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Quimioquinas
Javier Sanz García
1
Índice
Introducción
Estructura
Clasificación quimioquinas
•
•
•
•
α o CXC
β o CC
γo C
δ o CX3C
Papel biológico de las quimioquinas
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Migración celular
Inflamación e infiltración tisular
Angiogénesis
Hematopoyesis
Efecto anti-tumorales de las quimioquinas
Efectos sobre la infección por HIV-1
Respuesta Th1 y Th2
Funciones homeostásicas en tejidos linfoides
Trasplantes
Receptores de quimioquinas
Trabajos - investigaciones
Bibliografía
2
QUIMIOQUINAS
Son pequeñas proteínas
quimioatrayentes
que
estimulan la migración y
activación de las células,
especialmente las células
fagocíticas y los linfocitos.
Desempeñan un papel
crucial en las respuestas
inflamatorias.
Las quimioquinas forman
parte de una clase de
citocinas
que
tienen
propiedades
quimiotractantes, de modo que inducen la
migración de células con el recptor apropiado
hacia la fuente de la quimioquina.
Las quimioquinas son una familia de proteínas
con estructura similar que se unen a los receptores
de quimioquinas, los cuales forman parte de una
gran familia de receptores acoplados a proteína G.
(La C hace referencia al residuo de cisterna y la X
al aminoácido)
α o CXC (ya que las 2 cisteínas
cercanas al N-terminal están separadas
por un aminoácido simple). Las
quimioquinas CXC: se encuentran
agrupadas en el cromosoma 17, poseen un
residuo de aminoácido entre las dos
cisternas equivalentes.
β o CC (ambas cisternas están
adyacentes). Las quimioquinas CC: en
seres humanos están todas codificadas en
una región del cromosoma 4, presentando
2 residuos de cisterna adyacente.
γo C
δ o CX3C
Poseen un peso molecular de 8 a 15KDa, todas
son dímeros a excepción del PF-4 (tetrámero),
aunque la mayor parte de ellas actúan como si de
monómeros se tratasen.
Por lo general desde el punto de vista
tridimensional observamos la existencia de tres
láminas β (β1,β2 y β3) y una α hélice en el
extremo carboxilo terminal.
Según el número y la situación de las cisternas en
el dominio aminoterminal, nos podemos encontrar
4 subfamilias, α, β, γ, y δ,
3
QUIMIOQUINAS
α
La primera quimioquina
descrita fue PF4 en 1961 y cuya
secuencia fue determinada en 1997.
Aun siendo una familia desde el
punto de vista estructural bastante
homogénea,
sus
propiedades
cambian
mucho
de
una
quimioquina a otra.
Las
quimioquinas
CXC
comprenden dos grupos a nivel
estructural;
las
que
poseen
secuencia de aminoácidos Glu, Leu
y Arg denominadas ELR y aquellas
que no lo presentan.
Otros estudios in vitro han
demostrado que IL-8 es más
potente que la GRO-α y la NAP-2
en inducir la activación de la
fosfolipasa D, en la expresión de
CD11b/ CD18 (MAC-1) y en la
inducción de la quimiotaxis
bajo azarosa.
• GRO-α (también llamada MGSA):
secretada por las células
mononucleares junto con la IL-8 .
Posee actividad mitogénica sobre
líneas celulares de melanomas.
• ENA 78: fue aislada originalmente
en células epiteliales pulmonares
humanas estimuladas con IL-1. Es
activadora y quimioatrayente
específico para los neutrófilos.
Quimioquinas CXC con ELR:
Quimioquinas CXC sin ELR:
BCA-1, PF-4, PBP, IP-10, MIG, I-TAC,
SDF-1α y SDF-1β: activan a otras células,
IL-8
IL-8, GRO (α, β, γ), ENA-78, GCP-2 y
NAP-2: potentes quimioatrayentes,
activadoras de neutrófilos y muy
angiogénicas.
CTAP-III y β-Tromboglobulina: sin
actividad quimioatrayente sobre los
neutrófilos.
Las CXC con ELR tienen una función muy
parecida.
• IL-8: La más estudiada de este
grupo, producida por una gran
diversidad de tipos celulares:
monocitos, neutrófilos, linfocitos
T, fibroblastos, células epiteliales y
células endoteliales. Características
de IL-8: quimioatracción de
neutrófilos y linfocitos T; y
actividad angiogénica.
In vitro se ha demostrado que
puede activar a otras células como
basófilos y Linfocitos T. También
induce la expresión rápida de
integrinas
LFA-1
sobre
el
neutrófilo y la activación de su
ligando.
específicamente linfocitos T y monocitos,
también son angiostáticas.
•
•
•
•
PF4: producida por las plaquetas,
se encarga de atraer a los
fibroblastos y posee actividad
quimioatrayente.
IP-10: encargada de activar
específicamente neutrófilos, posee
poca actividad quimioatrayente.
MIG: posee capacidad
quimioatrayente de linfocitos
activados y de los linfocitos que
infiltran tumores.
SDF-1α: muy activa sobre
linfocitos T. Además juega un
papel clave en el desarrollo normal
de los linfocitos B y la
organogénesis cardiaca. Estudios
actuales muestran el papel
fundamental de dicha quimioquina
en la inhibición de la infección
para algunas cepas de HIV.
4
QUIMIOQUINAS
β
Dentro de las quimioquinas
forman la subfamilia más numerosa
y con mayor variedad funcional. La
primera en ser descrita fue la LD78.
Quimioquina γ o C: dentro de este grupo están la
Linfotactina y la SCM-1. Son producidas por
Linfocitos T CD8+, timocitos, células NK y
mastocitos. Su función reside en estímular la
quimiotaxis y activación de células endoteliales.
Quimioquina δ o CX3C: dentro de este grupo nos
encontramos la Fractalkina o también denominada
Neurotactina
que es producida por células
endoteliales. Su función reside en adherirse al
endotelio y en el proceso de la quimiotaxis.
Papel biológico de las quimioquinas
•
•
•
•
MIPs
(proteínas
inflamatorias
de
macrófagos): actúan sobre diversas
poblaciones linfocitarias. Por ejemplo la
MIP-1 α es la responsable de la inhibición de
la
proliferación
de
células
stem
hematopoyéticas.
RANTES, TCA3, I309, HCC1, TARC, CCF8:
reclutan diferentes poblaciones leucocitarias.
SLC, MIP-3β, DC-CK1 y TECK: poseen
funciones
más
relacionadas
con
la
homeostasis que con procesos inflamatorios.
o DC-CK1 (quimioquina 1 de las
células
dendríticas)
atrae
selectivamente los linfocitos T
CD45RA+, por lo tanto colabora a la
inducción de la respuesta inmune
primaria.
MCP-1 (proteína quimioatrayente para
monocitos-1): efectos antitumorales. Induce
la expresión de integrinas usadas en la
quimiotaxis; acción sobre los monocitos,
linfocitos T de memoria, basófilos y células
NK; también es potente inductora de la
liberación de histamina por los basófilos y no
atrae eosinófilos ( MCP-2 y 3 sí que los
atraen).
QUIMIOQUINAS
En un principio las quimioquinas fueron descritas
como mediadores inducibles de la atracción de
leucocitos en procesos inflamatorios. Con el
tiempo se han descrito una serie de quimioquinas
que se expresan de forma constitutiva y están
implicadas en la función homeostásica.
Hay una gran cantidad de actividades donde están
implicadas las quimioquinas. Algunas de estas
actividades son comunes para las diferentes
familias de quimioquinas, sin embargo existen
otras que son específicas para un determinado
grupo.
Migración celular
El proceso de migración dirigida por
quimioquinas no ocurre solamente en la
infiltración por leucocitos de los lugares de
inflamación, realmente es un proceso bastante
más general. Veamos por ejemplo :
- La migración de Linfocitos T desde la médula
ósea y timo hasta bazo y ganglios linfáticos.
- Movimientos microambientales
como la
migración de células B desde las zonas del manto
a los centros germinales.
γyδ
5
Inflamación e infiltración tisular
Hematopoyesis
Las quimioquinas que se producen en el foco de
la inflamación son las responsables de las
interacciones entre leucocitos y endotelio.
Consecuentemente a esto se produce la atracción
de células al lugar de la inflamación gracias al
gradiente quimiotáctico.
Ejemplos:
- Presencia de células inflamatorias en las
articulaciones de enfermos con artritis reumatoide
coincide con la presencia también de IL-8 y MCP
en el líquido sinovial.
- También se ha demostrado la expresión de
quimioquinas en otros procesos inflamatorios
tales como: glomerulonefritis, asma y rechazo
alogénico.
Por lo tanto se ha comprobado que el uso de
anticuerpos frente a algunas de estas
quimioquinas produce la disminución de los
síntomas, así que sí que podemos afirmar la
importancia que tienen en estos procesos.
La importancia de las quimiquitas en el desarrollo
del sistema hematopoyético variará dependiendo
del grado de madurez de los progenitores
estudiados. Ya han habido estudios que describen
las quimioquinas activadoras e inhibidoras de la
proliferación de estos progenitores. No tiene
importancia si pertenecen a una determinada
familia o presentan o no el motivo ELR.
Algunas quimioquinas pueden actuar inhibiendo
la proliferación de células madre inmaduras, tales
como PF-4, β-TG, NAP-2 e IL-8. La eotaxina,
junto con SCF, se encarga de promover el
desarrollo de los mastocitos, efecto mediado
gracias a CCR3 que se expresa en las células
embrionarias hematopoyéticas; también pueden
afectar positivamente al desarrollo de los
eosinófilos.
Se han realizado estudios con ratones para ver el
papel que desempeña el SDF-1α. A los ratones a
los que se les ha deleccionado SDF-1α, se les ha
encontrado deficiencias en el desarrollo normal
del sistema hematopoyético.
Angiogénesis
Por angiogénesis comprendemos la formación de
nuevos vasos sanguíneos. Tiene 3 etapas.
Vasculogénesis:
maduración
de
células
precursoras mesodérmicas en hemangioblastos.
Angiogénesis: proceso mediante el cual las
células mencionadas con anterioridad desarrollan
una red de capilares.
Última etapa: remodelación necesaria para formar
una red circulatoria funcional.
Las quimioquinas que pertenecen a la familia de
CXC tienen efecto sobre la angiogénesis in vivo y
sobre las células endoteliales in vitro.
IL-8, GRO (α, β, γ), ENA-78, GCP-2 y NAP-2:
han demostrado ser muy angiogénicas en ensayos
de vascularización en cornea de rata. Todas estas
quimioquinas contienen el motivo ELR.
PF4, IP-10 y MIG: carecen de motivo ELR. No
solamente presentan poca actividad angiogénica,
sino que son capaces de inhibir la angiogénesis, es
decir se comportan como angiostáticos.
Todavía es poco claro la importancia fisiológica
de las quimioquinas en este proceso, pero ya hay
estudios con ratones que carecen del receptor para
la IL-8 y en los cuales el desarrollo de su
vasculatura parece que no esté afectado.
Efecto anti-tumorales de las quimioquinas
Los investigadores en este campo, a raíz de la
implicación de las quimioquinas en los procesos
de angiogénesis y en la inhibición de la
proliferación de células hematopoyéticas y
endoteliales, pensaron en la posible implicación
de las quimioquinas en la inhibición directa sobre
células tumorales.
Se demostró que MCP-1 actuaba como agente
anti-tumoral y que IL-8 puede actuar en la
inhibición directa del crecimiento de líneas
tumorales de pulmón in vitro.
Aunque hoy día es mucho más conocido y
relevante la importancia de las quimioquinas para
aumentar la respuesta antitumoral dependiente de
células T.
Se ha comprobado en laboratorios con estudios
sobre ratones, como las células tumorales son
transfectadas con genes de diversas quimioquinas
(MCP-1, IP-10, TCA3 o linfotactina) y
consecuentemente no originan el crecimiento de
tumores, de ahí el papel anti-tumoral de estas
quimioquinas.
6
Efectos sobre la infección por HIV-1
En los últimos años, investigadores de todo el
mundo se plantearon la posible presencia de un
factor celular antiviral (denominado Levy). Dicho
factor tendría la función de inhibir la replicación
de VIH en el interior de las células afectadas.
También se pensó que dicho factor era
probablemente producido por los linfocitos CD8 y
que podría llegar a explicar la lenta evolución o
falta de ella que algunos sujetos infectados tienen.
El factor en cuestión no se ha aislado por el
momento pero ha sentado las bases de todas las
investigaciones llevadas a cabo hasta el momento
y que han llevado a la caracterización a finales de
1995 de varias quimioquinas implicadas
(RANTES, MIP-1α, MIP-1β).
En el actual estado de conocimientos de que
disponemos sabemos que los receptores de las
quimioquinas, son proteínas de la superficie de la
célula que ligan las quimioquinas y que pueden
desempeñar un papel importante en la
susceptibilidad al VIH y en la progresión de la
enfermedad.
Las investigaciones acerca del estudio con
quimioquinas en el HIV, podrían ayudarnos a
identificar estrategias nuevas en el tratamiento de
la enfermedad, y de este modo proporcionar el
camino a seguir para el desarrollo de una vacuna
anti-VIH eficaz.
La primera relación entre las quimioquinas y el
HIV viene de la descripción de MIP-1α, MIP-1β y
RANTES como agentes capaces de inhibir la
infección por cepas M-trópicas. Todo esto
provocó el estudio acerca de la interacción del
HIV y el receptor para estas quimioquinas, esta
fue el CCR5.
Hoy día ya está aceptado y demostrado que tanto
CCR5 y otros receptores de las familias CC
(CCR2, CCR3, CCR8) y CXC (CXCR4) son
junto al CD4 coreceptores para distintas cepas del
HIV.
inhibiendo
pasos
postunión,
como
la
fosforilización o a través de mecanismos de
acoplamiento
Algunas quimioquinas estudiadas han sido:
- SDF-1: ya que inhibe la invasión de los
linfocitos T por cepas VIH-1 linfotrópicas, al
ocupar el receptor CXCR4 que es el correceptor
del virus en estas células.
- RANTES, MIP-1α y MIP-1β también podrían
prevenir la infección de los monocitos o
macrófagos por el VIH al ocupar el receptor
CCR5.
El 1% de los individuos caucásicos tienen la
mutación delta-32 en el gen que codifica para el
receptor CCR5, haciendo que la mayoría de ellos
sean resistentes a la infección por el VIH. Un
nuevo receptor para quimioquinas, el STRL33, es
un cofactor para la fusión a los linfocitos T de
cepas del VIH tanto monotrópicas como
linfotrópicas.
Actualmente a las diferentes cepas del HIV-1 se
las clasifica según el receptor de quimioquinas
con el que interaccionan, denominándose cepas
X4 a aquellas que interaccionan con el CXCR4, y
cepas R5, a las que interaccionan con el CCR5.
De este modo se convierten dichos receptores en
nuevas dianas para la búsqueda de la terapia
definitiva. Las quimioquinas pueden inhibir la
entrada del VIH por competición con el receptor,
insensibilización, secuestro o internalización; a
través de la alteración de la afinidad del receptor o
7
Respuesta Th1 y Th2
Es interesante conocer la naturaleza de la
respuesta inmune en cuanto a la divergencia de
los linfocitos T helper (Th) en células Th1 y Th2.
Las Th1 producen γ-interferón e IL-2, y las Th2
producen IL-4, IL-5 e IL-10. La acumulación de
linfocitos de uno u otro tipo influirá en el curso de
la respuesta inmune local.
Se ha comprobado que las células Th1 y Th2
difieren en cuanto a la expresión de receptores de
quimioquinas.
- Th1 expresa preferentemente CCR5 y CXCR3
- Th2 expresa CCR3, CCR4 Y CCR8
- Th1 y Th2 expresan indistintamente CCR2 y
CXCR4
- Th0 expresa CCR7 y CXCR4
- Si se delecciona el gen del CXCR4 o de su
ligando (SDF-1 α) veremos la importancia de esta
quimioquina y de su receptor en el desarrollo
embrionario. La delección de uno de estos genes
puede llegar a ser letal, apreciándose defectos a
nivel hematopoyético y a nivel de desarrollo
cerebral.
- También se ha mostrado como la quimioquina
SLC/6Ckine y MIP-3 β/ELC tienen un papel
clave en la migración de las células dendríticas a
las regiones de células T de los órganos linfoides.
SLC/6Ckine y su receptor CCR7: están
relacionados en la migración de células
dendríticas maduras desde la piel hasta los
gl. linfáticos. Por tanto los ratones que
carecían de la expresión de dicha
quimioquina tenían defectos en la
localización de sus células dendríticas.
Trasplantes
Esquema de la expresión de receptores de
quimioquinas durante la diferenciación de
linfocitos T “helper”.
Funciones homeostásicas en tejidos linfoides
Se ha encontrado especial interés relacionado con
las funciones homeostásicas a algunas
quimioquinas como TARC, MIP-3 β, SLC, MIP3 α y DC-CK1, que suelen expresarse en altos
niveles, de forma constitutiva, en determinados
lugares como timo, ganglios linfáticos y otros
tejidos linfoides. Dichas quimioquinas serán pues
capaces de atraer linfocitos T y algunas también
linfocitos B.
Diversos estudios han descrito receptores
específicos como CCR4 para TARC, CCR6 para
MIP-3 α y CCR7 para MIP-3 β en células B. Así
pues vemos que todas estas quimioquinas están
muy implicadas en la regulación del tráfico de
linfocitos en condiciones fisiológicas y durante el
desarrollo.
Recientes trabajos con ratones demuestran:
Cuando se hace un trasplante consecuentemente
se producen en el organismo una serie de
procesos inflamatorios que se caracterizan por
infiltración
de
células
mononucleares
(principalmente macrófagos), linfocitos T y de
forma ocasional eosinófilos.
Hoy día se sabe que determinadas quimioquinas
como IL-8, RANTES, MCP-1, MIP-1α y MIP-1β
juegan un importante papel en la patogénesis del
rechazo agudo.
Estudios hechos hasta ahora, hacen pensar que las
terapias basadas en el bloqueo de quimioquinas y
sus correspondientes receptores pueden mejorar la
supervivencia de los transplantes.
Receptores de quimioquinas
Sabemos que las quimioquinas realizan su
función gracias a la interacción con los receptores
existentes en la membrana de las células diana.
Los receptores para las quimioquinas y otros
agentes quimioatrayentes pertenecen a la
superfamilia de los receptores que poseen 7
dominios transmembrana (7TM o GPCR) tipo
rodopsina o serpina. Dichos receptores presentan
la característica de que la mayoría de ellos están
acoplados a proteína G, con 3 asas intracelulares y
3 extracelulares.
Estos receptores presentan también un extremo Nterminal extracelular y otro C-terminal
intracelular, este último contiene residuos de
8
serina y treonina (dichos residuos una vez han
sido fosforilados, intervienen en la transducción
de señales). Todos tienen dos cisteínas
conservadas, una en el dominio N-terminal y otra
en la tercera asa extracelular, con la función de
crear un puente disulfuro (cuya función es de vital
importancia para la formación de un surco de
unión con el ligando). La interacción entre la
quimioquina y el receptor es llevada a cabo en el
extremo aminoterminal y en una de las asas
extracelulares.
Los receptores de quimioquinas presentan algunas
características propias como la secuencia de
aminoácidos DRYLAIV. Dicha secuencia se
localiza en la segunda asa del dominio
intracelular. El motivo DRY (aspartato, arginina,
tirosina), ha sido implicado en el proceso de
transducción de señales.
Como ocurre con las quimioquinas, sus receptores
también los podemos agrupar en dos grandes
familias, CCR y CXCR que interaccionan
respectivamente con quimioquinas de la familia
CC y CXC.
A continuación en la siguiente tabla se muestra un
resumen de los receptores conocidos.
FAMILIA
RECEPTOR
CXCR1
CXCR2
CXC
CXCR3
CXCR4
CXCR5
CCR1
CCR2
QUIMIOQUINA
IL-8, GCP-2
IL-8, ENA-78,
GCP-2, NAP-2,
IL-8, GCP2GRO-α/β/γ
IP-10, MIG
SDF-1
BCA-1
RANTES, MCP2/3,
MIP-1α
MCP-1/2/3/4
CRC
CCR3
CCR4
CCR5
CX3C
C
CCR6
CCR7
CCR8
CCR9
CCR10
CX3CR1
desconocido
Eotaxina, MCP2/3/4, RANTES
TARC
MIP-1α/β,
RANTES
MIP-3α
MIP-3β
I-309
TECK
MCP-1/3
Fractalquina
Linfotactina
TIPO CELULAR
Ne
Ne
NK, T*
Mo, Tr, DC, B
B
Eos, Mo, T*, DC
Ba, Mo, T*, DC,
NK, B
Eos, Ba, DC
T*, DC
Mo, T*, DC, NK
DC
T*
Mo
NK/T
T
9
Hoy día uno de los
principales problemas en el
estudio de las quimioquinas
y de sus receptores es que
una
determinada
quimioquina puede unirse a
varios receptores y que un
mismo receptor es capaz de
activarse por la unión a
varias
quimioquinas.
Todavía no esta aclarado como las quimioquinas
consiguen tan alta diversidad funcional, unas
veces muy específica y otras veces redundante,
todo ello gracias a su unión a un número
aparentemente limitado de receptores. Un
receptor puede expresarse en una gran variedad de
poblaciones celulares y una misma población
celular puede llegar a expresar una gran
diversidad de receptores.
Hasta fecha de hoy se sabe que existen 5
receptores para quimioquinas CXC, 10 receptores
para CC y 1 receptor para CXC3C. Muchos de los
receptores pueden unirse a más de una
quimioquina distinta, y a su vez una quimioquina
es capaz de interaccionar con más de un receptor,
aunque se mantiene la dicotomía CC/CXC.
Un ejemplo de esto puede ser RANTES que es
capaz de unirse a los receptores CCR1, CCR3 y
CCR5. También MCP-3 se une a CCR1, CCR2 y
CCR3.
La excepción es la eotaxina ya que su único
receptor conocido es CCR3.
A la Fractalquina única quimioquina CX3C, tiene
también un único receptor, el CX3CR1.
A día de hoy también hay quimioquinas de las
que desconocemos el receptor como MDC, HCC1, MIP-3β, linfotactina…
Existe un grupo que lo clasificamos a parte dentro
de la familia de receptores de quimioquinas, son
aquellos receptores de quimioquinas promiscuos y
codificados por virus. Los receptores promiscuos
se pueden unir a quimioquinas tanto CC como
CXC, el ejemplo que encontramos es el receptor
eritrocitario de quimioquinas (DARC). DARC o
antígeno Duffy de los eritrocitos, facilita la
entrada de Plasmodium Vivax (se cree que debe
desarrollar alguna función en la regulación de los
niveles circulatorios de quimioquinas). El
antígeno Duffy tiene un papel regulador parecido
al que se observa en CCR9, que consiste en
impedir el daño inflamatorio mediado por las
quimioquinas. Dicho receptor se expresa en
glóbulos rojos, células de Purkinje del cerebelo,
linfocitos T activados y en el endotelio de
vénulas. También se conocen determinados virus
que son capaces de codificar receptores de
quimioquinas como el US28 del Citomegalovirus
o el ECRF3 del Herpes virus saimiri, pero su
importancia a día de hoy todavía se desconoce.
Model of the interaction between a chemokine and its receptor. The scheme
indicates that chemokines interact ®rst with their docking and then with their
triggering site. The extracellular loops connecting helical segments are omitted
in the middle and righthand schemes for clarity. Reproduced with minor
modi®cations from Crump et al. [14].
2001 Blackwell Science Ltd Journal of Internal Medicine 250: 91-104
10
Trabajos – investigaciones
El interés debido al papel cada vez más importante que las quimioquinas realizan a diferentes niveles ha
destapado un gran auge e interés en la comunidad científica en los últimos años.
En el caso de VIH es una de las ramas de la investigación científica en la que más se está trabajando ya que
las quimioquinas son capaces de desempeñar un papel muy importante en la susceptibilidad al VIH en la
progresión de la enfermedad, por lo tanto estamos ya en el camino correcto para poder diseñar y ensayar
fármacos que ataquen los procesos específicos de acoplamiento viral.
A continuación enumero distintos trabajos ya realizados por investigadores internacionales acerca de las
quimioquinas:
J Clin Invest. 2001 August 15; 108(4): 547–556.
Copyright © 2001, American Society for Clinical Investigation
Critical role for the chemokine MCP-1/CCR2 in the pathogenesis of bronchiolitis obliterans syndrome
John A. Belperio,1 Michael P. Keane,1 Marie D. Burdick,1 Joseph P. Lynch, III,2 Ying Ying Xue,1 Aaron
Berlin,3 David J. Ross,1 Steven L. Kunkel,3 Israel F. Charo,4 and Robert M. Strieter1
J Virol. 2007 April; 81(7): 3657–3661.
Published online 2007 January 3. doi: 10.1128/JVI.02310-06.
Copyright © 2007, American Society for Microbiology
Evolution of CXCR4-Using Human Immunodeficiency Virus Type 1 SF162 Is Associated with Two
Unique Envelope Mutations
Yana Kiselyeva,1 Rebecca Nedellec,2 Alejandra Ramos,2 Cristina Pastore,2 Leonid B. Margolis,1* and Donald
E. Mosier2*
J Clin Invest. 2001 November 1;108(9): 1269-1271
Copyright © 2001, American Society for Clinical Investigation
Chemokines and atherosclerosis: what Adam Smith has to say about vascular disease
Barrett J. Rollins
Department of Adult Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Department of Medicine, Brigham and
Women’s Hospital,Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA
J Clin Invest. 2001 August 15; 108(4): 547–556.
Copyright © 2001, American Society for Clinical Investigation
Critical role for the chemokine MCP-1/CCR2 in the pathogenesis of bronchiolitis obliterans syndrome
John A. Belperio,1 Michael P. Keane,1 Marie D. Burdick,1 Joseph P. Lynch, III,2 Ying Ying Xue,1 Aaron
Berlin,3 David J. Ross,1 Steven L. Kunkel,3 Israel F. Charo,4 and Robert M. Strieter1
1
Department of Medicine, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, University of California Los
Angeles School of Medicine, Los Angeles, California, USA2Department of Internal Medicine, Division of
Pulmonary and Critical Care Medicine, and3Department of Pathology, The University of Michigan Medical
School, Ann Arbor, Michigan, USA4Gladstone Institute of Cardiovascular Disease, University of California
San Francisco, San Francisco, California, USA
Destacar también que el “Centre de Recerca i Biomèdica de Reus” está realizando un estudio acerca de
Quimioquinas y Arteriosclerosis. El efecto de la administración de antagonistas en modelos animales
de arteriosclerosis e inflamación.
Para ver los objetivos y metodología del estudio consultar: http://www.crbreus.org/
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Bibliografía
•
•
•
•
•
•
•
BROSTOFF, Jonathan; MALE, David; ROITT, Ivan: Immunology (1998), 5ª edicion, Mosby –
Londres.
Roitt, Ivan M., Inmunologia, 10º Ed., Editorial Panamericana Madrid, 2003.
JANEWAY Charles; TRAVERS Paul; WALPORT Mark, SHLOMCHIK Mark: Inmunobiología, El
sistemainmunitario en condiciones de salud y enfermedad (2003), 2º edicion, Masson
IATREIA/VOL 14/No.1/ MARZO / 2001
Tesis doctoral de José Miguel Rodríguez Frade (1999); Universidad Complutense de Madrid;
Facultad de Farmacia; Departamento de bioquímica y biología molecular
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
Blood, Vol. 90 No. 3 (August 1), 1997: pp. 909-928 REVIEW ARTICLEChemokines By Barrett J.
Rollins
12