Download citoquinas - John Jairo Uribe Gonzalez

CITOQUINAS
UNIVERSIDAD DE SANTANDER
MEDICINA VETERINARIA
INMUNOLOGIA Y VIROLOGIA VETERINARIA
JOHN JAIRO URIBE GONZALEZ
GENERALIDADES
• Las citocinas o interleucinas son proteínas de bajo
peso molecular esenciales para comunicación
intercelular, son producidas por varios tipos celulares
(inmunes y no inmunes).
• Diferenciación y maduración celular, inflamación
y respuesta inmune local y sistémica, reparación
tisular, hematopoyesis y apoptosis.
• Se encargan de mediar las interacciones entre las
células involucradas tanto en la respuesta inmune
innata como adquirida.
GENERALIDADES
• Son producidas fundamentalmente por linfocitos T
(colaboradores TH) y los macrófagos activados, aunque
también pueden ser producidas por leucocitos PMN,
macrófagos, NK, células endoteliales, células epiteliales,
adipocitos y fibroblastos.




Linfocitos (linfocinas)
Monocitos (monocinas)
Adipoquinas (adipocitos)
Células hematopoyéticas (interleucinas).
• Su acción fundamental es en la regulación del mecanismo
de la inflamación.
 pro-inflamatorias
 anti-inflamatorias
GENERALIDADES
CITOCINA
ACCION
FUNCION
IL 1
Pro inflamatoria
Pirógeno, activación de linfocitos T.
IL 2
Antiinflamatoria
Factores de crecimiento de las células T,
induciendo proliferación de los tipos de
subpoblaciones linfocitarias.
Síntesis de
interferón
IL 4
Antiinflamatoria
Bloquea síntesis de citocinas.
IL 6
Pro inflamatoria
Pirógeno, síntesis de inmunoglobulinas
IL 8
Pro inflamatoria
Factor quimio
neutrófilos.
táctico,
activador
de
PROPIEDADES DE LAS CITOQUINAS
• Se unen a receptores específicos de la membrana de las
células donde van a ejercer su función, transducción
intracelular.
• La producción de las citoquinas suele ser breve
(transitoria).




Pleiotropía.
Redundancia.
Sinergismo.
Antagonismo.
• Según la acción de las citoquinas se puede clasificar en:
•
•
•
Autocrina
Paracrina
Endocrina
TIPOS DE RESPUESTA POR ACCION DE
CITOQUINAS.
• Actúan como mensajeros intracelulares.
 Activación de los macrófagos y otros fagocitos.
 Activación de las células NK.
 Activación de los eosinófilos, inducción de la síntesis de proteínas
de fase aguda en el hígado
 Activación y proliferación de células B, hasta su diferenciación a
células plasmáticas secretoras de anticuerpos.
 Intervención en la respuesta celular específica.
 Intervención en la reacción de inflamación, tanto aguda como
crónica.
 Control de los procesos hematopoyéticos de la médula ósea.
 Reparación tisular.
TIPOS DE RESPUESTA POR ACCION DE
CITOQUINAS.
• Las citoquinas siendo inespecíficas respecto del antígeno,
pueden ejercer acciones de modo específico.
 Regulación muy fina de los receptores de cada citoquina.
 Requerimientos de contactos estrechos célula a célula.
 Corta vida media de las citoquinas en sangre y fluidos.
RECEPTORES DE LAS CITOQUINAS
• Existen diferentes clases de receptores de membrana para
citoquinas, pero se pueden agrupar en seis familias:
• Receptores de las inmunoglobulinas: que poseen varios
dominios extracelulares de tipo Ig. IL 1, IL 1 B, IL 16.
• Receptores de factores de crecimiento hemopoyéticos o
CLASE I: Pertenecen a la familia de receptores alfa, beta y
gamma. IL 2, IL-3, IL-5, IL 6, IL 7, IL 9, IL 13, IL 15, GM-CSF
(factor estimulante de colonias granulocitos-monocitos) y
G-CSF ( Factor estimulador de colonias de Granulocitos).
• Familia de receptores de interferones o familia de clase II:
tienen receptores alfa y beta. interferón (IFN-α y β) y el
IFN- γ.
RECEPTORES DE LAS CITOQUINAS
• Familia de receptores del Factor de Necrosis Tumoral: TNFα, TNF- β,
• Familia de receptores de quimioquinas: son proteínas IL-8.
• PAF ( Factor activador de plaquetas) Receptores de factores
de crecimiento transformante (TGF): TGF α y TGF β.
MECANISMOS DE REGULACION DE
CITOQUINAS
• La actividad biológica de las citoquinas está regulada
fisiológicamente por dos tipos de antagonistas:
 Bloqueo del receptor al unirse a éste
 Inhiben la acción de la citoquina al unirse a ésta.
• El antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra), que bloquea
la unión de IL-1a o IL-1b . Desempeña un papel en la
regulación de la intensidad de la respuesta inflamatoria.
• Versiones solubles de los respectivos receptores .La rotura
enzimática de la porción extracelular libera un fragmento
soluble que retiene su capacidad de unirse a la citoquina.
Existen ejemplos de versiones solubles de los receptores
IL-2R, IL-4R, IL-7R, IFN-g R, TNF-a R, TNF-b R.
MECANISMOS DE REGULACION DE LAS
CITOQUINAS.
• sIL-2R (versión soluble del receptor de la interleuquina 2),
que se libera durante la activación crónica de los linfocitos
T. Este inhibidor se usa de hecho en clínica como un
marcador de la existencia de activación crónica
(enfermedades autoinmunes, rechazo de injertos).
• Algunos virus han evolucionado (como parte de sus
mecanismos de evasión del sistema defensivo del
hospedador) para producir proteínas que se unen e
inactivan a las citoquinas.
MECANISMOS DE REGULACION DE LAS
CITOQUINAS.
• Las células TH1: producen IL-2, IFN- γ y TNF-β.
Son
responsables de funciones de inmunidad celular
(activación de linfocitos TC e hipersensibilidad de tipo
retardado), destinadas a responder a parásitos
intracelulares (virus, protozoos, algunas bacterias).
• Las células TH2 producen: IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13.
Actúan como colaboradoras en la activación de las células
B, y son más apropiadas para responder a bacterias
extracelulares y a helmintos. También están implicadas en
reacciones alérgicas (ya que la IL-4 activa la producción de
IgE y la IL-5 activa a los eosinófilos).
MECANISMOS DE REGULACION DE LAS
CITOQUINAS.
• El IFN-gama secretado por las TH1 inhibe la proliferación
de las TH2.
• La IL-10 secretada por las TH2 inhibe la secreción de IL-2
e IFN-gama por parte de las TH1.
• Esta inhibición en realidad no es directa: la IL-10 produce
un descenso marcado de la cantidad de MHC-II de las
células presentadoras de antígeno, que por lo tanto ya no
pueden ejercer bien su papel de activar a las TH1.
• Además, las TH2 inhiben por sus citoquinas la producción
en macrófagos del óxido nítrico (NO) y otros bactericidas,
así como la secreción por estos macrófagos de IL-1, IL-6,
IL-8 y otras citoquinas
FACTOR DE NECROSIS TUMORAL
• Es un mediador de la inflamación local, vital para mantener
localizadas las infecciones.
• La liberación de TNF-α produce activación local del
endotelio vascular, liberación de óxido nitroso con
vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular.
Esto lleva al reclutamiento de las células inflamatorias,
inmunoglobulinas y complemento, provocando la
activación de los linfocitos T y B.
• Aumenta la activación y adhesión plaquetaria y,
probablemente, la oclusión vascular sea la causa de la
necrosis tumoral, de donde proviene el nombre.
FACTOR DE NECROSIS TUMORAL
• Receptores celulares que se hallan en neutrófilos, células
endoteliales y fibroblastos. Además estos receptores se
encuentran en estado solubles en el suero y en el líquido
sinovial.
• Aunque localmente los efectos del TNF-α son benéficos,
sistemáticamente son desastrosos llevando a síndromes
como el shock séptico y la coagulación diseminada.
 Aumenta la liberación de prostaglandinas por células hipotalámicas que
producen fiebre.
 Disminuye el apetito e inhibe la síntesis de lipoproteinlipasas,
ocasionando caquexia.
 Artritis reumatoidea.
 Disminuye la contractilidad muscular (flacidez y cardiaca presión
arterial.
 Aumenta factor tisular (activador coagulación)e inhibe la
trombomodudina inhibidor de la coagulación.
 Trastornos metabólicos ocasionando disminución glicemia.
INTERLEUQUINA 1
• Mediador de la respuesta inflamatoria.
• Es
producida
por
fagocitos
mononucleares,
queratinocitos neutrófilos, células epiteliales, activados
por productos bacterianos LPS.
• Mediador de la inflamacion, actúa sobre células
endoteliales para aumentar la expresión de moléculas que
aumentan la adhesión leucocitaria.
• Penetra al torrente sanguíneo tiene acciones endocrinas,
produce fiebre, induce la síntesis de proteínas de fase
aguda por el hígado e inicia desgaste metabólico que
conduce a caquexia.
• No induce apoptosis y shock séptico.
QUIMIOQUINAS
• Citoquinas de bajo peso molecular (8-11 kD) con función
quimiotáctica y que tienen un papel crítico como
iniciadoras y promotoras de las reacciones inflamatorias,
ya que regulan el tráfico y afluencia al sitio de la
inflamación de varios tipos celulares leucocitarios:
eosinófilos, linfocitos T y B, monocitos y macrófagos,
células dendríticas, neutrófilos, y determinan un
incremento de su adhesión a las células endoteliales.
• Este conjunto de aproximadamente 40 proteínas forma
una familia, porque todos sus miembros están asociados
genéticamente. Según el número y la situación de la
cisteína.
QUIMIOQUINAS
• Linfotaxina, Eotaxina, Fractalquina.
• Las quimiocinas alfa (cromosoma 4): Las primeras actúan
principalmente sobre los neutrófilos.
• Las quimiocinas beta (cromosoma 17): actúan sobre los
monocitos. De las cuales se conocen MIP-1a, MIP-1b, MCP1, TCA3, RANTES.
• Los receptores se han denominado con la letra R de
receptor y un número (CXCR-1, CXCR-2, etc.). Algunos
receptores fijan diferentes quimioquinas mientras que
otros son más selectivos. Están ampliamente distribuidos
en las células hematopoyéticas, fibroblastos, linfocitos T
activados.
FUNCION QUIMIOQUINAS
• Leucocitos circulantes al contacto con las quimioquinas se
unen al endotelio y aumentan su motilidad para
abandonar circulación.
• Reclutan células de defensa hacia el lugar de infección.
• Regulan el trafico de linfocitos y otros linfocitos entre
otros órganos linfoides periféricos. Dirige la entrada de
los linfocitos B en los folículos linfoides.
• Relacionadas con la formación de órganos cerebro y
corazón (CXC R4).
INTERLEUQUINA 12
• Mediador fundamental de la respuesta inmune innata
temprana contra microbios.
• Producción de INF Ɣ por las células NK y T.
• Critica en la iniciación de una secuencia de respuesta de
los macrófagos, células T, NK en la erradicación de
microbios intracelulares.
• Los macrófagos producen IL12 en respuesta a microbios,
haciendo que las células T y NK produzcan INF Ɣ que
activa los macrófagos para destruir los microbios
fagocitados.
• La fuente principal de IL12 son fagocitos mononucleares
activados y las células dendríticas.
INTERLEUQUINA 12
• Aumenta las funciones citoliticas de las células T y NK.
• Importante puente entre la inmunidad innata y adquirida:
Producida en las etapas tempranas de la respuesta innata
frente a microbios intracelulares, estimula la respuesta
adaptativa contra los microbios.
• Utilizada en respuesta celulo mediadas en pacientes con
inmudeficiencias y cáncer.
INTERFERON
• El nombre hace referencia a un factor celular inducible
que interfiere con la capacidad de una amplia gama de
virus para infectar células. Los IFN poseen propiedades
inmunomoduladoras y Anti proliferativas y antivirales.
• Según sus características y la similitud de sus secuencias
de nucleótidos los IFN se clasifican en tres grupos
principales: IFN α, IFN β e IFN γ.
• Los IFN alfa, beta, omega y tau comparten similitudes
estructurales y constituyen el tipo I o "tipo leucocitario y
fibroblástico. Cromosoma 9
• El IFN γ es estructuralmente distinto a los demás y
constituye por sí solo el tipo II ("tipo inmune").
Cromosoma 12.
INDUCTORES DE INTERFERON
• Los virus son los más potentes inductores de la expresión
de los genes de IFN.
• El estímulo principal para su producción parece ser la
formación de RNA viral de doble cadena durante la
replicación viral dentro de la célula.
• Las infecciones por bacterias (intracélulares), micoplasmas
y protozoos.
• IFN-α: son los linfocitos B, los linfocitos natural killer (NK)
y los macrófagos.
• IFN-β : son los fibroblastos, las células epiteliales y los
macrófagos.
• IFN-γ: son los linfocitos T, los macrófagos y las células NK
RECEPTORES Y MECANISMOS DE ACCION
• Los IFN actúan mediante la unión a receptores específicos
de la superficie celular. La mayoría de las células poseen
receptores de alta afinidad.
• IFN-α e IFN-β comparten el mismo receptor (receptor tipo
I), aunque con diferente afinidad.
• El INF-gamma se une a un receptor diferente (receptor
tipo II).
FACTORES ESTIMULADORES DE
COLONIAS
• Estas citoquinas estimulan la diferenciación de células
pluripotenciales y progenitoras mieloides hacia distintas
líneas celulares y aceleran su maduración.
 El factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF)
 El factor estimulador de colonias de macrófagos (M-CSF)
 El factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos
(GM-CSF)
 Eritropoyetina.
 Trombopoyetina.
• GCSF: El factor estimulante de colonias de granulocitos y
monocitos (GM-CSF) pertenece a la familia de
glicoproteínas que modulan la hematopoyesis, controlan
la sobrevida, proliferación, diferenciación.
FACTORES ESTIMULADORES DE
COLONIAS
• La capacidad funcional de los leucocitos maduros, sus
acciones sobre las células fagocíticas incluyen incremento
en la síntesis de citoquinas (IL-1, TNF alfa). Regula el tráfico
de los leucocitos, respuesta inmune y homeostasis tisular.
• Es una proteína reguladora producida por linfocitos T,
monocitos, fibroblastos y células endoteliales.
• Actúa directa o sinergísticamente con otros factores de
crecimiento para la estimulación eritroide, megacariocítica y
de células precursoras multipotenciales.
• Por sus características, se está utilizando en la recuperación
hematopoyética, tratamiento de enfermedades infecciosas,
adyuvante de vacunas.
FACTORES ESTIMULADORES DE
COLONIAS
• MG-CSF: Se libera en los monocitos, fibroblastos y células
endoteliales actuando sobre células progenitoras mieloides y de
neutrófilos. Su efecto es un estímulo de la proliferación de los
precursores de neutrófilos y una aceleración de su maduración.
• ERITROPOYETINA : Principal factor regulador de la producción
eritroide. Glicoproteína producida a nivel renal y en menor
medida por hígado y macrófagos de médula ósea.
• La Epo actúa sobre células progenitoras eritroides,
megacariocíticas y endoteliales.
• Los niveles deficientes de producción de Epo están relacionadas
con ciertas formas de anemia.
• Falla renal, infecciones crónicas, enfermedades autoinmunes,
artritis reumatoidea, SIDA, hipotiroidismo.
FACTORES ESTIMULADORES DE
COLONIAS
• IL-3, IL-6 y Trombopoyetina: Pueden tener efecto en las
necesidades de transfusión plaquetaria, particularmente en la
quimioterapia de órganos sólidos, trasplante de médula ósea y
tratamiento de las leucemias.
• tratamiento precoz, junto con antimicrobianos, de la infección
en el enfermo neutropénico, obteniendo una más temprana
recuperación de la neutropenia y una reducción de los
episodios febriles.