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Relación entre el sistema
inmune y la esquizofrenia
■ La participación del sistema inmunológico en la etiolo-
gía de la esquizofrenia es un tema que ha despertado interés desde hace tiempo. A mediados del siglo pasado se
intentaron estudiar aspectos tales como la cuantificación
de leucocitos en los pacientes, o bien se buscó determinar
el efecto de los antipsicóticos sobre el sistema inmune.
Posteriormente surgió la hipótesis viral de la enfermedad,
sustentada en parte en las confirmaciones epidemiológicas
de que el riesgo de padecerla se incrementaba en aquellos
individuos nacidos durante los meses invernales. Hace más
de dos décadas aparecieron las primeras evidencias que sugerían la posibilidad de una etiología autoinmune mediada
posiblemente por una exposición viral prenatal. Recientemente, debido a los avances obtenidos en la comprensión
a nivel celular de la complejidad del sistema inmunológico, resurge el interés en estudiar esta área al identificarse
que si bien las alteraciones de la vías dopaminérgicas están
presentes en la esquizofrenia, existen mecanismos subyacentes en el sistema del glutamato los cuales están modulados a su vez por procesos inmunológicos. Los trabajos
iniciales sobre esta interacción generaron poca información
debido a la falta de replicación de sus hallazgos, así como
por el reducido tamaño de sus muestras. Estas limitaciones
empiezan a superarse en la actualidad con los datos que
aportan los estudios de meta-análisis los cuales confirman
la importancia de la interacción entre la esquizofrenia y el
sistema inmune.
Aspectos básicos del sistema inmunológico
El sistema inmunológico le permite al organismo adoptar
mecanismos de defensa contra microorganismos que amenazan su homeostasis. Ahora se reconoce que este sistema
es mucho más complejo y más diferenciado de lo que antes se pensaba. La respuesta inmune es un proceso altamente coordinado que involucra la participación de varios
tipos celulares que protegen al organismo de los factores
patógenos y, al mismo tiempo, mantienen una condición
de tolerancia tanto para los auto-antígenos como para los
antígenos inofensivos del ambiente. Tradicionalmente se le
divide en dos tipos: el sistema inmune innato y el adaptativo, cada uno de ellos con sus componentes celulares y humorales los cuales constantemente intercambian información. Al innato pertenecen los mecanismos primarios que
son producto de la evolución y que conforman la primera
línea de defensa. Sus componentes celulares incluyen a los
monocitos y a los macrófagos, a las células dendríticas y a
Vol. 25, Número 4, Abril 2014
las células NK (siglas que corresponden a la denominación
“natural killer” en idioma inglés). Estas reconocen a los
patógenos y promueven la defensa en su contra, sin embargo no presentan las características más finas de otros
componentes inmunológicos que permiten capacidad de
adaptación. Por lo que respecta a su componente humoral,
éste está conformado por las proteínas de fase aguda (como
la proteína C reactiva), la cascada de complementos que le
permite a las células fagocitarias eliminar a los patógenos
del organismo y a varias citocinas. La cascada de complemento está integrada por pequeñas proteínas de síntesis
hepática que normalmente circulan como precursores inactivos. Cuando se les activa dan por resultado una acción
masiva amplificada de los mecanismos de muerte celular.
Por su parte, las citocinas son proteínas de bajo peso molecular que actúan como clave de señalización para coordinar
ambos componentes del sistema inmune. El segundo elemento del sistema inmune es el sistema adaptativo el cual
está más organizado y tiene un mayor nivel de complejidad; su actividad básica es sobre la memoria inmunológica,
la re-exposición y la capacidad de generar una respuesta
condicionada. Sus componentes celulares incluyen a los
linfocitos o células T y B. Dentro de las células T se incluyen a los componentes de los denominados sistema T
cooperador 1 (Th1) y T cooperador 2 (Th2). El Th1 produce
a las citocinas pro inflamatorias tales como la interleucina
2 (IL-2), el interferón gamma (IF-γ) y el factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-α). El sistema Th2 promueve la generación y mantenimiento de las respuestas inmunes mediadas
por anticuerpos así como la producción de citocinas anti
inflamatorias tales como IL-4, IL-10 e IL-13. Con respecto
a su componente humoral, en éste se incluyen a las citocinas circulantes y anticuerpos específicos. Recientemente se
han identificado como parte del componente humoral a las
células supresoras T y otras células T cooperadoras. En la
figura 1 se muestra una representación esquemática de los
procesos de inmunidad celular.
La teoría inmunológica de la esquizofrenia
La teoría de las citocinas en la esquizofrenia propone que,
en individuos con predisposición genética a la enfermedad,
la exposición a las infecciones virales maternas durante
la etapa fetal interfiere con el desarrollo normal del cerebro debido a la respuesta inmune a la infección. Diversos
estudios en modelos animales han encontrado que no es
por exposición a un virus en particular, sino que es la reacción inmune general la que determina el riesgo. Se ha
comprobado que las citocinas intervienen en el proceso de
sinaptogénesis tanto en el periodo del desarrollo como en
los periodos de plasticidad neural de la etapa adulta. Por
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Sistema
inmunológico
celular
Neutrófilos
Eosinófilos
Basófilos
Células mononucleares periféricas
Linfocitos
Células B
Células B
sin memoria
CD5
+VB
CD5
-VB
Monocitos
Cél. dendríticas
mieloideas
Células NK
Células T
Células B
con memoria
IgG
IgA
IgE
Células T CD4
Th2
Th1
Th1
7
Th2
2
Células
dendriticas
plasmoides
Células Tc CD8
IgE
nTreg
Células
T NK
Tf1
Figura 1. Representación esquemática de los procesos de inmunidad celular.
consiguiente, la infección materna modifica el balance de
las citocinas o bien activa a la microglía, lo cual generará
alteraciones que van a ser evidentes en etapas posteriores.
Se han identificado como de riesgo para esquizofrenia al
virus de la influenza, al borna y a los de clamidia y toxoplasma. Las infecciones generan influencias directas sobre
el desarrollo cerebral del feto por medio de un mecanismo
común relacionado con la respuesta inmune materna. De
igual manera, la exposición prenatal a una respuesta inflamatoria temprana imprime una huella que producirá reacciones inmunológicas más vigorosas, o bien atípicas, cuando se presenten exposiciones ambientales posteriores. De
esta forma, la exposición a infecciones prenatales seguirá
produciendo alteraciones en etapas subsecuentes de la vida
como por ejemplo en la adolescencia, la cual es una fase
de importante plasticidad neuronal. Las evidencias que demuestran que esta respuesta inmunológica anormal genera
alteraciones que favorecen el desarrollo de esquizofrenia
se han agrupado en tres hipótesis principales: 1) hipótesis
de los macrófagos y linfocitos T crónicamente activados;
2) hipótesis del desbalance del sistema T cooperador; 3)
hipótesis de la microglía.
La primera hipótesis postula que, con el tiempo, la activación crónica de macrófagos y de linfocitos T liberan
citocinas inflamatorias que, a su vez, llevan a cambios neuronales. Los monocitos con marcadores CD54 se pegan a
las moléculas intracelulares, facilitando una migración de
más monocitos a través de las células endoteliales de los
vasos. Varios estudios han identificado que los pacientes en
fases activas de psicosis tienen un incremento significativo
de la cuenta leucocitaria total y mayores proporciones de
linfocitos CD8, CD4 y DC56. En los pacientes bajo tratamiento las cifras de los dos primeros se reducen. Estos
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datos hacen pensar a los investigadores en este campo que
cuando las concentraciones elevadas de citocinas se mantienen por mucho tiempo, se generan alteraciones en los
sistemas de neurotransmisión de dopamina y de GABA. Se
propone entonces que en la esquizofrenia, desde el punto
de vista inmune, existe un marcador de estado relacionado
al balance DC4/CD8 y un marcador de rasgo relacionado a
la concentración de CD56.
La hipótesis del desbalance del sistema T cooperador
sostiene que en los pacientes se genera un desbalance Th1 y
Th2 con un predominio del último. Como ya se mencionó,
el Th1 produce a las citocinas pro inflamatorias mientras
que el Th2 promueve la generación y mantenimiento de las
respuestas inmunes mediadas por anticuerpos.
Finalmente, la hipótesis microglial se basa en el conocimiento de que los activadores de las citocinas inflamatorias
(como IF-γ) activan a la microglía. Como se sabe, la microglía está conformada por los fagocitos mononucleares
del cerebro, los cuales participan en el desarrollo cerebral,
en la sinaptogénesis y en la poda sináptica. Su activación
libera citocinas que van a producir degeneración neuronal,
anormalidades de la sustancia blanca y una reducción de
la neurogénesis. Algunos investigadores consideran que
el estado hipoglutamatérgico y las alteraciones de señalización del receptor NMDA, que se han identificado en la
esquizofrenia, son el resultado del exceso de activación inmune. Por ejemplo, se ha comprobado que el administrar
ketamina (un antagonista del receptor NMDA) se activa la
microglía y se producen síntomas psicóticos. También está
comprobado que los antipsicóticos atípicos reducen los niveles séricos de citocinas lo cual sugiere que parte de sus
efectos farmacológicos pudiesen estar mediados por esta
acción de tipo antiinflamatoria sobre el sistema microglial.
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La esquizofrenia como una enfermedad autoinmune
pan en forma importante alteraciones del sistema inmune.
Sin embargo, el aspecto de mayor importancia es determinar si el avance en estos conocimientos se puede traducir en
mejores alternativas de tratamiento. Hay algunos estudios
iniciales que muestran que con el uso de fármacos inmunomoduladores tales como la cicloxigenasa 2 (COX-2) se pueden obtener resultados promisorios. En la actualidad se está
estudiando a la minociclina, un antibiótico con efectos antiinflamatorios y neuroprotectores como posible tratamiento
antipsicótico particularmente para los síntomas negativos.
Sin embargo, no debe dejarse a un lado el concepto de la
esquizofrenia como un padecimiento de causas múltiples.
Es seguro que en la medida en que se avance en el conocimiento del sistema inmune y de su codificación genética,
se podrán encontrar nuevos elementos para entender cómo
las alteraciones de este sistema generan manifestaciones de
tipo psicótico. En los futuros estudios se deberá considerar el efecto que pueden tener otras variables tales como la
precisa definición fenotípica, el tabaquismo, el peso y sobre
todo el efecto de los antipsicóticos. Es por ello que la información más adecuada deberá originarse a partir de estudios
con muestras de sujetos con un primer episodio de psicosis.
El estudio del sistema inmune es, con toda seguridad, un
campo que no deberá perderse de la visión integral de las
neurociencias y de la psiquiatría en particular.
A lo largo del tiempo se ha establecido una relación clínica entre enfermedades autoinmunes y la esquizofrenia.
Por ejemplo, se sabe que la esquizofrenia se presenta con
mayor frecuencia en familiares con antecedentes de padecimientos tales como la psoriasis, la enfermedad de Graves
o la enfermedad celiaca. Por otra parte, como ya se mencionó, la hipótesis del desbalance del sistema T cooperador
sugiere que en la esquizofrenia se da una sobreactividad del
brazo productor de auto-anticuerpos del sistema inmune.
Por consiguiente, en su conjunto estos datos sugieren que
hay evidencia sustancial para considerar a la enfermedad
como resultado de una reacción autoinmune. Esta evidencia se ha fortalecido recientemente con la identificación
del síndrome de encefalitis autoinmune (enfermedad con
síntomas neuropsiquiátricos), pero sobre todo porque se
ha identificado que este padecimiento genera alteraciones
en el funcionamiento de los receptores NMDA, lo que se
corresponde con una de las hipótesis neurobiológicas de
la esquizofrenia. En la actualidad se puede diagnosticar a
la encefalitis autoinmune por medio de diversos análisis
que detectan la presencia de anticuerpos responsables del
cuadro. Entre ellos se incluye a los antígenos de proteínas
sinápticas como los del receptor NMDA y del GABA, así
como antígenos de superficie como el del canal de potasio
dependiente de voltaje. Esto ha llevado a considerar que
Bibliografía
puede ser importante la prevalencia de cuadros psicóticos
de origen autoinmune. Se calcula que del total de pacientes UPTHEGROVE R, BARNES N M: The immune system and schizophrecon un primer episodio de psicosis, el 10% podría perte- nia: an update for clinicians. Adv Psychiatr Treat, 20:83-91, 2014.
necer a esta causa. De hecho hay reportes de tratamientos FINEBER AM, ELLMAN LM: Inflammatory cytokines and neurological and neurocognitive alterations in the course of schizophrenia. Biol
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lobulinas intravenosas y de otros procedimientos de inmu- RICKARDS HE, JABOS S, LENNO B y cols.: Autoimmune encephalitis: a potentially treatable cause of mental disorder. Adv Psychiatr Treat,
nosupresión.
En conclusión, los avances más recientes sobre la fisio- 20:92-100, 2014.
patología de la esquizofrenia sugieren que en ésta partici-
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