de Linfocitos T
Timocito doble positivo:
CD4
TCR/CD3
TCRαβ
CD8
Expresan TCR y además CD4 y
CD8 (DP) en la superficie: da paso
a los mecanismos de selección
positiva y negativa y se define el
fenotipo
Ontogenia de linfocitos T
• Selección positiva (rescate de la apoptosis):
– TCR no reconozca a los Ag propios
• Selección negativa:
– TCR con alta afinidad por el Ag propio
– Corteza profunda, unión cortico-medular
y medula
– Células interdigitantes
Ontogenia de Linfocitos T
Control de
calidad:
Capaz de interactuar
con MHC propia (base
de toda respuesta
inmunológica) y de
esta manera reconoce
los antígenos
presentados
Ag
MHC
Ontogenia de Linfocitos T:
Selección positiva y negativa
Muerte o
anergia
Órganos secundarios y
maduración final de los
linfocitos
Órganos secundarios
• Función:
– Facilitan el trabajo de los linfocitos
– Sitios de encuentro entre células
presentadoras de antígeno (APC) y
linfocitos
– Proveen el microambiente adecuado para
la expansión de linfocitos T
– Optimizan la activación de linfocitos B
“naive”
Órganos secundarios:
ganglios linfáticos
Seno
Seno
subcapsular
subcapsular
Cápsula
Cápsula
Vaso
Vaso
aferente
aferente
Manto
Manto
Centro
Centro
germinal
germinal
Folículo
Folículo
primario
primario
ulo io
c
í
l
Fo
ar
d
n
u
sec
Médula
Médula
Válvula
Válvula
Paracorteza
Paracorteza
Vaso
Vaso eferente
eferente
Reticulina
Reticulina
Órganos secundarios: Folículo
Folículo
secundario
secundario
Centro germinal
Zona
Zona
externa
externa
Cel.
Cel. TT
Zona
Zona
clara
clara
Apical
Apical
Centrocitos
Basal
Basal
Zona
Zona
obscura
obscura
Centroblastos
Manto
Manto
folicular
folicular
Red
Red de
de C.
C.
Dendríticas
Dendríticas
foliculares
foliculares
Pocas
Pocas C.
C.
Dendríticas
Dendríticas
foliculares
foliculares
Órganos secundarios: ganglios
linfáticos
SSC
SSC
FF
Cordones paracorticales:
Unión
Unión cortico-medular
cortico-medular
Cordones
Cordones
paracorticales
paracorticales
Corredores
Corredores
SC
SC
Sinusoides
Sinusoides
Red
Red de
de
fibroblastos
fibroblastos
Corteza
Corteza
Médula
Médula
CPV
CPV
HEV
HEV
CRF
CRF