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Mónica Guzmán Rodríguez Marzo de 2012 Medicina y cirugía CITOQUINAS GENERALIDADES Las citoquinas son unas proteínas o glicoproteínas que son producidas por diferentes tipos de células, tanto células que pertenecen al sistema inmune como células que no son del sistema inmune, como las células endoteliales, epiteliales, que pueden secretar citoquinas, pero esa célula tiene que recibir un estímulo para que se dé la secreción, la producción de las citoquinas, y el estímulo puede ser una infección, otra citoquina, el reconocimiento de los PAMPs por parte de la célula de la respuesta inmune innata, el reconocimiento por parte de los linfocitos TCD4+ y TCD+ del complejo MHC, cualquiera de estos es a lo que llamamos estímulo, para que entonces se transcriba el gen o los genes para sintetizar citoquinas, y esa citoquina no se almacena dentro de la célula, inmediatamente son secretadas y van a actuar en otras células, siempre y cuando esa célula exprese receptor específico para esa citoquina, y como les decía ayer, siempre que un ligando se une a su receptor, en este caso la citoquina a su receptor pues se va a dar una serie de señales al interior de esa célula, lo que va a llevar a esa célula a que secrete citoquinas, o exprese una molécula, o sintetice enzimas. Esa célula sobre la cual actúa la citoquina, que expresa el receptor, es también lo que llamamos una célula blanco, porque va a recibir la acción de la citoquina cuando se une al receptor, y los efectos que aquí se generan, son efectos biológicos que está produciendo esa citoquina. La citoquina va a actuar tanto en la respuesta inmune innata como en la respuesta inmune adaptativa, hay algunas que son exclusivas de estas respuestas y hay otras que puede actuar tanto en la respuesta inmune innata como en la respuesta inmune adaptativa porque son secretadas por células de ambos tipos de respuestas como en Mónica Guzmán Rodríguez Marzo de 2012 Medicina y cirugía Interferón gamma que es producido por las células NK de la respuesta inmune innata y los linfocitos TCD4+ de la respuesta inmune adaptativa. Hay otras citoquinas que son importantes en la hematopoyesis, que es el proceso mediante el cual se originan las células sanguíneas y se da a partir del séptimo mes de gestación en la médula, entonces estas citoquinas son importantes porque hay una célula madre pluripotencial que va a dar origen a dos progenitores, un progenitor linfoide y un progenitor mieloide, y luego, dependiendo de citoquinas que actúan sobre estos progenitores nos van a dar origen finalmente a las diferentes líneas germinales celulares que podemos encontrar en la sangre o en otros tejidos, como es el caso del mastocito que se origina del progenitor mieloide, pero no vamos a encontrarlos en sangre, sino en tejidos, sobre todo en tejido conectivo. Si resumimos, entonces esas citoquinas, y miramos dónde ellas actúan, encontramos por ejemplo que el factor de la célula madre pluripotencial, que justamente va a actuar en la célula madre y van a producir todas las células primarias de la médula, vamos a iniciar el proceso de hematopoyesis y es la que primero va a actuar para que esta célula madre se vaya a diferencias hacia los progenitores mieloide y linfoide, y luego vamos a encontrar unas citoquinas que van actuando en los progenitores o en unos estadios intermedios, entonces por ejemplo, encontramos la IL-7 que va a actuar sobre el progenitor linfoide, ósea que tiene que ver con la formación de los linfocitos T y B, vamos a encontrar la IL-3 que también va a actuar sobre los progenitores inmaduros y tiene que ver con la formación de todas las líneas celulares, y encontramos luego los factores estimulantes de colonias que también son citoquinas, y son el factor estimulante de colonias de granulocitos, el factor estimulante de colonias de monocitos, y como su nombre lo indica, va a llevar a la maduración de granulocitos y mastocitos, los granulocitos son los neutrófilos, basófilos y eosinófilos. Mónica Guzmán Rodríguez Marzo de 2012 Medicina y cirugía Entonces las citoquinas tienen algunas características: 1. Las citoquinas sólo se producen si un estímulo toca una célula, y ese estímulo es el que permite la transcripción de un gen o de varios genes que codifican para citoquinas. Por eso se dice que la secreción de las citoquinas es un evento breve y autolimitado, mientras dure el estímulo, una vez se acabe el estímulo se para la secreción de citoquinas. Las cantidades que se secretan de citoquinas generalmente son cantidades muy pequeñas. 2. Las citoquinas pueden actuar de una manera pleiotrópica, que es que una citoquina actúa sobre diferentes tipos celulares, porque si uno dice sobre varias células pueden ser varias células de la misma, entonces hay que decir diferentes tipos celulares, esto es pleitropismo, induciendo el mismo efecto o efectos diferentes dependiendo de la célula sobre la que está actuando, aquí en el ejemplo está IL-4, que puede proliferación, activación, actuar sobre linfocito B, en diferenciación, o sobre mastocitos induciendo proliferación, esto es pleiotropismo. 3. La otra característica es la redundancia, que la definimos como que varias citoquinas actúan sobre una línea celular induciendo el mismo efecto, en este caso, la L-2, la L-4, la L-5, actuando sobre el linfocito B llevan a proliferación. En general todo el sistema inmune es redundante, y en muchas cosas, por ejemplo, las células NK son células de la respuesta inmune innata que destruyen células infectadas o células tumorales, los linfocitos TCD8+ tienen la función de destruir células infectadas y tumorales en la respuesta inmune adaptativa, y estas respuestas también son una redundancia. Esto se hace para hacer más eficiente el sistema, para asegurarse de que va a tener varias opciones por las cuales pueda defender de una manera más eficiente. Mónica Guzmán Rodríguez Marzo de 2012 Medicina y cirugía 4. La siguiente característica que podemos encontrar es el sinergismo, que es una colaboración para un mayor efecto, no es la sumatoria de efectos individuales, así, dos citoquinas hacen simultáneamente su efecto en una célula y aumenta de una manera exponencial los efectos de esas citoquinas, y entonces L-4 y L-5 se activan sobre el linfocito B e inducen el cambio de isotipo hacia IgE, pero no es la sumatoria, es una potenciación del efecto. 5. Antagonismo, que es los efectos de una citoquina son contrarios a los efectos de otra, y entonces, mientras IL-4 induce cambio de isotipo hacia IgE, el IFN gamma inhibe ese cambio de isotipo, ese antagonismo es que sencillamente, por ejemplo en este caso, si se produce IFN gamma, no se va a secretar IL-4, y si no hay IL-4, no se da el cambio de isotipo a IgE. Otro ejemplo, la IL-12 es la que induce la producción de IFN gamma, IL-10 bloquea la producción de IL-12 y por lo tanto va a inhibir la producción de IFN gamma, ósea que ese antagonismo puede darse directamente inhibiendo la producción de la citoquina o de una citoquina que tiene que ver con la producción, produciendo un efecto indirecto. 6. Otra característica es la inducción en cascada. Entonces el linfocito TCD4+ TH1 produce IFN gamma, éste hace que los macrófagos, las células dendríticas produzcan IL-12, y la IL-12 vuelve y activa el linfocito TCD4+ TH1 para que produzca IFN gamma y otras citoquinas, esta es una activación en cascada. Las citoquinas actúan similar a las hormonas, de manera autocrina, paracrina o endocrina. Se dice que las citoquinas son las hormonas del sistema inmune, por lo que respecta a la clase, son las mensajeras; si una célula le quiere decir algo a otra célula, secreta una citoquina. Entonces la acción autocrina es cuando la citoquina actúa sobre la misma célula que la produce, un ejemplo clásico de acción autocrina es IL-2, la secretan los Mónica Guzmán Rodríguez Marzo de 2012 Medicina y cirugía linfocitos T y actúan sobre el mismo linfocito T induciendo proliferación, inclusive, por esto se conoce como el factor de proliferación o de crecimiento de linfocitos T. Una acción paracrina es cuando la citoquina actúa sobre las células vecinas a la que la secretó, un ejemplo es el IFN gamma, que es producido por el linfocito TCD4+ TH1 y va a actuar en los macrófagos y células dendríticas cercanas para que secreten más IL-12 y así se va haciendo la cascada. Casi siempre, en la respuesta inmune adaptativa actúan de una manera paracrina, la gran mayoría de las citoquinas de la respuesta inmune adaptativa actúan de manera paracrina, y algunas de manera autocrina. La acción endocrina es cuando la citoquina va a actuar en sitios distantes a la célula que la secretó, y esto casi siempre implica que van por circulación para poder actuar en sitios distantes a donde se produjo, un ejemplo es IL-1, el TNF alfa, IL-6 que son ejemplos clásicos de citoquinas que pueden actuar de manera endocrina, entonces la mayoría de las citoquinas de la respuesta inmune innata funcionan de manera endocrina porque se pueden producir en cantidades suficientes para que puedan viajar en circulación y actúen lejos, por ejemplo el TNF alfa va a ir hasta hipotálamo para producir fiebre, y la IL-1 va hasta hígado para inducir la síntesis de los reactantes de la fase aguda, esto no significa que no actúen de manera paracrina o autocrina, sino que cuando se producen en suficientes cantidades, pueden actuar de manera endocrina. La unión de la citoquina a su receptor va a inducir una serie de cambios al interior que van a llevar a unos efectos biológicos, no en todos lados, porque eso depende de la citoquina y la célula donde actúa esa citoquina, y sus efectos pueden ser diferentes dependiendo de la naturaleza de la célula sobre la que va a actuar, esto depende de la activación de factores de transcripción, un factor de transcripción es una proteína que se unen a los promotores de los genes para inducir la transcripción de ese gen, por Mónica Guzmán Rodríguez Marzo de 2012 Medicina y cirugía esto todas estas señales llevan a la activación o inducción de todos estos factores de transcripción que se van a unir a los promotores y dependiendo de a qué promotores de qué genes se unen, son los efectos biológicos que van a inducir, y entonces aquí tenemos varios ejemplos, IL-15 se une a su receptor e induce proliferación de las NK, homeóstasis de los linfocitos TCD8+ de memoria, pero si se une la IL-9 a su receptor, hay producción de moco, proliferación de los mastocitos, si es la IL-7, inducen la maduración y proliferación de los linfocitos T, IL-4 induce proliferación de los linfocitos B. La unión de la citoquina a su receptor es de alta afinidad, por eso se necesitan cantidades muy bajas de las citoquinas y eso es suficiente para que se vea la acción de las citoquinas, y por eso la mayoría pueden actuar de manera autocrina y paracrina. Los receptores de las citoquinas pertenecen a 5 familias, que tienen algo en común y por eso se agrupan en familias: 1. Receptores de citoquinas tipo I que también se llaman receptores de hemopoyetina: están receptores para un gran número de citoquinas, IL-2, IL-3, IL-4, IL-12. Dentro de estos receptores hay un grupo que tienen una cadena gamma común, entonces ustedes ven que son trímeros o dímeros, entonces el receptor de IL-4, IL-15 e IL-12 tienen el gamma común. Los receptores de esta familia deben tener la característica de una cisteína y un motivo que está conformado por triptófano, serina, cualquier aminoácido, triptófano y serina, y siempre van a tener este motivo. La cadena gamma común es la que hace que pertenezcan a esa gran familia de receptores tipo I, pero que con esa cadena gamma, pertenecen a una subfamilia, y se diferencian en que la otra cadena tiene diferente conformación de aminoácidos, tienen diferente estructura, y hay algunos que son trímeros como el receptor de IL-2 e IL-15, que comparten inclusive la cadena beta, lo único que los diferencia es la cadena alfa, y si uno Mónica Guzmán Rodríguez Marzo de 2012 Medicina y cirugía mira las funciones de estas dos citoquinas, IL-2 induce proliferación de células y tienen que ver con la NK, y si vemos IL-15, también tiene que ver con la NK y la proliferación, entonces el hecho de tener receptores tan similares hacen que sus funciones también sean muy similares en células de origen linfoide, porque las NK son de origen linfoide, igual que los linfocitos B y los linfocitos T, entonces de cierta manera hay una redundancia entre las citoquinas que comparten ciertas cadenas en los receptores que las llevan a cumplir funciones muy similares. Hay otra subfamilia que tiene una cadena beta común, son IL-5, el factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos, IL-5 tiene que ver con proliferación de eosinófilos, y el factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos también va a estimular la proliferación de eosinófilos, que por lo que están en la misma familia, cumplen funciones similares. IL-6, IL-11 e IL-27 tienen una unidad en común, miren que todas igual pertenecen a esta familia porque tienen sus motivos y la cisteína y eso los hace pertenecer a la misma familia, pero diferentes subfamilias. 2. Receptores de citoquinas tipo II: aquí están los receptores para los interferones, que son varios, tipo 1 y tipo 2, los tipo 1 son los IFN alfa y beta, es muy importante que no se olvide, son muy importantes en la respuesta inmune innata a virus. El nombre interferón viene de interferir con el ciclo de replicación de los virus, ya que fueron descritos inicialmente para los virus. 3. Receptores TNF: tiene que ver con TNF alfa. Hay dos tipos de receptores, el receptor tipo 1 y el receptor tipo 2. El tipo 2 se va a unir a otras moléculas presentes en la célula pero igual va a activar factores de transcripción. Hay otros receptores que se asocian a otras proteínas llamadas dominios de la muerte, que inducen apoptosis, por eso es que están asociados a dominio de muerte, ósea Mónica Guzmán Rodríguez Marzo de 2012 Medicina y cirugía que el TNF puede ocupar ese papel dual, dependiendo de a qué receptor se una, puede inducir unos efectos como activadores de ciertas moléculas, de la fiebre, hematopoyesis, de las proteínas de la fase aguda, pero si se une a los otros tipos de receptor nos va a inducir apoptosis de la célula. 4. Familia de receptores de IL-1: se asocia a otras quinasas que también van a activar factores de transcripción. 5. Receptores 7-alfa-transmembranales, otros los llamas 7-alfa-hélice transmembranales: son los receptores de las quimoquinas. Se asocia a proteínas G, que son proteínas asociadas a membrana, activan cascadas de segundos mensajeros, su activación depende de ATP, si están unidas a GDP, están inactivas, y cuando se activa un fosfato, se convierte en GTP y ahora la proteína G está activa, y entonces, esta señalización lleva que pase de GDP a GTP y entonces comienza toda la cascada de producir segundos mensajeros, hay que repasar todos estos procesos moleculares de señalización y producción de segundos mensajeros, porque si uno tiene claro el mecanismo general de cómo funciona, queda más fácil entenderlo, por lo que es bueno hacer el repaso. Los receptores para las citoquinas excepto por dos familias, sólo están formados por una cadena, y siempre son trímeros o dímeros, que quieren decir que están formados por tres o dos cadenas polipeptídicas. Para los receptores de las familias tipo I y tipo II, la vía es una vía que se llamada JAK STAT, JAK son las quinasas y STAT son los factores de transcripción. Esa quinasa está diseñada para fosforilar los factores de transcripción. Cuando se une la citoquina, inmediatamente las JAK se activan y van a fosforilar las STAT, y aquí se inicia todo el proceso, los factores de transcripción se van a activar y se van a traslocar al núcleo, traslocar Mónica Guzmán Rodríguez Marzo de 2012 Medicina y cirugía porque va a haber un paso por la membrana nuclear, luego induce el promotor y se activa la transcripción. Se nombrarán algunas generalidades de citoquinas porque se van a ver más detalladamente a medida que avanza el curso: las citoquinas son más de 200, de tal manera que todos los cuadros que nos presentan no son tan completos, están de pronto las más importantes para la clínica. El tamaño de las moléculas no es necesario aprendérselo, sino saber más o menos cuáles son las más grandes o las más pequeñas, pero no como tal el número. Si preguntan qué células de la respuesta inmune innata producen las citoquinas, primero que todo están los macrófagos, que secretan todas las citoquinas importantes de la respuesta inmune innata. Hay algunas citoquinas que también las producen los linfocitos T, células de la respuesta inmune adaptativa, aparecen en la lista las células de la respuesta inmune innata porque son las que producen la mayor cantidad, y están ubicadas donde las producen en mayor cantidad. Hay que aprenderse las citoquinas en grupitos porque muchas son redundantes en su función, por ejemplo, TNF alfa, IL-1 y la 6, todas inducen síntesis de proteínas de la fase aguda, la TNF alfa y la IL-1 son pirógenos, inducen fiebre, entonces pueden mirarse en grupo, y uno de esos grupos son las quimoquinas. Quimoquinas: es un grupo grande, también se clasifican en familias: 1. Familia CC: que comienza CC1, CC2 y así hasta 28, CC quiere decir que todas estas quimoquinas en su estructura tienen dos cisteínas seguidas. Sus receptores se nombran como CCR8, CCR2, sólo se le aumenta una R cuando se quiere hablar del receptor de las quimoquinas que pertenecen a esta familia. Cuando tienen una L hacen referencia a la quimoquina, y hace alusión a la L de ligando. Mónica Guzmán Rodríguez Marzo de 2012 Medicina y cirugía 2. Familia CXC: quiere decir, que ya estas dos cisteínas están separadas por cualquier aminoácido, estas son menos, sólo tienen 16. 3. Familia C: es la más rara, sólo tiene una cisteína, y es la linfotactina. 4. Familia CXXXC: sólo se ha descrito uno, la fractalquiina. Parta todas estas familias es lo mismo, cuando se haga referencia al receptor sólo de le adiciona una R. Sus funciones son el reclutamiento de neutrófilos, reclutamiento de los linfocitos T efectores, entre otras, por lo que se dice que son quimiotáctiles, de activación y migración a los tejidos de los leucocitos. La única quimoquina que tienen nombre de interleuquina, es la IL-8, que es una quimoquina (CXC-8), importante en el reclutamiento de neutrófilos. Ustedes saben que el virus del VIH necesita un receptor , que es la molécula CD4, y necesita un receptor, el CCR5, que es un receptor para el virus del VIH y también el CXCR4, entonces, para que el virus del VIH entre a la célula, necesita que la célula exprese el CD4 más uno de estos dos co-receptores, y es la única manera en que puede entrar. La molécula CD4, no es exclusiva de los linfocitos TCD4+, los monocitos, todos los macrófagos, las células dendríticas, expresan la molécula CD4, por eso también son blancos del virus VIH porque expresan el receptor. El cerebro se puede infectar por la microglía, porque ésta es un macrófago residente que expresa CD4; y la molécula CD8 tampoco es exclusiva de los linfocitos TCD8+, algunas células NK también expresan la molécula CD8. De las células de la respuesta inmune adaptativa, la principal célula son los linfocitos T, pero esto no significa que los linfocitos B no secreten citoquinas, también pueden secretar algunas. Mónica Guzmán Rodríguez Marzo de 2012 Medicina y cirugía Para terminar, se van a destacar algunas diferencias en la funciones de las citoquinas en la respuesta inmune innata y en la respuesta inmune adaptativa, principales funciones fisiológicas, muy importante la de las citoquinas de la respuesta inmune innata que son mediadores de inflamación, tanto inflamación local como inflamación sistémica, es importante que actúan principalmente de manera paracrina, por lo tanto actúan en el crecimiento, proliferación, diferenciación de los linfocitos y en la activación de células efectoras. El principal estímulo es reconocer patrones moleculares, en el caso de las células de la respuesta inmune innata, como el LPS que es un fuerte inductor de la producción de las citoquinas de la respuesta inmune innata, aunque hay citoquinas de los linfocitos T que activan células de la respuesta inmune innata e inducen la producción de más citoquinas, el principal estímulo para los linfocitos es el reconocimiento del epítope, que va a producir diferenciación de células efectoras que son las que van a secretar las citoquinas. Las citoquinas de la respuesta inmune innata que pueden producir en altas cantidades de manera que puedan actuar de manera endocrina, y por eso, normalmente, estas son las citoquinas que pueden detectarse en sangre, detectar citoquinas de la respuesta inmune adaptativa en sangre no es nada fácil, porque son valores tan bajos y además porque son las que van a actuar de manera autocrina y paracrina. En cuanto a sus efectos, las citoquinas de la respuesta inmune innata, si pueden actuar de manera endocrina, van a producir efectos sistémicos, pero también van a producir efectos locales, por lo que pueden actuar en inflamación local y sistémica, y por eso puede tener papeles en la enfermedad sistémica, por ejemplo, el shock séptico producido por bacterias Gram negativas, que inducen grandes cantidades de TNF alfa e IL-1, que hacen que haya una descompensación, una falla multiorgánica y muerte en esos pacientes. Los inhibidores también tienen que tener un amplio espectro, y que vaya a cortar esas vías desde un comienzo. Las de la respuesta inmune adaptativa tienen un efecto más Mónica Guzmán Rodríguez Marzo de 2012 Medicina y cirugía local, porque normalmente la producción es en cantidades bajas y por lo tanto su participación en enfermedades va a ser en enfermedades más localizadas, un ejemplo clásico de esto es la tuberculosis, mediado por IFN gamma que mantiene un estímulo constante y lleva a la formación de granulomas, y por tanto los inhibidores tienen que ser más dirigidos y menos amplios en su espectro, como la ciclosporina que se usa mucho en los pacientes trasplantados.