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Citocinas y
Quimiocinas
Definición
• Productos secretados por las células de la
inmunidad } mediadores inmunes solubles
• Se producen en respuesta a
microorganismos y otros antígenos.
• En fase de activación: estimulan
crecimiento y diferenciación de los
linfocitos.
• En fases efectoras: activan diferentes
células efectoras para la eliminación de
m.o. y antígenos.
Efectos sobre: crecimiento, movilidad,
diferenciación o función de células blanco.
• Según su origen:
– Monocinas
– Linfocinas
CITOCINAS
QUIMIOCINAS
• Propiedades comunes:
– productos de secreción
– péptidos y glicopéptidos
– bajo peso molecular: 6,000-60,000
• Cientos de citocinas identificadas
Características comunes
•
•
•
•
Bajo peso molecular
Productos de secreción celular (glicosilados)
Regulan la respuesta inmune e inflamación
Producidas transitoriamente y actúan
localmente
• Tiene múltiples funciones (superpuestas)
• Actúan en red, induciendo o inhibiendo el efecto
de otras citocinas.
Citocinas
– Moléculas peptídicas: comunicación
intercelular
– Papel regulador:
•
•
•
•
•
•
Respuestas inflamatorias
Mecanismos inmunes inespecíficos
Respuestas inmunes específicas
Desarrollo embrionario y diferenciación
celular
Cicatrización vs. Reparación
Hemopoyesis
Origen
•
•
•
•
•
Linfocitos
Linfocinas
Monocitos/Macrófagos
Monocinas
Mastocitos/Basófilos
Eosinófilos
Células endoteliales (vasos sanguíneos)
•
•
•
•
Multifuncionalidad
Pleiotropismo
Redundancia
Efectos
• autocrino-paracrino-endocrino
•
La respuesta depende de su
concentración local, de la presencia
simultánea de otras citocinas y del
estado de activación de la célula.
Funciones
• Dependientes de:
– la célula que las producen
– la célula blanco
• Categorías:
– Interferones
– Factores estimuladores de colonias (FEC-CSF)
– Factores de necrosis tumorales (TNF)
– Interleucinas (IL- )
– Quimiocinas
Receptores
• Las citocinas se enlazan a receptores
específicos presentes sobre la célula
“blanco”, generan una señal que es
enviada al interior.
• Activación de tirosina-kinasas: formación
de un complejo receptor
• Alteran metabolismo y comportamiento de
la célula blanco por fosforilación de las
kinasas.
Receptores
Interferones
• Interfieren con la replicación viral
– Alfa (IFNa / αIFN)
• Leucocitos
– Beta (IFNb / ßIFN)
• Fibroblastos
– Gamma (IFNg / IFN)
• Linfocitos T activados
Factores estimuladores de colonias
• Contribuyen al crecimiento y diferenciación
de diversos elementos de la médula ósea.
• Nombrados por el elemento al que apoyan
– G-CSF → Granulocitos
– M-CSF → Macrófagos
– GM-CSF → Granulocitos y Macrófagos
– IL-3 → estimula precursores
hematopoyéticos Sc-F "stem cell factor"
causa diferenciación a GR, GB y Plaquetas
Interleucinas (IL)
• "comunicación entre"
• poblaciones de leucocitos
• Origen: monocitos/mΦ, linfocitos T, B
IL-1
• Tres moléculas
relacionadas
estructuralmente
– IL-1α, IL-1ß
– IL-1 Ra (inhibidor
endógeno)
– Actividades
biológicas iguales a
las de TNF α e IL-6
(Redundancia)
• Producida por macrófagos y cél.
dendríticas, CPA.
Células blanco:
• Linfocitos T: activación, expresión de
receptores IL-2 e IFN-γ, inducción de
linfokinas
• Linfocitos B: proliferación
• Macrófagos: induce producción de
prostaglandinas, IL-1 y quimiocinas.
• Adipocitos: ↑lipólisis
• Células tumorales: citotoxicidad
• Fibroblastos: induce colagenasas
• Hepatocitos: induce proteínas de
fase aguda
IL-1
• Cofactor estimulante
de la proliferación
hematopoyética.
• En inflamación:
– funciones directas
– funciones indirectas
• Induce fiebre, letargia
y shock
• Induce liberación de
Prostaglandinas
• Estimula linfokinas:
– IL-2, IL-3, IL-4, IFN,
TGFß, G-CSF y GMCSF
• Promueve efecto
citotóxico en las
células efectoras
• Sinergiza con CSFs
para ↑ células
inflamatorias en M.O.
IL-1
• Diferentes estadíos
– Respuesta Inmune
– Proceso inflamatorio
– Resolución
• Artritis reumatoidea:
– altos niveles de IL-1
en las articulaciones
• Inhibida por:
–
–
–
–
–
–
glucocorticoides
IL-4.
IL-10
IL-13
TGFß
PGE2
•  expresión de IL-1
•  expresión de IL-1Ra
• Único mecanismo
natural
IL-2
• Factor de crecimiento
autocrino y paracrino
secretado por los
linfocitos T activados y es
esencial para la
proliferación clonal de las
células T.
• Efectos en proceso
inflamatorio.
• Producida por:
– Linfocitos T
• TH2
• NK
• CTL
• Aumenta la expresión de
otras linfocinas
– IFN
– IL-1
• Proliferación de T
activadas
• Apoptosis de T
después de su
activación prolongada
• Sinergia con otras ILs
• Diferenciación de B a
célula secretora de
Igs
• Aumenta actividad de
células NK y CTL
• Aumenta citotoxicidad
de MΦ
IL-4 e IL-13
• Estrechamente relacionadas
• Origen: células T activadas, células cebadas y un
subgrupo de NK.
• Función:
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Promueve la producción de IgE
Expresión de receptores FCε
Crecimiento y función de mastocitos y eosinófilos
Inducción de T a TH2
Suprimen el desarrollo de TH1
Promueven actividad de CTL
Proliferación de células B
Expresión de MHC-II
Inhibe la producción de monocinas
IL-5
• Factor de crecimiento y diferenciación
de eosinófilos.
• Origen: células Th2
• Función:
– patogenia de enfermedades alérgicas y
asma
– infecciones helmínticas
– Induce al basófilo para liberar histamina y
leucotrienos.
IL-7
• PRODUCCIÓN DE
LINFOCITOS T
Otras Interleucinas
IL
Origen
Función
IL-7
Células del estroma tímico y de m.o.
Linfopoyesis T y B
Funciones de CTL
IL-8
Macrófagos
Quimiotaxia de neutrófilos y células T.
Angiogénesis
IL-9
Células T
Hemopoyesis y timopoyesis
IL-10
Linfocitos TH2, T CD8 y B activados;
macrófagos
Inhibe producción de citocinas en TH1,
NK, y CPAs.
IL-12
Linfocitos B y macrófagos
Proliferación y función de CTL y NK.
Produce IFN-γ. Promueve r.i. celular.
IL-15
Células epiteliales y monocitos. No
linfocitos.
Simula efectos de IL-2 en LT
Activa mastocitos y NK
IL-16
Linfocitos (CD4 y CD8)
Quimiotaxia de CD4, eosinófilos y
monocitos.
IL-17
Linfocitos T de memoria activadas
Promueve proliferación de células T y
neutrófilos
IL-18
Macrófagos
Producción de IFN-γ.
Coactiva desarrollo de TH1 y NK
INTERFERONES
• IFN-I: alfa y beta
• Protegen contra infecciones virales y
favorecen la inmunidad celular frente a m.o.
intracelulares.
–
–
–
–
Inhibe replicación viral
Aumenta la expresión de MHC-I
Estimula el desarrollo de Th1 (IL-12)
Inhibe proliferación de células (linfocitos)
• Fuentes: Macrófagos, neutrófilos y otras
células somáticas
INTERFERÓN-
• IFN-II (MAF)
• Mediador principal de
la inflamación
• Producido por
Linfocitos Tactivados:
linfocitos granulares
(Th1), CD8 y NKa.
• Atractor y activador de
Macrófago.
• Aumenta acción
microbicida del
Macrófago.
• Induce diferenciación
de T CD4 vírgenes a
Th1.
• Actúa sobre LB
favoreciendo IgG
• Activa neutrófilos y
estimula actividad
citolítica de NK
• ↑ TNF e IL-1↓GM-CSF
TGF-ß1
• Factor transformador del
crecimiento
• Estimula crecimiento de
células in vitro.
• Desarrollo embrionario
• Regula reparación y
regeneración de tejido
• Isoformas: ß1, ß2 y ß3
• Alta concentración en
plaquetas
–
–
–
–
–
–
–
macrófago
Linfocitos T, B
fibroblastos
cél. endoteliales
osteoclastos y osteoblastos
astrocitos
cél. microgliales
TGF-ß1
• Quimio-atrayente de
leucocitos
• Induce angiogénesis
• Controla producción
de otras citocinas
• Causa depósito de
matrices
extracelulares
• Disminuye la
degradación:↓
proteasas
• PRINCIPAL EN LA
CURACIÓN DE
HERIDAS
• Puede actuar como
autocrina para
aumentar su propia
producción
• Aumenta cicatrización
y fibrosis
• Lado oscuro de la
reparación tisular.
TNF
• Factor de necrosis
tumoral
• Producida en
macrófagos y
linfocitos T
• Necrosis a tumores
(caquectina)
• Relacionado con
TNF-ß de los
linfocitos (linfotoxina)
• Facilita la activación de
macrófagos y liberación
de IL-1
• Síntesis de proteínas de
fase aguda: PCR,
Proteína A amiloide,
fibrinógeno.
• Promueve angiogénesis
• Produce necrosis
hemorrágica y apoptosis
tumoral
• Toxicidad sistémica?
Quimiocinas
• Quimioatrayentes y activadores en
muchos eventos inflamatorios y de
reparación tisular.
• Atracción y activación de macrófagos y
PMNs, angiogénesis y fibrogénesis
• Más de 50 miembros conocidos.
• Subgrupos por CC (cisteína conservada)
• CC (beta), CXC (alfa), XC (gamma)linfotactina- y CX3C (delta) -fractalkina o
neurotactina-
Quimiocinas: actividades biológicas
• Dependen de las condiciones de secreción,
del receptor y de las células blanco.
• Dos categorías funcionales:
– PROINFLAMATORIAS
• Quimiotaxia, fibroplasia, angiogénesis
• Inflamación alérgica, liberación de histamina
– HOMEOSTÁTICAS
• Mantenimiento de tejidos normales
• Desarrollo nervioso y cardíaco
• Formación de centros germinales (linfocitos B)
Quimiocinas: interacciones biológicas
• Algunos patógenos han manipulado las QQ
o sus receptores para su propio beneficio.
• Ejemplos:
– VIH-1 se une a las células CD4 pero necesita
receptor de QQ para penetrar e infectar
(CXCR4 y CCR5)
– VHH-8 utiliza los receptores para CC y CXC
– Supresión de IFN-α y promoción de la
replicación de CMV.