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MELATOL INFORMA 6.4 • ACTIVIDAD INMUNOHEMATOPOYÉTICA DE LA MELATONINA NOTA ANTERIOR Daniel P. Cardinali Profesor Titular de Fisiología, Facultad de Medicina, UBA. CERRAR El vínculo entre la actividad pineal y el sistema inmune ha sido examinado desde hace varias décadas. Los primeros estudios en animales indicaron que la ablación de la glándula pineal producía un estado de insuficiente respuesta inmunológica, revertido por la administración de extractos pineales o, más recientemente, de melatonina. Así, se ha acumulado una importante evidencia sobre la función promotora inmunohematopoyética de la melatonina. VERSIÓN PDF > Requiere Adobe Acrobat para su lectura. La melatonina promueve la respuesta inmune y hematopoyética En estudios animales, estados de inmunodeficiencia como el tratamiento con drogas inmunosupresoras son revertidos por la inyección de melatonina. Un efecto significativo de la melatonina es la protección de ratones contra distintas virosis, entre ellas la encefalomielitis, o contra el shock séptico a bacterias gramnegativas, así como la restitución de la función inmune luego de situaciones como el shock hemorrágico. En roedores, tanto la producción de interleuquina 2 (IL-2) como la citotoxicidad dependiente de anticuerpos son inhibidas por la pinealectomía, un efecto prevenido por la inyección de melatonina. La melatonina también aumenta la actividad formadora de colonias granulocíticas macrofágicas en la médula ósea y recupera la hematopoyesis en ratones trasplantados con carcinoma de Lewis y tratados con agentes quimioterápicos. En general, la actividad inmunofacilitadora de la melatonina se ejerce sobre los linfocitos T y parece ser más pronunciada en situaciones de inmunodepresión. Por ejemplo, la melatonina contrarresta completamente la depresión de la respuesta inmune que acompaña al estrés o al tratamiento con glucocorticoides. Es de notar que la melatonina es efectiva en la mayoría de los estudios sólo cuando se administra en la transición luz-oscuridad, en consonancia con su ritmo diario de secreción y sensibilidad. La actividad de la melatonina es mayor cuando se trata de células inmunocompetentes activadas por antígenos o por citoquinas. Consistente con ello, la melatonina restituye funciones inmunológicas deprimidas en distintos tipos de traumas. La actividad inmunofarmacológica de la melatonina está mediada, al menos en parte, por linfocitos T-“helper” (CD4+), los que al estimularse por melatonina liberan citoquinas del tipo de la IL-2 e http://www.melatol.com.ar/informa/antioxi/nota21.html (1 of 6) [14/02/2005 10:59:37] MELATOL INFORMA interferón gamma. Si bien en monocitos humanos la melatonina estimula la síntesis de IL-1, su efecto principal es sobre los linfocitos T y la síntesis de IL-2. Además de la inmunidad adquirida, la inmunidad natural se afecta también por la melatonina con modulación de la actividad “natural killer” (NK). En el caso de los efectos hematopoyéticos, la liberación de factor estimulador de colonias (granulocyte/macrophage colonystimulating factor, GM-CSF) por el estroma de la médula ósea que induce la melatonina se produce por estímulo de dos factores derivados de los linfocitos T-helper, posiblemente citoquinas semejantes a IL-4 y a dinorfina. Estos datos indican que la melatonina puede tener un efecto importante en la regulación de la hematopoyesis. Se ha demostrado una asociación entre la unión de la melatonina a sus receptores de membrana en las células T helper y la producción de IL-2, interferón gamma y opioides. Así la acción inmunoterapéutica de la melatonina en virosis o en infecciones bacterianas podría explicarse por un aumento de la producción de Il-2 e interferón mientras que la mielopoyesis aumentada dependería de opioides. El efecto sinérgico de la melatonina y la IL-2 se explica por el hecho de que la IL-2 produce activación de células T helper y aumenta en ella la expresión de receptores para melatonina. Los ritmos circadianos en respuesta inmune dependen de la melatonina circulante En años recientes hemos examinado la estructura circadiana del sistema inmune y su regulación por melatonina. Se identificaron dos tipos de variables inmunológicas con ritmo circadiano: la circulación de linfocitos T, B o NK (“natural killer”) y la densidad de moléculas epitopes en su superficie (tipo CD4+, CD8+). Tales cambios en las poblaciones de linfocitos pueden deberse tanto a cambios diarios en la liberación por los órganos inmunocompetentes como a cambios en la proliferación celular. Examinamos estos últimos en tejido esplénico y linfoideo de ratas, detectando máximos en la actividad mitogénica durante la fase de reposo del animal. Pudimos constatar que parte de la regulación de estos ritmos es neural y que depende de la inervación autonómica del tejido linfoide. En parte tal regulación es también endocrina y depende de la actividad pineal y de la melatonina, hecho demostrado porque la pinealectomía produjo reducción de la amplitud de los ritmos de proliferación celular linfoidea y esplénica mientras que la administración de melatonina revirtió el efecto. Más recientemente hemos estudiado los ritmos diarios de proliferación celular en bazo y ganglios linfáticos en ratas jóvenes y viejas durante el curso de una artritis inducida por la inyección de micobacteria atenuada (adyuvante de Freund), un modelo animal de artritis reumatoidea y dependiente de linfocitos T. http://www.melatol.com.ar/informa/antioxi/nota21.html (2 of 6) [14/02/2005 10:59:37] MELATOL INFORMA Tanto la proliferación de células inmunes como la actividad neural en los nervios autonómicos esplénicos y linfoideos mostraron menores amplitudes en su variación diaria a medida que progresó la artritis. Este efecto fue mucho más marcado en ratas viejas (de 18 meses de edad) que en jóvenes (de 50 días de edad). La administración de melatonina fue eficaz para contrarrestar la disminución de amplitud de la proliferación de células linfoides y esplénicas y en la actividad neural, tanto local como en otros territorios simpáticos. Este hecho se correlacionó con la reducción en los niveles de melatonina endógena observados en los animales viejos. En síntesis, nuestros resultados son compatibles con efectos locales y generales de la melatonina para corregir la amplitud disminuida de los ritmos circadianos en respuesta inmune en viejos. Debe notarse que en el mismo estudio observamos una exacerbación del cuadro clínico de la artritis al administrar melatonina a animales jóvenes. Es decir el efecto inmunoestimulante de la melatonina podría tener riesgos en enfermedades autoinmunes en individuos jóvenes. La melatonina puede tener aplicación clínica en el diagnóstico y tratamiento de neoplasias Estudios llevados a cabo en Italia por Lissoni y col. en más de 200 pacientes con tumores sólidos en los cuales la terapéutica anticancerosa convencional no fue efectiva han indicado que la asociación de melatonina y IL-2 prolonga la vida de los pacientes. En otros estudios la combinación de melatonina con interferón g fue efectiva en carcinomas renales metastásicos. Si bien diversos estudios en animales han indicado inequívocamente que la melatonina tiene tanto efectos directos oncostáticos sobre células tumorales como una acción anticancerosa a través de la estimulación del sistema inmune, ha habido hasta ahora poco interés entre los investigadores clínicos en elucidar el papel de la melatonina en la biología del cáncer humano. En este sentido dos temas emergen como importantes: (a) el uso de los niveles circulantes (o tumorales) de melatonina como elemento diagnóstico y/o pronóstico en neoplasias; (b) el ya mencionado uso de la melatonina como agente terapéutico en combinación con drogas antineoplásicas. En relación a la primera de las aplicaciones, se han detectado disminuciones importantes en la amplitud del ritmo diario de melatonina en pacientes con cáncer de mama, colorrectal, prostático o uterino, lo que sugiere una acción regulatoria de productos del tumor en la síntesis de melatonina durante el proceso de carcinogénesis. En general, no existen cambios en la fase o periodo del ritmo, y se ha visto correlación directa con el tamaño del tumor. En poblaciones de mujeres en alto riesgo de desarrollar cáncer de mama, la amplitud del ritmo circadiano de melatonina aumenta. Luego de la mastectomía o del tratamiento con tamoxifeno, se normaliza el ritmo de melatonina. http://www.melatol.com.ar/informa/antioxi/nota21.html (3 of 6) [14/02/2005 10:59:37] MELATOL INFORMA Se ha detectado correlación de los niveles de melatonina con la presencia de receptores para estrógenos y/o para progesterona en el tumor mamario, si bien existe alguna controversia en este sentido. También se ha correlacionado la concentración de melatonina en el tumor mamario con el grado de malignidad del tumor, observándose una relación inversa entre ambos. Es decir, los niveles circulantes o tumorales de melatonina podrían constituir un marcador de riesgo para los cánceres de mama. Existen una variedad de efectos además de los directos a través de receptores, por los cuales la melatonina podría ejercer su acción oncostática. En células de cáncer mamario humano con positividad para receptores estrogénicos la melatonina modula la expresión y transactiviación del receptor. La melatonina se ha demostrado como eficaz para reducir la angiogénesis tumoral, para retardar la transición entre fases G1 y S en el ciclo celular, para mejorar la comunicación entre células cancerosas y nornmales, y para alterar el estado redox intracellular. Como antioxidante, la melatonina es muy efectiva en prevenir el daño de ADN dado por radicales libres, por lo que previene efectivamente el desarrollo tumoral. Por último, algunos comentarios acerca del uso de melatonina en pacientes cancerosos. Como hemos señalado, en los últimos 10 años la información sobre este tema ha provenido casi en su totalidad de un único grupo de investigación, el de Lissoni en Italia. Los estudios fueron pruebas clínicas abiertas de fase II en número reducido de pacientes sobre la eficacia de la melatonina, sola o en combinación con agentes quimioterápicos (IL-2, cisplatino, etopo-sido, interferón o tamoxifeno) o radioterapia. Los estudios iniciales comprendieron pacientes con neoplasias sólidas avanzadas y metástasis. Se observó estabilización en un número apreciable de pacientes, los que hubieran progresado con las combinaciones quimioterápicas convencionales. Asimismo, la melatonina contrarrestó la caquexia y mejoró las condiciones de vida de los pacientes terminales. Si bien estos estudios requieren verificación en pruebas aleatorizadas placebo-doble ciego, se abre una interesante posibilidad terapéutica para la melatonina que merece ser explorada. Lecturas sugeridas Cardinali, D.P., Esquifino, A.I. 2003. Circadian disorganization in experimental arthritis. Neurosignals 12, 267-282. Cardinali, D.P., Garcia, A.P., Cano, P., Esquifino, A.I. 2004. Melatonin role in experimental arthritis. Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord 4, 1-10. Cerea, G., Vaghi, M., Ardizzoia, A., Villa, S., Bucovec, R., Mengo, S., Gardani, G., Tancini, G., Lissoni, P. 2003. Biomodulation of cancer chemotherapy for metastatic colorectal cancer: a http://www.melatol.com.ar/informa/antioxi/nota21.html (4 of 6) [14/02/2005 10:59:37] MELATOL INFORMA randomized study of weekly low-dose irinotecan alone versus irinotecan plus the oncostatic pineal hormone melatonin in metastatic colorectal cancer patients progressing on 5-fluorouracilcontaining combinations. Anticancer Res 23, 1951-1954. Lissoni, P. 2002. Is there a role for melatonin in supportive care? Support Care Cancer 10, 110-116. Lissoni, P., Chilelli, M., Villa, S., Cerizza, L., Tancini, G. 2003a. Five years survival in metastatic non-small cell lung cancer patients treated with chemotherapy alone or chemotherapy and melatonin: a randomized trial. J Pineal Res 35, 12-15. Lissoni, P., Malugani, F., Bordin, V., Conti, A., Maestroni, G., Tancini, G. 2002a. A new neuroimmunotherapeutic strategy of subcutaneous low-dose interleukin-2 plus the long-acting opioid antagonist naltrexone in metastatic cancer patients progressing on interleukin-2 alone. Neuroendocrinol Lett 23, 255-258. Lissoni, P., Malugani, F., Brivio, F., Piazza, A., Vintimilla, C., Giani, L., Tancini, G. 2003b. Total pineal endocrine substitution therapy (TPEST) as a new neuroendocrine palliative treatment of untreatable metastatic solid tumor patients: a phase II study. Neuroendocrinol Lett 24, 259-262. Lissoni, P., Malugani, F., Bukovec, R., Bordin, V., Perego, M., Mengo, S., Ardizzoia, A., Tancini, G. 2003c. Reduction of cisplatininduced anemia by the pineal indole 5-methoxytryptamine in metastatic lung cancer patients. Neuroendocrinol Lett 24, 83-85. Lissoni, P., Malugani, F., Malysheva, O., Kozlov, V., Laudon, M., Conti, A., Maestroni, G. 2002b. Neuroimmunotherapy of untreatable metastatic solid tumors with subcutaneous low-dose interleukin-2, melatonin and naltrexone: Modulation of interleukin2-induced antitumor immunity by blocking the opioid system. Neuroendocrinol Lett 23, 341-344. Lissoni, P., Malugani, F., Manganini, V., Ardizzoia, A., Gardani, G., Bartolacelli, E., Messina, G., Tancini, G. 2003d. Psychooncology and cancer progression-related alterations of pleasure-associated neurochemical system: Abnormal neuroendocrine response to apomorphine in advanced cancer patients. Neuroendocrinol Lett 24, 50-53. Lissoni, P., Rovelli, F., Malugani, F., Bucovec, R., Conti, A., Maestroni, G.J. 2001. Anti-angiogenic activity of melatonin in advanced cancer patients. Neuroendocrinol Lett 22, 45-47. Lissoni, P., Vaghi, M., Ardizzoia, A., Malugani, F., Fumagalli, E., Bordin, V., Fumagalli, L., Bordoni, A., Mengo, S., Gardani, G.S., Tancini, G. 2002c. A phase II study of chemoneuroimmunotherapy with platinum, subcutaneous low- http://www.melatol.com.ar/informa/antioxi/nota21.html (5 of 6) [14/02/2005 10:59:37] MELATOL INFORMA dose interleukin-2 and the pineal neurohormone melatonin (P.I.M.) as a second-line therapy in metastatic melanoma patients progressing on dacarbazine plus interferon-alpha. In Vivo 16, 9396. Maestroni, G.J. 2001. The immunotherapeutic potential of melatonin. Expert Opin Investig Drugs 10, 467-476. Reiter, R.J. 2003. Melatonin: clinical relevance. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 17, 273-285. Reiter, R.J., Tan, D.X., Allegra, M. 2002a. REVIEW. Melatonin: Reducing molecular pathology and dysfunction due to free radicals and associated reactants. Neuroendocrinol Lett 23 Suppl 1, 3-8. Reiter, R.J., Tan, D.X., Gitto, E., Sainz, R.M., Mayo, J.C., Leon, J., Manchester, L.C., Vijayalaxmi, Kilic, E., Kilic, U. 2004. harmacological utility of melatonin in reducing oxidative cellular and molecular damage. Pol J Pharmacol 56, 159-170. Reiter, R.J., Tan, D.X., Sainz, R.M., Mayo, J.C., Lopez-Burillo, S. 2002b. Melatonin: reducing the toxicity and increasing the efficacy of drugs. J Pharm Pharmacol 54, 1299-1321. NOTA ANTERIOR CERRAR VERSIÓN PDF > Requiere Adobe Acrobat para su lectura. Sugiera un tema de investigación. http://www.melatol.com.ar/informa/antioxi/nota21.html (6 of 6) [14/02/2005 10:59:37]