Download Co-receptores, citoquinas y quimioquinas en la infección por el VIH.

CO-RECEPTORES, CITOCINAS Y QUIMIOCINAS EN
LA INFECCIÓN POR EL VIH
Silvio Arango-Jaramillo D.V.M., M. Sc., Ph.D.
Departamento de Microbiología Molecular e Inmunología.
Universidad de Johns Hopkins. Baltimore, MD., USA.
El objetivo de esta presentación está centrado en establecer un puente entre los sectores
básico, clínico, epidemiológico, de salud pública, social, humanístico y, en fin, integral, que
permita conceptualizar algunos de los más recientes avances en la lucha contra el VIH. Así
mismo, compartir mis experiencias investigativas y académicas en este campo en la
Universidad de Johns Hopkins durante los últimos tres años, de una manera sencilla y clara
para todos los sectores y aun para aquellas personas que apenas se inician en el trabajo
relacionado con el Sida.
Una de las principales razones para profundizar en estos temas, sin confundir o aburrir a los
participantes, está dada por la necesidad de enfrentar esta problemática con las armas que nos
proporciona el método científico y por consiguiente con un enfoque no empírico. Cada uno de
estos avances en investigación tiende a abrir las puertas para desarrollos y aplicaciones
prácticas, en las diversas áreas, en el proceso de la búsqueda de soluciones lógicas. Por esto
debe uno estar familiarizado con dichos progresos, incluyendo la terminología especializada
que se va construyendo a su alrededor.
Conociendo de manera integral y racionalmente profunda estos aspectos tratados acá,
estaremos en mejor capacidad de producir nuestras propias ideas e hipótesis de solución de
problemas y en circunstancias ideales para intercambiar conocimientos, opiniones y resultados
con otros grupos, a cualquier nivel. Así optimizaremos nuestras opciones de éxito en nuestro
campo específico.
El casos concreto del ingreso del VIH a la célula no parece ser tan simple como alguien
desprevenido pudiera imaginar. Basándonos en los experimentos más recientes podemos
determinar, según la metodología disponible hoy, cómo el proceso de infección resulta de una
compleja interacción entre moléculas de la superficie de la envoltura viral y receptores y coreceptores en la superficie celular. Casi cada caso de infección puede estar influenciado por
factores y circunstancias diferentes, por tanto, no podemos generalizar y extrapolar, de buenas
a primeras, cualquiera de las informaciones que recibamos provenientes de experimentos y
ensayos logrados por cualquiera de los grupos de investigación.
Puede haber variaciones enormes en las cepas virales, produciendo comportamientos
radicalmente diferentes en cuanto al proceso de infección y así mismo habrá diferencias
genéticas y no genéticas en la superficie celular, las cuales podrán ser determinantes para que
el virus ingrese o no y aun que su ingreso permita o no su replicación y expansión en el
organismo.
Por consiguiente, uno de los mensajes primordiales de esta presentación va orientado en el
sentido de actuar con gran cautela y no emitir un juicio definitivo cuando se está frente a un
caso, paciente o grupo poblacional con alto riesgo de contraer el virus, o ya infectado o
clínicamente definido como enfermo, sin antes disponer de una serie de informaciones muy
detalladas sobre las circunstancias que rodean la situación. Las generalizaciones al respecto
son muy riesgosas y los distintos patrones para cada caso pueden conducir a enfoques
diferentes de solución.
Los dos grandes avances, en cuanto al VIH y al Sida, logrados el año anterior fueron los
sorprendentes resultados terapéuticos obtenidos cuando se utilizaron inhibidores de la
proteasa en combinación con los agentes bloqueadores de la transcriptasa reversa, y en
segundo lugar, los importantes hallazgos referentes a quimiocinas y co-receptores, que
presentaron un nuevo panorama de mecanismos moleculares de interacción entre el virus y la
membrana celular durante el primer paso del ciclo de la infección viral. A continuación nos
concentraremos en el análisis de este segundo punto, con algún detalle, con la idea de
clarificar al máximo la información más reciente sobre este tema.
Hasta mediados de 1996 no había claridad sobre los posibles co-receptores, o co-factores,
necesarios para permitir la fusión entre la envoltura del virus y la membrana celular durante el
primer paso del proceso de infección de los linfocitos CD4. Aunque se conocía que el VIH-1
requería de la expresión de la glicoproteína CD4 en la superficie de la membrana celular, a la
cual se unía la glicoproteína 120 (gp120) de la envoltura viral, varios estudios sugerían que
esto no era suficiente. Trabajos de los grupos de Maddon P.J. et al. en la Universidad de
Columbia, el Instituto de Investigación de Cáncer, de Londres, y el CDC, más los de Page
K.A., Landau N.R. y Littman D.R., entonces en la Universidad de California, en San
Francisco, mostraban que aunque células humanas que expresaban un gen CD4 transfectado
eran permisivas para la entrada del virus, las células de ratón que expresaban el gen CD4
humano no lo eran. Esto hacía suponer que uno o más co-receptores o co-factores específicos
de especie eran requeridos, además del CD4, para la infección celular por el VIH-1.
Un artículo que causó gran agitación fue el presentado en Science, Vol. 262, del 24 de
diciembre de 1993, por un grupo del Instituto Pasteur, de París, en donde se describía un cofactor o co-receptor para el ingreso del VIH a las células CD4+. Se trataba de una peptidasa,
conocida como CD26, pero los hallazgos no pudieron ser replicados extensamente en otros
laboratorios y poco a poco se extinguió la prueba de esa hipótesis sobre la existencia de coreceptores.
Estudios posteriores demostraron que cepas virales adaptadas para crecer en líneas celulares T
transformadas (cepas T trópicas) podían infectar células primarias T, pero no monocitos
primarios o macrófagos. En contraste, muchas cepas virales primarias infectaban monocitos,
macrófagos y células primarias T, pero no líneas celulares T transformadas. Esta diferencia en
tropismo era además una consecuencia de diferencias específicas de secuencia en la
subunidad gp120 de la envoltura proteica viral Env, sugiriendo múltiples co-receptores o cofactores tipo específico de célula, los cuales podrían requerirse para el ingreso del virus,
además de la glicoproteína CD4.
Investigaciones previamente realizadas por el grupo de Levy J.A. et al., en la Universidad de
California, San Francisco, con la demostración de un factor de tipo no citotóxico de
resistencia al virus, presente en algunos sobrenadantes de cultivos de células CD8+ e
identificado como factores antivirales celulares CD8+ (CAFs), han venido mostrando el
intrincado panorama que rodea este primer paso del proceso de infección de las células por el
VIH. Así mismo, invita a considerar la posibilidad que varios mediadores de la respuesta
inmune celular pudieran estar comprometidos en el proceso como competidores del virus por
los co-receptores o co-factores para la infección. Sin embargo, la producción de CAF es alta
en asintomáticos y decrece con el progreso hacia el Sida, mientras que algunas citocinas o
quimiocinas no muestran tal cinética cuando se comparan los sobrevivientes de largo término
y aquellos pacientes en donde el progreso hacia el Sida es vertiginoso. Hay que tener en
cuenta que el mismo grupo ha observado también que las células CD8+ derivadas de algunos
voluntarios seronegativos tienen actividad supresora del virus, pero sólo en la llamada prueba
endógena, principalmente con cepas no inductoras de sincicio (NSI) y no en la prueba de
infección aguda con cepas inductoras de sincicio (SI).
De forma somera recordemos algunos conceptos relacionados con la naturaleza de las
citocinas y quimiocinas. Las citocinas, o clásicos mediadores solubles de la respuesta
inmunitaria de tipo no anticuerpo o de base celular, desempeñan también otras funciones no
directamente relacionadas con la maquinaria inmunológica. A ellas pertenecen las linfocinas y
las monocinas, designadas así para determinar el tipo de célula productora. Ejemplos clásicos
de citocinas son los interferones, las interleucinas, el factor de necrosis tumoral, etc. Con
respecto a las quimiocinas, éstas son citocinas quimiotácticas, liberadas por una gran variedad
de células para atraer macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos a los sitios de
inflamación.
Hay dos clases de quimiocinas: las alfa o CXC y las beta o CC, dependiendo de si las dos
primeras cisteínas están separadas por un aminoácido o si se encuentran adyacentes,
respectivamente. Ejemplos de alfa o CXC quimiocinas son la interleucina 8 o IL-8, la proteína
2 activadora de neutrófilos NAP-2, la proteína que activa el crecimiento estimulatorio del
melanoma o MGSA, etc. Las quimiocinas de este tipo actúan primariamente sobre neutrófilos.
Las quimiocinas beta o CC son, entre otras: RANTES (Regulation upon Activation Normal T
Expressed and Secreted), MIP-1 alfa y MIP-1 beta (Migration Inhibitory Protein), el MCP-1,
2 and 3 (Monocyte Chemotactic Protein), la eotaxina, etc. Las beta quimiocinas actúan
principalmente sobre macrófagos, eosinófilos y basófilos.
Las quimiocinas tienen receptores específicos en la superficie celular, la mayoría de los cuales
pertenecen a la familia de las proteínas de siete dominios transmembranales, asociadas a
proteína G. Esa proteína G es un compuesto trimérico que reside en la membrana celular y la
cual se une a nucleótidos de guanina. Cuando se unen a sus receptores, las quimiocinas
transducen una señal hacia el interior de la célula. Dicha señal produce, entre otras cosas, el
incremento de la concentración de calcio intracelular y el desencadenamiento de reacciones
biológicas que, por ejemplo, pueden permitir la fusión de la membrana celular con la
envoltura del VIH y el posterior ingreso del virus a la célula. Algo bien interesante y
coincidencial, tal vez, es que dichos receptores para las quimiocinas son considerados ahora
como los co-receptores o cofactores para la interacción de la gp120 con el CD4 en el primer
paso del ciclo de la infección celular por el virus. O sea que las quimiocinas entrarían a
competir con el virus por dichos co-receptores o receptores.
Una publicación que estimuló intensos estudios al respecto de los co-receptores, citocinas y
quimiocinas fue la presentada en Science, Vol. 270, 1811 de 1995, por Fiorenza Cocchi et al.
en el grupo de Paolo Lusso y Robert Gallo, del nuevo Instituto de Virología Humana de la
Universidad de Maryland, en Baltimore, y el Instituto Científico San Rafael, en Milán. Esta
investigación presentó a las beta o C-C quimiocinas: RANTES (Regulation upon Activation
Normal T Expressed and Secreted), MIP-1 alfa y MIP-1 beta (Migration Inhibitory Protein),
como los componentes más importantes de la actividad soluble anti VIH, presente y liberada
tanto por células CD8+ primarias como inmortalizadas.
Esta acción inhibitoria antiviral por parte de estas quimiocinas se aplica al caso de las cepas
trópicas para macrófagos o cepas primarias, pero no para aquellas trópicas para células T .
Aún hay gran controversia sobre si el o los factores de resistencia encontrados por el grupo de
Levy J.A. et al. están compuestos por quimiocinas o son parcial o totalmente diferentes.
A renglón seguido apareció la publicación de Paxton W.A. et al. y el grupo de Koup R.A., del
Centro de Investigación en Sida de la Fundación Aaron Diamond, entonces en New York
University y ahora en Rockefeller University. Juntamente con el Instituto Nacional de Cáncer
de USA, la Universidad de Columbia, la Universidad de California, San Francisco, el Centro
Hospital San Lucas-Roosevelt, de Nueva York, y la Universidad de Northwestern, en
Chicago, propusieron que linfocitos CD4+ de personas de un grupo de alto riesgo para
infección por VIH eran relativamente resistentes al reto o descarga viral in vitro y que dicha
resistencia derivaba de altos niveles de producción de beta quimiocinas.
La naturaleza de los co-receptores requeridos para la entrada del VIH a la célula sólo comenzó
a establecerse luego del trabajo pionero publicado al mes siguiente en Science, Vol. 272 del
10 de mayo de 1996, por Feng Y. et al., del grupo de Berger E.A. en el NIH, quienes
identificaron el primer co-factor para el ingreso del VIH a las células CD4+ y lo denominaron
fusina, un receptor para quimiocinas de tipo alfa o CXC, previamente conocido como LESTR
(Leukocyte-Expressed Seven Transmembrane-domain Receptor), hoy bautizado CXCR4. Por
consiguiente este co-factor parece ser sólo para cepas TCLA (T-Cell Line Adapted) o
adaptadas a células T o cepas S.I. (inductoras de sincicio). El gen para fusina está localizado
en el cromosoma dos.
En junio de 1996, cinco grupos (Paxton W.A., Koup R.A., Landau N.R. y Littman D.R. en la
Fundación Aaron Diamond de la Universidad Rockefeller y del Instituto Skirball del Howard
Hughes Medical Institute de la Univesidad de Nueva York, Sutton R. et al. en la Universidad
de Stanford, en California, Peiper S.C. y Scalal T.J. de la Universidad de Louiville, en
Kentucky, el DNAX Institute, en Palo Alto, California, Progenics Pharmaceuthical Inc., de
Nueva York, Sodrosky J. et al., en el Dana-Farber Cancer Institute, el Departamento de
Biología del Cáncer de la Universidad de Harvard, y el Beth Israel Hospital, Doms, R.W. en
la Universidad de Pennsylvania, Samson M. en la Universidad Libre de Bruselas, Bélgica, y
Berger E.A. et al. en el NIH en Bethesda, Maryland) identifican casi simultáneamente otro coreceptor para la entrada del VIH. Esta vez se trata de un receptor para beta quimiocinas o CC
quimiocinas, el denominado CCR5, que sólo parece actuar en los casos de infección por cepas
con tropismo para macrófagos o cepas NSI (no inductoras de sincicio). Hoy ya se conoce de la
existencia de cepas con tropismo dual, o sea que pueden infectar tanto células T como
macrófagos, utilizando ambos co-receptores.
Los grupos de Springer T.A. et al., en el Instituto de Cáncer Dana-Farber, y el de Sodroski J.
et al., del Instituto de Biología del Cáncer en la Universidad de Harvard, simultáneamente,
con los grupos de Moser B., de la Universidad de Berna, en Suiza, y el de ArenzanaSeisdedos F. et al., en el Instituto Pasteur, de París, y el de Clark-Lewis I. et al., en la
Universidad de British Columbia, en Vancuver, Canadá, publicaron simultáneamente el
hallazgo de un ligante para el receptor CXCR4 o fusina o LESTR, uno de los co-receptores
para cepas VIH trópicas de linfocitos. Se trata de la alfa quimiocina o CXC quimiocina SDF-1
(stromal cell-derived factor 1).
En agosto de 1996 el grupo de Landau N.R., Koup R.A. y Paxton W.A. et al., en la Fundación
Aaron Diamond de la Universidad Rockefeller, junto con Berlex Biosciences, en California,
la Unidad de Neurogenética Molecular del Massachusetts General Hospital, en Charleston, y
la Escuela de Medicina del Monte Sinaí, en Nueva York, describen casos de resistencia in
vitro a la infección por virus primario trópico para macrófagos, como debidos a mutaciones
homocigóticas en el co-receptor CCR-5. El alelo defectuoso contiene una deleción interna de
32 pares de bases. La proteína codificada está severamente truncada y no puede ser localizada
en la superficie celular, fallando así la interacción gp120 y CD4. Personas heterocigotas para
esta característica se describen con relativa frecuencia.
El grupo de Parmentier M. et al., en la Universidad Libre de Bruselas, la Facultad de Medicina
Veterinaria, de Lieja, el Laboratorio de Referencia de Sida, de Bélgica, los hospitales Cochin
y Debre, de París, la Universidad Nagoya, de Japón, y la Universidad de Pennsylvania, en
Philadelphia, publicaron resultados similares y confirmativos de la mutación en el alelo CCR5 y la frecuencia de ésta en diferentes poblaciones. Los hallazgos indican entre un 15 a 20%
de heterocigotos en población caucásica con un 1% de homocigotos. La mutación no fue
encontrada en algunos grupos de japoneses y otros tantos de algunas regiones de Africa.
Recientemente los grupos de Hoxie J.A. y Doms R.W. et al., de la Universidad de
Pennsylvania, y los de Landau N.R. et al., en la Fundación Aaron Diamond, en la Universidad
Rockefeller, al igual que investigadores del Instituto de Cáncer de Londres, en los laboratorios
Chester Beatty, el University College, de Londres, y de la Compañía Glaxo-Wellcome, en
Ginebra, Suiza, publicaron un trabajo en el cual implican a CXCR4 o Fusina como el coreceptor para VIH-2.
En nuestros grupos de la Universidad de Johns Hopkins, en Baltimore (Schwartz D.H. et al.,
Clements-Mann M.L. et al., Siliciano R. et al.), hemos venido trabajando tanto con citocinas
como con quimiocinas. Uno de nuestros proyectos se basa en las teorías de Clerici M. y
Shearer G.M. En ellas se describen dos perfiles de citocinas: el Th1, o celular, y el Th2, o
humoral. Los pacientes VIH positivos, durante su progreso hacia el sida, presentan un perfil
dominante Th2. Este perfil puede facilitar la replicación viral y suprimir la respuesta celular
del sistema inmune. De allí surgió la inquietud en el sentido que las vacunas VIH inclinaran el
perfil de Th1 a Th2 en pacientes seropositivos. Otro temor ha residido en la posibilidad que en
los vacunados no infectados la vacuna facilite el desarrollo del perfil Th2. Por tanto, se diseñó
un estudio para resolver tales inquietudes. Para ello analizamos sobrenadantes de cultivos de
células sanguíneas mononucleares periféricas, obtenidas de voluntarios vacunados y no
vacunados y sometidos a estimulación con anticuerpos monoclonales anti-CD3 o con diversos
antígenos típicos productores de linfoproliferación, así como también con diferentes antígenos
tipo env del VIH. En resumen, no encontramos una desviación del perfil de citocinas de Th1 a
Th2 ocasionado por la vacunación experimental. Es decir, los resultados sugieren que las
vacunas analizadas no presentaban tal peligro. La citocina marcadora para perfil Th1 utilizada
fue el interferón gama y para el Th2 fueron la interleukina 4 y la 10.
En cuanto a quimiocinas, hemos estudiado la producción in vitro de RANTES, MIP-1 alfa y
MIP-1 beta; buscamos correlacionar ésta con el fenotipo de resistencia al propio virus
endógeno o al de la descarga in vitro o virus exógeno, encontrando que solamente los niveles
de RANTES fueron significativamente más altos en sobrenadantes de cultivos resistentes. Sin
embargo, dichos cultivos no se tornaron susceptibles a la infección cuando se bloquearon las
beta quimiocinas con anticuerpos monoclonales neutralizantes. Por otra parte, la adición de
las mismas beta quimiocinas no produjo supresión del virus endógeno o exógeno en estas
células de pacientes VIH positivos. La extracción de los linfocitos T CD8 positivos no
produjo reducción en la producción de beta quimiocinas, pero redujo marcadamente la
frecuencia de cultivos resistentes tanto al virus endógeno como al exógeno.
Entre personas recién infectadas, aproximadamente la mitad exhibieron un cambio de
fenotipo, de susceptible antes de la infección a resistente después de la infección. Esto sugiere
que la producción de quimiocinas genéticamente predeterminada o la expresión alélica de los
co-receptores no son los componentes principales de este fenómeno de resistencia.
Finalmente las células mononucleares sanguíneas periféricas sin CD8 positivas, de dos
voluntarios, fueron resistentes a la descarga in vitro con el virus MN (trópico de células T)
pero no con el virus BaL (trópico para macrófagos), sugiriendo la posibilidad que estas
personas presenten variaciones genéticas o mutaciones en el co-receptor CXCR4 o fusina.
Las implicaciones clínicas, epidemiológicas, terapéuticas, etc., de los recientes hallazgos en el
área de los co-receptores, citocinas y quimiocinas pueden resumirse de la manera siguiente: la
evidencia experimental sugiere que cada caso sea considerado como único y que la
generalización con respecto al proceso de infección puede resultar riesgosamente imprecisa.
Esto dificulta la toma de decisiones con respecto no solamente a los pacientes individuales
sino a aquellas con respecto a grupos poblacionales y las de política general de prevención y
control. Así mismo, influye sobre el tipo de enfoque de seguimiento clínico y terapéutico que
deba aplicarse para cada caso.
Son ejemplos prácticos de los recientes cambios conceptuales introducidos, la descripción de
Paxton et al., de cómo varias personas permanecen sin infectarse a pesar de repetidas
exposiciones a través de contacto sexual con personas VIH positivas. Esta situación se debe a
mutaciones en el co-receptor CCR-5. Resultados similares estamos obteniendo en nuestro
grupo, en donde analizamos la resistencia in vitro a la descarga con virus trópicos para células
T y macrófagos. Nuestro propósito es identificar individuos con posibles mutaciones en el
receptor CXCR4, en cooperación con los grupos de Doms R.W. y Hoxie J.A. et al., en la
Universidad de Pennsylvania.
Con los hallazgos de los co-receptores CXCR4 y CCR-5 y otros tantos, más sus respectivas
mutaciones, podemos explicar, al menos parcialmente, los fenómenos de resistencia a la
infección por VIH. Esto ha desencadenado un enorme desarrollo por parte de laboratorios y
diseñadores de medicamentos en el campo de la utilización de versiones modificadas de
quimiocinas, las cuales puedan bloquear dichos co-receptores y evitar el ingreso del virus a la
célula. Algunos se encaminan hacia la estructuración de vacunas que incrementen el nivel de
ciertas quimiocinas para que éstas compitan con el VIH por los co-receptores. Un problema
adicional surge de publicaciones que muestran como mientras ciertas beta quimiocinas
pueden suprimir la multiplicación viral en células T, las mismas pueden estimular la
replicación del VIH de cepas primarias en macrófagos.
Todos estos descubrimientos ofrecen también nuevos horizontes para el estudio de la
patogénesis de esta enfermedad y podrían revertir hacia el desarrollo de nuevos agentes
terapéuticos y de novedosas vacunas. Concluyamos diciendo que sólo el trabajo integral y
cooperativo entre los diversos grupos, sectores y aun países, podrá incrementar racionalmente
la probabilidad de éxito frente a este intrincado problema, considerado como uno de los retos
más grandes del sector salud en las dos últimas décadas de este siglo.
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