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El sistema inmunológico en PNI Elisabeth Kádár Maelán Fontes Junio 2009 Objetivos Definir los conceptos básicos del sistema inmune. Describir la interacción entre los sistemas inmune, endocrino y nervioso. Conducta, sentimientos y pensamientos también claves en la interacción. Equilibrio homeostático versus patologia. 1. Conceptos inmunitario. básicos del sistema 2. “Immune–neuro–endocrine network”. Influencia de hormonas de stress y otros inmunoreguladores. 3. Inmunología Clínica. Programación metabólica y SI. Sustrato inmunológico de patologias descritas como patologias Th1 o Th2 (“mechanisms of disease”). Interacción neuro-endocrino-inmune Preservación de lo “propio” y eliminación de lo “estraño”. (Besedovsky, 2007) ¿Límites? • 3 grandes sistemas – Neurológico – Endocrinológico – Inmunológico • 3 tipos de mensajeros – Neurotransmisores – Hormonas – Citoquinas Ejes • Eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales (HPA) • Eje hipotálamo-hipófisis-gónadas (HPG) • Eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HPT) • Locus Coeruleus-simpático-suprarrenales (SAM) Influencia • Conducta • Pensamientos • Sentimientos SI-HPA/SNS Respuesta inmune cambio repuesta inmune conducta citoquinas activación HPA/SNS sentimientos pensamientos “Conducta, pensamientos y emociones” Fatigue Pain Depression „sickness behavior“ Psycho- NeuroEndoInfection Inflammation „immune activation“ Immuno- Stress Response „HPA axis Activation“ “....A messenger can be purified but not the message that it carries, which depends on a large variety of temporal and spatial conditions and on the present state of the target that receives the information....” Besedovsky. Brain, Behavior, and Immunity 21 (2007) Conceptos básicos del sistema inmunitario Función Concepto de antígenos y tipos de antígenos Conceptos básicos de comunicación intercelular Barreras físicas, químicas y microbiológicas Componentes y características sistema innato y sistema adaptativo. Interacción innato-adaptativo: inflamación, resoleomics. Función del sistema inmunitario El sistema inmunológico es un sistema homeostático fisiológico que contribuye al mantenimiento de la integridad del organismo. Su función principal es la de combatir infecciones previniendo la colonización de los patógenos y destruyendo los microorganismos invasores. Antígeno = cualquier substancia que puede ser reconocida específícamente por el sistema inmune. Patógenos intracelulares: Virus, algunas bacterias y algunos protozos parásitos. Patógenos extracelulares: La mayoria de bacterias y parásitos. Barreras Skin GI tract Lungs Nose Eyes 1st Imnunidad innata 4-7 d Imnunidad adaptativa 2nd 3rd Lineas de defensa Tipos celulares linfocitos (T y B y celulas NK “natural killer”) monocitos, macrófagos, granulocitos, Mastocitos, celulas dendríticas, Órganos linfoides primarios (médula ósea y timo). Órganos linfoides (ganglios linfáticos, bazo). secundarios Tejidos linfoides asociados a mucosas: CMIS. Placas de Peyer en intestino SI innato SI adquirido Inmunidad innata Inmunidad adaptativa Inespecífica (o Natural) Específica (o Acquirida) Sin memoria Con memoria Rápida Más lenta Células efectoras Fagocitos, NK y DC Células efectoras Linfocitos T y B Mastocitos Eosinófilos Basófilos Factores solubles Complemento Péptidos antimicrobianos Citotoxicidad y Anticuerpos Respuesta inmune innata Respuesta inmune adaptativa -Fagocitosis de los patógenos (Macrófagos, células dendríticas, neutrófilos) -Respuesta humoral (linfocitos B) = producción de anticuerpos -Estimulación de la inmunidad adaptativa = presentación antigénica -Respuesta celular (Linfocitos T): Th1, Th2, Treg, Tc Respuesta inflamatoria Resolución fisiológica “Conducta, pensamientos y emociones” Fatigue Pain Depression „sickness behavior“ Psycho- NeuroEndoInfection Inflammation „immune activation“ Immuno- Stress Response „HPA axis Activation“ Células del sistema inmune -con funciones específicas para la destrucción de patógenos. -con mecanismos reguladores para evitar inmunológica (hipersensibilidad o alergias). -con capacidad (autoimnunidad). para diferenciar lo propio Comunicación celular la hiperactividad de lo estraño Conceptos básicos de la comunicación intercelular Factores solubles Citoquinas Hormonas Neurotransmisores Receptores celulares De membrana Nucleares Concepto transducción de la señal y activación/inactivación génica Interacción célula-célula Moléculas CAM. Moléculas coestimuladoras. Concepto de CD. Citoquinas -TNFα Proinflamatorio - IFN Actividad antiviral -TGF β Inducción Treg Hormonas proteicas Hormonas esteroideas yes no Adrenaline Noradrenaline Thyroid hormones Insulin &Glucagon Prolactin & Oxytozin Citoquinas, NT Ability To cross membranes Cortisol Estrogens Progesteron Testosteron NT Receptores de membrana AMPc, GMPc, Ca2+, IP3, etc Receptores nucleares Secuencias de unión específicas en el ADN Calidad óptima de la membrana celular Señal extracelular Receptor Transducción de la señal (mensajeros secundarios) Cambio celular: Expresión génica “Las intervenciones en los pacientes se transmiten finalmente a través de estos receptores” “Concepto tratamientos promotor especifíco según los co-activadores /corepresores que se utilicen” diferentes combinaciones de elementos reguladorescoactivadores o corepresores patrones de expresión específicos en els diferentes tipos celulares Ambiente domina los procesos celulares Cortisol + co-represor (insulina) = no búsqueda Cortisol + co-activador (glucagon) = búsqueda Interacción célula-célula Interacción entre moléculas de membrana de dos células Transducción de la señal Cambios en las células implicadas Moléculas coestimuladoras (mecanismo regulador) Concepto “CD” (cluster of differentiation) = marcadores celulares Moléculas de Adhesión celular = CAM Fatigue Pain Depression „sickness behavior“ Psycho- Mediadores Comunes Infection Inflammation immune activation“ Immuno- NeuroEndo- Stress Response „HPA axis Activation“ Barreras físicas Las superficies epiteliales constituyen la primera defensa contra patógenos. “barreras epiteliales en buen estado” invasión por patógenos -El “moco” secretado por las mucosas (superficies epiteliales internas) dificultan la adherencia de los microorganismos al epitelio y favorece su eliminación (Swidsinski et al, 2005). -En intestino, el fallo de movimiento peristáltico viene típicamente acompañado de sobrecrecimiento de bacterias en el lumen intestinal. Adhesiones celulares fundamentales para la función: tight junction Barrera epitelial intestinal “Tight junction” Glutamina Vitamina C TNFα and IFNγ - Retinoids and carotenoids upregulate gap-junctional communication The increase of intercellular communication by retinoids and carotenoids is accompanied by higher levels of connexin mRNA (Stahl W, 1998). - Vitamin D3 and its the natural metabolite 1a,25-dihydroxyvitamin D3 can induce gap junctional intercellular communication in fibroblasts. Barreras químicas Enzimas (lisoenzima en saliva y lágrimas) Pepsina (en aparato digestivo) pH (en líquidos corporales) Peptidos antibacterianos (defensinas y catelicidinas) (secretados por células de Paneth del intestino, en riñon, pulmón, piel, etc). Barreras microbiológicas Nuestras superficies epiteliales estan asociadas a una flora bacteriana no patógena que: - compiten con los microorganismos patógenos por los nutrientes y lugares de unión a las células. - producen sustancias antibacterianas que previenen la colonización por otras bacterias. Y además la microflora comensal contribuye.... - en la producción de vitaminas: vitaminas B y vitamina K. - al desarrollo y diferenciación de las células epiteliales intestinales. - a la reparación de la mucosa intestinal dañada. - al desarrollo del sistema inmune adaptativo en intestino. Germ-free mice (intestinal tissue) immune cells soluble immunoglobulins (after microbial colonization) lymphocyte expansion reappearance of germinal centers immunoglobulin levels - a la tolerancia oral a antígenos alimentarios. Conventional mice but not monocolonized or germ-free mice were able to efficiently obtain tolerance after oral application of the food antigen ovalbumin. (Innate immune recognition on the intestinal mucosa. Lotz M et al , 2007) La presencia de una flora microbiológica altamente dinámica require mecanismos de discriminación entre la infección por patógenos y colonización comensal. 1) Respuestas inapropiadas pueden conducir a inflamación, destrucción tisular y disfunción orgánica = Inflammatory bowel diseases (IBS) Crohn's disease Ulcerative colitis Necrotic enterocolitis of the newborn (NEN) IBS y NEN se han asociado con diferencias cuantitativas y cualitativas de la flora normal, su distribución en el tracto intestinal y con mutaciones en los genes que codifican para receptores de inmunidad innata o de mediadores inmunomoduladores. 2) Pérdida de un reconocimiento inmune innato o el fallo para organizar una repuesta inmune eficiente puede conducir a un sobrecrecimiento de las bacterias, rotura de la barrera epitelial e infección invasiva de enteropatógenos = Enfermedades autoinmunes Espondiolitis anquilosante Artritis reumatoide Si hay “Permeabilidad de las barreras epiteliales”.... … Patologías autoinmunes por “mimicry molecular”. Clave: Balance huesped-microflora El reconocimiento inmune innato en intestino tiene que estar restringido a los patógenos potencialmente peligrosos. Los mecanismos efectores antimicrobiales requieren un delicado balance para mantener la homeostasis huespedmicroflora. Programación metabólica en Sistema Inmune (Canal del parto y leche materna claves) ¿Que provocará un tratamiento con antibióticos sobre esta flora? Diferentes estudios demuestran beneficios de los probióticos en diferentes patologias (alergias, asma, dermatitis, etc) (Ezendam J et and Loveren Hv, 2006). Se puede inducir una hipovitaminosis independiente del aporte via alimentación. Barrera microbiológica Barrera física Barrera química Vellosidad intestinal Vellosidades intestinales Linfocitos Células dendríticas GUT ASSOCIATED LYMPHOID TISSUE (GALT) Dahan et al, Immunological Reviews 2007 Intestino delgado CMIS (common mucosal immune system) = GALT + SALT + MALT 3 fronteras con el exterior: •Intestino: 300m2 5-6m 80% defensas corporales GUT ASSOCIATED LYMPHOID TISSUE (GALT) •.piel: 1.8-2.4m2 5% defensas corporales. SKIN ASSOCIATED LYMPHOID TISSUE (SALT) •15% defensas corporals MUCOID ASSOCIATED LYMPHOID TISSUE (MALT) Patologías de los 3 sistemas se interrelacionan: otitis repetidas sin aparente causa (Gut Health and immunity. Cummings et al, 2006). CMIS En el lumen intestinal, efectos antiinflamatorios Endothelial venules Linfocitos T y B estimulados Placas de Peyer (PP) Nasal-associated lymphoid tissue (NALT) in rodent species Mesenteric lymph nodes (MLN) Cervical lymph nodes (CLN) (Kenneth A et al, 2003) Componentes y características sistema innato Características: - Respuesta instantanea -Ag no específico - Sin memoria Tipos celulares: - Neutrófilos - Monocitos (Macrófagos y Células dendríticas) - Mastocitos - Células NK(Natural Killer) Citoquinas secretadas: IL1β, IL6, TNFα, IFNγ (proinflamatorias) Tipos celulares y funciones principales lulas con funciones fagocíticas utrófilos (circulantes) nocitos-Macrófagos (en tejido) ulas dendríticas (en tejido) ras sófilos (circulantes) - Mastocitos n tejido) lulas NK Células con funciones de “presentación Antigénica” “APC” (Antigen presenting cells) FAGOCITOSIS Eliminación del patógeno Sistemas enzimáticos: Glutation peroxidasa (Se), catalasa, superóxido dismutasa Glutation, β-caroteno, Vit C, Vit E, α-tocoferol Cisteina, metionia, taurina Lactoferrina Ceruloplasmina Producción ROS Transferrina Glutation Peroxidasa- Glutation reductasa Presentación Antigénica MHC (II)= TCR ¿Cómo reconocen a los patógenos las células del sistema inmune innato? PAMPs PRRs thogen-associated olecular patterns) (Pattern recognition receptors) Toll-like receptors (TLRs) PRRs (Pattern recognition receptors) Toll-like receptors (TLRs) Macrófagos y Células DCs “Células epiteliales (endoteliales) y Adipocitos” Respuesta inflamatoria reclutamiento de células inmunes “Calor” “Enrojecimiento” Factor de transcripción clave en inflamación Pro-inflamación a pro-resolución La contribución de la respuesta inmutaria innata es crucial para la inmunidad adaptativa. La respuesta inflamatoria aumenta el flujo de la linfa que transporta el Ag y de las DCs hacia el tejido linfoide. “Final task for innate immunity is the activation of adaptive immunity” Células dendríticas e inmunotolerancia Iniciadoras y moduladoras de la inmunidad adaptativa. Inmadura (en tejido) Madura Maduración (nódulo linfático) Cd1a, CD40, CD80, CD86, MHCII Inducción Treg Fagocitosis Presentación antigénica y Regulación Ag no propio Central = Timo Ag propio = Inmunotolerancia Periférica Peripheral Mechanisms of the Induction of Tolerance Pérdida de inmunotolerancia=Autoimnunidad En el tratamiento de enfermedades autoinmunes la clave va a ser un tratamiento que regule las células dendríticas, para conseguir “la reversión hacia célula dendrítica inmadura” y las células Treg... Mastocitos: Histamina e inflamación HISTAMINA (Amina biógena derivada de la histidina). Efectos: - permeabilización de los vasos sanguineos locales e incremento del flujo sanguineo local. - contracción del músculo liso (expulsión física de agentes patógenos en intestino y pulmones) Además implicada en: - la secreción ácida del estómago - el crecimiento celular - la neurotransmisión Mastocito Activación inespecífica: PAMPS, complemento, neuropéptidos, ionóforos de Ca IgE Fc ЄRI Activación específica: unión IgE-FcЄRI Respuesta inmediata (min) Respuesta tardía (horas) Mastocito Activación inespecífica: PAMPs, complemento, neuropéptidos o ionóforos de calcio, IgE FceRI Activación específica: unión IgE-cЄRI Activación “cronificada” “No resolución” Síntesis de novo de eicosanoides (LC4 y PGD2) y citoquinas proinflamatorias (Il-4, Mastocito Activación inespecífica: componentes bacterianos, neuropéptidos o ionóforos de calcio, IgE FceRI Activación específica: unión IgE-cЄRI TGFβ inhibe la proliferación y la secreción dependiente de IgE de los mastocitos. Activación “cronificada” Síntesis de novo de eicosanoides (LC4 y PGD2) y citoquinas proinflamatorias (Il-4, Via activación por PGN o IgE/Ag (pero no via LPS): 1) Promueven la maduración y migración de las DCs hacia el nódulo linfático. 2) Promueven el reclutamiento de precursores DC desde la sangre. 3) Conducen la hipertrofia del nódulo linfático. 4) Influencian la activación de los linfocitos T y B en el nódulo linfático via TNF y IL-6. Mast cell participation in response to viruses CCL3, CCL4, CCL5, IL-1β, IL-6 Close association between mast cells and blood vessels Mastocitos claves también en la Inmunidad Innata Por su localización (en los lugares de exposición a patógenos) y en su producción potente, rápida y selectiva de mediadores en repuesta a los patógenos. Muchos de los mediadores se generan localmente minutos después de la infección. El mantenimiento de la producción sostenida de citoquinas y quimioquinas resulta un potente estímulo para el reclutamiento de las células efectoras y de los estadios más tempranos de iniciación de la inmunidad adquirida. ogias a asociadas con mastocitos: stocitosis con alteraciones en la piel, pero también en sistema digestivo, los os y el tejido conectivo (Valent et al, 2001). pel muy importante en los procesos inflamatorios incluyendo trastornos tivos funcionales (Santos et al, 2006) y en la desmielinización observada en acientes que sufren esclerosis múltiple (Zappulla et al, 2002). ma y alergias (OKayama Y et al, 2007) ritis reumatoide (Malfait et al, 1999). relación con su función angiogénica, implicación en diferentes formas de er (Norrby, 2002). Células NK (Natural killer) Destroy infected and malignant cells antibody-dependent cellular Cytotoxicity (FcγR) Killer-activating/inhibitory R Patogenesis del asma (2006-2008) “Inmunomoduladoras” ???? Eosinófilos Fagocitosis Secreción de protaglandinas, TGFβ. leucotrienos, histaminasa, Implicado en patogénesis enfermedades alérgicas y en la destrucción parásitos. Moléculas co-estimuladoras CD40 CD80 (B7.1) CD86 (B7.2) MHC II Presentación antigénica APC “Activada” Activación del sistema inmune Comunicación celular a través de las moléculas coestimuladoras y de las citoquinas secretadas. Citoquinas IL-6 IL-1β TNF-α IL-1β TNF-α IL-1β IL-6 IL-1β TNF-α Liver vessel d o o l B Fever acute phase Leukocyte Chemotaxis Degranulation Activation Citoquinas pro-inflamatorias L-1β Citoquinas pirogénicas L-6 NF-α Efectos beneficiosos de la fiebre - Migración leucocitaria y fagocitosis - Producción sustancias antibacterianas por neutrófilos - Producción IFN - Actividad antiviral y antitumoral del IFN - Proliferación linfocitos T y B Complemento (9 proteinas) --- Fiebre Proteinas de fase aguda En respuesta a daño tisular o infección, el hígado o tejido adiposo producen “ acute phase proteins” (APP). IL-6 es el inductor más potente de APP. - Proteina C-reactiva (CRP) - Fibrinógeno - Componentes del complemento - amiloide sérico a (ASa) También catecolamines y/o corticoesteroides inducen APP (Black, n resumen: a inmunidad innata implica una inmunidad no específica dependiente e la producción de citoquinas y quemoquinas y de células fagocíticas destructoras” de patógenos mediante mecanismos MHCndependientes. itoquinas como la familia TNF y IFN, IL-12 y IL-18 participan en la munidad natural antiviral, antibacteriana, antiprotozos y antitumoral ónde intervienen las células NK, eosinófilos, mastocitos y el sistema e complemento. a “sobre”-activación del SII puede ser peligrosa y por ello debe estar ajo control. l mecanismo exacto de este sistema de control no se conoce todavia ero hay varios indicios. Componentes y características sistema adaptativo acterísticas: Activación por el SI innato Especificidad Memoria os celulares: Linfocitos Th (CD4): Th1, Th2, Treg, Linfocitos Tc (CD8): citotóxicos, Linfocitos B (células plasmáticas): producción anticuerpos (Ig) oquinas secretadas: L1B, IL6, TNFα, IFNγ, IL12, IL-11, IL-4, IL-10 Tipos celulares y funciones principales Linfocitos T (Th0, Th1, Th2, Th3) (Tc) (Treg) citos T Linfocitos T Linfocitos B Linfocitos B Linfocitos B “Efectores” “Memoria” SI Innato Linfocitos T ++ Linfocitos T o B “activados” Linfocitos T memoria Respuesta secundaria más rápida y efectiva = MEMORIA “antigen-specific surface receptors” = ESPECIFICIDAD En linfocitos T TCR receptor antígeno específico En linfocitos B Ig de membrana receptor antígeno específico This remarkably diverse antigen receptor repertoire is generated during lymphocyte development by random rearrangement of a limited number of receptor genes. Linfocitos T 9 80-90% en sang, 40 CD154 CD3 co-receptor TCR CD4 o CD8 TCR MHCI CD28 co-receptor TCR receptor antígeno específico TCR T cell receptor signalling Tipos Linfocitos T T citotóxicos Th1 Th2 Regulación/Immunotolerancia TR CD4+ CD25+ = Professional suppressor cells Although activation of CD4+ CD25+ cells is antigen specific, once these cells are activated they not only suppress T cells stimulated by the same antigen, but they also inhibit T cells stimulated by other antigens. “Applications in prevention of spontaneous autoimmune diseases”. Interacción DCs - Treg + IL-10/TGFβ TGF-β e IL-10 = CITOQUINAS REGULADORAS GF-β plays an essential role in the expansion of thymus-derived, ofessional, CD4+ CD25+ precursors that circulate in the blood = maintain cell tolerance to self or innocuous environmental antigens via its direct fects on the differentiation and homeostasis of effector and regulatory T lls. -10, anti-inflammatory cytokine that acts mostly on antigen-presenting lls by inhibiting antigen presentation and inflammatory cytokine production. operates primarily as a feedback inhibitor of exuberant T cell responses to crobial antigens. Maduración de los linfocitos T TIMO Inmunotolerancia central Linfocitos B 9 5-15% en sang, Fc CD40 CD19/CD20 Ig de membrana MHCII CD86 receptor antígeno específico ucture and function of the antibody( imnunoglobulin) Antigen binding Variable region Highly specific part (this is the part that is generated by random rearrangement of genes) plement Binding Site Binding to Fc Receptors Constant region Unspecific part 80% 6% 13% 002% 1% ocitos T y B “naive” recirculan hasta encontrarse con el antígeno + APC o eno + Th2 respectivamente. Citoquinas y moléculas coestimuladoras En resumen, la respuesta adaptativa cursará de la siguiente manera: -La DC madura activada por el AG interacciona con un linfocito Th naive (Th0) y lo inducirá a proliferar para generar linfocitos Th efectores. - La formación de linfocitos Th1 o Th2 o Treg lo será en función del “ambiente citoquina-dependiente” generado por la Dc madura estimulada , que a su vez secreta unas u otras citoquinas en función de el tipo de antigeno con el que contactó. -De manera general, los linfocitos B seran estimulados por los linfocitos Th2 para su maduración a celulas plasmáticas generando anticuerpos antigeno especificos. -Los linfocitos T y B efectores dejan el ganglio por los vasos linfáticos eferentes. APC innate Immunity IL-12 IL-10 IL-4 mutual TH1 IFN-γ IL-2 cellular Immunity inhibition TH2 IL-4 IL-10 humoral immunity B Y Tc Y Y Y Y Y Y adaptive Immunity Balance” IL-4 B IL-10 TGF-B IL-4 IL-10 Treg IL-4 TGF-B IL-10 Balance Th1-Th2 ctos de la nutrición, ejercicio y otros hábitos Efectos nutrición h omega-6/omega-3 ratio vs low omega-6/omega-3 ratio. mega-3 fatty acids have anti-inflammatory effects, suppress IL-1β, TNFα, IL-6 whereas omega-6 fatty acids do not. (Simopoulos et al, 2006). total omega-3 fatty acids were independently associated with lower levels pro-inflammatory markers (IL-6, IL-1ra, TNFα, CRP), and higher antimmatory markers (soluble IL-6r, IL-10, TGFβ) independent of confounders. omega-6/omega-3 ratio was a strong negative correlate of IL-10. ruci L et al, 2006). Conclusion: “Omega-3 fatty acids are beneficial in patients affected by diseases characterized by active inflammation.” Cardiovascular disease Diabetes Cancer Obesity Autoimmune diseases Rheumatoid arthritis Asthma Depression robióticos eficial effects in preventing or shortening the course of viral gastroenteritis H et al, 2008). l probiotic administration induces interleukin-10 production and prevents ntaneous autoimmune diabetes in the non-obese diabetic mouse (Calcinaro l, 2005) ctos beneficiosos probados en diferentes patologias: desrodenes atópicos iátricos, enfermedad de Crohn, etc (Ezendam et al, 2006). biotic Lactobacillus reuteri suppress TNF production (proinflammatory okine) in children with Crohn's disease (Lin YP et al, 2008) Vitaminas Antioxidants (C and E) play important roles in all aspects of the immune response: phagocyte function cytokine production cell-mediated responses immunoglobulin production Vitamin A and D functions in cellular differentiation, antitumorigenicity, and immune modulation are remarkable. nerales lenio: Part of glutathione-peroxidase complex. It has synergistic effects h vitamin E and vitamin C. nc: Its role in DNA synthesis makes it essential to rapidly dividing tissues ch as the bone marrow and thymus.Important role in cell-mediated mune functions and also functions as antiinflammatory and antioxidant ent (Prasad, 2007). : An increase in free iron as a result of iron overload can result in reased bacterial virulence and accelerated extracellular bacterial oliferation. lutamina is an important ammonium group donor needed for the biosynthesis of urines and pyrimidines. mportante sustrato de las células inmunes y del mantenimiento mucosas. che materna ast feeding is associated with decreased gastrointestinal and, in some es, respiratory infections in the first 2 years of life (Reinert P, 2007). Efectos ejercicio uppression of T lymphocyte activity and higher incidence of nfections and allergic disorders in regularly exercising endurance thletes. ncrease in the relative proportion of type-2 cytokines following xhaustive exercise IL-12 p40, IL-4, IL-6, IL-8 and IL-10 increase after exhaustive exercise Suzuki et al, 2002)(Suzuki et al, 2003). Exercise training produced limited cytokine responses (Huffman KM t al, 2008) hysical inactivity or strenuous exercise bouts increase the sk of infection, while regular moderate exercise upgulates the immune system (Radak et al, 2008). El ritmo ayuno/actividad y fiesta/descanso Además: Incrementa BDNF Mejora resistencia a la insulina Glucose Regulating Factor y Heat Schock Protein Otros hábitos Glutathione Depleting Agents Smoking. Alcohol. Caffeine. Acetaminophen. Drugs. Vigorous exercise. x-, γ- and UV radiation Xenobiotics. athogenesis of Glutathione Deficiency in the Immune Response Glutathione levels in antigen-presenting cells modulate Th1 versus Th2 response patterns. FN-γ production predominates when GSH levels are high. GSH depletion may play a key role in exacerbating HIV and other nfectious diseases in which Th2 predominance is an important aspect of the disease pathology. GSH depletion inhibits Th1-associated cytokine production and/or favors Th2-associated responses.” Interacció SI Innato-SI Adaptativo Presentación Antigénica: Concepto MHC I-II y activación del sistema inmune adaptativo. Inflamación: Proceso fisiológico y resolución. Resoleomics como factores pro-solución NFkB, AP1 e inflamación y stress oxidativo. Presentación Antigénica = “activación del sistema inmune adaptativo” 2 tipos de MHC = moléculas presentadoras de Ag MHC-I = Todas las células nucleadas del organismo MHC-II = En las APCs h2 MHC II h1 APC “AMBIENTE CELULAR” + Treg Respuesta Celular ...... y todas las moléculas coestimuladoras. Treg ALT LT dialogue is disrupted in patients with chronic inflammatory diseases , celiac disease), where alterations in cytokine secretion and Treg actions promote rather than inhibit inflammation (Dahan et al, 2007). PAMPs also occur in commensal bacteria Proposed inhibitory effects exerted by the normal flora. nflamación: Proceso fisiológico y resolución. INFLAMACIÓN “Iniciación” ÁCIDO ARAQUIDÓNICO - LIPOXIGENASA CICLOXIGENASA (LO) (COX) “Iniciación” Infiltración de neutrófilos Resolvinas Protectinas Neutrófilos “Resolución” Monocitos AA COX2 5-LO Quimiotaxis de neutrófilos LTB4 PGE2 PGD2 PGJ2 icosanoids switch” + AA EPA DHA 15-LO “Stop Signals” - IL1B y RIL1B Lipoxina A4 - NFKb y AP y GATA3 -IL2 Y IL4 Lipoxina B4 - Sensibilidad a I/Leptina AA COX2 5-LO Quimiotaxis de neutrófilos LTB4 PGE2 PGD2 PGJ2 eicosanoids switch” + AA EPA DHA Resolvinas 15-LO “Stop Signals” - IL1B y RIL1B Lipoxina A4 - NFKb y AP y GATA3 -IL2 Y IL4 Protectinas Lipoxina B4 - Sensibilidad a I/Leptina EPA AA COX2 DHA 5-LO LTB4 PGE2 PGD2 PGJ2 eicosanoids switch” + Resolvinas SN Parasimpático Quimiotaxis de neutrófilos LTA4 SNSimpático, Estradiol AA EPA DHA “eicosanoids switch” 15-LO “Stop Signals” - IL1B y RIL1B Lipoxina A4 - NFKb y AP y GATA3 -IL2 Y IL4 Protectinas Lipoxina B4 - Sensibilidad a I/Leptina