Download Estímulo de la producción de IL-1, IL

EJE CORTICO LIMBICOHIPOTALAMO INMUNE
En colaboración con el Dr. Gonzalo Illa y Dra. Paula Oyhamburu
INTRODUCCIÓN
La inmunidad fue considerada, hasta no hace mucho tiempo, como un sistema autorregulado desde sus
propias células y derivados solubles; pero ha ampliado sus fronteras, al ubicar al SNC, al SNA y al
endocrinológico como elementos cruciales para su modulación.
La PNIE es una compleja red integradora que exige una estrecha vinculación entre los sistemas de control
psíquicos y nerviosos con el sistema inmune, donde intervienen las interleuquinas (IL), los
neurotransmisores, las hormonas, los péptidos y otros factores en forma multidireccional. Es decir que el
sistema nervioso es capaz de producir cambios inmunológicos, y el sistema inmune puede originar
modificaciones nerviosas. O sea, que al referirnos a diferentes sistemas en realidad nos encontramos ante
una abstracción funcional; dado que los mismos solo pueden ser aislados con fines didácticos.
El siguiente apartado tiene como objetivo aclarar los roles que cumple la inmunología en el abanico de
interacciones PNIE, en múltiples niveles. Se revisarán aspectos de la psicoinmunomodulación que son el
sustento teórico para la interpretación de la relación entre la inmunología y las enfermedades
psiquiátricas.
Lo inmune, que etimológicamente significa “exento de…”, nos refiere a la capacidad orgánica de
discriminar lo propio de lo ajeno. A través de dicha capacidad el ser vivo es sí mismo, y se mantiene
idéntico a sí mismo a lo largo de su existencia. Sabemos que, mediante los cinco sentidos clásicos,
informamos al SNC de nuestra interacción con el medio donde nos desarrollamos. De tal forma
adquirimos familiaridad con los aconteceres del medio, y al mismo tiempo, desarrollamos una
individualidad en nuestras respuestas a dicha interacción. La inmunidad podría así, interpretarse como un
sentido especializado perteneciente al SNC (dado su control sobre la función inmune); considerándose
como el sexto sentido sensorial. Esto se explica al saber que la inmunidad es quien informa mediante los
diferentes mecanismos efectores (desde la periferia hacia las estructuras superiores) sobre los fenómenos
antigénicos (aquellos no reconocidos como propios) ya sean de carácter internos y/o externos. El sistema
inmune logra de este modo evitar la pérdida de la identidad biológica frente a eventos amenazantes.
La inmunidad tiene por función esencial reconocer y procesar sustancias que reconoce como extrañas o
antígenos (partículas, sustancias, microorganismos, células neoplásicas, etc.) dando origen a la respuesta
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inmunológica. Dicha repuesta puede ser de dos tipos según los mecanismos subyacentes involucrados,
tanto humorales como celulares:
1. Innata o natural (inespecífica), cuyos mecanismos efectores son los mismos que
participan en el proceso inflamatorio (sistema de complemento, fagocitosis,
citotoxicidad, etc.). Entre sus células se destacan los PMN (polimorfonucleares), las NK
(células asesinas naturales), los macrófagos y los mastocitos.
2. Adaptativa o adquirida (específica) con mecanismos biológicos evolutivamente nuevos
que interactúan con los más primitivos, caracterizándose por ser procesos complejos y
por la adquisición de memoria. La especificidad es determinada por la presencia de
receptores tanto en las células inmunes, como en todos los tejidos que tomen contacto
con ellas Entre sus principales participantes se destacan los linfocitos T y B.
La respuesta inmune específica requiere del reconocimiento del antígeno por el linfocito T. Para esto, una
célula presentadora de antígenos, perteneciente al sistema macrofágico, procesa intracelularmente al
mismo y lo expresa en su superficie junto a moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC), lo que permite el reconocimiento específico por parte de los linfocitos. Para optimizar este
reconocimiento, y otros procesos inmunológicos, las células que participan en la respuesta inmune
presentan receptores de superficie que las identifican denominados CD o clusters de diferenciación. Estos
clusters se definen como grupos de cúmulos de anticuerpos monoclonales que pueden ser marcadores de
maduración o de activación celular, indicando así el momento evolutivo de la célula.
Los linfocitos tipo T se diferencian según los CD expresados. Así tenemos por un lado los linfocitos T
citotóxicos o CD8 que reconocen complejos de histocompatibilidad de clase I, y por otro lado los
linfocitos T helpers o CD4 que reconocen complejos de histocompatibilidad de clase II. Los linfocitos T
CD8 se encargan de la destrucción de las células infectadas o tumorales por mecanismos de citotoxicidad
celular. Los linfocitos T CD4 o helpers ( o Th denominados de esa manera por su colaboración en la
activación de linfocitos B para formar anticuerpos) cumplen un papel regulador en todas las respuestas
inmunitarias.
Una vez reconocido el antígeno por el sistema macrofágico, éste es procesado y presentado al linfocito Th
a través de receptores específicos (TCR), moléculas accesorias y citoquinas. Dichas señales activan la
proliferación y la diferenciación de distintas subpoblaciones funcionales (Th1, Th2, y otras) quienes
producen y responden a diferentes patrones de citoquinas. Aclaremos que al referirnos a las citoquinas,
englobamos a: las interleuquinas (IL), los factores estimulantes de crecimiento (GF), los interferones
(INF), los factores de necrosis tumoral (TNF) y otras sustancias. Según que citoquinas participen la
respuesta inmune derivará hacia la inmunidad celular (en el caso de los linfocitos Th1) o hacia la
formación de anticuerpos (respuesta humoral, linfocitos Th2) .
2
Inmunidad Th1 y Th2
Consideramos pertinente hacer mención a los trabajos del Dr. Fuad Lechin, quien con importantísima
casuística, verifica la correlación neuroinmunológica al conceptualizar a las enfermedades como Th1 o
Th2 para su abordaje etiopatogénico y terapéutico. Así, Lechin se detiene en un prolijo estudio
neuroquímico para la elección de psicofármacos como principales herramientas terapéuticas en la
patología sistémica, en busca de restablecer el equilibrio Th1/Th2.
El sustento es que los pacientes con enfermedades de tipo Th1, así como los depresivos endógenos
mejoran al intentar disminuir la actividad NA central e incrementar la actividad 5HT central. Por otra
parte, las patologías Th2 presentan una alteración neuroquímica caracterizada por un índice Na/Ad bajo,
sumado a aumento en la 5HT plasmática libre. Este último perfil se verifica en los pacientes con stress
crónico con mala adaptación biológica. En la siguiente tabla se muestran según las condiciones
fisiopatológicas la prevalencia de algunas de las enfermedades estudiadas.
Th1 - inmunidad celular excesiva
Th2 - inmunidad humoral excesiva

Tiroiditis de Hashimoto

Tolerancia a Trasplantes

Oftalmopatía de Graves

Lupus Eritematoso Sistémico

Síndrome de Sjogren

Miastenia Gravis

Diabetes Mellitus tipo I

Síndrome Eosinofílico Idiopático

Esclerosis Múltiple

Dermatitis Atópica

Enfermedad de Crohn

Púrpura Trombocitopénica

Artritis Reumatoidea

Anemia Hemolítica

Colangiohepatitis

Progresión de HIV a SIDA

Colangitis esclerosante Primaria

Asma Bronquial

Abortos a Repetición

Ulcera Gastroduodenal

Anemia Aplásica

Cáncer Gástrico
Los estudios clínicos del Dr. Lechin, verificaron que la secreción excesiva de adrenalina por las glándulas
adrenales como el incremento de los niveles de 5HT libre provocan la inhibición de la inmunidad Th1
(nivel tisular) y la predominancia de la inmunidad humoral o Th2. Con el objetivo de complementar lo
mencionado se ha provado que la GHRH, la GH, la PRL y los andrógenos favorecen la inmunidad Th1.
La somatostatotina, el CRH, la ACTH, el cortisol, y los estrógenos favorecen la inmunidad Th2.
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CITOQUINAS
Dentro de las citoquinas están las linfoquinas (con actividad predominantemente linfocitaria).
Dentro de las linfoquinas están las interleuquinas (IL) o mediadores leucocitarios, entre los cuales se
consideran además los GF, los IFN y los TNF.
Las citoquinas son sustancias plurifuncionales y actúan siempre en forma complementaria, componen
vehículos de comunicación intercelular, al igual que los neurotransmisores y las hormonas capaces de
actuar sobre receptores de otras células no inmunes en la mayoría de los tejidos del organismo.
Resumiremos a continuación las características generales de las interleuquinas, ya esbozadas en la
primera entrega

Son unidades de información producidas en una célula, que ejercen su acción sobre otras células
de la misma o de diferente estirpe.

Son inmunotransmisores que vehiculizan información en el sistema PNIE.

Componen sistemas de regulación autócrina, parácrina y endócrina.

Sus funciones son la resultante de las acciones sumadas, potenciadas, modificadas o inhibidas de
unas sobre las otras (complementariedad plurifuncional).

Son producidas durante fases tanto de inmunidad inespecífica como específica.

La regulación ejercida es breve y autolimitada.

Son producidas por diferentes tipos celulares.

Median respuestas sobre numerosos tipos celulares (Pleiotrofismo).

Determinan diferentes efectos sobre una misma célula blanco (Target).

Sus acciones son a menudo redundantes.

La acción de una está influenciada por otras.

Poseen señales específicas para regular la expresión de muchos de sus receptores.

La mayoría de sus respuestas celulares requieren síntesis de ARNm y proteínas.

Actúan regulando la división de muchas células blanco (ej: GF).
Las funciones de las IL comprenden diferentes mecanismos. Pueden ser:

mediadores de la inmunidad natural o inespecífica (IFN, TNF, IL-1, IL-6);

reguladores de la activación, diferenciación y crecimiento de los linfocitos (IL-2, IL-4);

reguladores de la inmuno-mediación inflamatoria (IFN , IL-10, IL-5, IL-12, MIF);

estimuladores del crecimiento y la maduración de los leucocitos inmaduros (IL-3, IL-7, IL-9, IL11, GM-CSF,).
La descripción de cada citoquina se hará más adelante
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INTERRELACIONES ENTRE SISTEMA INMUNE, LOS EJES PNIE y EL SNC.
Destaquemos inicialmente que el sistema inmune y el sistema nervioso son los dos sistemas del
organismo con memoria y capacidad de aprendizaje de sus funciones, cumpliendo ambos con la
característica de reconocer “lo propio de lo no propio”. Ambos
sistemas poseen la capacidad de
habituación, lo que les brinda el fenómeno de tolerancia.
Las células inmunes no sólo son expuestas a agentes extrínsecos a través del sistema inmunológico, sino
que también a hormonas, neuropéptidos (NP) y neurotransmisores (NT) que colaboran en la
inmunomodulación. Estas sustancias a su vez participan de numerosos eventos ligados al crecimiento,
desarrollo y diferenciación de la estirpe celular inmune.
Esto se logra por
 Expresión recíproca de receptores a sustancias comunes
 Coexistencia de sustancias inmunes y neuroendócrinas en tejidos linfáticos, endócrinos y
neuronal.
 Existencia y síntesis de citoquinas en sistemas endocrino y nervioso.
CITOQUINAS EN LOS ÓRGANOS ENDÓCRINOS Y SNC
Hipófisis: la adenohipófisis segrega IL-6 espontáneamente, cuya liberación es inhibida por los
glucocorticoides. y con incremento al ser inducida por otros derivados inmunológicos. Otros estudios
confirman la secreción de IL-6 por la neurohipófisis. En este mecanismo también participan la
vasopresina y la oxitocina quienes inhiben la liberación de la IL-6, sin afectar la secreción de las células
de la adenohipófisis. La adeno y la neurohipófisis liberan más cantidad de IL-6 bioactiva que el
hipotálamo medio basal. La IL-1 inmunoreactiva se aisló en gránulos de células de la adenohipófisis.
También hay ARNm para TNF e IL 8, que atrae neutrófilos.
Suprarrenal: se demostró inmunoreactividad a IL-1 en células cromafines noradrenérgicas (SistemaNeuro-Endócrino-Difuso – SNED). En estudios de fetos humanos se vieron niveles mesurables de TNF,
no corroborándose esto en la población adulta. En la zona glomerular adrenal, se observó la producción
de IL-6 cuya liberación es estimulada por diversos agonistas, como la IL-1  y , la angiotensina y la
ACTH. La dexametasona, no inhibe su producción, como lo hace en otros tejidos.
Tiroides: no se han encontrado reportes de la presencia de citoquinas en la tiroides normal.
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Testículos: poseen grandes cantidades de IL-1, provenientes de las células de Sertoli y del intersticio
testicular. Se detectó TNF en cultivo de fracciones espermáticas, así como también su ARNm en
espermatocitos y espermátides. Los macrófagos testiculares muestran producción de TNF.
Ovarios: se encuentra ARNm para IL-1 y  tanto en útero como en ovarios. En pacientes pre tratadas
con análogos de GnRH se halló IL-1 bioactiva y TNF 2 en cultivos celulares de la granulosa y en fluidos
foliculares. En cultivos de epitelio germinal del ovario, se identificó la secreción de IL-1, IL-6, CSF-1,
G-CSF y algunas GM-CSF. Se evidencia la expresión de ARNm de IL-6 en ovarios hiperestimulados.
Cerebro: Hay producción de citoquinas en astrocitos y microglía. Se ha reportado que algunas
neuronas también pueden producir citoquinas, como IL-1. No está claro, si las citoquinas inducidas
localmente contribuyen a la regulación de la respuesta inmune en el SNC. En el resto del SNC se
comprobó la presencia de IL-1 y su receptor antagonista, IL-2, IL-3, IL-6, IL-8, IL-12 y IFN gamma.
SNP: se ha demostrado la inmunorreactividad para IFN gamma, en terminales nerviosas de la médula
espinal, en células ganglionares sensoriales primarias, en pequeñas neuronas sensoriales de los ganglios
de la raíz dorsal y en neuronas postsinápticas del sistema nervioso autónomo. Sin embargo, la
inmunorreactividad para el IFN gamma plasmático muestra diferencias con la del IFN gamma derivado
de los linfocitos. En cultivos de ganglios simpáticos hay inmunorreactividad para IL-1 y su ARNm.
HORMONAS EN EL SISTEMA INMUNE
Es conocido que las hormonas pueden deprimir o estimular respuestas inmunes. En general los
glucocorticoides, los andrógenos, la progesterona y la ACTH deprimen la respuesta inmune in vivo.
Mientras que la GH, la prolactina, la T-4 y la insulina estimulan dicha respuesta. Sin embargo, ex vivo
estas características dependen del tipo de dosis y del tiempo de administración.
Han sido descriptas algunas diferencias inmunológicas según el sexo. Así, el sexo femenino desarrolla
respuestas inmunológicas más fuertes, dado que poseen concentraciones de inmunoglobulinas más
elevadas y a su vez son más resistentes a la inducción de tolerancia inmune. Tal vez, por ello, la
incidencia a ciertas enfermedades autoinmunes es mayor.
Existen hallazgos contundentes sobre el rol modulador de las hormonas hipofisarias sobre la inmunidad.
La hipofisectomía produce cuadros de inmunodeficiencia, caracterizados por supresión de hematopoyesis
y proliferación celular inmune, atrofia de ganglios linfáticos y deterioro progresivo de todas las funciones
inmunes. Esto puede ser revertido por la administración de PRL, GH y lactógeno placentario.
Por otro lado, la administración de bromocriptina (bloqueante de PRL) causa inmunodeficiencia con la
posible reversibilidad del proceso ante la administración de PRL. Se observó que linfocitos estimulados
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con mitógenos expresan ARNm para PRL y que, al agregar anticuerpos específicos contra la misma, se
produce una inhibición de la proliferación linfocitaria.
La GH (por inducción de IFN gamma) intensifica la respuesta inmune y retrasa el envejecimiento del
sistema. Algunos proponen a la GH como coadyuvante de tratamientos inmunoestimulantes.
La ACTH actúa inhibiendo funciones del sistema inmune per se, en forma independiente a su capacidad
para estimular a glucocorticoides (Gc). Los niveles endógenos de Gc. contribuyen al control de la
actividad de células B. Dado que la respuesta inmune involucra la cooperación T-B, podemos concluir
que el eje C-L-H-H-Adrenal afecta al conjunto de actividades del sistema inmune.
Las B endorfinas y met-encefalinas han sido implicadas como sustancias inmunomoduladoras, ya que
pueden comportarse como factores inmunosupresores o como inmunoestimuladores. Esta controversia se
debe al hecho de que los reportes difieren según el tipo de proceso inmune estudiado, la especie
estudiada, la concentración de péptido utilizada y las condiciones experimentales (in vivo o in vitro).
NEUROMODULADORES EN EL SISTEMA INMUNE
Los neurotransmisores pueden influenciar la respuesta inmune tanto in vivo como in vitro. Se ha
observado que la simpatectomía neonatal (con 6 OH Dopamina) intensifica la respuesta inmune a varios
antígenos. Lo mismo se corrobora en animales adultos simpatectomizados, aumentando su capacidad de
respuesta de formación de anticuerpos tras la estimulación inmune. Los agentes parasimpáticos también
afectan la formación de anticuerpos.
La sustancia P incrementa la producción de IgA e IgM por linfocitos B, sin modificar la IgG con efecto
estimulante sobre respuestas inmunes específicas.
Aunque la somatostatina y el VIP tienen efectos opuestos, las tres coinciden en estimular a los monocitos
para la liberación de mediadores de hipersensibilidad (histamina y PAF). La sustancia P también tiene
efectos
EFECTOS DE PRODUCTOS INMUNES EN MECANISMOS ENDÓCRINOS

EJE ADRENAL:
La capacidad de la IL-1 para estimular el eje es el ejemplo más estudiado de la influencia de las
citoquinas sobre las funciones endócrinas. Tanto la IL-1 natural purificada como la recombinante humana
pueden estimular la liberación de ACTH y corticosterona. La IL-1 también aparece como el gran
mediador de los cambios de GCs. inducidos por ciertos virus.
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Los niveles sanguíneos de catecolaminas son incrementados modestamente después de una inyección de
IL-1. Aunque el principal sitio de acción de la IL-1 es el hipotálamo, también puede afectar la liberación
de ACTH en cultivos de células hipofisarias normales.
La IL-6, el TNF alfa y el INF gamma estimulan al eje adrenal, siendo la IL-1 la citoquina más potente.
Todas las publicaciones indican que las IL-1, IL-2, IL-6 pueden aumentar la liberación de GCs.
Se ha reportado que la IL-1 y que el TNF inhiben la secreción de angiotensina y ACTH, inducida por
aldosterona en cultivos de células adrenales.

EJE TIROIDEO:
Algunas citoquinas tales como la IL-1, el TNF y la IL-6 ejercen un efecto inhibitorio, in vivo e in vitro.

EJE GONADAL:
La IL-1 induce disminución de las concentraciones de LHRH y de LH sólo si la citoquina es administrada
centralmente, demostrando que las acciones de la IL-1 sobre LH son mayoritariamente mediadas por el
cerebro. De todas maneras, la IL-1 también puede afectar la producción de esteroides sexuales actuando
directamente en las gónadas. In vitro, la IL-1 también estimula la liberación de progesterona mientras que
el TNF ejerce un efecto opuesto. Sin embargo, la IL-1 y el TNF inhiben la producción de estradiol
inducido por las gonadotrofinas. La IL-2 y el INF gamma disminuyen la producción de testosterona por
las células de Leydig en cultivo, pero la IL-2 aumenta la producción de testosterona en testículos. El TNF
ejerce la función contrapuesta, estimulando la secreción de testosterona in vitro pero inhibiendo la
producción de esta hormona in vivo.

EJES PROLACTINICO Y SOMATOTROFICO:
La IL-1, solo inyectada intraventricularmente, produce el aumento plasmático de PRL y GH. La evidencia
es contradictoria al estudiar los efectos de IL-1 sobre la liberación de PRL y los efectos del TNF en la
liberación de GH y PRL. Esto es debido probablemente a los distintos sistemas in vitro utilizados,
La IL-1, la IL-2, la IL-6, el TNF alfa y el INF gamma también pueden afectar directamente a la hipófisis
Aparte de las citoquinas, hay otros mensajeros inmunológicos potenciales capaces de influenciar procesos
neuroendócrinos como la histamina, y la serotonina (y sus precursores) que, a pesar de ser inespecíficos,
son liberados durante ciertas respuestas inmunes. Los anticuerpos también pueden ser candidatos para
mediar interacciones inmuno-neuro-endócrinas, ya que las inmunoglobulinas pueden unirse a células
hipofisarias que producen ACTH. Los anticuerpos específicos pueden afectar sistemas endócrinos. Por
ejemplo, anticuerpos anti-hormonas pueden compartir características en común con receptores
hormonales y los anticuerpos anti-idiotipo pueden actuar como ligandos, comportándose así, como una
imagen interna de la hormona. Este mecanismo podría explicar la aparición de auto-anticuerpos antihormona y de anticuerpos anti-receptores hormonales durante distintas enfermedades autoinmunes. Los
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anticuerpos también demostraron poder modificar la acción hormonal, a través del cambio de la afinidad
de la hormona por su carrier, de la protección de la degradación enzimática de la hormona o de la
estabilización de las conformaciones particulares de la molécula.
EFECTOS DE PRODUCTOS INMUNES EN MECANISMOS NERVIOSOS
Los efectos de las citoquinas pueden actuar directa o indirectamente

En la producción de factores liberadores hipotalámicos.

En NT del SNC y actividad neuronal central.

En productos derivados-inmunes en la actividad de nervios periféricos.

En el crecimiento, la diferenciación y la reparación nerviosa.

En la termorregulación, la ingesta alimentaria, el sueño y el comportamiento.

Acción en el cerebro sobre las funciones inmunológicas periféricas.
Hasta acá desarrollamos las relaciones existentes entre el sistema inmune, nervioso y endocrino. Esto se
debe a la existencia tanto una producción de IL por células endócrinas y nerviosas, como a la síntesis de
factores hipotalámicos y hormonales por las células inmunes. Debemos indudablemente plantearnos que
ya no pueden ser interpretados como sistemas independientes. Podríamos pensar que los linfocitos se
comportan como verdaderas hipófisis periféricas circulantes, mediante la síntesis y liberación de una
amplia gama de factores solubles, controlando y modulando a los procesos inmunes a través de sus
efectores celulares.
CARACTERÍSTICAS DIFERENCIALES DE LAS INTERLEUQUINAS
INTERLEUQUINA 1
Generalidades

Fue originalmente denominada “Factor Activador Linfocitario (LAF)”.

Es liberada fundamentalmente por los macrófagos y los monocitos.

Es también producida por la microglía y los astrocitos.

Actúa activando a los linfocitos T y B.

Se conocen dos tipos de formas activas: la IL-1  e IL-1 .

Se segregan con sus propios receptores para IL-1  e IL-1  y el antagonista del receptor IL-1.
9
Acciones inmunológicas

Es el pirógeno endógeno responsable de las funciones pro-inflamatorias, siendo una de las primeras
citoquinas secretadas durante los procesos traumáticos, las infecciones, etc.

No produce injuria tisular por sí misma ni es letal.

Co-estimula a la IL-6, TNF  y CSF.
Interacciones con el SNC

Promueve el crecimiento de astrocitos.

Aumenta el sueño lento.
Interacciones endocrinológicas

Interviene en la reabsorción ósea.

Aumenta el ACTH por aumento del CRH.

Aumenta los corticoesteroides por estimulación directa suprarrenal.

Aumenta la LH y la FSH con subsiguiente disminución de la LHRH.

Puede aumentar la secreción de prolactina y disminuir la de TRH y GH.
Interacciones farmacológicas

Los bloqueantes cálcicos, tipo nimodipina, inhiben a la IL-1 regulando a la POMP en forma positiva.
INTERLEUQUINA 2
Generalidades

Es producida por los linfocitos CD4 (Th1); con un pico de secreción máximo a las
4 horas post-estímulo antigénico.

Posee una vida ½ corta.

Es fácilmente captada por las sustancias marcadoras, lo que hace difícil su tipificación.

Sus niveles declinan con la edad.
Acciones inmunológicas

Es el factor de crecimiento para las células linfocitarias (T y B) y linfocitos natural killer (NK).

Estimula la producción de los interferones.
Interacciones endocrinológicas

La prolactina aumenta su número de receptores, mejorando la inmunidad.

Sus concentraciones son estimuladas (up regulation) por la DHEA.
INTERLEUQUINA 3
Generalidades

Su función es principalmente hematológica (llamada antes “hematopoyetina multiespecífica”).
10

Es producida por la mayoría de los leucocitos, principalmente por los linfocitos T activados.

Estimula la proliferación celular en general.
Acciones inmunológicas

Induce la formación de macrófagos.

Compone un factor de crecimiento para las células de la estirpe hematopoyética.

Actúa con un perfil similar al factor estimulador de colonias granulocito-macrofágicas (GM-CSF).
INTERLEUQUINA 4
Generalidades

Posee acción antinflamatoria.

Es secretada por células T activadas.
Acciones inmunológicas

Es el factor activador de células T y B.

Es la encargado de regular el paso de células B a células plasmáticas.
Interacciones endocrinológicas

Es inhibidora de la reabsorción ósea.
INTERLEUQUINA 5
Generalidades

Es secretada por las células T activadas.
Acciones inmunológicas

Compone un factor de crecimiento y diferenciación de las células B.

Estimula la proliferación y la diferenciación del precursor de los eosinófilos,
INTERLEUQUINA 6
Generalidades

Es producida por fibroblastos, monocitos y linfocitos.

Posee características pro-inflamatorias (en algunas patologías es antinflamatorias).

Se destaca por su acción redundante y pleiotrópica (múltiples efectos).
Acciones hemato-inmunológicas

Juega un rol importante en la hematopoyesis.

Actúa en los procesos de injuria celular (mediando la respuesta corporal a la injuria).

Actúa en la diferenciación de células B.

Es la principal estimulante de la producción de proteínas de fase aguda.
11

La IL-1, el TNF  y el INF  estimulan su liberación.
Interacciones endócrino-metabólicas

Actúa como un potente estimulador del eje adrenal, modulando el feedback negativo ejercido por GCs

Estimula la secreción de la GH.

Inhibe la secreción de TSH

Disminuye las concentraciones séricas de lípidos.

Es regulada negativamente por los estrógenos y los andrógenos.

Juega un rol central sobre la patogénesis de la osteoporosis y el hiperparatiroidismo.

Interviene en la producción de fibrinógeno hepático.

Produce disminución de proteínas transportadoras a nivel hepático (esto aumenta la cantidad de
hormona libre, potenciando de este modo la acción hormonal coincidente con su secreción).
Interacciones con el SNC

Induce la formación de astrocitos

Incrementa su secreción en el stress, induciendo aumento de CRH, ACTH, cortisol, IL-1 e IL 6.
Efectos clínicos

Tras su administración produce fiebre, anorexia y fatiga.

Aumenta durante el síndrome de supresión brusca de esteroides, las enfermedades inflamatorias
severas (artritis reumatoidea), las infecciones y los estados traumáticos asociados con SIADH

Su sobreproducción puede contribuir a la prevalencia de enfermedades en la vejez y el stress.

La IL-6 humana recombinante puede utilizarse en pruebas funcionales del eje adrenal .
INTERLEUQUINA 7
Generalidades

Es producida por un importante número de células.

A diferencia del resto de las interleuquinas no posee redundancia.
Acciones hemato-inmunológicas

Es el factor de crecimiento de células pre  en la médula ósea.

Estimula la proliferación de los timocitos y linfocitos CD4 y CD8.
INTERLEUQUINA 8
Generalidades

Es producida por varios tipos celulares, entre ellos macrófagos y células endoteliales.

Posee acciones pro-inflamatorias.
12
Acciones hemato-inmunológicas

Puede ser inducida por la IL-1, así como por los LPS bacterianos.

Interviene en la migración celular formando parte de una amplia familia de las llamadas quemoquinas
(citoquinas con capacidad quimiotáctica para linfocitos).
INTERLEUQUINA 9
Generalidades

Producida por los linfocitos T (particularmente ante la estimulación de los mismos por mitógenos).
Acciones hemato-inmunológicas

Estimula la proliferación de las células precursoras de la serie eritroide, pudiendo actuar
sinérgicamente con la eritropoyetina.

Actúa como sinergista junto a la IL-4 en la producción de inmunoglobulinas.
INTERLEUQUINA 10
Generalidades

Producida por los linfocitos Th-1, algunas células B y monocitos.

Posee características antinflamatorias.
Acciones hemato-inmunológicas

Estimula el crecimiento de las stem cells y de los timocitos.

Estimula el desarrollo de los linfocitos T y B.

Es el factor inhibidor de citoquinas (IL-1, IL-6, TNF y TGF entre otras).
INTERLEUQUINA 11
Generalidades

Es pleiotrópica
Acciones hemato-inmunológicas

Fue originalmente aislada de la médula ósea.

Estimula la maduración de las células B, de eritrocitos y megacariocitos.

Actúa sinérgicamente con la IL-3.
INTERLEUQUINA 12
Generalidades

Se encuentra en monocitos y linfocitos B
13
Acciones hemato-inmunológicas

Estimula la proliferación de células T y NK

Induce citotoxicidad en células tumorales

Incrementa la síntesis de IFN gamma por la estimulación T y NK

Inhibe la síntesis de Ig-E
INTERLEUQUINA 13
Generalidades

Es antinflamatoria

Se relaciona con la IL-4

Es producida por la activación de Th2

Inhibe a la IL-6
Acciones hemato-inmunológicas

Estimula la producción de anticuerpos
INTERLEUQUINA 14
Generalidades

Es un importante factor de crecimiento de los linfocitos B.
INTERLEUQUINA 15
Generalidades

Posee acción anabólica sobre el músculo esquelético.

Su receptor posee subunidades similares al receptor de la IL-2, con similitud funcional a la misma

Secretada por varias células (músculo, epitelios, monocitos)
Acciones hemato-inmunológicas

Estimula monocitos produciendo factores de quimiotaxis en la inflamación
Acciones terapéuticas

Puede ser usada en terapias inmunes para SIDA, disminuyendo la replicación del virus como la IL-2.
INTERLEUQUINA 16
Generalidades

Es proinflamatoria.

Denominada factor quimiotáctico de linfocitos, especialmente los CD4

Es secretada en linfocitos CD8
14
INTERLEUQUINA 17
Generalidades

Es proinflamatoria

Producida por células T

Induce expresión IL-6 y IL-8 en fibroblastos
INTERLEUQUINA 18
Generalidades

Es proinflamatoria
INTERFERONES
Generalidades

Son factores producidos por fagocitos y fibroblastos.

Se consideran citoquinas reguladoras del crecimiento.

Hay varios tipos de interferones (alfa, beta, gamma).
1. El interferón Alfa es producido por monocitos, fagocitos mononucleares y linfocitos B. Actúa
regulando la producción de anticuerpos.
2. El interferón Beta es producido en fibroblastos. Es inmunoestimulante. Sin embargo, su forma
recombinante actúa como inmunosupresora (tratamiento de la esclerosis en placa).
3. El interferón Gamma es producido por linfocitos CD4, CD8 y células NK. Tiene acción
activadora de macrófagos y reguladora de la producción de células citotóxicas.

Existe el IRF 1 o Interferon Regulatory Factor que permite la transcripción del interferón. Este es
activado por la prolactina. Por esto se considera que la prolactina tiene acción interferón.
Acciones hemato-inmunológicas

Colaboran en la lisis que producen las NK ( también llamadas linfocitos granulares grandes).

Son moduladores de expresión de HLA, aumentando la HLA clase I y disminuyendo la HLA clase II.

Tienen función antivírica, cuando la produce una célula infectada para salvar a otra en forma
parácrina. Se utilizan, por ello, como antivirósicos.

Tienen función antiproliferativa, cuando actúan como inhibidores fisiológicos del crecimiento razón
por la cual se utilizan en terapéutica como antineoplásicos.
15
FACTORES DE CRECIMIENTO
Generalidades
Son un conjunto de sustancias, la mayoría de naturaleza proteica, que tienen la capacidad de inhibir o
estimular la división celular, o de estimular el crecimiento por inducción a la diferenciación e hipertrofia
celular. Esto lo llevan a cabo mediante el control externo del ciclo celular. Actúan uniéndose a diferentes
receptores celulares, que activan a segundos mensajeros. La descripción detallada de cada uno de los
factores excede nuestros límites. Valgan como ejemplos el factor estimulante de colonias granulocitico y
granulocitico-macrofagica, el factor de crecimiento transformante beta, los factores de crecimiento
fibroblástico y el factor natriurético atrial
FACTORES DE NECROSIS TUMORAL
Generalidades
Son citoquinas proinflamatorias producidas por células del sistema inmune,
Hay dos formas moleculares, el FNT alfa o caquexina, y el FNT beta o linfotoxina.
Se expresan en las membranas celulares y participan en la regulación de la proliferación celular y en la
apoptosis celular, aunque el factor alfa tiene una importante actividad proinflamatoria.
Acciones inmuno-hematológicas

Puede estimular la secreción de IL 1 e IL 6, dependiendo de la cantidad secretada.

Tiene función de pirógeno por aumento de prostaglandinas.

Suprime la división celular de la médula ósea, en determinadas situaciones.
Interacciones endócrino-metabólicas

Produce proteína amiloidea en hígado.

Activa el sistema de coagulación.

Es un factor anorexígeno que está relacionado con los estados caquectizantes.

Tiene acción hipoglucemiante.
ALTERACIONES INMUNOLÓGICAS EN CUADROS PSIQUIATRICOS
Plantearemos aquí la participación de las citoquinas en distintas enfermedades psiquiátricas.
Muchos de estos datos no son definitivos, pudiendo incluso ser contradictorios. La causa de que estos
aportes no concluyentes se debe a varios motivos:

algunos estudios son realizados in vitro (cultivos de células de pacientes) y otros in vivo
16

entre los in vivo, algunos pueden ser por medición directa en distintos fluidos corporales y otros
por extracción sanguínea y posterior cultivo con mitógenos especiales.

las evaluaciones pueden ser cuantitativas (según el número de diferentes tipos celulares), o
cualitativas (segun características funcionales de componentes de inmunidad humoral o celular).

las concentraciones periféricas tisukares o séricas de linfocitos .

los distintos grados de evolución de las patologías estudiadas .

no siempre se tienen en cuenta las influencias de la medicación administrada.
Recordemos, además, que para poder analizar los correlatos biológicos del sistema PNIE, es necesario
evaluar la respuesta inmune a través de varios tipos de mediciones. Hay distintas formas:

titulación de anticuerpos y de los distintos subtipos celulares, en forma directa

titulación de las distintas poblaciones posteriormente a la estimulación linfocitaria.

evaluación de la funcionalidad de los distintos componentes in vivo: intradermorreacciones,
pruebas de hipersensibilidad retardada, respuesta a vacunas, títulos de anticuerpos

evaluación de funcionalidad de los distintos componentes mediante técnicas in vitro: cultivos con
células estimuladas por mitógenos (fitotohemaglutinina o concavalina A)
Otros puntos son de absoluta importancia en los estudios realizados en humanos son: el tipo de población
de pacientes, las variaciones de dosis administradas de drogas y reactivos, las distintas vías de
administración, los diferentes intervalos interdosis, la vida media de la sustancia administrada o dosada, y
los factores subjetivos del investigador.
Por ello estos datos no pretenden ser concluyentes pero nos permitirán recalcar la importancia de conocer
la función de estos mediadores en las patologías que nos interesan.
STRESS
Cualquier situación estresante produce en animales y en humanos:

Disminución significativa en la producción de anticuerpos

Aumento del número total de linfocitos y neutrófilos (CD2, CD3, CD8)

Disminución en la activación T por IL-2

Supresión de la proliferación linfocitaria con disminución de linfocitos tipo helper (CD4)

Supresión de la fagocitosis por neutrófilos

Supresión de la citotoxicidad NK (células natural killer, linfocitos de primera línea de defensa)

Aumento de la población de células B

Aumento de la actividad macrofágica

Estímulo de la producción de IL-1, IL-6 (citoquinas inmunosupresoras centrales)
17
DEPRESIÓN
En la depresión endógena es clara la participación de distintos factores inmunitarios. Recordemos lo que
empíricamente fue observado hace tantos años: el paciente deprimido está inmunosuprimido. Esta
situación particular lo hace más proclive a adquirir cualquier patología inmune tanto por hiperactivación
como por hipoactivación del sistema. Hay extensa bibliografía y cientos de experiencias clínicas de
aumento de enfermedades autoinmunes en la depresión. Está demostrada la mayor incidencia de
enfermedades inflamatorias, infecciosas, metabólicas e incluso traumatológicas en esta población.
Aumenta también la incidencia de carcinomas, ya que la desrregulación inmunitaria no les permite
desarrollar mecanismos de "limpieza" presentes en todo individuo sano para defenderse de los
protooncogenes circulantes o de la vulnerabilidad genética a neoplasmas.
Infinidad de trabajos en la literatura, demuestran la elevación de IL-1, IL-6, y TNF, ya sea en sus
concentraciones plasmáticas o en cultivos estimulados,de depresivos. Muchos de ellos demuestran la
correlación entre el aumento de estas citoquinas inmunosupresoras y la hiperactivación del eje adrenal.
Maes muestra que las concentraciones de IL-1 e IL-6 son más altas en los pacientes melancólicos que en
los pacientes depresivos no melancólicos, comparados con los controles sanos. Nota una correlación
positiva entre IL-6 y los valores de cortisol post estímulo con dexametasona.. Recordemos que la IL-1 es
un sistema automodulado, por lo cual también se evidenció que el antagonista del receptor IL-1 (IL-1 RA)
sérico está aumentado en la depresión.
Otros investigadores muestran incrementos de concentraciones plasmáticas de IFN gamma, IL-1 y IL-6,
cambios en la población linfocitaria con aumento en la relación CD4/CD8, y existencia de proteasas que
destruyen las IL-1 e IL-6. Algunos infieren que el aumento de las IL en depresión sería secundaria a la
disfunción de la actividad de DPP IV (dipeptidilpeptidasa IV) involucrada en la producción de IL-1, .Sin
embargo, la alteración no muestra cambios con el tratamiento antidepresivo
18
Maes ha podido demostrar que en las depresiones refractarias al tratamiento, hay un aumento más
significativo en las concentraciones de IL-1 e IL-6, y de los CD16, CD18, CD2, CD19, que en las
depresiones con buena respuesta terapéutica, abriendo un importante interrogante en el rol inmune de los
tratamientos antidepresivos. En el estudio citoquímico no evidencia cambios ante el tratamiento.
Otros importantes trabajos evalúan marcadores de AC monoclonales, publicando disminuciones
significativas de CD3, CD4, CD8, CD19, CD16, CD56 en pacientes depresivos y en pacientes distímicos
con síntomas típicos o atípicos comparados con controles. Lo importante es que tal alteración inmune se
normalizaba con tratamiento antidepresivo, remitiendo en menos tiempo en depresiones endógenas veras
que en distimia. Resultados preliminares de investigaciones de nuestro equipo de trabajo muestran
disminución de NK y CD4 en mujeres depresivas y distímicas.
Estudios menos replicados muestran que las IL-6 e IL-8 (en cultivo con mitógeno) están aumentadas tanto
en la depresión como en los trastornos primarios del sueño. En esta misma línea, Weisman y col, en
estudios in vitro, observan que la producción de IL-1 e IL-3 está disminuida en depresión, normalizando
con el uso de clorimipramina.
Por el otro lado, otros investigadores como Brambrilla, no encuentran modificaciones inmunes en
pacientes con depresión. En una muestra pequeña comparativa entre 10 mujeres mayores depresivas y
mujeres mayores no depresivas y jóvenes no depresivas, no evidenció ninguna diferencia en las IL-1,
IL-6 y TNF plasmático entre los 3 grupos. Pero observó que el tratamiento con fosfatidilserina mejoró la
sintomatología depresiva sin mostrar ninguna alteración correlacionable de citoquinas.
Con respecto a las modificaciones inmunes de los tratamientos antidepresivos, son de destacar una serie
de trabajos, que también arrojan algunos datos contradictorios. La clorimipramina, por ejemplo,
normaliza la IL-1 pero aumenta la IL-3. La carbamazepina disminuye la expresión linfocitaria de receptor
a IL-2 mientras el litio no lo hace. La profundización de esos nuevos aspectos de respuesta a los
tratamientos antidepresivos clásicos permitirá un mejor esclarecimiento de los distintos espectros de
acción de estas drogas.
Se insiste que todos estos hallazgos deben ser replanteados en otros estudios con diferenciación de la
forma clínica del desorden afectivo, el género, la edad de comienzo y la edad de presentación del episodio
estudiado, la evolución terapeútica y el tipo de tratamiento con antidepresivos recibido, si lo hubiera.
19
Como la otra cara de la moneda, la administración de moduladores inmunes para distintas enfermedades
sistémicas (cáncer, autoinmunes, hepatitis) produce tristeza, disforia, anhedonia, desesperanza, fatiga,
anorexia y pérdida de peso, retardo psicomotor, hipersomnia y disminución de la concentración.
TRASTORNOS DE ANSIEDAD
Las alteraciones inmunológicas observadas en los trastornos de ansiedad dependen del tipo clínico y del
tiempo de evolución. La presencia de síntomas de depresión coincidentes o comórbidos dificultan la
interpretación de resultados, ya que la mayoría de los pacientes no presentan trastornos de ansiedad puros.
Koh demuestra en pacientes ansiosos (sin especificar clase) comparados con controles, igual porcentaje
de células NK pero con menor respuesta a la proliferación linfocitaria gatillada por fitohemoaglutinina
(PHA). Observa, además, que tienen menor producción de IL-2 y disminución de la respuesta inmune
mediada por células. Rapaport en una pequeña población de pacientes con fobia social, advierte igual
concentración plasmática de IL-2 y sIL-2 R que en el grupo control, infiriendo que ésta sería una de las
pocas patologías psiquiátricas sin alteración inmunológica.
El mismo equipo, en otro estudio de población femenina con ataques de pánico muestran el mismo nivel
plasmático de IL-1, IL-1 y s IL-2R que en pacientes sanos, evidenciando ligero aumento de la IL-2
pero sin significación. Brambilla, en cambio, publica en pacientes mujeres con diagnóstico de pánico un
aumento de las concentraciones plasmáticas de IL-1, antes y después de un mes de tratamiento con
alprazolam. No aclara si las pacientes presentaban síntomas depresivos..
Weizman, en este mismo tipo de pacientes observa IL-2 e IL-6 normales pero alteración de IL-3.
Recordemos que esta citoquina es la eritropoyetina renal.
En PTSD severo, según Spivak, se muestra IL-1 aumentada con cortisol disminuido, postulando una
desensibilización de la respuesta adrenal en el PTSD, que anularía la respuesta estimulante cortisol/IL-1
Hay pocos trabajos sobre la influencia de los tratamientos ansiolíticos sobre el sistema inmune. Nos
parece particular la observación de Nevidomona de Rusia, sobre el hecho de que la aromoterapia
normaliza el radio CD4/CD8 y la IL-1 en ansiosos neuróticos. De aquí surge una interesante pregunta:
¿Estamos medicando patología o estamos medicando temperamento?
TRASTORNO OBSESIVO COMPULSIVO
El TOC constituye un desafío para las investigaciones inmunológicas ya que la presencia de
sintomatología ansiosa o depresiva modifica los parámetros.
Bambrilla mostró en 27 pacientes con TOC sin tratamiento una disminución plasmática de IL-1 y TNF
en comparación con los controles. No se evidenció relación ni con el sexo ni con el haber recibido o no
20
tratamiento farmacológico. Esto lleva a pensar que la alteración es propia de la enfermedad y no sería
efecto medicamentoso residual.
Monteleone muestra dosajes de IL-1 e IL-6 normales pero que al asociarse a sintomas depresivos pasan a
tener el mismo patrón inmunológico que la depresión endógena, con aumento de IL-1 e IL-6 que
normalizan con clorimipramina en 8 semanas.
ESQUIZOFRENIA
Las observaciones clínicas descriptas por los autores clásicos inducían a pensar en la probable existencia
de algún grado de inmunoprotección en estos pacientes. Todos vemos, desde nuestras tempranas
experiencias hospitalarias, que los esquizofrénicos (más aún los hebefrénicos con su característica
disminución de los valores preventivos) comen basura y no les produce diarrea, deambulan casi sin ropa
en invierno y no se engripan, caminan cubiertos por pesadas ropas en verano sin deshidratarse. Más aún,
era un axioma que cuando un paciente se enfermaba físicamente, mejoraba abruptamente de su
sintomatología psicótica.
Hoy sabemos que estos pacientes presentan durante su psicosis activa, citoquinas inmunoestimulantes,
que al mejorar la sintomatología disperceptual, delirante o negativa se normalizan. Es decir, que al ceder
parcialmente la sintomatología psicótica, el paciente se halla tan expuesto como los normales a padecer
cualquier enfermedad con componentes inmunes.
Hay estudios demostrando diferentes hallazgos en la IL-2. Maes, y Meltzer produjeron interesantes
trabajos midiendo IL-2 en suero y LCR de pacientes esquizofrénicos, mostrando un aumento significativo
de IL-2 plasmática. Lo relacionan con la activación macrofágica. Posteriormente lo correlacionan
positivamente con las alteraciones tempranas del neurodesarrollo (mayor IL-2 a menor edad de comienzo
y a mayor demostración de alteraciones neuroanatómicas o neurofisiológicas) y a la baja amplitud de la P300 en los potenciales evocados (evaluación neurocognitiva) de estos pacientes. La crítica a estos trabajos
es que en ninguno de ellos se diferencia la forma clínica de la psicosis.
O’Donnell publica un evidente aumento de IL-2 en cultivos de esquizofrénicos no medicados, en
correlación inversa con el desorden del pensamiento y conductas bizarras.
21
Rapaport corrobora la elevación plasmática de sIL-2 R en pacientes esquizofrénicos medicados y no
medicados, mostrando mayores concentraciones en aquellos que desarrollaron disquinesia tardía.
Interesantes trabajos de Kim nos muestran objetivamente los errores de conclusiones que pueden
obtenerse al dosar interleuquinas en fluidos diferentes o por métodos diferentes. Publica estudios en
esquizofrénicos en los cuales hay aumento de IL-2 sérica pero disminución de IL-2 medida por mitógeno.
Mc Allister en estudios realizados en LCR de estos pacientes también pone en evidencia el aumento de la
IL-2. La evidencia mostró alteración más importante en aquellos que se rebrotaron, proponiendo a IL-2
como un predictor de recaídas.
Rothermund muestra en suero de pacientes esquizofrénicos aumento de IL-2 e interferón gamma, sin
alteración de monocitos, sIL-2R, IL-B, o cortisol.
Xu encuentra una diferencia estadísticamente significativa en la IL-1 e IL-6 plasmática entre pacientes
medicados y no medicados sin variaciones en los niveles de IL-2 que se hallan aumentados en ambos.
La DPP-IV también ha sido estudiada en estos pacientes esquizofrénicos quienes muestran mayores
concentraciones en plasma que los controles, sin modificaciones luego de tratamiento antipsicótico
exitoso. Esto produciría una menor destrucción de IL-2 y su consecuente aumento circulante. Maes lo
postula como probable trait marker.
Las concentraciones séricas del receptor soluble a IL-2 que recordemos se produce y secreta en forma
simultánea con la IL-2, se muestran también aumentadas en pacientes esquizofrénicos y esquizoafectivos,
tanto en hombres como mujeres durante el episodio agudo. Se muestra además que pretratamiento no hay
diferencia entre los pacientes esquizofrénicos y los controles, pero post tratamiento con neurolépticos hay
aumento de sIL-2 R y disminución de s IL-6 R. Cabe el interrogante si las variaciones de ambas IL son
producto de la cronificación de la enfermedad o del tratamiento neuroléptico en sí.
Smith considera a la esquizofrenia como una enfermedad linfocitaria por la hiperproducción IL-2 e IL-6,
de probable patofisiología gastrointestinal; proponiendo tratamientos naturales en base de ácidos grasos
insaturados y dietas sin gluten para esta enfermedad. Estas explicaciones nos parecen reduccionistas pero
no quitan seriedad a los hallazgos descriptos.
En la otra cara de la moneda, son altamente interesantes los casos publicados que refieren síndromes
alucinatorio-delirantes transitorios en pacientes tratados con IL-2 recombinante por carcinomas renales o
melanomas. La probable aparición de estos síntomas psicóticos es de breve duración y le son advertidos a
los enfermos sometidos a quimioterapia.
Los últimos trabajos del equipo de Maes plantean que en la esquizofrenia hay aumento plasmático de
s IL-2R, I IL-6, IL-1R A. y una disminución de CC-16 (células de proteínas claras con función anticitoquinica endógena). Demuestran también que la clozapina aumenta la IL-6 y la CC-16 a las dos
semanas y el IL-1R recién a los dos meses. La olanzapina, en cambio, normaliza tempranamente algunos
22
de los parámetros inmunes alterados. Muller también muestra que el tratamiento exitoso con
neurolépticos normaliza la IL-2 pero aumenta el s IL-2R.
En referencia a la IL-6, Monteleone y Fabrazzo observaron en pacientes esquizofrénicos, sin tratamiento
durante tres semanas, concentraciones normales de esta y aumento del TNF. A las 10 semanas de
tratamiento con clozapina aumentó la IL-6 y normalizó el TNF. Como en todos los casos, hay trabajos
con resultados que contradicen los anteriores.
Ganguli, encuentra disminución de IL-2 en cultivos celulares inducidos por mitógenos en esquizofrénicos
no medicados en primer brote. Tal vez, la prematuridad de inclusión de pacientes y el ser vírgenes de
medicación explique estas diferencia. Sin embargo, en otro estudio con más de 100 pacientes sin medicar
el mismo equipo muestra un aumento de IL-6, siendo el mismo mayor cuanto más tiempo de evolución .
Recordemos que en la actualidad el aumento de IL-6 parece ser marcador de cronicidad.
En un trabajo de nuestro equipo con 20 pacientes la IL-6 se mostró significativamente alta en aquellos
pacientes con largo tiempo de internación.
Más recientemente St Theodoropoulou muestra en una extensa población pacientes esquizofrénicos
vírgenes o crónicamente medicados que no difieren la cuantificación de CD3, CD4, CD3-CD4, CD8. Pero
destaca que los CD16 y los CD54 (productoras de ICAM-1) tienen concentraciones mayores en los dos
grupos de pacientes y los CD4-CD25 (productoras de IL-2) tienen mayores concentraciones en los
pacientes crónicos, independientemente del hecho de que se hallaran con o sin medicación.
En un compacto resumen sobre el tema, Muller sostiene que la inmunidad inespecífica o innata muestra
una sobreactivación en pacientes esquizofrénicos no medicados y que el incremento de la IL-6 y la
activación del sistema implicado a la misma sería la resultante de la activación monocito-macrofágica.
Por otra parte, la inmunidad específica o celular se encuentra disminuida (descenso de Th1 - in vivo e in
vitro - dando un disbalance Th1-Th2, tendiente a Th2).
Como corolario coincidimos con lo expuesto por Cazullo quien sostiene que las alteraciones de
interleuquinas explicarían la semejanza entre esquizofrenia y las enfermedades autoinmunes, que la IL-2
estaría relacionada con síntomas negativos y positivos y la IL-6 con stress (internación o cronicidad).
TRASTORNOS DE LA ALIMENTACIÓN
Las correlaciones inmunes en la anorexia y la bulimia son difíciles de sintetizar, ya que la fase de la
enfermedad, el grado de nutrición, el peso, la presencia o no de catarsis autoinducidas y el tipo de
tratamiento instituido (incluyendo la dieta indicada) hacen difícil obtener grupos homogéneos de
pacientes como para tener datos de resultados concretos.
23
El aumento de TNF, y la sub-sensibilización de IL-2 e IL-4 parecen características de la anorexia, la
bulimia y la caquexia cancerosa. Las alteraciones de CRH, CCK, VIP, NP-Y, NP-YY pueden ser
gatilladas por la hiperactivación del TNF.
En la anorexia nerviosa varios trabajos de Brambilla y Martínez muestran elevación sérica de TNF, y en
proporción menos pronunciada de IL-1 e IL-6. La misma autora publica que las pacientes anorécticas
tienen IL-1, IL-6, TGF y TNF basales en condiciones normales y que no son modificas por el tratamiento
con fluoxetina. Pero lo más interesante de las observaciones de este trabajo es que las citoquinas no
aumentan ante situaciones estresantes o tras la administración exógena de CRH, infiriendo una
hiporrespuesta del eje de stress en esta patología.
Daun y McCarthy demuestran que la actividad anorexígena de IL-1 es mediada en parte por CCK ya que
en ratas la administración de un antagonista de CCK (L364.718) previene la disminución de peso por
anorexia, inducida por administración de IL-1 recombinante.
Pomeroy encuentra aumento sérico de la IL-6 y el TGF- (Transforming Growth Factor ) en pacientes
anorécticas sin tratamiento. Estos valores normalizan con la recuperación ponderal.
CONCLUSIONES
Luego de explicar el sistema inmune y su conexión con los otros sistemas queda absolutamente claro que
las modificaciones en cada uno de estos sistemas indefectiblemente repercutirá sobre el resto. Las
enfermedades psiquiátricas son enfermedades médicas con compromisos de circuitos centrales y
periféricos que se retroalimentan permanentemente. El descubrimiento de nuevas interrelaciones
psiconeuroinmunoendócrinas nos permitirá, al menos en parte, aproximarnos a un conocimiento más
detallado de las mismas, indispensable para nuestra comprensión de la psiquiatría moderna.
Recalquemos que no hay una citoquina para cada enfermedad sino que siempre es un conjunto de efectos
citoquímicos quienes producen los cambios observables. Repitamos que la alteración inmune no es la
causa, sino solamente una correlación o incluso la consecuencia de otras modificaciones neuroendócrinas.
El verdadero entendimiento de estos circuitos abre una interesante perspectiva a la etiofisiopatogenia de
las enfermedades sistémicas y psiquiátricas, así como también las denominadas psicosomáticas.
BIBLIOGRAFÍA COMPLEMENTARIA SUGERIDA
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