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AUTOINMUNIDADHUMANA
Título original: Autoinmunidad Humana
Autores: Federico Navajas Luque. Facultativo Especialista de Área de Laboratorio de Diagnóstico Clínico
Joaquín Cano Medina. T.S.S. de Laboratorio de Diagnóstico Clínico.
Edita e imprime: FESITESS ANDALUCÍA
C/ Armengual de la Mota 37
Oficina 1
29007 Málaga
Teléfono/fax 952 61 54 61
www.fesitessandalucía.es
ISBN: 978-84-694-4545-7
Diseño y maquetación: Alfonso Cid Illescas
Edición Octubre 2011
ÍNDICE
UNIDADDIDÁCTICAI
PRESENTACIÓNYMETODOLOGÍADELCURSO
1.1 Sistema de Cursos a Distancia
9 11 1.2 Orientaciones para el estudio
12 1.3 Estructura del Curso
14 UNIDADDIDÁCTICAII
SISTEMAINMUNE.INTRODUCCIÓN
17 2.1 Introducción Sistema Inmune
19 2.2 Respuesta Inmune inespecífica
19 2.3 Respuesta inmune específica
20 2.4 Concepto de antígeno y hapteno
24 2.5 Inmunopatología
24 UNIDADDIDÁCTICAIII
CÉLULASINMUNOCOMPETENTES
3.1 Introducción células inmunocompetentes
29 31 3.2 Linfocitos T y B
31 3.3 Células asesinas naturales (NK)
37 3.4 Células mielomonocíticas
38 3.5 Distribución de las Células Inmunocompetentes
41 UNIDADDIDÁCTICAIV
INMUNOGLOBULINA
4.1 introducción Inmunoglobulina
47 49 4.2 Estructura de las Inmunoglobulina
50 4.3 Características de los distintos tipos de Inmunoglobulina
52 4.4 Estructura espacial de las Inmunoglobulina
55 4.5 Subclases de Inmunoglobulina
56 4.6 Distribución de las Inmunoglobulina
57 4.7 Superfamilias de las Inmunoglobulina
57 4.8 Función de las Inmunoglobulina
57 4.9 Propiedades y función de cada una de las Inmunoglobulina
62
UNIDADDIDÁCTICAV
GENÉTICADELASINMUNOGLOBULINA
5.1 Introducción genética de las Inmunoglobulina
65 67 5.1 Genes implicados en la síntesis de Inmunoglobulina
67 5.2 Reordenamiento de los segmentos génicos de las Inmunoglobulina
68 5.3 Causas de la diversidad de las Inmunoglobulina
72 5.4 Exclusión alélica en la síntesis de Inmunoglobulina
73 5.5 Anticuerpos monoclonales producidos por Hibridomas
74 UNIDADDIDÁCTICAVI
SISTEMADEHISTOCOMPATIBILIDAD
6.1 Introducción sistema de histocompatibilidad
77 79 6.2 Estructura de las moléculas de histocompatibilidad
79 6.3 Genética del complejo mayor de histocompatibilidad
83 6.4 Método serológico
86 6.5 Métodos de bilogía molecular
87 6.6 Métodos celulares
87 6.7 Mecanismos de generación del polimorfismo
88 6.8 Función de las moléculas de histocompatibilidad
89 UNIDADDIDÁCTICAVII
PROCESAMIENTODEANTÍGENOS
91 7.1 Introducción procesamiento de antígenos
93 7.2 CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENO
93 7.3 Captación y procesamiento de antígeno
95 7.4 Biosíntesis de las moléculas del MHC
96 UNIDADDIDÁCTICAVIII
RECEPTORDECÉLULAST
8.1 Introducción receptor de células T
8.2 Enfermedades asociadas al complejo TCR/CD3
UNIDADDIDÁCTICAIX
MOLÉCULASDEADHERENCIA
9.1 Introducción moléculas de adherencia
101 103 105 107 109 9.2 Moléculas de adhesión celular
110 9.3 Interacción leucocito-endotelio en la inflamación
111
UNIDADDIDÁCTICAX
CITOCINASYQUIMIOCINAS
10.1 Introducción
117 119 10.2 Citocinas
119 10.3 Quimiocinas
126 10.4 Receptores de las citocinas
127
UNIDADDIDÁCTICAXI
ACTIVACIÓNLINFOCITOST
135 11.1 Introducción activación linfocitos T
137 11.2 Fenómenos de interacción celular
137 11.3 Transmisión de señales
138 UNIDADDIDÁCTICAXII
ACTIVACIÓNCÉLULASNK
145 12.1 Introducción
147 12.2 Función citotóxica de las células NK
147 12.3 Función secretora de las células NK
148 12.4 Receptores activadores de células NK
148 12.5 Activación NK y respuesta inmune innata
152 UNIDADDIDÁCTICAXIII
SISTEMADELCOMPLEMENTO
13.1 Introducción sistema del complemento
157 13.2 Activación del complemento
157 13.3 Receptores para factores del complemento
161 13.4 Funciones del complemento
162 UNIDADTEMÁTICAXIV
CITOTOXICIDAD
165 14.2 Fase de adhesión intercelular
166 14.3 Fase de activación de células efectoras
167 14.4 Fase lítica
167 14.5 Lisis mediada por macrófagos
168 171 15.1 Introducción
173 15.2 Tolerancia central en linfocitos T
175 15.3 Tolerancia periférica (postímica) de linfocitos T
176 15.4 Tolerancia central de linfocitos B
176 15.5 Tolerancia periférica de linfocitos B
176 UNIDADDIDÁCTICAXVI
FILOGENIASISTEMAINMUNE
163 14.1 INTRODUCCIÓN CITOTOXICIDAD
UNIDADTEMÁTICAXV
TOLERANCIAINMUNOLÓGICA
155 177 16.1 Introducción
179 16.2 Mecanismos de defensa
180
UNIDADDIDÁCTICAXVII
MÉTODOSBASADOSENUNIÓNANTÍGENO‐ANTICUERPO
183 17.1 Introducción
185 17.2 Técnicas de precipitación
185 17.3 Técnicas de aglutinación
187 17.4 Técnicas de inmunofluorescencia
187 17.5 Técnica de radioinmunoensayo
189 17.6 Técnica de enzimoinmunoensayo
190 17.7 Técnicas nefelométricas
190 17.8 Selección de células unidas a un anticuerpo
191 17.9 Técnicas usadas en el aislamiento de anticuerpos o antígenos puros
191 17.10 Inmunoprecipitación e inmunoblotting
191 17.11 Otras técnicas basadas en la unión antígeno-anticuerpo
192 17.12 Técnicas de biología molecular útiles en inmunología
193 UNIDADDIDÁCTICAXVIII
AUTOINMUNIDAD
195 18.1 Introducción
197 18.2 Criterios que definen las enfermedades autoinmunes
197 18.3 Clasificación de enfermedades autoinmunes
199 18.4 Mecanismos patogénicos en las enfermedades autoinmunes
201 UNIDADDIDÁCTICAXIX
ENFERMEDADESAUTOINMUNES
209 19.1 Tiroiditis de Hashimoto
211 19.2 Anemia perniciosa (Anemia por déficit de vitamina B12)
213 19.3 Anemia por déficit de ácido fólico
215 19.4 Enfermedad de Addison
216 19.5 Diabetes tipo I
217 19.6 Artritis Reumatoide
217 19.7 Lupus Eritematoso Sistémico
219 19.8 Dermatomiositis
227 19.9 Síndrome de Sjögren
227 19.10 Síndrome de Reiter
229 19.11 Síndrome de Goodpasture
230 19.12 Síndrome de Guillain-Barré
230 19.13 Esclerosis Múltiple
231 19.14 Miastenia grave
231 19.15 Enfermedad de Graves
232 19.16 Artritis Psoriásica (Psoriasis)
232 19.17 Granulomatosis de Wegener (GW)
233 19.18 Esclerodermia
234 19.19 Enfermedad celíaca
234 19.20 Mixedema primario (Hipotiroidismo severo)
235 19.21 Gastritis Atrófica Autoinmune
235 19.22 Anemia Hemolítica Autoinmune (AHAI)
236 19.23 Pénfigo Vulgar
236 UNIDADDIDÁCTICAXX
ESTUDIODELOSAUTOANTICUERPOS
20.1 Estudio de los Auto-Anticuerpos
239 20.2 Estructuras nucleares y citoplasmáticas más relevantes
240
20.3 Orgánulos subcelulares más relevantes
243 20.4 Componentes de órganos más relevantes
245 20.5 Pruebas de laboratorio
249 CUESTIONARIO
Cuestionario
237 259 261
UNIDADDIDÁCTICAI
PRESENTACIÓNYMETODOLOGÍADELCURSO
AutoinmunidadHumana
Presentación,normasyprocedimientosdetrabajo.
Introducción
Antes de comenzar el Curso, es interesante conocer su estructura y el método que
se ha de seguir. Este es el sentido de la presente introducción.
Presentación
1. Sistema de Cursos a Distancia
En este apartado aprenderá una serie de aspectos generales sobre las técnicas de
formación que se van a seguir para el estudio.
2. Orientaciones para el estudio.
Si usted no conoce la técnica empleada en los Cursos a Distancia, le
recomendamos que lea atentamente los epígrafes siguientes, los cuales le ayudarán a
realizar el Curso en las mejores condiciones. En caso contrario, sólo tiene que seguir los
pasos que se indican en el siguiente índice:
Se dan una serie de recomendaciones generales para el estudio y las fases del
proceso de aprendizaje propuesto por el equipo docente.
3. Estructura del Curso
Mostramos cómo es el Curso, las Unidades Temáticas de las que se compone, el
sistema de evaluación y cómo enfrentarse al tipo test.
1.1SistemadeCursosaDistancia
1.1.1RégimendeEnseñanza
La metodología de Enseñanza a Distancia, por su estructura y concepción, ofrece
un ámbito de aprendizaje donde pueden acceder, de forma flexible en cuanto a ritmo
individual de dedicación, estudio y aprendizaje, a los conocimientos que profesional y
personalmente le interesen. Tiene la ventaja de estar diseñada para adaptarse a las
disponibilidades de tiempo y/o situación geográfica de cada alumno. Además, es
participativa y centrada en el desarrollo individual y orientado a la solución de problemas
clínicos.
La Formación a Distancia facilita el acceso a la enseñanza a todos los Técnicos
Especialistas/Superiores Sanitarios.
1.1.2CaracterísticasdelCursoydelalumnadoalquevadirigido
Todo Curso que pretenda ser eficaz, efectivo y eficiente en alcanzar sus objetivos,
debe adaptarse a los conocimientos previos de las personas que lo estudiarán (lo que
saben y lo que aún no han aprendido). Por tanto, la dificultad de los temas presentados se
ajustará a sus intereses y capacidades.
Un buen Curso producirá resultados deficientes si lo estudian personas muy
diferentes de las inicialmente previstas.
Los Cursos se diseñan ajustándose a las características del alumno al que se dirige.
11 TécnicosSuperioresSanitariosdeLaboratoriodeDiagnósticoClínico
1.1.3OrientacióndelosTutores
Para cada Curso habrá, al menos, un tutor al que los alumnos podrán dirigir todas
sus consultas y plantear las dificultades.
Las tutorías están pensadas partiendo de la base de que el aprendizaje que se
realiza en esta formación es totalmente individual y personalizado.
El tutor responderá en un plazo mínimo las dudas planteadas a través de correo
electrónico exclusivamente.
Diferenciamos para nuestros Cursos dos tipos de tutores:

Académicos. Serán aquellos que resuelvan las dudas del contenido del Curso,
planteamientos sobre cuestiones test y casos clínicos. El tutor resuelve las
dudas que se plantean por correo electrónico.

Orientadores y de apoyo metodológico. Su labor se centrará
fundamentalmente en cuestiones de carácter psicopedagógicas, ayudando al
alumno en horarios, métodos de trabajo o cuestiones más particulares que
puedan alterar el desarrollo normal del Curso. El tutor resuelve las dudas que
se plantean por correo electrónico.
1.2Orientacionesparaelestudio
Los resultados que un estudiante obtiene no están exclusivamente en función de
las aptitudes que posee y del interés que pone en práctica, sino también de las técnicas de
estudio que utiliza. Aunque resulta difícil establecer unas normas que sean aplicables de
forma general, es más conveniente que cada alumno se marque su propio método de
trabajo, les recomendamos las siguientes que pueden ser de mayor aprovechamiento.
Por tanto, aún dando por supuestas la vocación y preparación de los alumnos y
respetando su propia iniciativa y forma de plantear el estudio, parece conveniente
exponer algunos patrones con los que se podrá guiar más fácilmente el desarrollo
académico, aunque va a depender de la situación particular de cada alumno y de los
conocimientos de la materia del Curso:
Decidir una estrategia de trabajo, un calendario de estudio y mantenerlo con
regularidad. Es recomendable tener al menos dos sesiones de trabajo por semana.
12

Elegir el horario más favorable para cada alumno. Una sesión debe durar
mínimo una hora y máximo tres. Menos de una hora es poco, debido al tiempo
que se necesita de preparación, mientras que más de tres horas, incluidos los
descansos, puede resultar demasiado y descendería el rendimiento.

Utilizar un sitio tranquilo a horas silenciosas, con iluminación adecuada, espacio
suficiente para extender apuntes, etc.

Estudiar con atención, sin distraerse. Nada de radio, televisión o música de
fondo. También es muy práctico subrayar los puntos más interesantes a modo
de resumen o esquema.
AutoinmunidadHumana
a) Fase receptiva.

Observar en primer lugar el esquema general del Curso.

Hacer una composición de lo que se cree más interesante o importante.

Leer atentamente todos los conceptos desarrollados. No pasar de uno a
otro sin haberlo entendido. Recordar que en los Cursos nunca se incluyen
cuestiones no útiles.

Anotar las palabras o párrafos considerados más relevantes empleando un
lápiz o rotulador transparente. No abusar de las anotaciones para que sean
claras y significativas.

Esquematizar en la medida de lo posible sin mirar el texto el contenido de
la Unidad.

Completar el esquema con el texto.

Estudiar ajustándose al horario, pero sin imbuirse prisas o impacientarse.
Deben aclararse las ideas y fijarse los conceptos.

Resumir los puntos considerados primordiales de cada tema.

Marcar los conceptos sobre los que se tengan dudas tras leerlos
detenidamente. No insistir de momento más sobre ellos.
b) Fase reflexiva.

Reflexionar sobre los conocimientos adquiridos y sobre las dudas que
hayan podido surgir, una vez finalizado el estudio del texto. Pensar que
siempre se puede acudir al tutor y a la bibliografía recomendada y la
utilizada en la elaboración del tema que puede ser de gran ayuda.

Seguir paso a paso el desarrollo de los temas.

Anotar los puntos que no se comprenden.

Repasar los conceptos contenidos en el texto según va siguiendo la
solución de los casos resueltos.
c) Fase creativa.
En esta fase se aplican los conocimientos adquiridos a la resolución de pruebas de
autoevaluación y a los casos concretos de su vivencia profesional.

Repasar despacio el enunciado y fijarse en lo que se pide antes de empezar
a solucionarla.

Consultar la exposición de conceptos del texto que hagan referencia a cada
cuestión de la prueba.

Solucionar la prueba de cada Unidad Temática utilizando el propio
cuestionario del manual.
13 TécnicosSuperioresSanitariosdeLaboratoriodeDiagnósticoClínico
1.3EstructuradelCurso
1.3.1ContenidosdelCurso

Guía del alumno.

Temario del curso en PDF, con un cuestionario tipo test.

FORMULARIO, para devolver las respuestas al cuestionario.

ENCUESTA de satisfacción del Curso.
1.3.2LosCursos
Los cursos se presentan en un archivo PDF cuidadosamente diseñado en Unidades
Didácticas.
1.3.3LasUnidadesDidácticas
Son unidades básicas de estos Cursos a distancia. Contienen diferentes tipos de
material educativo distinto:

Texto propiamente dicho, dividido en temas.

Bibliografía utilizada y recomendada.

Cuestionario tipo test.
Los temas comienzan con un índice con las materias contenidas en ellos. Continúa
con el texto propiamente dicho, donde se desarrollan las cuestiones del programa. En la
redacción del mismo se evita todo aquello que no sea de utilidad práctica.
El apartado de preguntas test serán con los que se trabajen, y con los que
posteriormente se rellenará el FORMULARIO de respuestas a remitir. Los ejercicios de tipo
test se adjuntan al final del temario.
Cuando están presentes los ejercicios de autoevaluación, la realización de éstos
resulta muy útil para el alumno, ya que:

Tienen una función recapituladora, insistiendo en los conceptos y términos
básicos del tema.

Hacen participar al alumno de una manera más activa en el aprendizaje del
tema.

Sirven para que el alumno valore el estado de su aprendizaje, al comprobar
posteriormente el resultado de las respuestas.

Son garantía de que ha estudiado el tema, cuando el alumno los ha superado
positivamente. En caso contrario se recomienda que lo estudie de nuevo.
Dentro de las unidades hay distintos epígrafes, que son conjuntos homogéneos de
conceptos que guardan relación entre sí. El tamaño y número de epígrafes dependerá de
cada caso.
1.3.4SistemadeEvaluación
Cada Curso contiene una serie de pruebas de evaluación a distancia que se
encuentran al final del temario. Deben ser realizadas por el alumno al finalizar el estudio
14
AutoinmunidadHumana
del Curso, y enviada al tutor de la asignatura, con un plazo máximo de entrega para que
pueda quedar incluido en la edición del Curso en la que se matriculó y siempre
disponiendo de 15 días adicionales para su envío. Los tutores la corregirán y devolverán al
alumno.
Si no se supera el cuestionario con un mínimo del 80% correcto, se tendrá la
posibilidad de recuperación.
La elaboración y posterior corrección de los test ha sido diseñada por el personal
docente seleccionado para el Curso con la intención de acercar el contenido de las
preguntas al temario asimilado.
Es IMPRESCINDIBLE haber rellenado el FORMULARIO y envío de las respuestas
para recibir el certificado o Diploma de aptitud del Curso.
1.3.5Fechas
El plazo de entrega de las evaluaciones será de un mes y medio a partir de la
recepción del material del curso, una vez pasado este plazo conllevará una serie de
gestiones administrativas que el alumno tendrá que abonar.
La entrega de los certificados del Curso estará en relación con la fecha de entrega
de las evaluaciones y NUNCA antes de la fecha de finalización del Curso.
1.3.6Aprendiendoaenfrentarseapreguntastipotest
La primera utilidad que se deriva de la resolución de preguntas tipo test es
aprender cómo enfrentarnos a las mismas y evitar esa sensación que algunos alumnos
tienen de “se me dan los exámenes tipo test”.
Cuando se trata de preguntas con respuesta tipo verdadero / falso, la resolución
de las mismas está más dirigida y el planteamiento es más específico.
Las preguntas tipo test con varias posibles respuestas hacen referencia a
conocimientos muy concretos y exigen un método de estudio diferente al que muchas
personas han empleado hasta ahora.
Básicamente todas las preguntas test tienen una característica común: exigen
identificar una opción que se diferencia de las otras por uno o más datos de los recogidos
en el enunciado. Las dos palabras en cursiva son expresión de dos hechos fundamentales
con respecto a las preguntas tipo test:

Como se trata de identificar algo que va a encontrar escrito, no va a ser
necesario memorizar conocimientos hasta el punto de reproducir con
exactitud lo que uno estudia. Por lo tanto, no debe agobiarse cuando no
consiga recordad de memoria una serie de datos que aprendió hace
tiempo; seguro que muchos de ellos los recordará al leerlos formando
parte del enunciado o las opciones de una pregunta de test.

El hecho de que haya que distinguir una opción de otras se traduce en
muchas ocasiones en que hay que estudiar diferencias o similitudes.
Habitualmente se les pide recordar un dato que se diferencia de otros por
ser el más frecuente, el más característico, etc. Por lo tanto, este tipo de
datos o situaciones son los que hay que estudiar.
15 TécnicosSuperioresSanitariosdeLaboratoriodeDiagnósticoClínico
Debe tenerse siempre en cuenta que las preguntas test hay que leerlas de forma
completa y fijándose en determinadas palabras que puedan resultar clave para la
resolución de la pregunta.
La utilidad de las preguntas test es varia:

Acostumbrarse a percibir errores de conceptos.

Adaptarse a los exámenes de selección de personal.
Ser capaces de aprender sobre la marcha nuevos conceptos que pueden ser
planteados en estas preguntas, conceptos que se retienen con facilidad.
1.3.7Envío
Una vez estudiado el material docente, se contestará la encuesta de satisfacción, la
cual nos ayudará para evaluar el Curso, corregir y mejorar posibles errores. Cuando haya
cumplimentado la evaluación, envíe las respuestas a la dirección indicada.
16
UNIDADDIDÁCTICAII
SISTEMAINMUNE.INTRODUCCIÓN
AutoinmunidadHumana
2.1IntroducciónSistemaInmune
Los seres superiores están defendiendo constantemente su integridad biológica
frente a agresiones, esencialmente externas. De no ser así, morirían como consecuencia de
tumores e infecciones de bacterias, virus, hongos, etc. Para que estos fenómenos de
defensa se lleven a cabo, los organismos disponen de un conjunto de elementos
especiales, conocido como sistema inmune. La capacidad de defensa se adquiere antes de
nacer y se madura y consolida en los primeros años de la vida fuera del seno materno.
La inmunología es la ciencia que estudia los procesos moleculares y celulares
implicados en la defensa de la integridad biológica del organismo a través de la
identificación de las sustancias propias y detección de las sustancias extrañas y su
destrucción. En cada organismo, los mecanismos de defensa son muy diversos y
heterogéneos, aunque siempre existe una actuación integrada de todos ellos. Los
mecanismos de defensa pueden ser de tipo inespecífico y específico. Los mecanismos
inespecíficos están constituidos por las barreras naturales, tales como la piel, mucosas y
otros que están protegiendo constantemente al individúo de contagios externos. Otros
elementos naturales de actuación son la lisozima de la saliva, lágrimas y secreciones
nasales que tienen capacidad de romper la unión de azúcares en las paredes bacterianas,
lo que puede inducir su lisis. También entre estos mecanismos inespecíficos se encuentra
la respuesta inmune inespecífica que están constituida fundamentalmente por los
componentes de la respuesta inmune específica. Entendemos por respuesta inmune todos
aquellos eventos desarrollados por el sistema inmune al objeto de defender la integridad
biológica del individuo frente a cualquier agresión (estimulo antigénico). La respuesta
inmune puede ser, pues, de tipo inespecífica o innata y específica. La respuesta
inespecífica o innata es la primera barrera defensiva del organismo y no requiere
sensibilización previa. La respuesta específica o adquirida se desarrolla solo frente a la
sustancia extraña que indujo su iniciación y en ella participan prioritariamente los
linfocitos y las sustancias liberadas por los mismos, Anticuerpos y citocinas. El sistema
inmune se encuentra ubicado en los órganos linfoides y en su acción participan una serie
de células, células inmunocompetentes, y moléculas, entre las que destacan las
Inmunoglobulina, linfocinas y otras.
Todas las sustancias que tienen la capacidad de estimular al sistema inmune, se
conocen como antígenos y las partes del mismo que tienen capacidad inmunógena, se
conocen como determinantes antigénicos o epítopos. Generalmente el sistema inmune
responde de forma unitaria, por lo que la división en respuesta inespecífica y específica es
más teórica que real. Lo que sí ocurre es que, dependiendo de las circunstancias, en unos
casos predomina una u otra de estas modalidades de respuesta inmune. La Inmunología
es una ciencia de gran amplitud que comprende diversas áreas: Inmunogenética,
Inmunobiología, Inmunopatología o Inmunología clínica, Inmunofarmacología,
Inmunología veterinaria, etc., todas ellas en continua expansión.
2.2RespuestaInmuneinespecífica
La finalidad de la respuesta inmune tanto inespecífica como especifica es la
defensa de la integridad biológica del individuo, actuando como un sistema de
mantenimiento de la homeostasis del organismo, al igual que lo hace, por ejemplo, el
sistema respiratorio o el sistema nervioso. La respuesta inespecífica forma parte de los
mecanismos inespecíficos de defensa y representa el primer sistema defensivo del
19 TécnicosSuperioresSanitariosdeLaboratoriodeDiagnósticoClínico
organismo y es de especial significación frente a la protección del mismo ante infecciones
y cáncer. Las células que mediatizan esta respuesta inespecífica, son los PMN neutrófilos,
macrófagos y células NK que son células que se caracterizan por activarse de forma
inmediata siempre que cualquier sustancia extraña penetra en el organismo, como, por
ejemplo ocurre, tras una herida. En este caso todas estas células se movilizan a dicho foco,
reconocen y toman contacto con la sustancia extraña, que destruyen mediante el proceso
de fagocitosis y citotoxiciadad natural. En este tipo de respuesta participa también el
complemento (C), que está formado por una gran variedad de proteínas que se
encuentran en el plasma. Los distintos componentes del complemento interactúan en un
determinado orden para ejercer su acción en la defensa del organismo. Probablemente la
fagocitosis es el principal elemento que actúa en este tipo de respuesta. La fagocitosis se
lleva a cabo en varias fases, aproximación, fagocitosis y lisis. Los mecanismos de defensa
inespecíficos aportan un buen sistema de protección. Sin embargo, en muchas ocasiones
no son suficientes para defender eficazmente al organismo, pero por fortuna éste dispone
de la respuesta inmune específica.
2.3Respuestainmuneespecífica
La respuesta inmune específica se caracteriza porque es efectiva ante aquellos
antígenos frente a los cuales se ha iniciado y desarrollado. Este tipo de respuesta es
mediada por linfocitos y otras células como células dendríticas, macrófagos etc.
Los linfocitos son de dos tipos: linfocitos B y linfocitos T. Los linfocitos T, a su vez,
pueden ser linfocitos T colaboradores (Th), linfocitos T citotóxicos (Tc) y por algunos
autores también se han propuesto los linfocitos T supresores/reguladores (Ts).
La respuesta inmune específica, se considera que puede ser de dos tipos: humoral
y celular. Aunque la separación de ambos tipos de respuesta es mas de tipo didáctico que
real, en general se considera que cuando los elementos implicados son los linfocitos B,
se trata de una respuesta tipo humoral mientras que cuando participan prioritariamente
los linfocitos T tanto colaboradores (Th) como citotóxicos (Tc), se trata de una respuesta
tipo celular.
2.3.1Reconocimientodelantígeno
Para que se inicie la respuesta inmune específica, se requiere el reconocimiento
del antígeno por parte de los linfocitos y subsiguiente activación de los mismos. Los
linfocitos B reconocen el antígeno mediante Inmunoglobulina de membrana (mIg)
mientras que los linfocitos T lo reconocen mediante el receptor de linfocitos T (TCR). La
activación de los linfocitos B conduce a la síntesis de Inmunoglobulina por los mismos
mientras que cuando lo que se activan son los linfocitos Th o Tc su función prioritaria es la
producción de linfocinas o la de lisar células respectivamente. Las Inmunoglobulina (Ig)
son glicoproteínas formadas, al menos, por cuatro cadenas mientras que el receptor de
los linfocitos T (TCR) es también una glicoproteína pero de solo dos cadenas. Ambos
tipos de moléculas tienen la propiedad de reconocer y unirse al antígeno. Cada
Inmunoglobulina tiene la propiedad de unirse específicamente al antígeno que indujo su
formación.
2.3.2RespuestaInmuneCelular
La respuesta inmune de tipo celular cubre una importante función como
mecanismo inmunológico de defensa, actuando principalmente frente a virus, así como
20
AutoinmunidadHumana
evitando la aparición y desarrollo de células tumorales. En ella participan esencialmente
los linfocitos T colaboradores (Th) y citotóxicos (Tc).
2.3.3Presentacióndelantígeno
Para que los linfocitos T, tal como se ha dicho anteriormente puedan reconocer el
antígeno, éste debe ser debidamente presentado. Esta función se realiza por las células
presentadoras de antígeno (APC) y sus determinantes antigénicos son expuestos en la
superficie de estas células en el seno de las moléculas del complejo principal de
histocompatibilidad (MHC). Las moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad
son glicoproteínas presentes en las membranas de la mayoría las células nucleadas, entre
las que se encuentran las células inmunocompetentes. Estas moléculas son esencialmente
de dos tipos, tipo I y tipo II y tienen entre otras funciones las de presentar el antígeno a
los linfocitos así como participar en el proceso de maduración de los linfocitos T en el
timo. Las células presentadoras de antígeno (APC) tienen como misión captar, procesar
proteolíticamente en el interior de estas células y después presentar el antígeno a los
linfocitos T conjuntamente con las moléculas de histocompatibilidad.
2.3.4InteracciónCelular
Para que la activación del Ag se lleve a cabo se requiere que previamente se haya
producido la interacción entre las células presentadoras y las respondedoras. Este
fenómeno se lleva a cabo prioritariamente por las moléculas de adhesión que son un
grupo muy heterogéneo de sustancias que se encuentran en la superficie de las células
presentadoras y respondedoras y que como se ha dicho hacen posible la adherencia entre
ellas y en consecuencia permiten la unión entre el receptor de las células T y el complejo
MHC-Ag de la APC. De igual manera, estas moléculas participan en todo tipo de
interacción celular tanto en la respuesta celular como humoral.
2.3.5InmunomoduladoresdelaRespuestaInmune
La respuesta inmune es regulada por moléculas conocidas como linfocinas, que
son sustancias producidas por linfocitos en respuesta a una gran variedad de estímulos y
que son capaces de regular el funcionamiento de otras células del sistema inmune. Las
linfocinas actúan como señal complementaria facilitando la activación, proliferación y
diferenciación de los linfocitos y en general de todas las células implicadas en la
respuesta inmune.
2.3.6ActivaciónThyTc
Aunque existen excepciones, la separación de las funciones de los linfocitos Th y Tc
viene dada por el origen de los antígenos que reconocen. Los linfocitos Tc reconocen a
los antígenos presentados en superficie por moléculas MHC de clase I, mientras que los
linfocitos Th interaccionan con el antígeno en el contexto de moléculas MHC de clase II.
Asociados a las dos cadenas polipeptídicas polimórficas que constituyen el TCR se
encuentra un grupo de moléculas monomórficas de membrana llamado colectivamente
CD3, formando así el complejo TCR/CD3 y que sabemos que es imprescindible para la
transmisión de la señal del reconocimiento antigénico al interior celular. En consecuencia
se desencadena una cascada de reacciones bioquímicas en el citoplasma de la célula T,
dando así lugar al proceso de activación, proliferación y diferenciación celular. Estos
mecanismos implican la participación de una serie de sustancias intracitoplasmáticas,
conocidas como segundos mensajeros. Como consecuencia de estos eventos se producirá
21 TécnicosSuperioresSanitariosdeLaboratoriodeDiagnósticoClínico
finalmente la trascripción de los genes implicados en la síntesis de la proteína y factor
implicado en una determinada función. La activación de las células Th es el núcleo central
de la respuesta celular que a su vez actúa sobre, macrófagos, células NK y linfocitos Tc
que adquieren entonces la capacidad de lisar las células que portan el antígeno que
indujo su activación.
2.3.7RespuestaInmuneHumoral
La ausencia de este tipo de respuesta deja al individuo tan indefenso frente a toda
clase de gérmenes patógenos y otras agresiones, que es incompatible con la vida si no se
instaura a tiempo un tratamiento adecuado.
En la respuesta inmune humoral intervienen los linfocitos B, que como se ha dicho
anteriormente reconocen al antígeno a través de las Inmunoglobulina de membrana. Sin
embargo este estímulo no es suficiente para que se inicie y desarrolle la respuesta inmune
humoral. Para ello es necesario que los linfocitos B, además del estímulo antigénico,
reciban el estímulo de ciertas citocinas producidas por los linfocitos T colaboradores. Sólo
cuando confluyen estos estímulos, el antigénico y el mediado por las citocinas, se produce
la activación, proliferación y diferenciación de los linfocitos B hasta la formación de células
memoria y células plasmáticas productoras de Inmunoglobulina, que serán el elemento
efector final de la respuesta humoral.
2.3.8CaracterísticasRespuestaInmuneEspecífica
La respuesta inmune específica se caracteriza por ser de carácter clonal, reconocer
unos antígenos y no otros (especificidad), desarrollar memoria y ser auto regulable.
2.3.8.1Especificidad
Se sabe que cada antígeno estimula solo a aquel linfocito o grupo de linfocitos
que han desarrollado y en consecuencia poseen en su membrana los receptores capaces
de reconocer y unirse específicamente a él. Estos receptores, tal como se ha indicado
anteriormente, son las Inmunoglobulina de superficie cuando se trata de linfocitos B o el
TCR cuando se trata de linfocitos T.
2.3.8.2Clonalidad
Cuando un linfocito o grupo de linfocitos es activado, este prolifera y se diferencia
en múltiples células derivadas, todas ellas con idénticos receptores de superficie. Se dice
entonces que todas estas células constituyen lo que se denomina clon celular. Tanto la
especificidad como la clonalidad de la respuesta inmune fueron
originariamente
definidos en los años cincuenta por varios inmunólogos entre los que se encontraba
Burnet y se conoció después por la teoría de selección clonal de Burnet. Esta teoría decía
que cada antígeno estimulará a aquel linfocito o grupo de linfocitos que poseen en su
membrana receptores capaces de reconocer y unirse específicamente a él y que como
consecuencia se producía su proliferación y diferenciación en células con las mismas
características de reconocimiento que los linfocitos originales. Este carácter clona, le
confiere a este tipo de respuesta el carácter de gran eficiencia en cuanto que cada
individuo solo pone en marcha aquellos elementos, celulares y moleculares, que le son
necesarios para una determinada acción.
22
AutoinmunidadHumana
2.3.8.3MemoriaInmunológica
Otra característica importante de este tipo de repuesta es que el organismo
mantiene memoria de un estímulo a otro cuando son de la misma índole. Eso se debe a la
permanencia de linfocitos sensibilizados de larga vida después de un estímulo antigénico.
2.3.8.4Autorregulación
Este tipo de respuesta dispone de mecanismos internos de control, de tal forma
que la intensidad de la misma se regula por acción de diversos tipos de moléculas entre
las que destacan las Inmunoglobulina y sobre todo las citocinas.
2.3.8.5Respuestaprimariaysecundaria.
Cuando por primera vez un antígeno se pone en contacto con el organismo, se
produce una respuesta inmune que se denomina respuesta primaria. Por el contrario,
cuando al cabo de un tiempo el mismo antígeno vuelve a activar al sistema inmune, se
produce una respuesta que denominamos respuesta secundaria o adaptativa. Ambas
respuestas son, cualitativa y cuantitativamente, diferentes.
Las diferencias esenciales son:
-
En la respuesta primaria los niveles máximos de Inmunoglobulina se
alcanzan tras un largo período de latencia después del estímulo antigénico,
mientras que en la respuesta secundaria se alcanza más rápidamente.
-
La respuesta primaria es de menor intensidad que la secundaria.
-
La respuesta primaria predomina la IgM, mientras que en la secundaria
predomina la IgG.
-
La respuesta secundaria, al predominar en ella la IgG de vida media más
larga que la IgM, es más permanente en su acción que la primera.
Ello se debe a que cuando un antígeno activa por primera vez a los linfocitos B,
éstos necesitan tiempo para diferenciarse en las células plasmáticas responsables de la
síntesis de Inmunoglobulina, mientras que cuando se trata de la respuesta secundaria,
gracias a la permanencia de las células memoria, se alcanza mucho antes el nivel de
células plasmáticas. Resulta así, que la respuesta será de menos intensidad que tras un
segundo estímulo en que ha aumentado el número de linfocitos sensibles gracias a la
permanencia de células memoria con receptores idóneos para tal antígeno. Estos sistemas
funcionan de forma secuencial, enviándose información entre ellos para una eficaz
eliminación del patógeno. Así, una vez que entra el patógeno superando las barreras
físico-químicas, se pone en funcionamiento el sistema inmune innato, con células y
factores solubles que van a tratar de eliminarlos. Tras la activación de este sistema, es
únicamente en los vertebrados donde puede ponerse en marcha el sistema inmune
específico adaptativo, aunque coordinado con los componentes del sistema inmune
innato. Como ejemplos de esta cooperación se encuentran el papel desempeñado por los
macrófagos como células presentadoras de antígeno a los linfocitos T; los Anticuerpos
IgM e IgG son capaces de activar el sistema del complemento por la vía clásica; o la
citotoxicidad dependiente de Anticuerpo por parte de las células natural killer.
23 TécnicosSuperioresSanitariosdeLaboratoriodeDiagnósticoClínico
2.4Conceptodeantígenoyhapteno
Se entiende por antígeno toda sustancia con capacidad para generar una
respuesta inmune, esto es que posee capacidad de ser reconocida como extraña por el
sistema inmune. Sabemos que prácticamente cualquier tipo de molécula biológica,
incluyendo azúcares, lípidos, hormonas, metabolitos intermediarios, carbohi­dratos
complejos, fosfolípidos, ácidos nucléicos y proteínas pueden ser antígenos. Si se quiere
producir Anticuerpos contra pequeñas moléculas, éstas deben unirse antes de la
inmunización a una macromolécula. En este sistema, la molécula pequeña recibe el
nombre de determinantes antígenos. Los Anticuerpos frente a un antígeno se unen a sus
grupos determinantes. Esta capacidad de unión antígeno-Anticuerpo (Ag-Ac), es la
característica más importante y común de todas las Inmunoglobulina. Esta unión es no
covalente y débil, de tal forma que la reacción es reversible, encontrándose los antígenos
y los Anticuerpos libres en equilibrio dinámico con los unidos. En general los antígenos
son de mayor tamaño que la zona que participa en la unión con el Anticuerpo, de modo
que un Anticuerpo solo se une a una zona muy restringida del antígeno. A esta zona del
antígeno que participa en la unión con el Anticuerpo se le denomina epitopo o
determinante antigénico. La mayoría de los antígenos poseen múltiples epítopos, con lo
que pueden unir múltiples Anticuerpos a la vez siempre que los epítopos estén
suficientemente alejados entre ellos para que no existan interferencias estéricas que lo
impidan
Clásicamente se llamaba antígeno a toda molécula capaz de generar un
Anticuerpo. En la actualidad sin embargo, se considera antígeno a cualquier molécula
capaz de unirse a un Anticuerpo independientemente de que pueda, por si sola,
generarlo. Aquellas moléculas que además sean capaces de generar un Anticuerpo se les
denomina inmunógenas.
En este sentido existen moléculas demasiado pequeñas que llamamos haptenos,
que para generar Anticuerpos necesitan ir unidas a moléculas más grandes llamadas
carrier. Una vez que se han generado de este modo, Anticuerpos contra el hapteno, éste
puede unirse a los Anticuerpos.
El hapteno es por tanto, una molécula antigénica pero no inmunógena. Tras la
unión antígeno-Anticuerpo (Ag-Ac), las sustancias extrañas (o antígenos) son
neutralizadas y posteriormente destruidas por las inmuno­globulinas a través de
mecanismos, que pueden ser diferentes según el tipo de inmuno­globulina que participa.
2.5Inmunopatología
Hay multitud de casos en los que los sistemas de defensa son en sí causa de
enfermedad. Esto es, por ejemplo, lo que ocurre cuando el individuo reacciona incluso
frente a sustancias que en principio son inocuas, como es el polen de plantas, etc.
Entonces se habla de reacciones de hipersensibilidad.
En otros casos, por razones todavía no muy bien conocidas, el sistema inmune
reacciona frente a componentes propios, que destruye, ocasionando graves trastornos, o
incluso la muerte. Se trata de enfermedades por auto inmunidad, que pueden
presentarse frente al sistema nervioso central, frente a casi todas las glándulas endocrinas,
frente a componentes musculares, etc.
24
AutoinmunidadHumana
También a veces, las células encargadas de la defensa inmune, comienzan a
proliferar en grandes cantidades, llegando a producir auténticos cánceres de células libres
como son las leucemias, que incluso en tan sólo meses pueden terminar con la vida del
individuo.
La Inmunología, en consecuencia, debe estudiar no sólo el papel que tiene el
sistema inmune en el mantenimiento de la salud sino tam­bién en la génesis y evolución
de la enfermedad.
2.5.1AportacionesdelaInmunología
La Inmunología ha contribuido de forma notoria al progreso de la ciencia actual,
primero por aportaciones sobre bases empíricas y después sobre fundamentos sólidos,
fruto del intenso esfuerzo desplegado en el estudio de los mecanismos de actuación del
sistema inmune.
Durante la fase empírica que podemos considerar anterior al comienzo del
presente siglo, la inmunología ofreció la solución a uno de los grandes problemas que ha
azotado a la humanidad, las pandemias. Ello fue posible gracias a Jenner quien a finales
del siglo XVIII y a Pasteur quien a su vez a finales del siglo XIX, prepararon las vacunas de
la viruela y de la rabia respectivamente. Posteriormente se desarrollarían, entre otras, las
vacunas antitifoidea (1898), anticólera (1892) y antidiftérica (1913). Después, en lo que
podríamos denominar fase científica, y debido a un mejor conocimiento de las bases
biológicas y celulares del sistema inmune, la inmunología se ha desarrollado ampliamente,
siendo una de las ciencias que más ha evolucionado en los últimos años. Hasta
aproximadamente los años sesenta los aspectos inmunológicos conocidos aparecían, en el
contexto de la Microbiología, como el sistema capaz de defender al organismo frente a las
infecciones.
Desde entonces, los continuos avances en el conocimiento de los
mecanismos implicados en la respuesta inmune han dotado a esta disciplina de un sólido
cuerpo de conocimientos.
A este desarrollo han contribuido de manera especial la puesta a punto de técnicas
modernas, tales como los cultivos celulares, obtención de líneas celulares puras e híbridos
celulares, posibilidad de obtener animales trangénicos, disponibilidad de las técnicas de
biología molecular tales como clonaje de genes, técnica de PCR, el uso del láser y la
microscopía electrónica. En consecuencia, hoy día la Inmunología posee su propia
contextura interna y puede ser firmemente considerada como ciencia independiente al
tiempo que hace posible el desarrollo de otras áreas gracias a la aplicación de reactivos y
técnicas puramente inmunológicas, adquiriendo así una amplia proyección en Medicina,
Veterinaria, Biología, Bioquímica, Agronomía y Farmacia.
En resumen, la Inmunología ha influido en las siguientes áreas:
Enfermedades infecciosas. Haciendo posible la profilaxis de la mayoría de las
enfermedades infecciosas mediante un progresivo y espectacular perfeccionamiento de
las técnicas de vacunoterapia durante el presente siglo. Es de destacar a modo de ejemplo
el descenso drástico que se observan en las tasas de morbilidad declaradas por
poliomielitis, por sarampión o que la viruela ha sido completamente erradicada.
Transfusiones sanguíneas. La Inmunología hizo posible el descubrimiento de los
grupos sanguíneos y los Anticuerpos séricos frente a los mismos, gracias a lo cual se
pueden realizar las transfusiones sanguíneas sin riesgo para el enfermo.
25 TécnicosSuperioresSanitariosdeLaboratoriodeDiagnósticoClínico
Trasplantes de órganos. Haciendo posible la prevención del rechazo de muchos de
los órganos trasplantados. Eso se ha debido a un perfeccionamiento de las técnicas
quirúrgicas pero, sobre todo, al descubrimiento de los antígenos responsables del rechazo
(antígenos de histocompatibilidad) y a un mejor conocimiento de los mecanismos
inmunológicos responsables del rechazo del trasplante, que están permitiendo la
utilización de modernas terapias inmunosupresoras de gran efectividad en la actualidad.
Los avances más recientes indican que pronto será posible el trasplante de animales al
hombre (xenotrasplante) con lo cual se podrá dar solución a la escasez de donaciones de
órganos.
Oncología. En donde la inmunología ha permitido un mejor conocimiento de la
interrelación célula cancerosa-huésped. Estos conocimientos ya comienzan a repercutir en
una mayor supervivencia de ciertos pacientes cancerosos y existen fundadas esperanzas
de que en un futuro inmediato la inmunología pueda contribuir aún más, ofreciendo
nuevas vías de solución a esta enfermedad. El descubrimiento reciente, por un lado, de
oncogenes responsables de la malignización celular y, por otro, de los mediadores
químicos de la respuesta inmune, entre los que cabe destacar las linfocinas y los
interferones, ofrecen una amplia esperanza en la terapia de muchos cánceres y de sus
metástasis. En la actualidad se encuentran en vía de ensayo varias vacunas terapéuticas
con resultados verdaderamente alentadores.
Inmunopatología. En donde el conocimiento del sistema funcional, ha hecho
posible conocer la etiología y patogenia de una gran variedad de enfermedades surgidas
por alteración del propio sistema inmune, tales como inmunodeficiencias, alergias, auto
enfermedades, etc. Sin embargo, quedan problemas pendientes sin resolver, como es el
reto que actualmente tiene planteada la Inmunología con el Síndrome de
Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), de una extraordinaria capacidad expansiva y alta
mortalidad, y frente al cual no se dispone de un remedio eficaz que elimine de manera
definitiva el virus HIV.
Métodos analíticos. Una gran variedad de métodos analíticos de gran precisión y
sensibilidad se han desarrollado gracias a los conocimientos inmunológicos. Entre estas
técnicas las más importantes que se pueden destacar son la inmunoelectroforésis, radioinmunoensayo, hemoaglutinación, etc. Hoy se puede considerar que, por ejemplo, la
endocrinología moderna se ha podido desarrollar gracias a la aparición de un método, el
radioinmunoensayo, capaz de medir los niveles de las distintas hormonas
Biotecnología, industria y farmacia. Esto está siendo realmente posible gracias al
extraordinario grado de cooperación existente entre los inmunólogos y científicos
dedicados a la bioquímica, biología molecular, genética y farmacia, cuyos métodos como,
por ejemplo, la tecnología del DNA recombinante, hibridaciones celulares, etc., están
permitiendo la obtención de manera industrial, de sustancias y factores de gran interés
farmacológico, entre los que podemos destacar, como mas sobresaliente, los Anticuerpos
monoclonales (AcMo).
Otras aportaciones. Además de lo indicado anteriormente, la inmunología ha
contribuido a la solución de otros muchos problemas. Citemos, por ejemplo, la prevención
de la eritroblastosis fetal en casos de incompatibilidad Rh entre la madre y el feto. Otra
sensible y reciente aportación de la inmunología ha sido el esclarecimiento de la etiología
de múltiples enfermedades, al descubrir una estrecha relación entre el padecimiento de
las mismas y ciertos factores genéticos relacionados con el control del sistema inmune.
También la inmunología ha aportado conocimientos y técnicas de gran utilidad en la
26
AutoinmunidadHumana
Medicina Legal, alguna de cuyas áreas, como por ejemplo la identificación, se benefició
ampliamente después del descubrimiento de los grupos sanguíneos y también durante la
última década, gracias al descubrimiento de los antígenos de histocompatibilidad.
La inmunología es una ciencia que actualmente se encuentra en pleno desarrollo,
por lo que es de suponer que en el futuro siga aportando nuevos conocimientos para la
solución de muchos de los problemas que tiene planteado la medicina y biología.
27 UNIDADDIDÁCTICAIII
CÉLULASINMUNOCOMPETENTES
AutoinmunidadHumana
3.1Introduccióncélulasinmunocompetentes
La acción del sistema inmune es posible gracias a la participación e interrelación de
diferentes poblaciones celulares, conocidas como células inmunocompetentes. Estas
células son fundamentalmente los linfocitos T y B, las células NK, células dendríticas,
macrófagos y polimorfonucleares, (ver tabla):
TIPOS DE CÉLULAS INMUNOCOMPETENTES Y SUS FUNCIONES PRINCIPALES
Célula
Función
B
Producción de igs y presentación ag.
Th
Producción de linfocinas
Tc
Citotoxicidad
NK
Citotoxicidad y producción de linfocinas
Macrófagos
Fagocitosis y presentación de ag
Dendríticas
Presentación de antígenos
Neutróficlos
Fagocitosis
Las células inmunocompetentes se encuentran distribuidas por toda la economía,
como epitelios y mucosas, pero su concentración es máxima en los ganglios linfáticos y
bazo. En estos tejidos se dan las condiciones óptimas para su estimulación antigénica
gracias a que a ellos afluyen con facilidad las sustancias extrañas (antígenos) a través de
los vasos linfáticos y es posible la interrelación celular, óptima para que se pueda iniciar y
desarrollar la respuesta inmune.
En este capítulo estudiaremos las características morfológicas y fenotípicas más
importantes de estas células inmunocompetentes, así como también el sistema linfático,
especialmente la estructura funcional de los ganglios linfáticos, bazo y timo.
3.2LinfocitosTyB
Los linfocitos son células de tamaño pequeño con un núcleo muy voluminoso y
provisto de una membrana citoplasmática de especial importancia en la regulación de su
funcionalidad. Estas células se dividen en linfocitos T y linfocitos B.
Ambos tipos de linfocitos al igual que todas las células sanguíneas derivan de una
célula progenitora pluripotencial
que en el feto se encuentra en el
hígado y después del nacimiento
en la médula ósea. A esta célula
precursora
común
se
le
denomina CFU-LH o Unidad
formadora de colonias linfoides
y hematopoyéticas.
Posteriormente
esta
célula se diferenciará para dar
lugar, por un lado, a la célula
madre
hematopoyética
pluripotencial (CFU-GMEM) para
31 TécnicosSuperioresSanitariosdeLaboratoriodeDiagnósticoClínico
las series eritrocítica, granulo­cítico-macrofágica y megacariocítica. Por otro lado, dará
lugar a una célula progenitora unipotencial (CFU-L), específica para la serie linfoide.
Cada una de estas células progenitoras continuará diferenciándose hacia otras
células inmaduras, originándose así las CFU-E (precursor eritrocítico), CFU-GM (precursor
mielomonocítico) y CFU-Meg (precursor megacariocítico) a partir de la célula precursora
hematopoyética.
De la célula madre linfoidea derivarán dos células precurso­ras, CFU-T y CFU-B,
que tras un proceso de maduración, conocido como linfopoyesis, originarán los linfocitos
T y B respectivamen­te. En sangre periférica la proporción de linfocitos T es
aproxi­madamente de un 70% mientras que la proporción de linfocitos B es de un 15%.
En la imagen siguiente se muestra una imagen de microscopía electrónica de
barrido de un linfocito B (a) y un linfocito T (b) donde pueden observarse las
diferencias en su superficie.
Existen otras células de estirpe linfoide que no presentan características de
linfocitos T ni B, denominadas células NK que poseen actividad citotóxica y secretora de
ciertas citocinas.
3.2.1Linfopoyesis
En los mamíferos, y entre ellos el hombre, Las células pluripotentes, se diferencian
y transforman en células también inmaduras estos procesos se realizan en el timo
(linfocitos T) y en la propia médula ósea (linfocitos B).
3.2.1.1LinfopoyesisT
El timo es un órgano situado
en la parte superior del mediastino
anterior, donde maduran los linfocitos
T. El timo presenta su máximo
desarrollo en el feto y en el niño,
mientras que a partir de los 10-12
años comienza un proceso atrófico y
degenerativo con gran invasión grasa,
de tal forma que en el adulto sólo
quedan residuos del mismo.
32
AutoinmunidadHumana
Los precursores de los linfocitos T, durante el proceso de maduración intratímica,
reciben el nombre de timocitos. Durante esta fase mueren muchos timocitos,
aproximadamente el 95 por 100 de ellos, debido a que se eliminan aquellos que
reconocen los antígenos propios del organismo. El resto de las células abandonan el timo,
vía sanguínea, como linfocitos T maduros. Estos linfocitos colonizan los órganos linfoideos
secundarios, situándose en la zona paracortical de los ganglios linfáticos y vainas
paracorticales linfocíticas del bazo.
Se han identificado algunos factores de transcripción que son imprescindibles para
la diferenciación de los linfocitos a lo largo de la linfopoyesis. En el timo se han
identificado células precursoras que poseen capacidad de generar células T, NK, B y
células dendríticas del timo, y a lo largo de su diferenciación los precursores mas
evolucionados van perdiendo paulatinamente la capacidad de generar células B, NK y
células dendríticas en este orden.
Durante el proceso de maduración intratímico, los timocitos adquieren una serie
de moléculas nuevas en su superficie. Estas moléculas van apareciendo secuencialmente
en los diferentes estadíos de maduración intratímica así como, en general, en todos los
procesos de maduración y diferenciación hematopoyéticos. Se les denomina marcadores
de diferenciación hematopoyética ya que son propios de los diferentes estadíos
madurativos y pueden ser utilizados para definirlos. Se denominan con las siglas CD
(cluster of differentiation o grupo de diferenciación) seguido de un número ordinal. La
CFU-T, no expresa todavía en su superficie ninguna de los marcadores de los linfocitos T.
Posteriormente estas células, ya en
el timo, maduran distinguiéndose varios
estados diferenciativos con la presencia de
diferentes marcadores de superficie. Así en
los timocitos inmaduros aparecen los
marcadores CD7 y CD2, añadiéndose en
un estadio posterior de maduración
(timocito común), el marcador CD1.
Ya en el timo va a ocurrir una
especialización funcional, distinguiéndose
dos subpoblaciones de timocitos maduros:
Una es aquella que expresa en su
superficie el marcador CD4 y que será el
precursor inmediato de los linfocitos T
colaboradores que aparecen en sangre
periférica. La otra expresa en la superficie
el marcador CD8 y dará
origen a los linfocitos T
citotóxicos/supresores
circulantes. En ambas
subpoblaciones
se
pierde la expresión de
la
molécula
CD1
(Figura).
En la Tabla se muestran algunos de los marcadores de diferenciación de las células
linfoides de estirpe T.
33 TécnicosSuperioresSanitariosdeLaboratoriodeDiagnósticoClínico
Marcadores propios de las células de estirpe linfocitaria T
Marcador
Pm (daltons)
Función
CD7
40.000
Activación células T con  TCR
CD2
50.000
Receptor para CD58 o LFA-3 y adhesión celular
CD5
67.000
Ligando para CD72
CD1 a, b, c
45.000
Asociado a β-2-microglobulina
CD3
γ25.000
Asociado al TCR y transmisión señal activación
δ20.000
ε20.000
55.000
CD4
α34.000
Unión al MHC- II en el fenómeno de presentación Ag
CD8
β34.000
Unión al MHC- I en el fenómeno de presentación Ag
CD44
80.000
Modulación de la apoptosis de linfocitos T.
CD27
55.000
Señal coestimuladora para activación linfocitos T
Los timocitos más inmaduros no expresan CD3, CD4 ni CD8, por lo que son
conocidos como células triples negativas. A medida que van madurando, en estas células
se produce la reorganización del TCR, la expresión del complejo CD3 y de las moléculas
CD4 y CD8 conjuntamente (células dobles positivas), para después perder una u otra
quedando bien como CD4-CD+ o como CD+CD8-.
En el proceso de diferenciación de los timocitos a linfo­citos maduros se
destruyen gran número de células, tal como se ha indicado con anterioridad. Esto se debe
a un proceso de selección tímica que se realiza en dos fases y está condicionado por el
grado de afinidad del TCR con las moléculas del MHC de las células epiteliales del timo. En
una de las fases tanto los timocitos CD4-CD8+ como CD8-CD4+ se seleccionan
positivamente, es decir, solo aquellos timocitos que poseen capacidad de reconocer las
moléculas del MHC presentes en las células epiteliales del timo se van a diferenciar y
crecer mientras que el resto mueren. Por el contrario, en el proceso de selección negativa
se destruyen los timocitos que ahora poseen la capacidad de reconocer las moléculas del
MHC presentes en el timo, con lo que se eliminan los clones celulares autorreactivos. No
se conoce bien cuando se efectúa uno u otro proceso, aunque todo parece indicar que se
relaciona con la afinidad del TCR de los timocitos con las moléculas del MHC, de tal
manera que cuando la afinidad es alta se efectuaría una selección negativa, mien­tras que
cuando es baja la selección sería positiva.
3.2.1.2LinfopoyesisB
En los mamíferos la maduración de los linfocitos B se realiza en la médula ósea. El
proceso de diferenciación conducente a la formación de linfocitos B es independiente de
todo estímulo antigénico y se regula por factores presentes en el microambiente de los
órganos linfoideos primarios. Durante el proceso de maduración de los linfocitos B, a
partir de la célula progenitora (CFU-B), se distinguen varios estadios de diferenciación,
que incluyen las células pre-pre-B, las células pre-B, células B inmaduras y linfocitos B
maduros. En cada uno de estos estadíos de maduración las células expresan distintas
moléculas en la superficie, utilizadas como marcadores de diferenciación.
34
AutoinmunidadHumana
En la Tabla siguiente se detallan los pesos moleculares y función de algunos
marcadores de diferenciación de las células B, que están siendo utilizados para estudiar y
clasificar las enfermedades originadas por alteraciones en el proceso de diferenciación
linfocítica B (leucemias y linfomas).
Marcadores diferenciación de linfocitos B
CD
Pm (daltons)
Función reguladora
CD19
95.000
Proliferación cel. B
CD20
35.000
Activación cel. B
CD24
35.000
Diferenciación cel. B
CD10
100.000
Endopeptidasa
CD21
130.000
Receptor de C3d/EBV
CD22
145.000
Ligando de CD45Ro
CD37
45.000
Desconocida
CD40
50.000
Activación/diferenciación
Ya en las células pre-B se detecta la presencia de cadena pesada m
intracitoplasmática, adquiriéndose en la siguiente fase madurativa la capacidad de
sintetizar las cadenas ligeras y pesadas de las Inmunoglobulina IgM e IgD, detectables en
la superficie celular. En consecuencia, la mayoría de los linfocitos B expresan estos dos
tipos de Inmunoglobulina en su superficie. Posteriormente estos linfocitos, mediante un
proceso de reordenamiento génico, se especializarán en la producción de una sola clase
de las Inmunoglobulina IgG, IgA, IgM, IgD e IgE.
3.2.2LinfocitosB
Morfológicamente los linfocitos B son indistinguibles de los linfocitos T. Sin
embargo, es posible establecer diferencias de tipo molecular que justifican su distinta
función (Tabla). La característica más importante de los linfocitos B, por contribuir a su
actividad funcional, es el hecho de que poseen Inmunoglobulina unidas a su membrana
citoplasmática. Estas Inmunoglobulina son los receptores específicos para los antígenos,
de tal forma que cuando se realiza la unión del antígeno a la Inmunoglobulina de
superficie, se va a producir la activación del linfocito B y su posterior transformación en
célula plasmática. Éstas, son células más grandes que los linfocitos, muy ricas en retículo
endoplásmico, y especializadas en la síntesis y secreción de grandes cantidades de
Inmunoglobulina. También los linfocitos B poseen receptores para mitógenos y para el
virus Epstein-Barr (EBV). Precisamente el tratamiento de linfocitos con EBV es el
procedimiento de elección para la prepa­ración
de líneas celulares de tipo B
(inmortalización de una población celular) de gran utilidad en la actualidad para el estudio
de estas células. El receptor que utiliza el EBV en la superficie del linfocito B es el mismo
receptor que la fracción C3d del sistema del complemento o CD21.
35 TécnicosSuperioresSanitariosdeLaboratoriodeDiagnósticoClínico
Algunas características diferenciales de las células de estirpe linfocítica
Marcador
B
T
NK
CD2 (Receptor de LFA-3)
CD3 (Asociado a TCR)
CD19
CD16
CD56 (N-CAM)
CD11b (Recep. C3bi)
CD11a (LFA-1)
Ig de superficie
HLA-clase I
HLA-clase II
+++
-++++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
-
+++
+++
+++
++
+++
+++
-
3.2.3 LinfocitosT
Los linfocitos T son una población celular muy heterogénea formada por, al menos,
tres tipos diferentes de células. Entre los marcadores de diferenciación que definen los
linfocitos cabe destacar el marcador CD2 que actúa de receptor para la molécula LFA-3,
fundamental para la unión entre el linfocito y la célula diana. En la Figura 2.2b se muestra
una imagen de un linfocito T al microscopio electrónico de barrido.
Los linfocitos T poseen receptores específicos para los antígenos. Estas moléculas
conocidas como receptores T o TCR, han sido identificadas, utilizando tecnología de DNA
recombinante, resultando ser altamente polimórficas y de gran importan­cia funcional.
Estructuralmente constan de dos cadenas glicoproteícas ancladas en las membranas
celulares y unidas por puentes disulfuro. El receptor T se encuentra asociado
estrechamente en la superficie celular al complejo molecular CD3.
3.2.3.1TiposdelinfocitosT
No todos los linfocitos T son idénticos entre sí. Analizando las características
funcionales de los linfocitos T, se observan al menos tres comportamientos muy distintos
entre sí que deben basarse en diferencias moleculares y estructurales de estas células. Los
tres tipos de linfocitos T funcionalmente distintos son:


Células T de colaboración (T helper cells).

Células T citotóxicas (T cytotoxic cells).

Células T supresoras/reguladoras (T suppressor cells)
Células T de colaboración (Th)
Esta subclase de linfocitos T participa de forma importante en la iniciación y
desarrollo de la respuesta inmune, tanto humoral como celular, debido a su capacidad de
producción de linfocinas, entre las que destacan la interleucina-2 (IL-2), la interleucina-4
(IL-4) y interferón gamma. Fenotípicamente, la característica esencial
de esta
subpoblación linfocitaria viene definida por la presencia de la molé­cula CD4 en la
superficie celular. Esta molécula es de gran importancia funcional y también se utiliza para
la cuantificación de esta subpoblación. Se distinguen dos poblaciones diferentes de estas
células, Th1 y Th2. La Th1 produce IL-2 e intererón gamma mientras que la Th2 produce
IL-4, 5y 6.
36
AutoinmunidadHumana

Células T citotóxicas (Tc).
Una vez activada esta subclase de linfocitos T, adquiere capacidad citotóxica,
siendo, por tanto, los principales responsables de los fenómenos de citotoxicidad de la
respuesta inmune celular. Estas células se caracterizan por expresar el marcador CD8 y, al
igual que lo hacen los linfocitos Th, el com­plejo TCR-CD3 y otras moléculas importantes
funcionalmente tales como CD2 y LFA-1.

Células T supresoras (Ts) y/o reguladoras.
Estos tipos de células poseen acción reguladora de la respuesta inmune. La
regulación de la actividad del sistema inmune es de gran importancia en todo el
comportamiento del mismo y, sobre todo, en el desarrollo de tolerancia frente a los
componentes propios del organismo. Estas células expresan en su membrana moléculas
CD8 al igual que lo hacen los linfocitos T citotóxicos y su mecanismo de acción no solo no
es muy bien conocido en la actualidad sino que también la propia presencia de estas
células se está cuestionando.
3.3Célulasasesinasnaturales(NK)
En la década de los años 70 Herberman observó que los linfocitos obtenidos de
individuos sanos eran capaces de destruir células tumorales sin que existiera
sensibilización previa. La citotoxicidad mediada por estas células se denominó
citotoxicidad natural, y a las células encargadas de desarrollar esta actividad se las
denominó Natural Killer (NK) o células asesinas naturales. Estas células representan
aproximadamente el 10% de las células mononucleares de sangre periférica y
fenotípicamente no poseen marcadores ni de los linfocitos T ni de los linfocitos B y
corresponden con un tercer tipo de células linfoides conocido anteriormente como
linfocitos nulos o tercera población. Desde
el punto de vista morfológico la mayoría
de las células con actividad NK
corresponden con los linfocitos granulares
grandes (LGL) por su gran tamaño y la
presencia
de
abundantes gránulos
citoplasmáticos.
Aunque hoy se sabe
que
los
linfocitos
pequeños
también
pueden
desarrollar
esta acción citotóxica.
Las células NK se definen como linfocitos que no reorganizan los genes de las
Inmunoglobulina ni tampoco los del TCR y que, por tanto, no expresan sus productos así
como tampoco el complejo CD3 completo. Por el contrario, expresan en su superficie las
moléculas CD16 y CD56 y para su acción citolítica no requieren la expresión de moléculas
del MHC en la célula diana. Estas células son responsables de la citotoxicidad
celulomediada dependiente de Anticuerpos (ADCC), es decir, destruyen células con
antígenos extraños en su superficie frente a los que se han producido Anticuerpos.
37 TécnicosSuperioresSanitariosdeLaboratoriodeDiagnósticoClínico
Las células NK contribuyen a la defensa frente a células infectadas por virus,
bacterias, hongos y parásitos. Pero la principal actividad de la célula NK es su capacidad
de actuar frente al crecimiento de células tumorales impidiendo su expansión y la
formación de metástasis. El síndrome de Shediack-Higashi es una deficiencia selectiva de
actividad NK y cursa con una alta incidencia de tumores.
Las células NK derivan de células hematopoyéticas stem cell presentes en el hígado
fetal o en médula ósea del adulto. Su proceso de maduración se efectúa fuera del timo en
órganos lin­foides periféricos, desconociéndose los procesos requeridos para que esta
diferenciación se produzca, y el órgano donde se des­arrolla. Esto explica que no se
afecten sustancialmente los niveles de células NK en animales atímicos y en
inmunodeficiencia severa combinada observada tanto en animales como el hombre.
También las células NK podrían derivar directamente, de las células doble negativas que
sabemos son también CD16 positivas que se encuentran en el timo y que son precursoras
de las células T.
3.4Célulasmielomonocíticas
Las células inmunocompetentes de estirpe mielomonocítica son los macrófagos y
los granulocitos. Ambos tipos de células proceden de un precursor común, la CFU-GM o
Unidad formadora de colonias granulocítico-macrofágicas, de la médula ósea. Esta célula
progenitora, mediante un proceso de diferenciación, dará lugar a dos series de células
sanguíneas:
a) La serie mieloide, cuyo último eslabón madurativo son los granulocitos.
b) La serie monocítica, cuyo elemento diferenciativo final lo constituyen los
macrófagos.
El proceso de diferenciación y maduración de las células monocíticas en médula
ósea se denomina monopoyesis y al proceso de formación y maduración de las células
mieloides se le conoce como mielopoyesis,
3.4.1Monopoyesis
Durante el proceso de maduración de los macrófagos, a part