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Malaria grave por P. falciparum en niños II. Fisiopatología Juan Camilo Jaramillo B. Médico Pediatra U. de A. Fellow Cuidado Intensivo Pediátrico C.E.S. Ciclo de vida Malaria grave P. falciparum Such, Kathryn et al. Malaria. CMAJ 2004;170(11) 1693-702 Ciclo de vida Malaria grave P. falciparum Miller, Louis et al. The pathogenic basis of malaria. Nature 2002; 415:673-79 Newbold C, Craig A et al. Cytoadherence, pathogenesis and the infected red cell surface in Plasmodium falciparum. Int J Parasitol. 1999, 29:927-37 Malaria grave P. falciparum Complejo apical (Apicomplexa) Merozoito Esporozoito Ooquineto Cowman A, Baldi DL et al. Functional analysis of Plasmodium falciparum merozoite antigens: implications for erythrocyteinvasion and vaccine development. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B (2002) 357, 25–33 Complejo apical (Apicomplexa) Malaria grave P. falciparum Miller, Louis et al. The pathogenic basis of malaria. Nature 2002; 415:673-79 Ciclo de vida Malaria grave P. falciparum Malaria grave P. falciparum La fisiopatología Malaria grave P. falciparum Determinantes de la enfermedad Del parásito/vector Del hospedero Geográficos y sociales Malaria grave P. falciparum Determinantes de la enfermedad Del parásito • Especie • Tasa de multiplicación • Vías de invasión • Resistencia a medicamentos • Citoadherencia • Polimorfismo antigénico • Variación antigénica (PfEMP1) • Toxina malárica Miller, Louis et al. The pathogenic basis of malaria. Nature 2002; 415:673-79 Malaria grave P. falciparum Determinantes de la enfermedad Del vector • Criadero • Temperatura: ideal 20ºC a 30ºC • Humedad: ideal superior al 60% • Capacidad vectorial • Resistencia a insecticidas Aranha LM, Pereira LH y col. Paludismo. En: González N, Torales A y Gómez D. Infectología clínica pediátrica. 7ª Ed. McGraw-Hill. México. 2004. Malaria grave P. falciparum The Regional Impacts of Climate Change. www.grida.no/climate/ ipcc/regional/144.htm Malaria grave P. falciparum Determinantes de la enfermedad Del hospedero • Inmunidad • Citoquinas proinflamatorias • Genética Hemoglobinopatías, CD36, TNFα, ICAM-1, HLA • Edad • Embarazo Miller, Louis et al. The pathogenic basis of malaria. Nature 2002; 415:673-79 Malaria grave P. falciparum Determinantes de la enfermedad Geográficos y sociales • Acceso al tratamiento • Factores culturales y económicos • Estabilidad política y migraciones • Programas de control • Intensidad de la transmisión Anopheles, clima, epidemias Miller, Louis et al. The pathogenic basis of malaria. Nature 2002; 415:673-79 Malaria grave P. falciparum Determinantes de la enfermedad Miller, Louis et al. The pathogenic basis of malaria. Nature 2002; 415:673-79 Malaria grave P. falciparum ¿Por qué P. falciparum se asocia a mayor gravedad? • Corto período pre-eritrocítico (5-7 días) • Mayor # merozoítos por esquizonte tisular • Parasita eritrocitos de todas la edades • Parasitemias altas • Variación antigénica clonal (var) • Redundancia en vía de invasión a eritrocitos • Citoadherencia por “knobs” con secuestro • Obstrucción microvascular Botero D, Restrepo M. Parasitosis humanas. 3° ed. Medellín: CIB; 1998. Miller, Louis et al. The pathogenic basis of malaria. Nature 2002; 415:673-79 Malaria grave P. falciparum Alteraciones eritrocitarias Citoadherencia Pérdida de elasticidad Liberación de toxinas y antígenos Fragilidad “Knobs” PfEMP-1 Transporte de O2 Malaria grave P. falciparum Miller, Louis et al. The pathogenic basis of malaria. Nature 2002; 415:673-79 Malaria grave P. falciparum ¿Por qué los niños son los más afectados? • Condiciones de indefensión • Sistema inmune inmaduro • Dificultades de acceso a servicios médicos • Retardo identificación de la enfermedad • Marginación social y económica Fisiopatología Hemólisis Bloqueo capilar Vasodilatación y permeabilidad capilar Defectos de la coagulación Alteraciones de órganos Hígado Bazo Pulmón Cerebro Riñón Parásito Eritrocito Deformidad Adhesividad Fragilidad Toxinas Antígenos Trasporte 02 Bloqueo capilar Anticuerpos Hemólisis Anemia Anoxia Daño hepático Hemoglobinuria Vasodilatación Ictericia Albúmina Insuficiencia hepática Edema pulmonar Sobrecarga hídrica Complemento Acción tóxica de drogas Coagulación Intravascular Diseminada Nefritis por complejos inmunes Hipotensión Necrosis tubular aguda Edema cerebral Complejos inmunes Hemorragia Insuficiencia renal aguda MUERTE Hall AP. The treatment of severe falciparum malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 1977;71(5):367-78 Parásito Eritrocito Deformidad Adhesividad Fragilidad Toxinas Antígenos Trasporte 02 Bloqueo capilar Anticuerpos Hemólisis Anemia Anoxia Daño hepático Hemoglobinuria Vasodilatación Ictericia Albúmina Insuficiencia hepática Edema pulmonar Sobrecarga hídrica Complemento Acción tóxica de drogas Coagulación Intravascular Diseminada Nefritis por complejos inmunes Hipotensión Necrosis tubular aguda Edema cerebral Complejos inmunes Hemorragia Insuficiencia renal aguda MUERTE Hall AP. The treatment of severe falciparum malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 1977;71(5):367-78 Parásito Eritrocito Deformidad Adhesividad Fragilidad Toxinas Antígenos Trasporte 02 Bloqueo capilar Anticuerpos Hemólisis Anemia Anoxia Daño hepático Hemoglobinuria Vasodilatación Ictericia Albúmina Insuficiencia hepática Edema pulmonar Sobrecarga hídrica Complemento Acción tóxica de drogas Coagulación Intravascular Diseminada Nefritis por complejos inmunes Hipotensión Necrosis tubular aguda Edema cerebral Complejos inmunes Hemorragia Insuficiencia renal aguda MUERTE Hall AP. The treatment of severe falciparum malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 1977;71(5):367-78 Parásito Eritrocito Deformidad Adhesividad Fragilidad Toxinas Antígenos Trasporte 02 Bloqueo capilar Anticuerpos Hemólisis Anemia Anoxia Daño hepático Hemoglobinuria Vasodilatación Ictericia Albúmina Insuficiencia hepática Edema pulmonar Sobrecarga hídrica Complemento Acción tóxica de drogas Coagulación Intravascular Diseminada Nefritis por complejos inmunes Hipotensión Necrosis tubular aguda Edema cerebral Complejos inmunes Hemorragia Insuficiencia renal aguda MUERTE Hall AP. The treatment of severe falciparum malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 1977;71(5):367-78 Parásito Eritrocito Deformidad Adhesividad Fragilidad Toxinas Antígenos Trasporte 02 Bloqueo capilar Anticuerpos Hemólisis Anemia Anoxia Daño hepático Hemoglobinuria Vasodilatación Ictericia Albúmina Insuficiencia hepática Edema pulmonar Sobrecarga hídrica Complemento Acción tóxica de drogas Coagulación Intravascular Diseminada Nefritis por complejos inmunes Hipotensión Necrosis tubular aguda Edema cerebral Complejos inmunes Hemorragia Insuficiencia renal aguda MUERTE Hall AP. The treatment of severe falciparum malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 1977;71(5):367-78 Parásito Eritrocito Deformidad Adhesividad Fragilidad Toxinas Antígenos Trasporte 02 Bloqueo capilar Anticuerpos Hemólisis Anemia Anoxia Daño hepático Hemoglobinuria Vasodilatación Ictericia Albúmina Insuficiencia hepática Edema pulmonar Sobrecarga hídrica Complemento Acción tóxica de drogas Coagulación Intravascular Diseminada Nefritis por complejos inmunes Hipotensión Necrosis tubular aguda Edema cerebral Complejos inmunes Hemorragia Insuficiencia renal aguda MUERTE Hall AP. The treatment of severe falciparum malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 1977;71(5):367-78 Parásito Eritrocito Deformidad Adhesividad Fragilidad Toxinas Antígenos Trasporte 02 Bloqueo capilar Anticuerpos Hemólisis Anemia Anoxia Daño hepático Hemoglobinuria Vasodilatación Ictericia Albúmina Insuficiencia hepática Edema pulmonar Sobrecarga hídrica Complemento Acción tóxica de drogas Coagulación Intravascular Diseminada Nefritis por complejos inmunes Hipotensión Necrosis tubular aguda Edema cerebral Complejos inmunes Hemorragia Insuficiencia renal aguda MUERTE Hall AP. The treatment of severe falciparum malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 1977;71(5):367-78 Parásito Eritrocito Deformidad Adhesividad Fragilidad Toxinas Antígenos Trasporte 02 Bloqueo capilar Anticuerpos Hemólisis Anemia Anoxia Daño hepático Hemoglobinuria Vasodilatación Ictericia Albúmina Insuficiencia hepática Edema pulmonar Sobrecarga hídrica Complemento Acción tóxica de drogas Coagulación Intravascular Diseminada Nefritis por complejos inmunes Hipotensión Necrosis tubular aguda Edema cerebral Complejos inmunes Hemorragia Insuficiencia renal aguda MUERTE Hall AP. The treatment of severe falciparum malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 1977;71(5):367-78 Parásito Eritrocito Deformidad Adhesividad Fragilidad Toxinas Antígenos Trasporte 02 Bloqueo capilar Anticuerpos Hemólisis Anemia Anoxia Daño hepático Hemoglobinuria Vasodilatación Ictericia Albúmina Insuficiencia hepática Edema pulmonar Sobrecarga hídrica Complemento Acción tóxica de drogas Coagulación Intravascular Diseminada Nefritis por complejos inmunes Hipotensión Necrosis tubular aguda Edema cerebral Complejos inmunes Hemorragia Insuficiencia renal aguda MUERTE Hall AP. The treatment of severe falciparum malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 1977;71(5):367-78 Malaria grave P. falciparum Patogénesis • Hipótesis mecánica: citoadherencia y rosetas • Hipótesis de la toxina • Hipótesis de las citoquinas (TNF-α, IL-1, INF-γ, IL-6) • Óxido nítrico • Especies reactivas del oxígeno • Hipótesis de la permeabilidad • Hipótesis inmunológica Newton CR, Krishna S. Severe falciparum malaria in children: current understanding of pathophysiology and supportive treatment. Pharmacol Ther 1998;79(1):1-53. Malaria grave P. falciparum Mazier D, Nitcheu J & Idrissa-Boubou M. Cerebral malaria and immunogenetics. Parasite Immunology, 2000: 22: 613-623 Malaria grave P. falciparum Respuesta Inmune • Tanto celular como humoral • La respuesta protectora se da en fase eritrocítica Enfermedad Inmunidad clínica Inmunidad al parásito • Específica de cepa • Determinada por polimorfismo alélico Good M, Doolan DL. Immune effector mechanisms in malaria. Cur Opin Immunol 1999,11:412-419 Aranha LM, Pereira LH y col. Paludismo. En: González N, Torales A y Gómez D. Infectología clínica pediátrica. 7ª Ed. McGraw-Hill. México. 2004. Malaria grave P. falciparum Respuesta Inmune • Etapas preeritrocíticas Esporozoíto: CSP, SSP-2, TRAP E. hepático: LSA-1, LSA-2, LSA-3, SALSA Ac neutralizantes LT citotóxicos Citoquinas (IFN-γ, NO) Good M, Doolan DL. Immune effector mechanisms in malaria. Cur Opin Immunol 1999,11:412-419 Aranha LM, Pereira LH y col. Paludismo. En: González N, Torales A y Gómez D. Infectología clínica pediátrica. 7ª Ed. McGraw-Hill. México. 2004. Malaria grave P. falciparum Respuesta Inmune • Etapa eritrocíticas Merozoíto: MSP-1, MSP-2, AMA, EBA-175, gp76 Opsonización de GR parasitados Inhibición celular Good M, Doolan DL. Immune effector mechanisms in malaria. Cur Opin Immunol 1999,11:412-419 Aranha LM, Pereira LH y col. Paludismo. En: González N, Torales A y Gómez D. Infectología clínica pediátrica. 7ª Ed. McGraw-Hill. México. 2004. Malaria grave P. falciparum Respuesta Inmune • Formas sexuadas Gametocitos: Pf25, Pf230 Ac bloqueantes en el vector Vacuna altruísta Good M, Doolan DL. Immune effector mechanisms in malaria. Cur Opin Immunol 1999,11:412-419 Aranha LM, Pereira LH y col. Paludismo. En: González N, Torales A y Gómez D. Infectología clínica pediátrica. 7ª Ed. McGraw-Hill. México. 2004.
