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ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE Dr. Roberto Álvarez Lafuente Investigador principal Grupo de Investigación de Esclerosis Múltiple Instituto de Investigación Sanitaria San Carlos (IdISSC) Madrid ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 La etiología de la esclerosis múltiple es todavía desconocida Image by J.Oksenberg/UCSF ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Distintos hallazgos sugieren la implicación de los factores ambientales La prevalencia de la esclerosis múltiple varía alrededor del mundo Image by www.Thelancet.com ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Distintos hallazgos sugieren la implicación de los factores ambientales La susceptibilidad puede modificarse por la emigración en edades críticas (p.e., en torno a la pubertad) La susceptibilidad en la descendencia de los emigrantes difiere de la de sus progenitores Image by Compston A, et al.Lancet 2008;372:25-31 ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Distintos hallazgos sugieren la implicación de las infecciones en la etiopatogenia de la EM La incidencia ha cambiado en periodos cortos de tiempo Se han descrito focos y epidemias. ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Coronavirus HTLV-1 HERVs (H,K,W) HERVs (Fc,H,K,W) Virus del sarampión Virus de la parotiditis Virus parainfluenza tipo I JCV HSV VZV EBV EBV HHV-6 HHV-6 ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Virus de la familia Herpesviridae - Miembros: HSV-1, HSV-2, CMV, VZV, EBV, HHV-6, -7, -8. - Se trata de microorganismos ubicuos, con altas tasas de prevalencia a nivel mundial (> 90% en mayores de 2 años). - Infectan en los primeros años de vida, aunque la primo-infección suele ser asintomática. - Establecen latencia en un gran número de células. - Pueden reactivar periódicamente dando lugar a las infecciones recurrentes. - Están relacionados patologías. Conclusiones aportadas por el autor de la presentación con un sinfín de ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Virus del Epstein-Barr (EBV) • La infección por EBV es muy frecuente en la población general (>90%). Suele transmitirse a través de la saliva, pero puede transmitirse igualmente por vía sexual o sanguínea. • Durante la primoinfección el virus se multiplica activamente en las células epiteliales de la orofaringe, infectando más tarde a los linfocitos B locales. • Aunque la primoinfección es habitualmente asintomática, pueden producirse varios casos clínicos, siendo el más habitual la mononucleosis infecciosa. • El EBV es un virus oncogénico que ha sido implicado en la etiopatogenia del linfoma de Burkitt y otros linfomas, en el carcinoma nasofaríngeo, linfoepiteliomas y en leiomiosarcomas en pacientes inmunodeprimidos. Conclusiones aportadas por el autor de la presentación ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Epidemia de EM en Fjelso (Dinamarca) asociada a brote infeccioso por EBV ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Elevada seropositividad de EBV en pacientes con EM vs. controles Almohmeed YH, et al. Plos One 2013;8:e61110 ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Elevado riesgo de desarrollar EM después de mononucleosis infecciosa Handel AE, et al. Plos One 2010;5:e12496 ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Incremento de anticuerpos anti-EBNA1 al comienzo de la enfermedad (CIS) Lünemann JD, et al. Ann Neurol 2010;67:159-69 ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Títulos muy elevados de anticuerpos IgG frente a EBNA-1 en casos de EM pediátrica ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Relación entre los niveles anticuerpos IgG frente a EBNA-1 y actividad medida en RMN ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Relación entre respuesta humoral a EBV y atrofia cortical ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Reducción de los niveles de anticuerpos IgG frente a EBNA-1 y VCA con Vitamina D3 ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Asociación entre los niveles de IgG anti-EBNA1 y SNPs en región HLA Rubicz R, et al. Plos Genet 2013;9:e1003147 ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Reacción cruzada entre epítopos de la proteína básica de la mielina y antígenos de EBV Gabibov AG, et al. FASEB J 2011;25:4211-21 ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Reacción cruzada entre epítopos de proteínas de la mielina y antígenos de EBV ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Reacción cruzada entre epítopos de proteínas de la mielina y antígenos de EBV ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Herpesvirus humano 6 (HHV-6) • Se adquiere normalmente a una edad muy temprana: se han descrito tasas de seroprevalencia que oscilan del 64-83% a los doce meses de edad, siendo del casi 100% a partir de los 3 años. • Infecta un amplio espectro de células oligodendrocitos en el Sistema Nervioso Central. • humanas, incluyendo neuronas y La primoinfección por la variante B puede dar lugar a exantema súbito. • La primoinfección por la variante A suele ser asintomática, si bien pueden presentarse complicaciones neurológicas como meningitis y meningoencefalitis. • El HHV-6, y en particular la variante A, se caracteriza por un fuerte neurotropismo. Además, se ha comprobado in vitro que es capaz de inducir desmielinización. Conclusiones aportadas por el autor de la presentación ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Presencia de partículas virales de HHV-6 en lesiones de pacientes con EM Challoner PB, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:7440-4 ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Presencia de ADN de HHV-6 en tejido cerebral de pacientes con EM Goodman AD, et al. J Infect Dis 2003;187:1365-76 Cermelli C, et al. J Infect Dis 2003;187:1377-87 ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Presencia de ADN de HHV-6 en LCR de pacientes con EM Tejada-Simon MV, et al. J Virol 2002;76:6147-54 ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Presencia de ADN de HHV-6 en suero de pacientes con EM Año 1994 1997 1997 1998 1999 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2009 2011 2011 2013 Autores Wilborn et al.51 Martin et al.73 Soldan et al.56 Fillet et al.54 Goldberg et al.74 Mirandola et al.75 Akhyani et al.48 Tomsone et al.60 Tejada-Simon et al.63 Al-Shammari et al.76 Alvarez-Lafuente et al.77 Fögdell-Hahn et al.78 Alvarez-Lafuente et al.79 Martinez et al.70 Kuusisto et al.61 Ahram M, et al.80 Franciotta D et al.81 Nora-Krukle et al.82 Garcia-Montojo et al.64 Ben Fredj et al.62 Pacientes de EM Controles Pos. Casos % Pos. Casos % 0 / 21 0,0% 0 / 16 0,0% 0 / 20 0,0% 0 / 20 0,0% 15 / 50 30,0% 0 / 47 0,0% 2 / 32 6,3% 1 / 34 2,9% 1 / 24 4,2% 0 / 30 0,0% 0 / 32 0,0% 0 / 12 0,0% 8 / 34 23,5% 0 / 19 0,0% 14 / 38 36,8% 0 / 43 0,0% 22 / 33 66,7% 7 / 21 33,3% 0 / 24 0,0% 1 / 33 3,0% 17 / 105 16,2% 0 / 49 0,0% 4 / 42 9,5% 0 / 123 0,0% 16 / 63 25,4% 0 / 63 0,0% 22 / 99 22,2% - / 0 / 34 0,0% - / 8 / 30 26,7% 8 / 33 24,2% 0 / 54 0,0% 0 / 25 0,0% 8 / 17 32,0% - / 18 / 35 33,9% - / 4 / 56 6,7% 2 / 61 3,2% TOTAL 159 / 843 18.9% 19 / P<0.000001. O.R.=11.71 Conclusiones aportadas por el autor de la presentación 629 3.0% ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Homología entre secuencias de la proteína básica de la mielina y antígenos del HHV-6 Tejada-Simon MV, et al. Ann Neurol 2003;8:189-197 ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Presencia de anticuerpos IgG frente a HHV-6 en bandas oligoclonales de pacientes con EM ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Presencia de anticuerpos IgG frente a HHV-6 en bandas oligoclonales de pacientes con EM SERIE 1 HSV1 150 kD 75 50 37 25 20 HHV-6 EBV ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Presencia de anticuerpos IgG frente a HHV-6 en bandas oligoclonales de pacientes con EM ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Asociación entre la replicación activa del HHV-6 y genes de susceptibilidad a EM Bronson PG, et al. Human Molecular Genetics, 2010, Vol. 19, No. 11 2331–2340 ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Asociación entre la replicación activa del HHV-6 y genes de susceptibilidad a EM ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Asociación entre la replicación activa del HHV-6 y genes de susceptibilidad a EM ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Relación entre evolución de la prevalencia / carga viral del HHV-6 y respuesta a IFN-beta ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Relación entre evolución de la prevalencia / carga viral del HHV-6 y respuesta a IFN-beta ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Relación entre evolución de la prevalencia / carga viral del HHV-6 y respuesta a IFN-beta ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Relación entre evolución de anticuerpos IgG e IgM frente a HHV-6 y brotes y progresión ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Relación entre evolución de anticuerpos IgG frente a HHV-6 y progresión ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Relación entre evolución de anticuerpos IgG e IgM frente a HHV-6 y brotes ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Relación entre otros herpesvirus y brotes ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 VIRUS GENÉTICA ↑Seroprevalencia EBV ↑Reactivación HHV-6 SNPs-GWAS: Mimetismo molecular ↓ Posible reacción cruzada con péptidos de la MBP (EBV, HHV-6) Posible reacción cruzada con otras proteínas del SNC (EBV, HHV-6, HSV-1) Correlación con la progresión de la EM (EBV, HHV-6) Correlación con la respuesta a clínica a tratamientos (EBV, HHV-6) ↑Prevalencia en brotes (EBV, HHV-6, HSV-1, VZV) - Respuesta a infecciones vía IFN - Producción de anticuerpos - Maduración de células B - Activación del sistema inmune - Modificación niveles IL … HLA-I y HLA-II ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Los herpesvirus humanos son capaces de transactivar a los HERVs ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 VIRUS GENÉTICA ↑Seroprevalencia EBV ↑Reactivación HHV-6 SNPs-GWAS: Mimetismo molecular - Respuesta a infecciones vía IFN - Producción de anticuerpos - Maduración de células B - Activación del sistema inmune - Modificación niveles IL … ↓ Posible reacción cruzada con péptidos de la MBP (EBV, HHV-6) Posible reacción cruzada con otras proteínas del SNC (EBV, HHV-6, HSV-1) HLA-I y HLA-II Correlación con la progresión de la EM (EBV, HHV-6) Correlación con la respuesta a clínica a tratamientos (EBV, HHV-6) ↑Prevalencia en brotes (EBV, HHV-6, HSV-1, VZV) Incremento de la actividad transcriptasa inversa RETROVIRUS ENDÓGENOS HUMANOS (HERVs) ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Los retrovirus endógenos humanos (HERVs) han sido denominados como “virus fósiles” - Evolutivamente se considera que entraron en nuestro genoma hace millones de años, representando las huellas de infecciones retrovirales previas: - A lo largo del tiempo se han transmitido verticalmente a través de la línea germinal, heredándose por las sucesivas generaciones de forma mendeliana. Conclusiones aportadas por el autor de la presentación ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Las secuencias de los HERVs han sido consideradas como ADN basura 8% del Genoma ¿ADN Basura?? Conclusiones aportadas por el autor de la presentación ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Los HERVs están repartidos por todo el genoma humano - A lo largo del tiempo los HERVs han sido sometidos a amplificaciones repetidas y eventos de transposición, dando lugar a copias sencillas y múltiples de provirus que están integradas en el genoma de todas las células: Retrovirology 2004; 1: 32 ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 - Los HERVs comparten la estructura LTR-gag-pol-env-LTR de los retrovirus exógenos infecciosos: - Algunos incluso incorporan transcriptasas inversas dentro de su ciclo replicativo y pueden codificar para partículas similares a los retrovirus, si bien generalmente no son infecciosas. - Sin embargo, la mayoría de las secuencias de los HERVs son defectivas debido a la acumulación de mutaciones sin sentido, cambios del marco de lectura y deleciones, a lo largo del tiempo, por lo que no podría completarse el ciclo replicativo de estos provirus. Conclusiones aportadas por el autor de la presentación ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 - Existen alrededor de 26 familias de HERVs que han sido identificadas durante las dos últimas décadas: Conclusiones aportadas por el autor de la presentación ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 MSRV: multiple sclerosis-associated retrovirus ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Aumento de la carga proviral de MSRV (HERV-W) en pacientes con EM ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Aumento de carga proviral de MSRV en pacientes con EM. Asociación con discapacidad ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Presencia de SNPs en la secuencia de HERV-W se relacionan con susceptibilidad a EM ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Presencia de SNPs en la secuencia de HERV-W se relacionan con susceptibilidad a EM Retrovirology 2014, 11:2 ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Presencia de SNPs en la secuencia de HERV-W se relacionan con susceptibilidad a EM Retrovirology 2014, 11:2 ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Transactivación de HERVs por herpesvirus ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Interacción herpesvirus – retrovirus endógenos humanos (HERVs) ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Interacción herpesvirus – retrovirus endógenos humanos (HERVs) ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Interacción herpesvirus – retrovirus endógenos humanos (HERVs) ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 Los herpesvirus humanos son capaces de transactivar a los HERVs ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 VIRUS HYDROXYUREA - 2010 GENÉTICA ↑Seroprevalencia EBV ↑Reactivación HHV-6 SNPs-GWAS: - Respuesta a infecciones vía IFN - Producción de anticuerpos - Maduración de células B - Activación del sistema inmune - Modificación niveles IL … VALACICLOVIR - 2005 Mimetismo molecular ↓ Posible reacción cruzada con péptidos de la MBP (EBV, HHV-6) HLA-I y HLA-II Posible reacción cruzada con otras proteínas del SNC (EBV, HHV-6, HSV-1) Correlación con la progresión de la EM (EBV, HHV-6) Correlación con la respuesta a clínica a tratamientos (EBV, HHV-6) ↑Prevalencia en brotes Interacción antígenos virales – retrovirales Secuencias repetitivas no estudiadas en los GWAS Aumento producción citoquinas proinflamatorias Los HERVs están repartidos por todo el genoma Incremento de la respuesta inmune celular Están sometidos a procesos de duplicación, transposición (EBV, HHV-6, HSV-1, VZV) RALTEGRAVIR - 2013 Incremento de la actividad transcriptasa inversa GNbAC1 - 2012 RETROVIRUS ENDÓGENOS HUMANOS (HERVs) El número de copias provirales está incrementado en los pacientes con EM ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016 CONCLUSIONES: - Aunque hasta el momento no existen evidencias definitivas que relacionen de forma inequívoca ninguno de los virus mencionados con la patogenia de la EM, los resultados acumulados en los últimos años parecen apoyar la posible implicación de uno o más de estos agentes infecciosos en la EM. - No conviene olvidar que, del mismo modo que es aceptado por todos que ésta es una enfermedad poligénica, en la que distintos genes contribuirían a la susceptibilidad de la enfermedad, es posible que también se trate de una enfermedad “polivírica” en la que más de uno de estos agentes infecciosos contribuya o interaccione con los otros para desencadenar el proceso autoinmune que da lugar a la EM. ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016