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NEUROENDOCRINOLOGÍA Prolactina Div. Endocrinología -Hospital C. Durand HIPOTÁLAMO DOPAMINA (-) LACTOTROPO Familia PRL/GH/LP PRL, GH y LP tienen secuencias similares de a.a. Comparten homología genómica, estructural, inmunológica y biológica PRL • Hormona polipeptídica descubierta en 1928 • Segregada principalmente por Células lactotropas pituitarias Células secretoras de PRL Gen de PRL (Cromosoma 6) Promotor principal: Pituitario (2 promotores) Segundo promotor: Extrapituitario Funciones de la Prolactina Se describen más de 300 acciones, pero se pueden agrupar en las siguientes categorías: OSMO-REGULACION: balance de agua y electrolitos CRECIMIENTO Y DESARROLLO CEREBRO Y COMPORTAMIENTO REPRODUCCION INMUNO-REGULACION Y PROTECCION EFECTOS FISIOLOGICOS DE PROLACTINA EN LA MUJER MAMA Con otras hormonas estimula el desarrollo del tejido mamario y la lactancia Durante el embarazo, junto con estrógenos, progesterona y lactógeno placentario (en presencia de insulina y cortisol) induce un crecimiento adicional del tejido mamario, para la producción de leche Después del parto, la caída abrupta de estrógenos y progesterona, permite la iniciación de la lactancia EFECTOS FISIOLOGICOS DE PROLACTINA EN EL VARÓN TESTICULO Aumenta: capacidad de binding de LH a su receptor en la cél. de Leydig GLANDULAS ACCESORIAS Estimula: desarrollo y función sinérgicamente con andrógenos ESPERMATOZOIDES Estimula: formación de AMPc, utilización de fructosa y oxidación de glucosa HIPERPROLACTINEMIA Y GONADAS Disminuye la secreción de GnRH y gonadotrofinas PRL Y TESTICULO Altera la secreción de testosterona y gametogénesis PRL Y OVARIO desarrollo folicular Impide la ovulación Altera la fase lútea la producción de progesterona Div.Endocrinología-Hosp.Durand Causas de Hiperprolactinemia • Enfermedades Hipotalámicas – Tumores, Metástasis, Craneofaringeoma, Glioma, Hamartoma, Quistes – Enf. Infiltrativas (Sarcoidosis, Tuberculosis, Histiocitosis X) – Radiación cerebral Causas de Hiperprolactinemia • Enfermedades hipofisarias – Prolactinoma – Acromegalia – Enfermedad de Cushing – Gonadotrofinoma – Tumores no secretorios – Sección del tallo hipofisario – Silla turca vacía – Otros tumores (MTS, Meningioma, Germinoma) – Enf. Infiltrativas (Sarcoidosis, TBC) Causas de Hiperprolactinemia • Drogas – Antagonistas dopaminérgicos (sulpirida, clorpromazida, flufenazina, haloperidol, domperidona, metoclopramida) – Otras (reserpina, metildopa, verapamil, estrógenos, opiáceos, cimetidina) • General – Hipotiroidismo – Insuficiencia renal crónica – Cirrosis – Lesiones de pared torácica Causas de Hiperprolactinemia • Fisiológicas – Estrés – Embarazo – Lactancia – Período neonatal – Ejercicio – Sueño – Relación sexual • Idiopática HIPERPROLACTINEMIA EN LA MUJER Sindrome de Amenorrea-Galactorrea Chiari-Frommel (postparto), Ahumada-Del Castillo ó Forbes-Albright • Oligo/amenorrea • Galactorrea • Infertilidad • Retraso puberal • Hipogonadismo hipogonadotrófico • Cefalea • Alteración del campo visual • Oftalmoplejía HIPERPROLACTINEMIA EN EL VARON SINTOMAS Y SIGNOS • Disminución de libido y erección • Disminución volumen del ejaculado • Oligospermia – Astenospermia • Ginecomastia – Galactorrea • Cefalea • Oftalmoplejía • Alteración del campo visual • Retraso puberal • Hipogonadismo hipogonadotrófico PROLACTINOMA • Es el adenoma hipofisario más frecuente • El cuadro clínico depende de: – sexo – edad de presentación – tiempo de hiperprolactinemia – tamaño del tumor PROLACTINOMA • Microadenoma (< 10 mm) • Macroadenoma (> 10 mm) – Intraselar – Expansión supraselar, seno cavernoso, seno esfenoidal – Invasivo Alternativas terapéuticas - Agonistas Dopaminérgicos - Cirugía - Radioterapia TRATAMIENTO MÉDICO DEL MEDICAL THERAPIES FOR PROLACTINOMA PROLACTINOMA Nombre Genérico Dosis Habitual Bromocriptina 2.5 mg -15 mg (2/día) Cabergolina 0.5-3 mg, 1-2 veces/ semana Pergolide 0.05-0.2 mg/día Quinagolide 0.075-0.4 mg/día Tratamiento de la Hiperprolactinemia Tumoral e Idiopática con Cabergolina Levalle O. y col. División Endocrinologia, Hospital Durand Revista de la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo, 1999 Objetivos • Evaluar: – la efectividad de CAB en hiperprolactinemia tumoral e idiopática – la evolución del tamaño tumoral – la tolerancia y su efectividad ante resistencia a otros agonistas dopaminergicos Población • Pacientes: 39 32 mujeres, 7 varones • Edad: 17 a 49 años • Diagnósticos: Macroadenomas 8 Microadenomas 21 Idiopáticos 10 • Tratamientos previos BEC 22 Lisuride 1 Quinagolide 1 • Intolerancia 18/24 • Resistencia 5/24 Población: Síntomas pretratamiento • • • • • • • • • • Amenorrea-galactorrea Oligomenorrea Oligomenorrea-galactorrea Amenorrea Disfunción sexual Cefalea Trastornos visuales Déficit de talla Retraso puberal Hipotiroidismo 18/32 8/32 4/32 1/32 7/7 17/39 2/39 1/39 1/39 1/39 Métodos • Duración: 6 meses • Dosis inicial: 0.25-0.5 mg/sem • Titulación de dosis: 0.25-0.5 mg/sem • Dosis máxima: 2 mg/sem (salvo 1 pac. hasta 5 mg/sem) • PRL basal y cada mes • RNM basal (3er. y 6to. mes en macroadenomas) • Campimetría basal-6to. mes en macroadenomas • Registro de efectos adversos • Laboratorio de seguridad Prolactina sérica bajo cabergolina 2100 PRL (ng/ml) 1800 X±EE 1500 1200 900 600 300 0 Basal Div.Endocrinología, Hosp.Durand Mes 1 Mes 3 Mes 6 Niveles de PRL sérica bajo Cabergolina en los tres grupos de pacientes PRL PRL PRL Basal Mes 3 Mes 6 130 ± 60 47 ± 22 Macroadenoma X ± EE 7521 ± 5242 Rango 80-43000 2 - 344 2 - 157 Microadenoma X ± EE 147 ± 23 37 ± 14 18 ± 4 X ± EE 39 - 442 72 ± 10 3 - 241 11 ± 5 6 - 66 11 ± 2 Rango 39 - 120 1 - 30 2 - 20 N=8 N=21 Idiopatico N=10 Rango Div.Endocrinología, Hosp.Durand Efectos colaterales con CAB en 39 pacientes SINTOMAS Cefalea Dolor Abdomin Nausea-V ó mito Mareo Constipaci ó n Astenia Sudoraci ó n Hipot. Arterial N (%) Intensidad mg/sem Semanas 9 6 4 4 4 3 2 2 1 (23) Lev-Mod 0.5 - 2 1 a 24 (15) Lev-Mod 0.5 4a8 (10) Lev-Mod# 0.5 2 a 24 (10) Lev-Mod 0.5 - 2 4a8 (10) Lev-Mod 0.5 - 2 4a8 (8) Leve 1 4 a 24 (5) Leve 0.5 4 a 24 (5) Lev-Sev # 0.5 - 2 4 a 24 2 24 (2) Severo # # Motivo de suspensión en dos casos Epigastralgia Efectos adversos con BEC en 18 pacientes. Comparación con CAB BEC SINTOMAS Sudoración N 16 4 8 3 2 --- TOTAL PACIENTES 18 Náusea - Vómito Dolor Abdominal Cefalea Epigastralgia Hipotens. Arterial Mareo % 88.8 22.2 44.4 16.7 11.1 --- CAB N 3 4 3 1 1 1 1 9 % 16.7 22.2 16.7 5.5 5.5 5.5 5.5 Hiperprolactinemia en patologías masculinas asociadas • Ginecomastia • Infertilidad del Varón • Disfunción sexual PROLACTINOMA DEL VARÓN PROLACTINOMA DEL VARON SINTOMAS INICIALES (n=33) N % Disfunción Sexual 27,0 81,8 Cefalea 24,0 72,7 Campimetría alter. 22,0 66,7 Esterilidad 9,0 27,3 Ginecomastia 8,0 24,2 Galactorrea 5,0 15,2 Panhipopituitarismo 3,0 9,1 PROLACTINOMA DEL VARON ABORDAJE QUIRURGICO (n=16) N % Trans-esfenoidal 8 30,8 Subfrontal 4 15,4 Mixta 4 15,4 TRATAMIENTO DEL PROLACTINOMA DEL VARON - ( N = 33) CIRUGIA 16 pac. AGONIST. DOPAMINERG. 17 pac. PROLACTINOMA Y FUNCION SEXUAL Disfunción sexual en 27 de 33 pacientes (81.8%) Trat. Inicial Mejoría Post Cx Mejoría Cirugía 1/14 Agon.Dopam. 9/13 Agon.Dopam 10/13 Mejoría 20/27 (74,1%) Total: EVOLUCION EN 9 PAC. CON INTERES EN FERTILIDAD 5 PRL(ng/ml) Testo (ng/ml) 4 600 3 2 1 400 0 80 Zoides (mill/ml) 60 200 40 20 0 0 Pre Cx Post Cx Agon.Dopam. 1 2 3 4 5 6 7 PACIENTES 8 9 . Macro Micro Serum PRL Tumor size CAB in men with macro and microprolactinomas Solid line: responsive macro or microprolactinomas Dashed line: resistant macro or micorprolactinomas Colao AM et al, JCEM, 2004 PROLACTINA ASPECTOS NO CLASICOS División Endocrinología Hospital Durand, Buenos Aires La PRL circula en 3 formas moleculares: 1) PRL nativa 2) PRL grande (Big PRL) 3) Macroprolactina (Big-Big PRL) Formas 2 y 3: baja o nula actividad biológica Método ideal de detección: cromatografía Test de precipitación con PEG: se usa en clínica para identificar Macroprolactinemia (big-big PRL) MACROPROLACTINEMIA Se asocia a falta de síntomas atribuídos a la hiperprolactinemia: trastornos del ciclo galactorrea disfunción sexual masculina hipoandrogenismo MACROPROLACTINEMIA PRECIPITACIÓN CON POLIETILENGLICOL (PEG) División Endocrinología Hospital Durand, Buenos Aires Se analizaron las características clínicas y las imágenes en pacientes con hiperPRL • mujeres hiperprolactinémicas de 18 a 62 años • con o sin síntomas atribuibles a la misma • se dosó PRL antes y después de la precipitación por PEG Resultados 59% 20% De 138 sueros con PRL >25 ng/ml: • 80% tuvieron predominio de PRL Nativa 21% • 20% tuvieron predominio de MacroPRL PROLACTINA Variantes de peso molecular de prolactina en hombres hiperprolactinémicos División Endocrinología, Hospital Durand 973 pacientes que consultaron por esterilidad: 32 pacientes hiperPRL (3.3%) 4 presentaron T sérica normal, sin disfunción erectiva ni trastorno de la libido. La causa de esterilidad fue independiente de la hiper-PRL: 1) falla testicular primaria 2) infección seminal 3) factor obstructivo 4) varicocele Resonancia Magnética selar, sin y con contraste: NORMAL MacroPRL por precipitación con PEG Los resultados se corroboraron por cromatografía en Sephadex G-100 (G-100) Sephadex G-100 PRL Total ng/ml 1 2 3 4 BigBig Big Pequeña ng/ml ng/ml ng/ml 150.0 47.5 110.0 47.3 138.3 33.2 76.4 22.7 3.9 5.8 24.4 8.3 VN X 20.5 ± 5.5 3.0 0.3 3.0 0.3 7.8 8.5 9.2 16.3 14.0 5.0 Post PEG ng/ml 8.2 8.8 5.8 9.4 ConA Sefarosa No Glicosilada ng/ml 14.0 8.9 9.0 19.0 16.0 5.5 Prolactina y Sistema inmune PRL • Recientemente se la asoció a una gran familia de citoquinas hematopoyéticas • PRL como Citoquina: - su receptor es miembro de superfamilia del receptor de citoquinas - adopta estructura postranslacional similar a la de citoquinas - actúa sobre células del sistema inmune PRL COMO UNA CITOQUINA EN EL SISTEMA INMUNE • Estructura: relacionada con la familia de citoquinas/ eritropoyetina (Interleuquinas, GH, factor estimulante de granulocitos-macrófagos) • Síntesis: hipófisis, placenta, mama y linfocitos T • Receptores: en Linfocitos T y B y en Macrófagos. Modula la función del sistema inmune, estimulando la proliferación y supervivencia de aquéllas células PROLACTINA COMO FACTOR DE SUPERVIVENCIA • Estrés: aumenta la PRL en forma paralela a CRH • Los corticoides mantienen el metabolismo global y la supervivencia durante el estrés, pero inhibe la respuesta inmune (inducción de apoptosis de progenitores de Linfocitos T) • PRL inhibe la apoptosis inducida por dexametasona ü CONCLUSION: a nivel neuro-inmune, PRL y glucocorticoides antagonizan sus acciones Balance between the counteracting effects of PRL and glucocorticoids of lymphocyte progenitors - Dex + Dex - PRL Survival + PRL Immune system balance Lymphocyte Death Lymphocyte Proliferation From Clevenger C. et al, J Endocrinol (1998) APLICACIONES CLINICAS Y PERSPECTIVAS FUTURAS 1) Alto nivel de PRL en pac. con rechazo a transplante cardíaco 2) Descenso de PRL con dopamina (UTI) altera respuesta inmune 3) PRL modularía la sobrevida de los injertos 4) Asociación entre nivel elevado de PRL y severidad del LES ¿Manipular los niveles de PRL puede tener utilidad clínica? • Utilidad potencial de intervenir farmacológicamente sobre el complejo PRL/r-PRL • Fármacos capaces de bloquear la expresión de PRL/r-PRL y/o la acción a nivel endocrino, paracrino, autocrino podrían tener futuro