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Mónica Guzmán Rodríguez
Marzo de 2012
Medicina y cirugía
CITOQUINAS
GENERALIDADES
Las citoquinas son unas proteínas o glicoproteínas que son producidas por
diferentes tipos de células, tanto células que pertenecen al sistema inmune
como células que no son del sistema inmune, como las células
endoteliales, epiteliales, que pueden secretar citoquinas, pero esa célula
tiene que recibir un estímulo para que se dé la secreción, la producción de
las citoquinas, y el estímulo puede ser una infección, otra citoquina, el
reconocimiento de los PAMPs por parte de la célula de la respuesta inmune
innata, el reconocimiento por parte de los linfocitos TCD4+ y TCD+ del
complejo MHC, cualquiera de estos es a lo que llamamos estímulo, para
que entonces se transcriba el gen o los genes para sintetizar citoquinas, y
esa citoquina no se almacena dentro de la célula, inmediatamente son
secretadas y van a actuar en otras células, siempre y cuando esa célula
exprese receptor específico para esa citoquina, y como les decía ayer,
siempre que un ligando se une a su receptor, en este caso la citoquina a
su receptor pues se va a dar una serie de señales al interior de esa célula,
lo que va a llevar a esa célula a que secrete citoquinas, o exprese una
molécula, o sintetice enzimas. Esa célula sobre la cual actúa la citoquina,
que expresa el receptor, es también lo que llamamos una célula blanco,
porque va a recibir la acción de la citoquina cuando se une al receptor, y
los efectos que aquí se generan, son efectos biológicos que está
produciendo esa citoquina. La citoquina va a actuar tanto en la respuesta
inmune innata como en la respuesta inmune adaptativa, hay algunas que
son exclusivas de estas respuestas y hay otras que puede actuar tanto en
la respuesta inmune innata como en la respuesta inmune adaptativa
porque son secretadas por células de ambos tipos de respuestas como en
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Interferón gamma que es producido por las células NK de la respuesta
inmune innata y los linfocitos TCD4+ de la respuesta inmune adaptativa.
Hay otras citoquinas que son importantes en la hematopoyesis, que es el
proceso mediante el cual se originan las células sanguíneas y se da a
partir del séptimo mes de gestación en la médula, entonces estas
citoquinas son importantes porque hay una célula madre pluripotencial
que va a dar origen a dos progenitores, un progenitor linfoide y un
progenitor mieloide, y luego, dependiendo de citoquinas que actúan sobre
estos progenitores nos van a dar origen finalmente a las diferentes líneas
germinales celulares que podemos encontrar en la sangre o en otros
tejidos, como es el caso del mastocito que se origina del progenitor
mieloide, pero no vamos a encontrarlos en sangre, sino en tejidos, sobre
todo en tejido conectivo. Si resumimos, entonces esas citoquinas, y
miramos dónde ellas actúan, encontramos por ejemplo que el factor de la
célula madre pluripotencial, que justamente va a actuar en la célula madre
y van a producir todas las células primarias de la médula, vamos a iniciar
el proceso de hematopoyesis y es la que primero va a actuar para que esta
célula madre se vaya a diferencias hacia los progenitores mieloide y
linfoide, y luego vamos a encontrar unas citoquinas que van actuando en
los progenitores o en unos estadios intermedios, entonces por ejemplo,
encontramos la IL-7 que va a actuar sobre el progenitor linfoide, ósea que
tiene que ver con la formación de los linfocitos T y B, vamos a encontrar la
IL-3 que también va a actuar sobre los progenitores inmaduros y tiene que
ver con la formación de todas las líneas celulares, y encontramos luego los
factores estimulantes de colonias que también son citoquinas, y son el
factor estimulante de colonias de granulocitos, el factor estimulante de
colonias de monocitos, y como su nombre lo indica, va a llevar a la
maduración de granulocitos y mastocitos, los granulocitos son los
neutrófilos, basófilos y eosinófilos.
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Entonces las citoquinas tienen algunas características:
1. Las citoquinas sólo se producen si un estímulo toca una célula, y
ese estímulo es el que permite la transcripción de un gen o de varios
genes que codifican para citoquinas. Por eso se dice que la secreción
de las citoquinas es un evento breve y autolimitado, mientras dure el
estímulo, una vez se acabe el estímulo se para la secreción de
citoquinas.
Las
cantidades
que
se
secretan
de
citoquinas
generalmente son cantidades muy pequeñas.
2. Las citoquinas pueden actuar de una manera pleiotrópica, que es
que una citoquina actúa sobre diferentes tipos celulares, porque si
uno dice sobre varias células pueden ser varias células de la misma,
entonces
hay
que
decir
diferentes
tipos
celulares,
esto
es
pleitropismo, induciendo el mismo efecto o efectos diferentes
dependiendo de la célula sobre la que está actuando, aquí en el
ejemplo está
IL-4, que puede
proliferación,
activación,
actuar sobre linfocito B, en
diferenciación,
o
sobre
mastocitos
induciendo proliferación, esto es pleiotropismo.
3. La otra característica es la redundancia, que la definimos como que
varias citoquinas actúan sobre una línea celular induciendo el
mismo efecto, en este caso, la L-2, la L-4, la L-5, actuando sobre el
linfocito B llevan a proliferación. En general todo el sistema inmune
es redundante, y en muchas cosas, por ejemplo, las células NK son
células de la respuesta inmune innata que destruyen células
infectadas o células tumorales, los linfocitos TCD8+ tienen la
función de destruir células infectadas y tumorales en la respuesta
inmune
adaptativa,
y
estas
respuestas
también
son
una
redundancia. Esto se hace para hacer más eficiente el sistema, para
asegurarse de que va a tener varias opciones por las cuales pueda
defender de una manera más eficiente.
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4. La siguiente característica que podemos encontrar es el sinergismo,
que es una colaboración para un mayor efecto, no es la sumatoria de
efectos individuales, así, dos citoquinas hacen simultáneamente su
efecto en una célula y aumenta de una manera exponencial los
efectos de esas citoquinas, y entonces L-4 y L-5 se activan sobre el
linfocito B e inducen el cambio de isotipo hacia IgE, pero no es la
sumatoria, es una potenciación del efecto.
5. Antagonismo, que es los efectos de una citoquina son contrarios a
los efectos de otra, y entonces, mientras IL-4 induce cambio de
isotipo hacia IgE, el IFN gamma inhibe ese cambio de isotipo, ese
antagonismo es que sencillamente, por ejemplo en este caso, si se
produce IFN gamma, no se va a secretar IL-4, y si no hay IL-4, no se
da el cambio de isotipo a IgE. Otro ejemplo, la IL-12 es la que induce
la producción de IFN gamma, IL-10 bloquea la producción de IL-12 y
por lo tanto va a inhibir la producción de IFN gamma, ósea que ese
antagonismo puede darse directamente inhibiendo la producción de
la citoquina o de una citoquina que tiene que ver con la producción,
produciendo un efecto indirecto.
6. Otra característica es la inducción en cascada. Entonces el linfocito
TCD4+ TH1 produce IFN gamma, éste hace que los macrófagos, las
células dendríticas produzcan IL-12, y la IL-12 vuelve y activa el
linfocito TCD4+ TH1 para que produzca IFN gamma y otras
citoquinas, esta es una activación en cascada.
Las citoquinas actúan similar a las hormonas, de manera autocrina,
paracrina o endocrina. Se dice que las citoquinas son las hormonas del
sistema inmune, por lo que respecta a la clase, son las mensajeras; si una
célula le quiere decir algo a otra célula, secreta una citoquina. Entonces la
acción autocrina es cuando la citoquina actúa sobre la misma célula que
la produce, un ejemplo clásico de acción autocrina es IL-2, la secretan los
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linfocitos T y actúan sobre el mismo linfocito T induciendo proliferación,
inclusive, por esto se conoce como el factor de proliferación o de
crecimiento de linfocitos T. Una acción paracrina es cuando la citoquina
actúa sobre las células vecinas a la que la secretó, un ejemplo es el IFN
gamma, que es producido por el linfocito TCD4+ TH1 y va a actuar en los
macrófagos y células dendríticas cercanas para que secreten más IL-12 y
así se va haciendo la cascada. Casi siempre, en la respuesta inmune
adaptativa actúan de una manera paracrina, la gran mayoría de las
citoquinas de la respuesta inmune adaptativa actúan de manera
paracrina, y algunas de manera autocrina. La acción endocrina es cuando
la citoquina va a actuar en sitios distantes a la célula que la secretó, y esto
casi siempre implica que van por circulación para poder actuar en sitios
distantes a donde se produjo, un ejemplo es IL-1, el TNF alfa, IL-6 que son
ejemplos clásicos de citoquinas que pueden actuar de manera endocrina,
entonces la mayoría de las citoquinas de la respuesta inmune innata
funcionan de manera endocrina porque se pueden producir en cantidades
suficientes para que puedan viajar en circulación y actúen lejos, por
ejemplo el TNF alfa va a ir hasta hipotálamo para producir fiebre, y la IL-1
va hasta hígado para inducir la síntesis de los reactantes de la fase aguda,
esto no significa que no actúen de manera paracrina o autocrina, sino que
cuando se producen en suficientes cantidades, pueden actuar de manera
endocrina.
La unión de la citoquina a su receptor va a inducir una serie de cambios al
interior que van a llevar a unos efectos biológicos, no en todos lados,
porque eso depende de la citoquina y la célula donde actúa esa citoquina,
y sus efectos pueden ser diferentes dependiendo de la naturaleza de la
célula sobre la que va a actuar, esto depende de la activación de factores
de transcripción, un factor de transcripción es una proteína que se unen a
los promotores de los genes para inducir la transcripción de ese gen, por
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esto todas estas señales llevan a la activación o inducción de todos estos
factores de transcripción que se van a unir a los promotores y dependiendo
de a qué promotores de qué genes se unen, son los efectos biológicos que
van a inducir, y entonces aquí tenemos varios ejemplos, IL-15 se une a su
receptor e induce proliferación de las NK, homeóstasis de los linfocitos
TCD8+ de memoria, pero si se une la IL-9 a su receptor, hay producción de
moco, proliferación de los mastocitos, si es la IL-7, inducen la maduración
y proliferación de los linfocitos T, IL-4 induce proliferación de los linfocitos
B. La unión de la citoquina a su receptor es de alta afinidad, por eso se
necesitan cantidades muy bajas de las citoquinas y eso es suficiente para
que se vea la acción de las citoquinas, y por eso la mayoría pueden actuar
de manera autocrina y paracrina.
Los receptores de las citoquinas pertenecen a 5 familias, que tienen algo
en común y por eso se agrupan en familias:
1. Receptores de citoquinas tipo I que también se llaman receptores de
hemopoyetina: están receptores para un gran número de citoquinas,
IL-2, IL-3, IL-4, IL-12. Dentro de estos receptores hay un grupo que
tienen una cadena gamma común, entonces ustedes ven que son
trímeros o dímeros, entonces el receptor de IL-4, IL-15 e IL-12 tienen
el gamma común. Los receptores de esta familia deben tener la
característica de una cisteína y un motivo que está conformado por
triptófano, serina, cualquier aminoácido, triptófano y serina, y
siempre van a tener este motivo. La cadena gamma común es la que
hace que pertenezcan a esa gran familia de receptores tipo I, pero
que con esa cadena gamma, pertenecen a una subfamilia, y se
diferencian en que la otra cadena tiene diferente conformación de
aminoácidos, tienen diferente estructura, y hay algunos que son
trímeros como el receptor de IL-2 e IL-15, que comparten inclusive la
cadena beta, lo único que los diferencia es la cadena alfa, y si uno
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mira las funciones de estas dos citoquinas, IL-2 induce proliferación
de células y tienen que ver con la NK, y si vemos IL-15, también
tiene que ver con la NK y la proliferación, entonces el hecho de tener
receptores tan similares hacen que sus funciones también sean muy
similares en células de origen linfoide, porque las NK son de origen
linfoide, igual que los linfocitos B y los linfocitos T, entonces de
cierta manera hay una redundancia entre las citoquinas que
comparten ciertas cadenas en los receptores que las llevan a cumplir
funciones muy similares. Hay otra subfamilia que tiene una cadena
beta común, son IL-5, el factor estimulante de colonias de
granulocitos y monocitos, IL-5 tiene que ver con proliferación de
eosinófilos, y el factor estimulante de colonias de granulocitos y
monocitos también va a estimular la proliferación de eosinófilos, que
por lo que están en la misma familia, cumplen funciones similares.
IL-6, IL-11 e IL-27 tienen una unidad en común, miren que todas
igual pertenecen a esta familia porque tienen sus motivos y la
cisteína y eso los hace pertenecer a la misma familia, pero diferentes
subfamilias.
2. Receptores de citoquinas tipo II: aquí están los receptores para los
interferones, que son varios, tipo 1 y tipo 2, los tipo 1 son los IFN
alfa y beta, es muy importante que no se olvide, son muy
importantes en la respuesta inmune innata a virus. El nombre
interferón viene de interferir con el ciclo de replicación de los virus,
ya que fueron descritos inicialmente para los virus.
3. Receptores TNF: tiene que ver con TNF alfa. Hay dos tipos de
receptores, el receptor tipo 1 y el receptor tipo 2. El tipo 2 se va a
unir a otras moléculas presentes en la célula pero igual va a activar
factores de transcripción. Hay otros receptores que se asocian a
otras proteínas llamadas dominios de la muerte, que inducen
apoptosis, por eso es que están asociados a dominio de muerte, ósea
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que el TNF puede ocupar ese papel dual, dependiendo de a qué
receptor se una, puede inducir unos efectos como activadores de
ciertas moléculas, de la fiebre, hematopoyesis, de las proteínas de la
fase aguda, pero si se une a los otros tipos de receptor nos va a
inducir apoptosis de la célula.
4. Familia de receptores de IL-1: se asocia a otras quinasas que
también van a activar factores de transcripción.
5. Receptores 7-alfa-transmembranales, otros los llamas 7-alfa-hélice
transmembranales: son los receptores de las quimoquinas. Se asocia
a proteínas G, que son proteínas asociadas a membrana, activan
cascadas de segundos mensajeros, su activación depende de ATP, si
están unidas a GDP, están inactivas, y cuando se activa un fosfato,
se convierte en GTP y ahora la proteína G está activa, y entonces,
esta señalización lleva que pase de GDP a GTP y entonces comienza
toda la cascada de producir segundos mensajeros, hay que repasar
todos estos procesos moleculares de señalización y producción de
segundos mensajeros, porque si uno tiene claro el mecanismo
general de cómo funciona, queda más fácil entenderlo, por lo que es
bueno hacer el repaso.
Los receptores para las citoquinas excepto por dos familias, sólo están
formados por una cadena, y siempre son trímeros o dímeros, que quieren
decir que están formados por tres o dos cadenas polipeptídicas. Para los
receptores de las familias tipo I y tipo II, la vía es una vía que se llamada
JAK STAT, JAK son las quinasas y STAT son los factores de transcripción.
Esa quinasa está diseñada para fosforilar los factores de transcripción.
Cuando se une la citoquina, inmediatamente las JAK se activan y van a
fosforilar las STAT, y aquí se inicia todo el proceso, los factores de
transcripción se van a activar y se van a traslocar al núcleo, traslocar
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porque va a haber un paso por la membrana nuclear, luego induce el
promotor y se activa la transcripción.
Se nombrarán algunas generalidades de citoquinas porque se van a ver
más detalladamente a medida que avanza el curso: las citoquinas son más
de 200, de tal manera que todos los cuadros que nos presentan no son tan
completos, están de pronto las más importantes para la clínica. El tamaño
de las moléculas no es necesario aprendérselo, sino saber más o menos
cuáles son las más grandes o las más pequeñas, pero no como tal el
número. Si preguntan qué células de la respuesta inmune innata
producen las citoquinas, primero que todo están los macrófagos, que
secretan todas las citoquinas importantes de la respuesta inmune innata.
Hay algunas citoquinas que también las producen los linfocitos T, células
de la respuesta inmune adaptativa, aparecen en la lista las células de la
respuesta inmune innata porque son las que producen la mayor cantidad,
y están ubicadas donde las
producen en mayor cantidad. Hay que
aprenderse las citoquinas en grupitos porque muchas son redundantes en
su función, por ejemplo, TNF alfa, IL-1 y la 6, todas inducen síntesis de
proteínas de la fase aguda, la TNF alfa y la IL-1 son pirógenos, inducen
fiebre, entonces pueden mirarse en grupo, y uno de esos grupos son las
quimoquinas.
Quimoquinas: es un grupo grande, también se clasifican en familias:
1. Familia CC: que comienza CC1, CC2 y así hasta 28, CC quiere decir
que todas estas quimoquinas en su estructura tienen dos cisteínas
seguidas. Sus receptores se nombran como CCR8, CCR2, sólo se le
aumenta una R cuando se quiere hablar del receptor de las
quimoquinas que pertenecen a esta familia. Cuando tienen una L
hacen referencia a la quimoquina, y hace alusión a la L de ligando.
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2. Familia CXC: quiere decir, que ya estas dos cisteínas están
separadas por cualquier aminoácido, estas son menos, sólo tienen
16.
3. Familia C: es la más rara, sólo tiene una cisteína, y es la
linfotactina.
4. Familia CXXXC: sólo se ha descrito uno, la fractalquiina. Parta todas
estas familias es lo mismo, cuando se haga referencia al receptor
sólo de le adiciona una R.
Sus funciones son el reclutamiento de neutrófilos, reclutamiento de los
linfocitos T efectores, entre otras, por lo que se dice que son quimiotáctiles,
de activación y migración a los tejidos de los leucocitos. La única
quimoquina que tienen nombre de interleuquina, es la IL-8, que es una
quimoquina (CXC-8), importante en el reclutamiento de neutrófilos.
Ustedes saben que el virus del VIH necesita un receptor , que es la
molécula CD4, y necesita un receptor, el CCR5, que es un receptor para el
virus del VIH y también el CXCR4, entonces, para que el virus del VIH
entre a la célula, necesita que la célula exprese el CD4 más uno de estos
dos co-receptores, y es la única manera en que puede entrar. La molécula
CD4, no es exclusiva de los linfocitos TCD4+, los monocitos, todos los
macrófagos, las células dendríticas, expresan la molécula CD4, por eso
también son blancos del virus VIH porque expresan el receptor. El cerebro
se puede infectar por la microglía, porque ésta es un macrófago residente
que expresa CD4; y la molécula CD8 tampoco es exclusiva de los linfocitos
TCD8+, algunas células NK también expresan la molécula CD8.
De las células de la respuesta inmune adaptativa, la principal célula son
los linfocitos T, pero esto no significa que los linfocitos B no secreten
citoquinas, también pueden secretar algunas.
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Para terminar, se van a destacar algunas diferencias en la funciones de las
citoquinas en la respuesta inmune innata y en la respuesta inmune
adaptativa, principales funciones fisiológicas, muy importante la de las
citoquinas de la respuesta inmune innata que son mediadores de
inflamación, tanto inflamación local como inflamación sistémica, es
importante que actúan principalmente de manera paracrina, por lo tanto
actúan en el crecimiento, proliferación, diferenciación de los linfocitos y en
la activación de células efectoras. El principal estímulo es reconocer
patrones moleculares, en el caso de las células de la respuesta inmune
innata, como el LPS que es un fuerte inductor de la producción de las
citoquinas de la respuesta inmune innata, aunque hay citoquinas de los
linfocitos T que activan células de la respuesta inmune innata e inducen la
producción de más citoquinas, el principal estímulo para los linfocitos es el
reconocimiento del epítope, que va a producir diferenciación de células
efectoras que son las que van a secretar las citoquinas. Las citoquinas de
la respuesta inmune innata que pueden producir en altas cantidades de
manera que puedan actuar de manera endocrina, y por eso, normalmente,
estas son las citoquinas que pueden detectarse en sangre, detectar
citoquinas de la respuesta inmune adaptativa en sangre no es nada fácil,
porque son valores tan bajos y además porque son las que van a actuar de
manera autocrina y paracrina. En cuanto a sus efectos, las citoquinas de
la respuesta inmune innata, si pueden actuar de manera endocrina, van a
producir efectos sistémicos, pero también van a producir efectos locales,
por lo que pueden actuar en inflamación local y sistémica, y por eso puede
tener papeles en la enfermedad sistémica, por ejemplo, el shock séptico
producido por bacterias Gram negativas, que inducen grandes cantidades
de TNF alfa e IL-1, que hacen que haya una descompensación, una falla
multiorgánica y muerte en esos pacientes. Los inhibidores también tienen
que tener un amplio espectro, y que vaya a cortar esas vías desde un
comienzo. Las de la respuesta inmune adaptativa tienen un efecto más
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local, porque normalmente la producción es en cantidades bajas y por lo
tanto su participación en enfermedades va a ser en enfermedades más
localizadas, un ejemplo clásico de esto es la tuberculosis, mediado por IFN
gamma que mantiene un estímulo constante y lleva a la formación de
granulomas, y por tanto los inhibidores tienen que ser más dirigidos y
menos amplios en su espectro, como la ciclosporina que se usa mucho en
los pacientes trasplantados.