Download bajar archivo

NEUROENDOCRINOLOGÍA
Prolactina
Div. Endocrinología -Hospital C. Durand
HIPOTÁLAMO
DOPAMINA (-)
LACTOTROPO
Familia PRL/GH/LP
PRL, GH y LP tienen secuencias similares de a.a.
Comparten homología genómica, estructural,
inmunológica y biológica
PRL
•  Hormona polipeptídica descubierta en 1928
•  Segregada principalmente por Células
lactotropas pituitarias
Células secretoras de PRL
Gen de PRL (Cromosoma 6) Promotor principal: Pituitario
(2 promotores)
Segundo promotor: Extrapituitario
Funciones de la Prolactina
Se describen más de 300 acciones, pero se pueden
agrupar en las siguientes categorías:
OSMO-REGULACION: balance de agua y electrolitos
CRECIMIENTO Y DESARROLLO
CEREBRO Y COMPORTAMIENTO
REPRODUCCION
INMUNO-REGULACION Y PROTECCION
EFECTOS FISIOLOGICOS DE PROLACTINA
EN LA MUJER
MAMA
Con otras hormonas estimula el desarrollo del tejido
mamario y la lactancia
Durante el embarazo, junto con
estrógenos, progesterona y lactógeno
placentario (en presencia de insulina y
cortisol) induce un crecimiento adicional
del tejido mamario, para la producción
de leche
Después del parto, la caída abrupta de estrógenos y
progesterona, permite la iniciación de la lactancia
EFECTOS FISIOLOGICOS DE PROLACTINA
EN EL VARÓN
TESTICULO
Aumenta: capacidad de binding de LH
a su receptor en la cél. de Leydig
GLANDULAS ACCESORIAS
Estimula: desarrollo y función
sinérgicamente con andrógenos
ESPERMATOZOIDES
Estimula: formación de AMPc, utilización
de fructosa y oxidación de glucosa
HIPERPROLACTINEMIA Y GONADAS
Disminuye la secreción de GnRH y gonadotrofinas
PRL Y TESTICULO
Altera la secreción de testosterona y gametogénesis
PRL Y OVARIO
desarrollo folicular
Impide la ovulación
Altera la fase lútea
la producción de progesterona
Div.Endocrinología-Hosp.Durand
Causas de Hiperprolactinemia
•  Enfermedades Hipotalámicas
–  Tumores, Metástasis, Craneofaringeoma,
Glioma, Hamartoma, Quistes
–  Enf. Infiltrativas (Sarcoidosis, Tuberculosis,
Histiocitosis X)
–  Radiación cerebral
Causas de Hiperprolactinemia
•  Enfermedades hipofisarias
–  Prolactinoma
–  Acromegalia
–  Enfermedad de Cushing
–  Gonadotrofinoma
–  Tumores no secretorios
–  Sección del tallo hipofisario
–  Silla turca vacía
–  Otros tumores (MTS, Meningioma,
Germinoma)
–  Enf. Infiltrativas (Sarcoidosis, TBC)
Causas de Hiperprolactinemia
•  Drogas
–  Antagonistas dopaminérgicos (sulpirida,
clorpromazida, flufenazina, haloperidol,
domperidona, metoclopramida)
–  Otras (reserpina, metildopa, verapamil,
estrógenos, opiáceos, cimetidina)
•  General
–  Hipotiroidismo
–  Insuficiencia renal crónica
–  Cirrosis
–  Lesiones de pared torácica
Causas de Hiperprolactinemia
•  Fisiológicas
–  Estrés
–  Embarazo
–  Lactancia
–  Período neonatal
–  Ejercicio
–  Sueño
–  Relación sexual
•  Idiopática
HIPERPROLACTINEMIA EN LA MUJER
Sindrome de Amenorrea-Galactorrea
Chiari-Frommel (postparto), Ahumada-Del Castillo ó Forbes-Albright
•  Oligo/amenorrea
•  Galactorrea
•  Infertilidad
•  Retraso puberal
•  Hipogonadismo hipogonadotrófico
•  Cefalea
•  Alteración del campo visual
•  Oftalmoplejía
HIPERPROLACTINEMIA EN EL VARON
SINTOMAS Y SIGNOS
•  Disminución de libido y erección
•  Disminución volumen del ejaculado
•  Oligospermia – Astenospermia
•  Ginecomastia – Galactorrea
•  Cefalea
•  Oftalmoplejía
•  Alteración del campo visual
•  Retraso puberal
•  Hipogonadismo hipogonadotrófico
PROLACTINOMA
•  Es el adenoma hipofisario más
frecuente
•  El cuadro clínico depende de:
–  sexo
–  edad de presentación
–  tiempo de hiperprolactinemia
–  tamaño del tumor
PROLACTINOMA
•  Microadenoma (< 10 mm)
•  Macroadenoma (> 10 mm)
–  Intraselar
–  Expansión supraselar, seno cavernoso,
seno esfenoidal
–  Invasivo
Alternativas terapéuticas
- Agonistas Dopaminérgicos
- Cirugía
- Radioterapia
TRATAMIENTO
MÉDICO DEL
MEDICAL THERAPIES
FOR PROLACTINOMA
PROLACTINOMA
Nombre Genérico
Dosis Habitual
Bromocriptina
2.5 mg -15 mg (2/día)
Cabergolina
0.5-3 mg, 1-2 veces/
semana
Pergolide
0.05-0.2 mg/día
Quinagolide
0.075-0.4 mg/día
Tratamiento de la Hiperprolactinemia
Tumoral e Idiopática con Cabergolina
Levalle O. y col.
División Endocrinologia, Hospital Durand
Revista de la Sociedad Argentina
de Endocrinología y Metabolismo, 1999
Objetivos
•  Evaluar:
–  la efectividad de CAB en hiperprolactinemia
tumoral e idiopática
–  la evolución del tamaño tumoral
–  la tolerancia y su efectividad ante resistencia a
otros agonistas dopaminergicos
Población
•  Pacientes: 39
32 mujeres, 7 varones
•  Edad: 17 a 49 años
•  Diagnósticos:
Macroadenomas 8
Microadenomas 21
Idiopáticos
10
•  Tratamientos previos
BEC
22
Lisuride
1
Quinagolide
1
•  Intolerancia
18/24
•  Resistencia
5/24
Población: Síntomas pretratamiento
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Amenorrea-galactorrea
Oligomenorrea
Oligomenorrea-galactorrea
Amenorrea
Disfunción sexual
Cefalea
Trastornos visuales
Déficit de talla
Retraso puberal
Hipotiroidismo
18/32
8/32
4/32
1/32
7/7
17/39
2/39
1/39
1/39
1/39
Métodos
•  Duración: 6 meses
•  Dosis inicial:
0.25-0.5 mg/sem
•  Titulación de dosis:
0.25-0.5 mg/sem
•  Dosis máxima:
2 mg/sem (salvo 1
pac. hasta 5 mg/sem)
•  PRL basal y cada mes
•  RNM basal (3er. y 6to.
mes en macroadenomas)
•  Campimetría basal-6to.
mes en macroadenomas
•  Registro de efectos
adversos
•  Laboratorio de seguridad
Prolactina sérica bajo cabergolina
2100
PRL (ng/ml)
1800
X±EE
1500
1200
900
600
300
0
Basal
Div.Endocrinología, Hosp.Durand
Mes 1
Mes 3
Mes 6
Niveles de PRL sérica bajo Cabergolina en
los tres grupos de pacientes
PRL
PRL
PRL
Basal
Mes 3
Mes 6
130 ± 60
47 ± 22
Macroadenoma X ± EE 7521 ± 5242
Rango
80-43000
2 - 344
2 - 157
Microadenoma X ± EE
147 ± 23
37 ± 14
18 ± 4
X ± EE
39 - 442
72 ± 10
3 - 241
11 ± 5
6 - 66
11 ± 2
Rango
39 - 120
1 - 30
2 - 20
N=8
N=21
Idiopatico
N=10
Rango
Div.Endocrinología, Hosp.Durand
Efectos colaterales con CAB en 39 pacientes
SINTOMAS
Cefalea
Dolor Abdomin
Nausea-V ó mito
Mareo
Constipaci ó n
Astenia
Sudoraci ó n
Hipot. Arterial
N
(%)
Intensidad
mg/sem
Semanas
9
6
4
4
4
3
2
2
1
(23)
Lev-Mod
0.5 - 2
1 a 24
(15)
Lev-Mod
0.5
4a8
(10)
Lev-Mod#
0.5
2 a 24
(10)
Lev-Mod
0.5 - 2
4a8
(10)
Lev-Mod
0.5 - 2
4a8
(8)
Leve
1
4 a 24
(5)
Leve
0.5
4 a 24
(5)
Lev-Sev #
0.5 - 2
4 a 24
2
24
(2)
Severo #
# Motivo de suspensión en dos casos
Epigastralgia
Efectos adversos con BEC en 18 pacientes.
Comparación con CAB
BEC
SINTOMAS
Sudoración
N
16
4
8
3
2
---
TOTAL PACIENTES
18
Náusea - Vómito
Dolor Abdominal
Cefalea
Epigastralgia
Hipotens. Arterial
Mareo
%
88.8
22.2
44.4
16.7
11.1
---
CAB
N
3
4
3
1
1
1
1
9
%
16.7
22.2
16.7
5.5
5.5
5.5
5.5
Hiperprolactinemia en patologías
masculinas asociadas
•  Ginecomastia
•  Infertilidad del Varón
•  Disfunción sexual
PROLACTINOMA DEL VARÓN
PROLACTINOMA DEL VARON
SINTOMAS INICIALES (n=33)
N
%
Disfunción Sexual
27,0
81,8
Cefalea
24,0
72,7
Campimetría alter.
22,0
66,7
Esterilidad
9,0
27,3
Ginecomastia
8,0
24,2
Galactorrea
5,0
15,2
Panhipopituitarismo
3,0
9,1
PROLACTINOMA DEL VARON
ABORDAJE QUIRURGICO (n=16)
N
%
Trans-esfenoidal
8
30,8
Subfrontal
4
15,4
Mixta
4
15,4
TRATAMIENTO DEL PROLACTINOMA
DEL VARON - ( N = 33)
CIRUGIA
16 pac.
AGONIST. DOPAMINERG.
17 pac.
PROLACTINOMA Y FUNCION SEXUAL
Disfunción sexual en 27 de 33 pacientes (81.8%)
Trat. Inicial
Mejoría
Post Cx
Mejoría
Cirugía
1/14
Agon.Dopam.
9/13
Agon.Dopam
10/13
Mejoría
20/27 (74,1%)
Total:
EVOLUCION EN 9 PAC. CON INTERES EN FERTILIDAD
5
PRL(ng/ml)
Testo (ng/ml)
4
600
3
2
1
400
0
80
Zoides (mill/ml)
60
200
40
20
0
0
Pre Cx
Post Cx
Agon.Dopam.
1
2
3
4
5
6
7
PACIENTES
8
9
.
Macro
Micro
Serum
PRL
Tumor
size
CAB in men with macro and microprolactinomas
Solid line: responsive macro or microprolactinomas
Dashed line: resistant macro or micorprolactinomas
Colao AM et al, JCEM, 2004
PROLACTINA
ASPECTOS NO CLASICOS
División Endocrinología
Hospital Durand, Buenos Aires
La PRL circula en 3 formas moleculares:
1) PRL nativa
2) PRL grande (Big PRL)
3) Macroprolactina (Big-Big PRL)
Formas 2 y 3: baja o nula actividad biológica
Método ideal de detección: cromatografía
Test de precipitación con PEG: se usa en clínica
para identificar Macroprolactinemia (big-big
PRL)
MACROPROLACTINEMIA
Se asocia a falta de síntomas
atribuídos a la hiperprolactinemia:
trastornos del ciclo
galactorrea
disfunción sexual masculina
hipoandrogenismo
MACROPROLACTINEMIA
PRECIPITACIÓN CON POLIETILENGLICOL (PEG)
División Endocrinología
Hospital Durand, Buenos Aires
Se analizaron las características clínicas y las
imágenes en pacientes con hiperPRL
•  mujeres hiperprolactinémicas de 18 a 62 años
•  con o sin síntomas atribuibles a la misma
•  se dosó PRL antes y después de la
precipitación por PEG
Resultados
59%
20%
De 138 sueros con PRL
>25 ng/ml:
•  80% tuvieron predominio de
PRL Nativa
21%
•  20% tuvieron predominio de
MacroPRL
PROLACTINA
Variantes de peso molecular de
prolactina en hombres
hiperprolactinémicos
División Endocrinología, Hospital Durand
973 pacientes que consultaron por esterilidad:
32 pacientes hiperPRL (3.3%)
4 presentaron T sérica normal, sin disfunción
erectiva ni trastorno de la libido.
La causa de esterilidad fue independiente de la
hiper-PRL:
1) falla testicular primaria
2) infección seminal
3) factor obstructivo
4) varicocele
Resonancia Magnética selar,
sin y con contraste: NORMAL
MacroPRL por precipitación con PEG
Los resultados se corroboraron por cromatografía
en Sephadex G-100 (G-100)
Sephadex G-100
PRL Total
ng/ml
1
2
3
4
BigBig Big Pequeña
ng/ml ng/ml ng/ml
150.0
47.5
110.0
47.3
138.3
33.2
76.4
22.7
3.9
5.8
24.4
8.3
VN X 20.5
± 5.5
3.0
0.3
3.0
0.3
7.8
8.5
9.2
16.3
14.0
5.0
Post PEG
ng/ml
8.2
8.8
5.8
9.4
ConA Sefarosa
No Glicosilada
ng/ml
14.0
8.9
9.0
19.0
16.0
5.5
Prolactina y Sistema inmune
PRL
•  Recientemente se la asoció a una gran familia de
citoquinas hematopoyéticas
•  PRL como Citoquina:
-  su receptor es miembro de superfamilia del
receptor de citoquinas
-  adopta estructura postranslacional similar a la de
citoquinas
-  actúa sobre células del sistema inmune
PRL COMO UNA CITOQUINA EN EL
SISTEMA INMUNE
•  Estructura: relacionada con la familia de citoquinas/
eritropoyetina (Interleuquinas, GH, factor
estimulante de granulocitos-macrófagos)
•  Síntesis: hipófisis, placenta, mama y linfocitos T
•  Receptores: en Linfocitos T y B y en Macrófagos.
Modula la función del sistema inmune, estimulando
la proliferación y supervivencia de aquéllas células
PROLACTINA COMO FACTOR DE
SUPERVIVENCIA
•  Estrés: aumenta la PRL en forma paralela a CRH
•  Los corticoides mantienen el metabolismo global y la
supervivencia durante el estrés, pero inhibe la respuesta
inmune (inducción de apoptosis de progenitores de
Linfocitos T)
•  PRL inhibe la apoptosis inducida por dexametasona
ü  CONCLUSION: a nivel neuro-inmune, PRL y
glucocorticoides antagonizan sus acciones
Balance between the counteracting effects of PRL
and glucocorticoids of lymphocyte progenitors
- Dex
+ Dex
- PRL
Survival
+ PRL
Immune
system
balance
Lymphocyte
Death
Lymphocyte
Proliferation
From Clevenger C. et al, J Endocrinol (1998)
APLICACIONES CLINICAS Y PERSPECTIVAS
FUTURAS
1) Alto nivel de PRL en pac. con rechazo a transplante cardíaco
2) Descenso de PRL con dopamina (UTI) altera respuesta inmune
3) PRL modularía la sobrevida de los injertos
4) Asociación entre nivel elevado de PRL y severidad del LES
¿Manipular los niveles de PRL puede tener utilidad clínica?
•  Utilidad potencial de intervenir farmacológicamente sobre el
complejo PRL/r-PRL
•  Fármacos capaces de bloquear la expresión de PRL/r-PRL y/o la
acción a nivel endocrino, paracrino, autocrino podrían tener futuro