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Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias AATRM Núm. 2009/02 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias AATRM Núm. 2009/02 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos / Laura Navarro, Cari Almazán. -- Madrid: Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud. Ministerio de Ciencia e Innovación. Barcelona: Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques de Cataluña, 2010.96 p; 24 cm.-- (Colección: Informes, estudios e investigación / Ministerio de Ciencia e Innovación / Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias; AATRM 2009/02) 1. Ultrasonidos 2. Cáncer--tratamiento I. España. Ministerio de Ciencia e Innovación II. Cataluña. Departament de Salut. Generalitat de Catalunya III. Cataluña. Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques. Autoría: Laura Navarro1,2, Cari Almazán2 1 CIBER de Epidemiología y Salud Pública 2 Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques (AATRM) de Cataluña Para citar este informe: Navarro L, Almazán C. Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos. Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud del Ministerio de Sanidad y Política Social. Ministerio de Ciencia e Innovación. Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques de Cataluña; 2010. Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias, AATRM núm. 2009/02. Edita: Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques de Cataluña Roc Boronat, 81-85 08005 Barcelona www.aatrm.net Corrección: Multiactiva Creación y Servicios Editoriales, S.L. Fotocomposición: Multiactiva Creación y Servicios Editoriales, S.L. Impresión: Migraf Digital Nipo: en tramitación ISBN: en tramitación Depósito Legal: B-18060-2010 Este documento puede ser reproducido parcial o totalmente para su uso no comercial, siempre que se cite explícitamente su procedencia. Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias AATRM Núm. 2009/02 Este documento se ha realizado en el marco de colaboración previsto en el Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud elaborado por el Ministerio de Sanidad y Política Social, al amparo del convenio de colaboración suscrito por el Instituto de Salud Carlos III, organismo autónomo del Ministerio de Ciencia e Innovación y la Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques (AATRM) de Cataluña. Índice de autores Laura Navarro1,2 Cari Almazán2 1 2 IBER de Epidemiología y Salud Pública C Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques Agradecimientos Se agradecen las sugerencias y aportaciones recibidas por los doctores Manuel Álvarez del Castillo, José Mª Viver Pi-Suñer, Antoni Pessarrodona Isern, José Mª Roca Pallin, Marta Paraira Beser y José Mª Caballero Giner, del Hospital Universitario Mútua Terrassa de Terrassa (Barcelona) y Jorge Cavero del Hospital Universitario de Bellvitge de L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona), en una versión previa de este documento. El contenido final del informe es, sin embargo, responsabilidad de las autoras y de la Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques. Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 7 Índice Resumen 11 Summary 13 Justificación 15 Introducción 17 Descripción de la tecnología HIFU 23 Marco legal 27 Objetivos 29 Metodología 1. Diseño 2. Estrategia de búsqueda 3. Criterios de selección de los estudios 4. Extracción de los datos, variables recogidas y presentación de los resultados 5. Evaluación de la calidad de la evidencia científica 6. Síntesis de la evidencia 7. Clasificación de la evidencia científica y grado de recomendación 31 31 31 31 Resultados 1. Selección, características y calidad de los estudios 2. Eficacia y seguridad A.Fibromas uterinos B.Tumores mamarios C.Tumores hepáticos D.Tumores renales E. Tumores pancreáticos F. Tumores en cavidad abdominal G.Tumores óseos 3. Eficiencia 35 35 38 38 41 44 49 50 51 51 52 Discusión 55 Conclusiones 59 Bibliografía 61 Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 32 33 33 33 9 Anexos Anexo 1. Estrategia de búsqueda bibliográfica Anexo 2. Plantilla de lectura crítica del Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) Anexo 3. Plantilla de lectura crítica Osteba Anexo 4. Plantilla de lectura crítica Drummond Anexo 5. Niveles de evidencia y grados de recomendación del SIGN Anexo 6. Tablas de evidencia de HIFU en tumores sólidos Anexo 7. Estudios excluidos 10 67 67 70 73 77 78 79 96 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Resumen Introducción Para mejorar el pronóstico en pacientes con tumores sólidos se han desarrollado nuevas formas de tratamiento menos invasivas por ablación local, como el ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU, del inglés HighIntensity Focused Ultrasound). Las potenciales ventajas de estas técnicas incluyen la reducción de la morbilidad y la posibilidad de tratar a pacientes de alto riesgo con salud precaria para soportar la cirugía convencional. El HIFU extracorpóreo es una tecnología terapéutica emergente para el tratamiento de tumores benignos de útero y mama. Además, entre las indicaciones de HIFU extracorpóreo investigadas en oncología se encuentran los tratamientos de los cánceres de hígado, mama, riñón, páncreas, sarcomas de tejido blando y óseo y tumores. Objetivos El objetivo general fue analizar la evidencia científica disponible en relación con la eficacia, la efectividad, la eficiencia y la seguridad del HIFU extracorpóreo en el tratamiento de tumores sólidos. Metodología Se realizó una revisión sistemática de la evidencia científica (RSEC) hasta julio de 2009 en las principales bases de datos biomédicas. Se seleccionaron ensayos clínicos (EC), series de casos clínicos y evaluaciones económicas. La calidad de los estudios fue evaluada por dos revisores según los criterios de Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Se realizó una síntesis cualitativa de la evidencia científica. Resultados Se seleccionó una RSEC, quince estudios clínicos (dos en fibromas uterinos, tres en tumores mamarios, seis en hígado, dos en riñón, uno en páncreas y uno en cavidad abdominal) y un análisis de coste-efectividad. Los estudios fueron considerados de calidad baja (series de casos, EC con limitaciones en el diseño y tamaño muestral reducido). Según los resultados de un EC aleatorizado, el examen del tejido tratado con HIFU en 24 mujeres con cáncer invasivo de mama no mostró capacidad de proliferación, invasión y metástasis. En otro EC aleatorizado, con la ablación de ovario mediante HIFU en Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 11 26 mujeres con adenocarcinoma de mama y mastectomía radical se alcanzaron valores de E1 y E2 normales de menopausia a los 3 meses. Asimismo, el tratamiento HIFU en pacientes con tumores hepáticos produjo una reducción en el tamaño del tumor y una disminución del nivel de alfafetoproteína con respecto a los valores basales en la mayoría de los pacientes. En el EC aleatorizado (n = 50), donde el tamaño de los tumores hepáticos era, por término medio, 10,5 cm de diámetro, la tasa de supervivencia al año de seguimiento fue del 42,9% en los pacientes tratados con quimioembolización más HIFU y del 0% en los tratados con quimioembolización. Además, la mayoría de los efectos adversos fueron transitorios y considerados de leves a moderados según los investigadores. Finalmente, según el análisis costeefectividad basado en series de casos, la estrategia de tratamiento HIFU en fibromas uterinos sintomáticos implica un ahorro de costes y un pequeño aumento de los años de vida ajustados por calidad por mujer respecto a la práctica clínica habitual. Conclusiones Según la evidencia científica disponible, no existe suficiente información sobre la eficacia / efectividad, seguridad y coste-efectividad del tratamiento con HIFU en pacientes con tumores sólidos (primarios o metastáticos). De hecho, el diseño y los pocos estudios publicados limitan la valoración correcta del impacto del tratamiento con HIFU. Por lo tanto, es necesario probar las intervenciones con el HIFU en el tratamiento de tumores sólidos en EC aleatorizados, correctamente diseñados y con suficiente tamaño muestral. 12 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Summary Introduction New less invasive treatment methods by local ablation such as high-intensity focused ultrasound (English acronym HIFU) have been developed to improve prognosis in patients with solid tumours. Potential advantages of these techniques include reduced morbidity and the possibility to treat highrisk patients in a precarious health condition in order to stand conventional surgery. Extracorporeal HIFU is an emerging therapeutic technology for the treatment of benign uterine and breast tumours. The indications for extracorporeal HIFU studied in oncology also include the treatment of cancers of the liver, breast, kidney, pancreas, soft tissue and bone sarcomas, and tumours. Objectives The main objective was to analyse the available scientific evidence in relation to the efficacy, effectiveness and safety of extracorporeal HIFU in the treatment of solid tumours. Methodology A systematic review of the scientific evidence (SRSE) was carried out to July 2009 searching the main biomedical databases. Clinical trials (CT), clinical case series and economic assessments were selected. The quality of the studies was assessed by two reviewers according to the Scottish Intercollegiate Guidelines Network criteria. A qualitative synthesis of the scientific evidence was performed. Results One SRSE, fifteen clinical studies (two involving uterine fibromas, three in breast tumours, six in liver, two in kidney, one in pancreas and one in the abdominal cavity) were selected as well as a cost-effectiveness analysis. The studies were considered to be of low quality (case series, CT with limitations regarding the study design and reduced sample size). According to the results of a randomised CT (RCT), the examination of the tissue treated by HIFU in 24 women with invasive breast cancer did not show proliferative capacity, invasion or metastasis. In another RCT, with ovarian ablation by HIFU in 26 women with breast adenocarcinoma and radical mastectomy, E1 Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 13 and E2 normal values of menopausia were reached at 3 months. In the same way, HIFU treatment in patients with liver tumours resulted in a reduction of tumor size and a decrease in alpha-foetoprotein levels as compared to baseline values in the majority of patients. In the RCT (n = 50), in which the average liver tumour size was 10.5 cm in diameter, the survival rate at 1 year’s follow-up was 42.9% in patients treated with chemoembolisation plus HIFU and 0% in patients treated with chemoembolisation. In addition, most of the side effects were transitory and considered as mild by the investigators. Finally, according to the cost-effectiveness analysis based on case series, the HIFU treatment strategy in symptomatic uterine fibromas entails cost savings and a slight increase in the quality-adjusted years of life per woman with respect to standard clinical practice. Conclusions According to the available scientific evidence, there is insufficient information on the efficacy / effectiveness, safety and cost-effectiveness of HIFU treatment in patients with solid tumours (primary or metastatic). In fact, the design and the few studies published limit the proper assessment of the impact of HIFU treatment. Hence, it is necessary to conduct randomised, properly designed trials with a sufficiently large sample size to further assess the use of HIFU in the surgical treatment of solid tumours. 14 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Justificación En Europa, el cáncer es el causante, de forma directa o indirecta, de la mitad de las muertes en personas de mediana edad. En general, el tratamiento de los tumores sólidos incluye extirpación quirúrgica del tumor seguida de un tratamiento adyuvante como la radioterapia, la quimioterapia o la terapia hormonal, o una combinación de éstos. Sin embargo, los tumores sólidos diagnosticados en estadios avanzados tienen peor pronóstico al disponerse de menos tratamientos de intención curativa. Para mejorar el pronóstico en pacientes con tumores sólidos se han desarrollado nuevas formas de tratamiento menos invasivas por ablación local, como el ultrasonido focalizado de alta intensidad, en inglés high-intensity focused ultrasonography (HIFU). Éste consiste en focalizar la energía de un haz de ultrasonido de alta frecuencia en un volumen pequeño de tejido sin introducir ningún tipo de dispositivo o aguja en el paciente. Las potenciales ventajas de estas técnicas incluyen la reducción de la morbilidad y la posibilidad de tratar a pacientes de alto riesgo con salud precaria para soportar la cirugía convencional. El HIFU es una tecnología terapéutica emergente para el tratamiento de tumoraciones sólidas (benignas o malignas) de mama, renales y de páncreas, entre otras, pero actualmente la mayor experiencia se da en el tratamiento del cáncer hepático, de útero y de próstata. Cabe destacar que en la próstata se utiliza el sistema HIFU transrectal y en el resto de tumores, el extracorpóreo. Por todo ello, se cree conveniente analizar el conocimiento científico existente en relación a la eficacia, la efectividad, la eficiencia y la seguridad del HIFU extracorpóreo en el tratamiento de tumores sólidos. Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 15 Introducción En Europa, el cáncer es un problema importante en salud pública, con una prevalencia estimada del 3%, aumentando al 15% en personas de edades avanzadas. Casi el 50% de las muertes en personas de mediana edad se deben a esta patología1. En las dos últimas décadas se han desarrollado nuevas formas de tratamiento mínimamente invasivas como alternativa a la cirugía abierta para mejorar el pronóstico en pacientes con tumores sólidos. Las técnicas mínimamente invasivas utilizan métodos de ablación local para conseguir la destrucción del tumor2. Las potenciales ventajas de estas técnicas incluyen una reducción de la morbilidad y la posibilidad de tratar a pacientes de alto riesgo con salud precaria para soportar la cirugía convencional. La ablación del tumor se consigue con sustancias químicas (etanol, ácido acético) o la modificación de la temperatura de las células tumorales (radiofrecuencia, microondas, láser, crioablación y HIFU)3, 4. Estas técnicas precisan el control por imagen con ultrasonografía, tomografía computarizada de alta definición y/o resonancia magnética. Además, el pronóstico de los tumores sólidos generalmente está relacionado con el estadioa en el momento del diagnóstico y, por tanto, el estadio tumoral sirve de guía para las decisiones de tratamiento. Actualmente, las aplicaciones de HIFU más desarrolladas y con mayor experiencia clínica son el tratamiento del cáncer y de la hiperplasia benigna de próstata por vía transrectal. Entre las indicaciones de HIFU investigadas en oncología se encuentran los tratamientos de los cánceres de hígado, mama, riñón, páncreas, sarcomas de tejido blando y óseo y tumores retroperitoneales2, 3, además de los tumores benignos de útero y mama. A continuación se describe brevemente la epidemiología de estos tumores y el tratamiento actual recomendado: Fibromas uterinos Los tumores benignos más frecuentes del aparato genital femenino son los fibromas uterinos (miomas, fibromiomas, leiomiomas)5, 6. Sin embargo, la prevalencia real está probablemente subestimada, ya que la incidencia en la histología es más del doble de la incidencia clínica. Se considera que los fibromas uterinos están presentes en el 20-40% de las mujeres en edad reproductiva, incrementándose con la edad7, 8. a. La mayoría de tumores sólidos se clasifican en función del tamaño de la neoplasia primaria (T), con la presencia de ganglios metastáticos (N) y con la existencia de metástasis a distancia (M), más allá de la primera estación de drenaje ganglionar. Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 17 El tratamiento de los fibromas uterinos depende de la edad de la paciente, la paridad, los síntomas y el deseo de conservar la fertilidad. Las mujeres con fibromas sin síntomas generalmente se tratan de forma expectante ya que no se han identificado alternativas médicas efectivas y el crecimiento clínicamente relevante de las lesiones es poco frecuente e impredecible5. Para el tratamiento de los fibromas uterinos sintomáticos existen varios enfoques, que incluyen opciones farmacológicas, como son las terapias hormonales y agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), abordajes quirúrgicos, tales como la histerectomía, la miomectomía, miólisis, oclusión laparoscópica de la arteria uterina, y la embolización de la arteria uterina5, 9. Cáncer de mama El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente entre las mujeres y también la primera causa de muerte por cáncer en el sexo femenino. En Españab, la incidencia fue de 73,4 por 105 mujeres y la tasa de mortalidad, de 13,9 por 105 mujeres, en el año 2002 y 2003, respectivamente1. En general, en el tratamiento del cáncer de mama primario se realiza cirugía, ya sea conservadora de la mama (escisión local amplia) o mastectomía. Normalmente, la cirugía es seguida de un tratamiento adyuvante como la radioterapia, quimioterapia o terapia hormonal o una combinación de éstos, aunque este tipo de terapia se puede administrar antes de la cirugía. La elección del tratamiento adyuvante depende de la edad, el riesgo de recaída, los beneficios potenciales, el estado del receptor estrogénico y la aceptabilidad del paciente10-12. Cáncer hepático El cáncer hepático es el quinto cáncer más común y la tercera causa de muerte por cáncer en todo el mundo. El principal tipo histológico es el carcinoma hepatocelular o cáncer primario hepático o hepatocarcinoma (CHC). En el conjunto de los cánceres hepáticos, la incidencia varía enormemente según los países y las regiones. En Europa, las tasas de incidencia de cáncer hepático más altas se encontraron en los países del sur (11,6 por 105 personas-año)13. El diagnóstico del CHC incluye pruebas radiológicas, biopsia hepática y determinación del marcador tumoral alfafetoproteína en suero4, 14. En pacientes con CHC la predicción de pronóstico es más compleja a causa de la función del hígado. No existe consenso mundial sobre qué sistema de clasificación por estadios del CHC utilizar. El sistema de clasificación b. Según datos de los registros de Tarragona, Girona y Guipúzcoa1. 18 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN por estadios ha de clasificar a los pacientes en subgrupos con resultados significativamente diferentes, y al mismo tiempo tiene que ayudar a dirigir la terapia4, 14. En este sentido, el sistema de clasificación por etapas del Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) se desarrolló sobre la base de la combinación de datos procedentes de diversos estudios independientes que representan diferentes etapas de la enfermedad y/o modalidades de tratamiento. Incluye las variables relacionadas con el estadio del tumor, el estado funcional del hígado, el estado físico y los síntomas relacionados con el cáncer. La ventaja principal del sistema de clasificación por etapas BCLC es que relaciona las modalidades de tratamiento con una estimación de la esperanza de vida. Identifica los pacientes en estadio inicial de HCC, etapa en la cual pueden beneficiarse de terapias curativas (resección quirúrgica, ablación percutánea o trasplante hepático); aquellos en estadio intermedio con cirrosis hepática compensada pueden beneficiarse de tratamiento mediante quimioembolización; los pacientes en estadio avanzado de la enfermedad pueden beneficiarse del tratamiento con sorafenib (Nexavar®)c; finalmente, en aquellos que están en estadio terminal, con una muy pobre esperanza de vida, únicamente se debe indicar tratamiento sintomático4, 14-16. Cáncer de riñón En España, en el año 2002 la incidencia fue de 8,4 por 105 varones y 3,9 por 105 mujeres, y en el año 2003 la tasa de mortalidad fue de 3,2 por 105 hombres y de 1,2 por 105 mujeres1. A pesar del incremento en la detección incidentald, la mortalidad por carcinoma de células renales (CCR) se ha mantenido sin modificaciones y paralela a la incidencia17. La Asociación Europea de Urología recomienda utilizar el sistema de clasificación TNM de 2002, el grado de Fuhrman y el subtipo histológico de CCR (convencional o células claras, 80-90%; papilar 0-5%, y cromófobo 4-5%), porque tienen valor para el pronóstico y para decidir el tratamiento. Actualmente no existe ningún marcador molecular con valor pronóstico cuyo uso se recomiende de forma rutinaria en la práctica clínica17. En los pacientes con CCR localizado, la nefrectomía radical, incluyendo el riñón afectado, continúa siendo el único tratamiento curativo. Las indicaciones absolutas de la nefrectomía parcial son la existencia de un riñón único anatómico o funcional, y la de un CCR bilateral. Entre las indicaciones relatic. Ficha técnica disponible en: www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/nexavar/emeacombined-h690es.pdf d. En la actualidad, más del 50% de los carcinomas de células renales se detectan de manera incidental al utilizar técnicas de imagen no invasivas para evaluar múltiples síntomas inespecíficos17. Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 19 vas se incluye la presencia de un riñón contralateral funcional pero afectado por una dolencia que pueda limitar su función en el futuro, así como en pacientes con formas hereditarias de CCR con un alto riesgo de desarrollar un tumor en el riñón contralateral. La principal indicación electiva es un CCR unilateral localizado, con un riñón contralateral sano. Se recomienda la cirugía conservadora del órgano a los pacientes con tumores de menos de 4 cm de diámetro, ya que les proporciona similares tasas de supervivencia total y libre de recidiva que a los pacientes sometidos a nefrectomía radical17. En los pacientes con enfermedad metastásica la nefrectomía está indicada cuando los pacientes son susceptibles de cirugía y tienen un buen estado general de salud. Además, en pacientes con extensión metastásica sincrónica la metastasectomía debe realizarse en caso de enfermedad resecable y buen estado general, teniendo en cuenta que el pronóstico clínico es peor que en los pacientes con metástasis no sincrónicas. La radioterapia se puede utilizar en pacientes sintomáticos seleccionados con lesiones cerebrales u óseas irresecables que no han respondido a otros tratamientos conservadores17. En la terapia sistémica de pacientes con CCR metastásico no se recomienda la quimioterapia. La inmunoterapia puede aportar beneficio en algunos pacientes de bajo riesgo con cáncer renal metastásico de células claras17. Actualmente, los tratamientos sistémicos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) para el tratamiento del CCR avanzado/metastásico son tres fármacos inhibidores de la angiogénesis (sorafenib [Nexavar®], sunitinib [Sutent®] y bevacizumab [Avastin®]) y un inhibidor del mTOR (temsirolimus [Torisel®])e. Cáncer pancreático El carcinoma pancreático es la octava causa mundial de muerte relacionada con el cáncer18. Las tasas de incidencia y mortalidad del cáncer pancreático fueron similares en toda Europa y persistieron bastante estables durante la pasada década. La tasa de supervivencia relativa a 5 añosf permaneció muy baja (entre el 2 y el 8%). En España, en el año 2002 la incidencia fue de 7,1 por 105 varones y 4,4 por 105 mujeres1. El diagnóstico y la estadificación del cáncer pancreático incluyen distintas pruebas de imagen como la ultrasonografía abdominal, la tomografía computarizada y la ultrasonografía endoscópica, entre otras. No se han ene. Fichas técnicas disponibles en: www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/sutent/emeacombined-h687es.pdf; www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/avastin/emea-combinedh582es.pdf; www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/torisel/emea-combined-h799es.pdf f. La tasa de supervivencia relativa a 5 años describe el pronóstico para los pacientes con un tipo y etapa particular de cáncer. 20 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN contrado marcadores tumorales específicos en la detección del cáncer de páncreas. No obstante, el CA 19-9 en suero puede ser útil para el seguimiento del paciente ya diagnosticado. Debido al retraso en el diagnóstico, aproximadamente un 80% de los pacientes presentan cáncer pancreático no susceptible de ser tratado por resección quirúrgica local19. Por lo tanto, en la práctica clínica predominan pacientes con cáncer pancreático avanzado localmente (no resecable). Estos pacientes pueden beneficiarse del tratamiento paliativo de la obstrucción biliar por medios endoscópicos, quirúrgicos o radiológicos20. También, podría usarse en estos pacientes quimioterapia, radioterapia o la combinación de ambas18. Sin embargo, no se han producido grandes avances en el tratamiento del cáncer pancreático y, por lo tanto, las tasas de supervivencia permanecen estables1. Tumores retroperitoneales Los tumores retroperitoneales primarios constituyen una entidad muy poco frecuente en la patología tumoral (0,07-0,2% de todas las neoplasias del organismo). Con mayor frecuencia son malignos (70-80%), lo que condiciona claramente su pronóstico. El tratamiento de los tumores retroperitoneales primarios sigue siendo fundamentalmente quirúrgico, desempeñando la radioterapia y la quimioterapia un papel complementario21. Sarcomas de tejido blando y óseo Los sarcomas de partes blandas constituyen el 0,7% de todos los cánceres en la población general y los sarcomas óseos, el 0,2% de todos los cánceres22. Tanto el pronóstico como el esquema de tratamiento dependen de la localización y del estadio del tumor. El tratamiento de los sarcomas óseos se realiza mediante cirugía y quimioterapia. Además, la radioterapia se utiliza como una terapia curativa en algunos pacientes con sarcoma de Ewing y paliativa en otros pacientes con sarcoma óseo23. Finalmente, el tratamiento de los sarcomas de partes blandas es, en gran medida, quirúrgico (extirpación del tumor con un margen adecuado de tejido sano circundante) y radioterapia en tumores grandes y de alto grado. Mientras que la quimioterapia se usa principalmente para el tratamiento de sarcomas de partes blandas específicos (tumor de tejido blando de Ewing, rabdomiosarcoma y sarcomas de partes blandas en los niños), pero puede ser utilizada en el tratamiento de tumores grandes de alto grado para mejorar el control local23. Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 21 Descripción de la tecnología HIFU Las potenciales aplicaciones del HIFU se conocen desde el año 1942 para el tratamiento de enfermedades neurológicas como el Parkinson, pero las limitaciones de la tecnología y la introducción de los fármacos por vía oral (L-dopa) condicionaron su progreso. Durante las décadas de 1970 y 1980 se inició la investigación experimental de las aplicaciones del HIFU para la ablación térmica de tumores. Esta investigación, junto con la evolución de la tecnología (diseño de generadores, sistema de emisión de la energía, imagen en tiempo real), favoreció, a partir del año 2000, el desarrollo del HIFU para el tratamiento (curativo/paliativo) de tumores sólidos3. La tecnología de ultrasonidos de alta intensidad es un tratamiento no invasivo que produce la ablación térmica de tumores sólidos. El HIFU consiste en focalizar la energía de un haz de ultrasonido de alta frecuencia en un volumen pequeño de tejido (diana) sin introducir ningún tipo de dispositivo o aguja en el paciente. En el punto en donde se aplican los ultrasonidos se produce una absorción intensa y súbita del haz de ultrasonidos elevando la temperatura a más de 55 ºC en 1 segundo. Este aumento de temperatura produce una necrosis coagulativa de las células en el área tratada de forma muy selectiva. Por tanto, tiene la particularidad de que los tejidos adyacentes no quedan afectados3. Los dos principales mecanismos por los cuales se produce la ablación térmica son la conversión de la energía mecánica en energía calórica y la cavitación. Debe tenerse en cuenta que la toxicidad térmica inmediata se da si la temperatura en los tejidos supera el umbral de 56 °C durante al menos 1 segundo, a partir de ese momento se provoca la muerte celular irreversible mediante necrosis coagulativa. Por lo tanto, como durante el tratamiento con HIFU la temperatura en el foco puede aumentar rápidamente por encima de 80 °C, incluso para exposiciones muy breves, se debería de producir la muerte celular de forma eficaz. Asimismo, la cavitación inercialg es menos predecible, pero ocurre simultáneamente con el aumento de la temperatura tisular. La presencia de pequeñas burbujas de gas existentes en los orgánulos subcelulares y el líquido tisular, que se expanden y contraen bajo la influencia de la presión acústica, son la causa de la cavitación inercial. Así, una vez más, el resultado es la necrosis celular2. g. Existen dos formas de cavitación: la cavitación estable (el ultrasonido produce una oscilación estable de las burbujas) y la cavitación inercial (el ultrasonido produce una expansión de las burbujas seguidas de un rápido colapso de éstas). Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 23 Además, cabe destacar que el volumen de ablación en cada exposición HIFU tiene una morfología ovalada y de dimensiones 1-3 mm de diámetro por 8-15 mm de longitud, según las características del transductor utilizado. El aparato utiliza imágenes en tiempo real de ultrasonografía (US) o resonancia magnética nuclear (RM) para localizar y supervisar el procedimiento. Inicialmente se realiza una sesión de planificación para identificar el volumen de tumor y luego segmentarlo en láminas paralelas. De este modo, el tumor se divide en pequeños volúmenes de tratamiento individuales y se consigue la necrosis de todo el tumor2, 3. Finalmente, indicar que para realizar el tratamiento HIFU se requiere sedación y/o anestesia general o epidural, según las características del tumor y del paciente. Sistemas HIFU En la práctica clínica se utilizan principalmente dos tipos de sistemas de tratamiento (aparatos): a) el sistema HIFU extracorpóreo (guiado por RM o por US diagnósticos) para el tratamiento ablativo de tumores sólidos en diversos órganos y b) el sistema HIFU transrectal (guiado por US diagnósticos) para tratamiento de tumores prostáticos. Referente al sistema extracorpóreo, destacan los aparatos siguientes: 1.Modelo JC, Haifu Technology Co. Ltd., Chongqing, diseñado y desarrollado en China, asociado con la empresa SIEMENS. Utiliza los ultrasonidos diagnósticos como guía para la localización de las lesiones y como sistema de monitorización de la ablación térmica. Este aparato tiene un transductor terapéutico de gran potencia y movilidad. 2.Modelo ExAblate 2000, de Insigtech, asociado a General Electric Medical System, desarrollado en Israel y guiado por imagen mediante RM. Respecto al sistema transrectal, destacan: 1. Ablaterherm, desarrollado en Francia. 2. Sonablate, desarrollado en los EE.UU. El sistema HIFU extracorpóreo para el tratamiento de tumores sólidos se ha desarrollado principalmente en la China. Desde el año 1997 hasta la actualidad con el sistema Modelo JC, se han tratado aproximadamente diez mil enfermos con cáncer de hígado, mama, riñón, páncreas, tejidos blandos y de útero. Este aparato se ha introducido en el Reino Unido, Italia, Japón y Corea del Sur, donde se han tratado más de mil pacientes. En España, desde febrero de 2008 se han tratado con el sistema Modelo JC en el Hospital Mútua de Terrassa, más de cien pacientes (90 miomas uterinos, 4 tumores renales, 7 tumores hepáticos –5 primarios y 2 metastá- 24 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN sicos–, 3 tumores pancreáticos, 1 tumor metástasico a músculo pectoral de origen tumor adenoideo quístico de parótida y 2 tumores metastásicos a partes blandas). El tratamiento del cáncer de próstata mediante HIFU transrectal está más difundido. Concretamente, en España existen instalados diez aparatos Ablaterherm y cuatro Sonablate. Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 25 Marco legal 1) Modelo JC, Haifu Technology Co. Ltd., Chongqingh: A.Certificación de la Comunidad Europea (CE) con fecha de julio de 2005. Aprobado para el tratamiento de tumores benignos y malignos (miomas uterinos, tumores renales, hepáticos y de páncreas, entre otros). 2)Modelo ExAblate® 2000 de InSigtech (también denominado MRgFUS)i: A.Certificación de la CE con fecha de octubre de 2002 para el tratamiento de fibromas uterinos sintomáticos. Posteriormente, en octubre de 2007, se amplió la indicación para permitir considerar ExAblate® como una opción de tratamiento en las mujeres con fibromas uterinos con deseo gestacional. Además, en junio de 2007 se autorizó para el tratamiento paliativo del dolor en metástasis óseas. B.La Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos, en 2004, aprobó ExAblate® para el tratamiento de fibromas uterinos sintomáticos en mujeres sin deseo gestacional. 3)HIFUNIT 9000 tumor therapy system (Shanghai Aishen Technology, Shanghai, China)j: A. Actualmente está pendiente de la certificación CE. B.Aprobación de la Food and Drug Administration de China (SFDA) en 2002 y la Food and Drug Administration de Corea (KFDA) en 2007 para el tratamiento de tumores (benignos/malignos) abdominales y pélvicos. h. Disponible en: www.haifu.com.cn i. Disponible en: www.insightec.com j. Disponible en: www.aishen.com.cn/xi/about.asp Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 27 Objetivos El objetivo general fue analizar la evidencia científica disponible en relación con la eficacia, la efectividad, la eficiencia y la seguridad del HIFU extracorpóreo en el tratamiento de tumores sólidos. Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 29 Metodología 1. Diseño Se realizó una revisión sistemática de la evidencia científica disponible en relación con la eficacia, la efectividad, la eficiencia y la seguridad del HIFU extracorpóreo en el tratamiento de tumores sólidos hasta diciembre de 2008 y se actualizó el 22 de julio de 2009. 2. Estrategia de búsqueda Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica en las bases de datos y fuentes de información que se relacionan a continuación: Pubmed/Medline, Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE), Health Technology Assessment Database, The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), ISI Science Citation Index, ISI Proceedings, Clinical Evidence y Up to Date. También se buscaron documentos e informes de evaluación en Tripdatabase y Google. Asimismo, se realizó la búsqueda de potenciales estudios sobre evaluación económica y calidad de vida relacionada con la salud. No se estableció ninguna limitación temporal (Anexo 1). Se diseñaron diversas estrategias de filtros metodológicos para recuperar potenciales revisiones sistemáticas, metanálisis, guías de práctica clínica, estudios de evaluación económica y ensayos clínicos que aportaran información relevante al objetivo de la revisión. Se realizó una revisión manual de la bibliografía encontrada en los artículos seleccionados con la finalidad de identificar posibles estudios no incluidos en la búsqueda anterior. Finalmente, se consultaron diferentes fuentes de información útiles para el estudio del contexto local (datos epidemiológicos de la enfermedad, utilización actual de la tecnología y práctica clínica habitual, aspectos legales, etc.). 3. Criterios de selección de los estudios Se seleccionaron los estudios que cumplieron los siguientes criterios: • Diseño de los estudios: revisiones sistemáticas de la evidencia científica (RSEC), ensayos clínicos (aleatorizados o no), series de casos clínicos y evaluaciones económicas. • Población de estudio: pacientes con tumor benigno o maligno de mama, páncreas, hígado, riñón, retroperitoneal, útero, sarcomas óseos o de tejido blando. Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 31 • I ntervención: ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo. • Comparación: con otras técnicas de ablación local, cirugía o placebo. • Medidas de resultado: evaluación del beneficio/riesgo y/o los costes de las tecnologías seleccionadas para el tratamiento con HIFU extracorpóreo. • Tipo de publicación: estudios originales. • Idioma: inglés y español. Se excluyeron los estudios que cumplieron alguno de los siguientes criterios: • Revisiones narrativas, editoriales y artículos de opinión. • Presentaciones a congresos (resúmenes y pósteres). • Estudios preclínicos. La selección de los estudios fue llevada a cabo por dos revisores independientes que realizaron una lectura de los títulos y resúmenes de los documentos identificados en la búsqueda y cuando éstos no estaban disponibles valoraron si el título del trabajo respondía al objetivo del estudio. Posteriormente, en una reunión de consenso se seleccionaron los artículos que se consideraron adecuados. Solapamiento de estudios: cuando dos o más manuscritos incluyeron la misma, o prácticamente la misma, población de estudio, se seleccionaron los datos y los resultados disponibles más completos. 4. Extracción de los datos, variables recogidas y presentación de los resultados Los datos se extrajeron de manera independiente por dos revisores con la ayuda de un formulario estándar de extracción de datos diseñado ad hoc. Se realizó previamente una prueba piloto. Las variables recogidas fueron: referencia completa (autores, título, revista y año de publicación), diseño del estudio, objetivo principal y secundarios, proceso de aleatorización, tipo de enmascaramiento, criterios de inclusión y exclusión de pacientes, tamaño muestral (grupo control y grupo intervención), características de los pacientes (edad, sexo, estadio tumoral), pérdidas, esquema de tratamiento, medida de los resultados principales y secundarios, tipo de análisis (por intención de tratamiento o por protocolo), resultados (principales y secundarios) y seguridad. 32 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN 5. Evaluación de la calidad de la evidencia científica Dos revisores evaluaron de forma independiente la calidad de cada documento seleccionado. En caso de producirse diferencias relevantes fueron discutidas con otro miembro del equipo. Se valoró la calidad de los estudios según los criterios de Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Se utilizaron las plantillas para RSEC y ensayos clínicos aleatorizados (Anexo 2) y las series de casos según las plantillas de evaluación de lectura de la OSTEBA (Anexo 3). Para la valoración de los estudios económicos seleccionados se utilizó la lista de comprobación de evaluaciones económicas de Drummond MF, et al. (Anexo 4). 6. Síntesis de la evidencia Los datos obtenidos se sintetizaron cualitativamente y se presentaron mediante tablas de evidencia que recogen las características y los resultados de los diferentes estudios, así como su calidad metodológica. 7. Clasificación de la evidencia científica y grado de recomendación Se clasificó la evidencia y se formularon las recomendaciones mediante el sistema SIGN (Anexo 5). Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 33 Resultados 1. Selección, características y calidad de los estudios En la búsqueda bibliográfica se identificaron 143 referencias (sin duplicados) del uso del HIFU extracorpóreo, de las cuales se seleccionaron 16: 1 RSEC24, 15 estudios clínicos (2 en fibromas uterinos25, 26, 3 en tumores mamarios27-29, 6 en tumores de hígadok 30-35, 2 en tumores renales30, 36, 1 en páncreas19 y 1 en tumores de cavidad abdominal37) y 1 análisis de coste-efectividad38. El proceso de selección de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión se muestra en la Figura 1. Las características de los estudios incluidos y excluidos se muestran en los Anexos 6 y 7, respectivamente. Figura 1. Resultados de la búsqueda bibliográfica Estudios identificados en la búsqueda n = 143 Exclusión n = 112 Estudios inspeccionados n = 31 Aplicación de criterios de selección Excluidos n = 15 Estudios incluidos n = 16 1 RSEC24: fibromas uterinos, mama, metástasis óseas Fibromas uterinos: 2 SCC25, 26 Mama: 2 EC27, 28, 1 SCC29 Hígado: 3 EC30-32, 3 SCC33-35 Riñón: 1 EC30, a, 1 SCC36 Páncreas: 1 SCC19 Cavidad abdominal: 1 SCC37 1 análisis coste-efectividad38 RSEC: revisión sistemática de la evidencia científica; EC: ensayo clínico; SCC: serie de casos clínicos. a Incluye dos subestudios: pacientes con tumores hepáticos y pacientes con tumores renales. k. El estudio de Illing RO, et al.30 incluye dos subestudios: pacientes con tumores hepáticos y pacientes con tumores renales. Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 35 Indicar que el HIFU utilizado en la mayoría de estos estudios fue el modelo JC®, excepto en la RSEC24 donde se utilizó el modelo ExAblate® y en el estudio de Ren XL25 el HIFUNIT 9000®. La RSEC seleccionada fue elaborada por la Agencia Laín Entralgo (Unidad de Evaluación de Tecnologías Sanitarias)24. En dicha revisión se evaluó la eficacia y la seguridad del tratamiento con HIFU guiado por imagen de resonancia magnética (ExAblate®) hasta junio de 2007. La revisión incluyó dos informes de evaluación sobre la eficacia de la técnica en el tratamiento de fibromas uterinos (Blue Cross and Blue Shield Asociation [BCBSA]39 y Canadian Coordinating Office for Health Technology Assesment [CCOHTA]40), un informe realizado por la compañía fabricante de la tecnologíal y una RSEC (National Institute for Health and Clínical Excellence [NICE])41. Además, 15 estudios científicos (7 en tumores mamarios42-48, 7 en fibromas uterinos49-55 y 1 estudio sobre el tratamiento del dolor en metástasis óseas56) y 1 evaluación del impacto económico de la tecnología. Respecto a los informes de evaluación incluidos en dicha revisión24, indicar que presentaban importantes limitaciones metodológicas. Además, todos los estudios clínicos correspondían a series de casos (nivel de evidencia 3) y en el estudio de Stewart, et al.54 se compara el tratamiento con HIFU frente a la histerectomía en el tratamiento de fibromas uterinos. En la revisión actual, además de considerar la RSEC de la Agencia Laín Entralgo en el tratamiento con HIFU en pacientes con fibromas uterinos, se seleccionaron dos estudios de series de casos clínicos25, 26. El estudio de Ren XL, et al., 200725 incluyó a 119 pacientes (187 fibromas uterinos), a 62 pacientes se les realizó biopsia 1 semana pre-HIFU y post-HIFU. En el estudio de Zhang L, et al., 200826 se describe el tratamiento en 21 pacientes con asas intestinales de ubicación anterior al útero. En relación al tratamiento con HIFU en tumores mamarios, se seleccionaron dos ECA27, 28, una serie de casos clínicos29 y la RSEC de la Agencia Laín Entralgo24. Wu F, et al., 200327 es un estudio en fase II realizado en 48 mujeres con cáncer invasivo de mama (T1-2 N0-2 M0) (23 recibieron HIFU más mastectomía radical modificada 1-2 semanas después y a 24 se les realizó mastectomía radical modificada). En este estudio, todas las pacientes recibieron quimioterapia, radioterapia y terapia hormonal poscirugía. El estudio de Wang SW, et al., 200328 incluyó a 52 pacientes con adenocarcinoma de mama grado II o III y mastectomía radical. Las pacientes fueron sometidas a ablación de ovario como tratamiento adyuvante 1 semana después del término de la menstruación: 26 con HIFU y 26 con radioterapia. Por último, l. Información disponible según los investigadores en: ExAblate® 2000 for the treatment of uterine fibroids. Summary of semiannual report to FDA. InSightec Ltd.; diciembre 2006. Disponible en: www.insightec.com/SIP_STORAGE/files/9/349.pdf. Acceso 7 de mayo de 2007. 36 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Wu F, et al., 200529 describieron a 22 pacientes con cáncer de mama no aptas para reseccion quirúrgica del tumor. Todas recibieron HIFU, quimioterapia adyuvante 2 semanas después, 4 ciclos de radioterapia pos-quimioterapia y tamoxifeno durante 2 años. Los resultados de eficacia y seguridad del tratamiento con HIFU en tumores de hígado se basan en tres EC30-32 y tres estudios de series de casos33-35. El estudio de Wu F, et al., 200531 es aleatorizado y con enmascaramiento de los radiólogos que interpretan los resultados. Se realizó en 50 pacientes (26 recibieron quimioembolización y 24 quimioembolización más HIFU a las 2-4 semanas). Los pacientes incluidos tenían hepatocarcinoma (CHC) en estadio IV (T4N0-1M0). Illing RO, et al., 200530 realizaron un estudio en fase II no aleatorizado que incluyó a 30 pacientes occidentales con cáncer hepático (n = 22) y renal (n = 8). Los pacientes se distribuyeron según: tumor hepático no quirúrgico (grupo 1; n = 15); tumor hepático quirúrgico (grupo 2; n = 7); tumor renal no quirúrgico (grupo 3; n = 3); tumor renal quirúrgico (grupo 4; n = 5). Todos los pacientes recibieron HIFU y, a los 14 días, cirugía en los grupos 2 y 4. El estudio de Li YY, et al., 200732 es no aleatorizado y controlado. Se realizó en 181 pacientes (151 recibieron HIFU más soporte asistencial y 30 pacientes soporte asistencial). Los pacientes incluidos tenían CHC avanzado no operable. En los tres estudios de series de casos33-35 todos los pacientes recibieron tratamiento con HIFU. El estudio de Wu F, et al., 200433 incluyó a 55 pacientes con CHC (29 pacientes recibieron quimioembolización más HIFU a las 2-4 semanas y 26 pacientes recibieron HIFU). En este último grupo de pacientes, 21 habían recibido quimioembolización durante las 11-19 semanas previas y 1 paciente radioterapia local. En dicho estudio, los resultados presentados son del total de individuos y no se realiza comparación entre grupos. En el estudio de Li CX, et al., 200434 se describe a 100 pacientes (62 con CHC y 38 con metástasis hepática). Finalmente, el estudio de Zhang L, et al., 200835 incluyó a 39 pacientes no susceptibles de cirugía, tratamiento por radiofrecuencia o inyección percutánea de alcohol, debido a la localización comprometida del tumor (distancia entre tumor y grandes vasos inferior a 1 cm). Respecto al tratamiento con HIFU en tumores renales, los resultados de eficacia y seguridad se basan en el subgrupo de pacientes con tumores renales del estudio de Illing RO, et al., 200530 y en la serie de casos de Wu F, et al., 200336. Este último estudio36 incluyó a 13 pacientes (12 tenían estadio avanzado de carcinoma de células renales y 1 paciente tenía metástasis renal de cáncer de colon). Los resultados de eficacia y seguridad del tratamiento con HIFU en tumores de páncreas se basan en la serie de casos de Wu F, et al., 200519. Incluyó a 8 pacientes con cáncer de páncreas (estadios III y IV), mala respuesta a tratamientos paliativos previos (quimioterapia, radioterapia, cirugía) y con Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 37 tratamiento analgésico permanente. Todos los pacientes recibieron HIFU previa toma de 14 péptido-somatostatina para inhibir la secreción exocrina y evitar pancreatitis traumática como efecto secundario. En la serie de casos de Li JJ, et al., 200737 se incluyó a 17 pacientes con 11 tipos distintos de tumores en cavidad abdominal (metastásico o recidivante) no susceptible de tratamiento quirúrgico, radioterapia o quimioterapia. En tumores óseos, los resultados corresponden a la serie de casos de Catane56, identificado por Laín Entralgo24. En el estudio se evaluó el uso de HIFU como tratamiento paliativo del dolor por metástasis óseas. Finalmente, se seleccionó el análisis costo-efectividad del tratamiento con HIFU en fibromas uterinos sintomáticos de Zowall H, et al., 200738. En general, los estudios incluidos para evaluar el uso del tratamiento con HIFU extracorpóreo en tumores sólidos fueron considerados de calidad baja, puesto que se correspondían con estudios observacionales (series de casos) y ensayos clínicos con tamaño muestral reducido y/o limitaciones en su diseño. 2. Eficacia y seguridad Para evaluar la eficacia del tratamiento con HIFU extracorpóreo como tratamiento (curativo/paliativo) en tumores sólidos, algunos de los estudios utilizaron variables de resultado intermedio (variación en los datos de laboratorio y cambios en el tamaño del tumor), y otros emplearon variables de resultado final (tasa de supervivencia y calidad de vida relacionada con la salud [CVRS]). A continuación, se muestran los resultados de eficacia y seguridad encontrados en los diferentes estudios según tipo de tumor. A. Fibromas uterinos En la Tabla 1 se muestran los principales resultados del tratamiento con HIFU en fibromas uterinos. Los estudios incluidos en la RSEC de la Agencia Laín Entralgo24 describen una presencia considerable de volumen no perfundido y reducción del tamaño del tumor tras el tratamiento con HIFU49, 51, 52, 54. De los estudios incluidos en dicha revisión, destacan las series de casos de Stewart, et al.54 y de Smart, et al.52. En el primer estudio54, a uno de los dos grupos de pacientes se les realizó histerectomía 1 mes después del tratamiento y se correlacionaron las imágenes de tratamiento (imágenes por contraste para medir el volumen de perfusión «ausente») con las obtenidas por histología. En dicho grupo, el volumen necrosado según la histología fue tres veces mayor que el volumen de tratamiento (6,6 0,8 ml frente a 18,4 3,9 ml, p ,0,005). En 38 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN el segundo estudio52, al grupo estudio se le administró agonistas de GnRH y HIFU y al grupo control, HIFU. El volumen ablacionado fue significativamente mayor en el grupo que recibió agonistas que en el que no (0,06 cm3 frente a 0,03 cm3). Según los autores, el uso de agonistas de GnRH potencia los efectos térmicos de la terapia con HIFU en mujeres con fibromas uterinos24. También, en los estudios de Zhang, et al.26 y Ren, et al.25 se observó una reducción de la perfusión y del tamaño del tumor con el tratamiento con HIFU en fibromas uterinos. Concretamente, en el primer estudio26 a los 3 meses del tratamiento se observó una reducción del volumen del 31,4 6 29,3% respecto al volumen basal en 12 pacientes (p = 0,002). Además, el 95,7% de los fibromas mostró un volumen de no perfusión superior al 50%. Del segundo estudio25, destaca que en los 62 pacientes con estudio histopatológico, en un 96,8% de las muestras se observó necrosis y degeneración celular. Asimismo, se observó una disminución de los síntomas medidos con la Escala de Severidad de Síntomas (SSS) del instrumento de Calidad de Vida con Fibromas Uterinos (Uterine Fibroid Quality-of-life [UFS-QOL]) tras el tratamiento con HIFU24. En el estudio de Stewart, et al.50 se observó que el 71% de las mujeres tratadas tuvo mejoría a los 6 meses postratamiento y el 51% a los 12 meses. En el estudio de So, et al.55 no se observaron diferencias en los valores obtenidos al aplicar la SSS basal y a los 6 meses entre las pacientes tratadas durante la fase proliferativa frente a la fase secretora del ciclo menstrual. Según los autores de este estudio, el ciclo menstrual no afecta a los resultados del tratamiento con HIFU. Tabla 1. Resultados del tratamiento con HIFU en fibromas uterinos Estudio Principales resultados RSEC24 (serie de casos) McDannold49 N = 50 (80 fibromas) Intervención: HIFU A los 6 meses de seguimiento el volumen de los fibromas fue: • Fibromas tratados (n = 64): 132,8 cm3 (inicial 151,1 cm3) • Fibromas no tratados (n = 16): 36,9 cm3 (inicial 33,5 cm3) 17/59 fibromas tratados y 11/15 sin tratar aumentaron de tamaño a los 6 meses Smart51 N = 49 Intervención: Agonista GnRH + HIFU Disminución del volumen de los fibromas: • 21% (6 meses post-HIFU) (p,0,01) • 37% (12 meses post-HIFU) (p,0,001) Disminución media en la SSS desde 63 puntos (basal) a 22,44 puntos el día del tratamiento Disminución media de SSS a los 6 y 12 meses del 45% y 48%, respectivamente (p,0,001) Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 39 Smart52 N = 50 Intervención: Grupo estudio (n = 27)a: agonista GnRH + HIFU Grupo control (n = 23): HIFU Volumen medio útero grupo de estudio: 1.232 cm3; volumen medio fibroma diana: 579 cm3; reducción media del tamaño uterino tras 3 meses con GnRH del 44,5%, reducción del fibroma diana del 36% Stewart54 N = 82 Intervención: Grupo 1 (n = 55): HIFU + histerectomía al mes Grupo 2 (n = 27): HIFU Volumen no contrastado frente a volumen de tratamiento: Stewart50 N = 109 Intervención: HIFU Mejoría en la SSS en el 71% de las pacientes a los 6 meses y del 51% a los 12 meses, considerando una reducción de 10 puntos en el SSS Hesley53 N = 42 Intervención: HIFU Duración media del sangrado menstrual antes del HIFU de 6,1 días; después del HIFU, de 4,9 días So55 N = 58 Intervención: HIFU Pacientes en fase proliferativa (n = 28): SSS media basal 26,563,5 (21,32); SSS a los 6 meses: 18,865,8 (8,32) Volumen ablacionado grupo estudio vs grupo control de 0,06 cm3 vs 0,03 cm3 (p,0,05) Grupo 1: 6,560,8 ml vs 22,664,3 ml, p,0,002 Grupo 2: 2063,2 ml vs 34,666,2 ml, p,0,004 Volumen necrosado visto por histología fue tres veces mayor que el volumen de tratamiento (6,660,8 ml vs 18,463,9 ml, p,0,005) Sintomatología asociada a fibromas (n = 37): 49% desapareció, 49% disminuyó y 2% sin mejoría Pacientes en fase secretora (n = 30): SSS media basal 28,264,2 (20,36); SSS a los 6 meses: 20,266,1 (11,32) No hubo diferencias en los valores obtenidos al aplicar la SSS basal y a los 6 meses entre las pacientes tratadas durante la fase proliferativa frente a la fase secretora del ciclo menstrual (p = 1) Estudios clínicos (serie de casos) Zhang26 N = 21 Intervención: HIFU Volumen de fibroma (basal 97,0 cm3 (12,7-318,3 cm3): – Inmediatamente post-HIFU: media 109,7693,1 cm3 (rango, 11,9-389,6 cm3), aumento de volumen por edema (p.0,05) – A los 3 meses (n = 12 pacientes): media 61,4645,0 cm3 (rango, 7,0-141,7 cm3), porcentaje de reducción 31,4629,3% (1,9 a 60,0%) (p = 0,002) Perfusión sanguínea inmediatamente post-HIFU: 22 fibromas (95,7%) mostraron .50% de volumen de no perfusión de fibroma Fracción de ablación de fibroma inmediatamente post-HIFU: .90% en 5 fibromas, 80-90% en 5 fibromas, 70-79% en 8 fibromas, 60-70% en 2 fibromas y 50-60% en 2 fibromas Ren25 N = 119 Intervención: HIFU Cambios en el área de ablación (n = 187 fibromas): – Margen de área de ablación fue claramente identificado en 174 fibromas, mediante US post-HIFU – Vascularización de fibromas post-HIFU: • Desaparece: 151 fibromas (80,7%) 40 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN • Disminuye sustancialmente: 28 fibromas (15,0%). De ellos, el flujo posteriormente desaparece en 13 fibromas y en 15 retorna al flujo inicial • Sin cambio: 8 fibromas (4,3%) – Tamaño de los fibromas: • Reducción: 164 fibromas (87,7%). Porcentaje de reducción respecto al tamaño inicial a 1, 3, 6 y 12 meses fue del 21,2%, 29,6%, 44,8% y 48,7%, respectivamente (p<0,05) • Sin cambios: 12 fibromas (6,4%) • Aumento: 11 fibromas (5,9%) – TC o RM en 62 pacientes: muestran ablación completa en 51 pacientes (82,3%), confirmado por histología Cambios histopatológicos (n = 62 pacientes): – Macroscópico: necrosis de coagulación con daño severo de vasos – Microscópico: 60 muestras (96,8%) se observó necrosis y degeneración celular. 16 muestras (25,8%) células viables de fibroma uterino HIFU: ultrasonidos focalizados de alta intensidad; RMI: imagen por resonancia magnética; GnRH: hormona liberadora de gonadotropina; SSS: escala de severidad de síntomas del instrumento de calidad de vida con fibroides uterinos (UFS-QOL); US: ultrasonografía. a Tres dosis de GnRH administrada en el primer o segundo día del ciclo menstrual a intervalos de 28 días y HIFU a los 14-21 días de la última dosis de GnRH. Los efectos adversos relacionados con el uso de HIFU en fibromas uterinos en la mayoría de los casos fueron leves y transitorios. Sin embargo, en el estudio de Smart, et al.51 un 4% de los pacientes describió dolor severo en la zona de intervención durante el tratamiento y un 1% postintervención. En el estudio de Ren, et al.25 se describió presencia de dolor postintervención en extremidades en 2 de 119 pacientes y dolor tipo cólico en 8 pacientes. En este estudio también se observó presencia de hematuria en 17 pacientes (duración entre 1 a 3 días), hemorragia vaginal leve en 9 pacientes y fiebre (38,1 ºC) en 7 pacientes. Otros efectos adversos descritos fueron: quemaduras en la piel26, 53, dolor transitorio en la espalda49,53 y náuseas54. B. Tumores mamarios En la Tabla 2 se muestran los principales resultados del tratamiento con HIFU en tumores mamarios. Según el ECA de Wu F, et al.27, el examen del tejido tratado con HIFU (tejido tumoral más margen de seguridad) no mostró capacidad de proliferación, invasión y metástasis, al no observarse expresión de los indicadores Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 41 molecularesm analizados (PCNA CD44v6 y MMP-9). Mientras que, en el tejido de alrededor de la zona no tratada con HIFU (tejido mamario normal) y en el tejido tumoral extirpado en el grupo control, sí que se observó expresión de estos indicadores. En otro estudio donde se realizó la ablación de ovario como tratamiento adyuvante28, a los 3 meses del tratamiento todas las pacientes (grupo HIFU y grupo RT) alcanzaron valores normales de E1 (estrona) y E2 (17-b-estradiol) de menopausia. Sin embargo, según el test de Kuppermann, la sintomatología de climaterio fue más precoz y severa en el grupo HIFU que en el grupo RT, con diferencias estadísticamente significativas. En la serie de casos de Wu F, et al.29 destaca que en 2 de las 22 pacientes se detectó recurrencia local a los 18 y 22 meses, respectivamente. Se les practicó mastectomía radical modificada más quimioterapia (una paciente a los 19 meses poscirugía desarrolló metástasis pulmonar y murió 44 meses post-HIFU y la otra sobrevivió sin enfermedad 36-72 meses post-HIFU). Aunque, según los autores, se observó una supervivencia libre de la enfermedad del 100% hasta el tercer año post-HIFU y supervivencia libre de recurrencia del 89% a partir del segundo año. En general, los estudios presentan unos resultados variables en cuanto al volumen tumoral residual obtenido después de la intervención con HIFU24. Concretamente, no se observó tumor residual entre el 20% y el 58,3% de los tumores tratados con HIFU29, 42, 43, 45, 46. Sin embargo, en el estudio de serie de casos de Wu F, et al.29 se describió un aumento del tamaño tumoral en 2 pacientes, después de una reducción inicial tras el tratamiento con HIFU. Tabla 2. Resultados del tratamiento con HIFU en tumores mamarios Estudio Principales resultados RSEC24 (serie de casos) Furusawa42 N = 30 (c. mama invasivo) Intervención: HIFU En el examen patológico de las muestras la necrosis media del tumor diana producida por el tratamiento fue del 96,964% del volumen tumoral: • 15 pacientes (53,5%) con 100% de necrosis del tumor; • 3 pacientes (10%) con menos del 95% de necrosis m. Marcadores moleculares: antígeno nuclear de células en proliferación (PCNA), molécula de adhesión isoforma CD44v6 y metaloproteasa de matriz-9 (MMP-9). n. Test de Kupperman valora los síntomas: cantidad e intensidad de sofocos, diaforesis, parestesias, insomnio, dolores osteoarticulares, fatiga, cefaleas, irritabilidad, vértigos, depresión, adinamia, palpitaciones, labilidad emocional, sequedad vaginal, disminución de la libido y dispareunia. 42 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Khiat43 N = 25 (26 tumores) (c. mama invasivo) Intervención: HIFU Resultados histopatológicos: • 7/26 sin tumor residual en el lugar del tratamiento; • 11/26 mostraron tumor residual , 10%; • 7/26 entre un 20% y un 90% Es necesario el transcurso mínimo de 7 días para la evaluación exacta de tumor residual mediante resonancia magnética dinámica por aumento de contraste Zippel45 N = 10 (c. mama infiltrante) Intervención: HIFU Resultados histopatológicos: • 2/10 sin tumor residual; • 2/10 focos microscópicos; • 3/10 con 10% de tumor residual; • 3/10 con 10%-30% de tumor residual Gianfelice46 N = 24 (c. mama) Intervención: HIFUa + tamoxifeno 1ª biopsia a los 6 meses: 58,3% sin tumor residual (14/24) Hynynen57 N = 9 (11 fibroadenomas) Intervención: HIFU 8/11 lesiones con respuesta parcial al tratamiento (descenso en el aumento de contraste del 50-90%); 3 no mostraron respuesta 2ª biopsia en 10 pacientes restantes tras un 2º tratamiento: 50% sin tumor residual (5/10) En el 79% de las 24 pacientes el tratamiento fue un éxito, mientras que en el 21% fracasó Estudios clínicos Wu27, ECA fase II N = 48 (c. mama invasivo ) Intervención: Grupo 1 (n = 23): HIFU + mastectomía modificada radical a las 1-2 semanas Examen anatomopatológico (n = 23): – Macroscópico: Necrosis coagulativa completa del tejido tratado que incluye el margen de seguridad (media margen 1,8060,58 cm; rango 1,5-2,2 cm). Respuesta inflamatoria en bordes de zona tratada – Histológico: Necrosis coagulativa homogénea del tejido tratado Grupo 2 (n = 25): mastectomía modificada radical Tinción inmunohistoquímica: expresión de indicadores moleculares en tejido mamario normal (grupo 1), tejido tumoral (grupo 2) y tejido tumoral tratado (grupo 1), fueron respectivamente del: – 6%, 44% y 0% para el índice etiquetado de PCNA – 4,5%, 56% y 0% para el CD44v6 – 0%, 60% y 0% para el MMP-9 Todas las pacientes recibieron quimioterapia, radioterapia y terapia hormonal poscirugía Wang28 ECA de ablación de ovario después de la mastectomía radical N = 52 (adenocarcinoma de mama) Intervención: Grupo 1 (n = 26): HIFU Grupo 2 (n = 26): RT Cambio en los niveles de E1 y E2 en suero: – Niveles E1 basal, a 1 mes y a 3 meses fueron (pmmol/l): • Grupo HIFU: 236,6633,4; 124,8617,5 y 117,4615,3 (p,0,05) • Grupo RT: 229,6625,9; 183,3622,8 y 120,1613,8 (p,0,05) – Niveles E2 basal, a 1 mes y a 3 meses fueron (pmmol/l): • Grupo HIFU: 213,2617,6; 59,7614,3 y 55,267,9 (p,0,05) • Grupo RT: 209,4626,4; 113,9619,5 y 53,865,6 (p,0,05) Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 43 A los 3 meses de seguimiento ambos grupos alcanzaron un nivel normal de hormonas para pacientes con menopausia Cambio en los síntomas clínicos: Todas las pacientes presentaron síntomas de síndrome menopáusico. La sintomatología fue más precoz y severa en el grupo HIFU que en el grupo RT, según el test de Kupperman (p,0,05) Incidencia de amenorrea: 5 pacientes en grupo RT y ninguna en grupo HIFU, tuvieron menstruación en el 1er ciclo menstrual postintervención. A los 4 ciclos menstruales 100% de incidencia de amenorrea Wu29 Serie de casos N = 22 (c. mama) Intervención: HIFU Todas las pacientes recibieron quimioterapia, radioterapia y tamoxifeno post-HIFU Recurrencia local: en 2 pacientes (estadio IIB). Una paciente murió 44 meses post-HIFU Presencia de fibrosis parcial a los 3 meses post-HIFU en 18 pacientes y fibrosis total a 12 meses en 14 pacientes Supervivencia libre de enfermedad y libre de recurrencia: a 1, 2, 3, 4 y 5 años fueron 100% y 100%, 100% y 89%, 100% y 89%, 95% y 89%, 95% y 89%, respectivamente Evaluación estética: en 16 de los 17 pacientes evaluados el resultado se consideró bueno o excelente y aceptable en uno Examen exploratorio: US con contraste mostró no vascularización en 19 pacientes y sin determinar en 3 A lo largo del seguimiento: 8 pacientes sin presencia de tumor, 14 con reducción de tamaño. Posteriormente aumento en 2 pacientes HIFU: ultrasonidos focalizados de alta intensidad; C.: cáncer; RT: radioterapia; US: ultrasonografía; PCNA: antígeno nuclear de células en proliferación; CD44v6: molécula de adhesión isoforma CD44v6; MMP-9: metaloproteasa de matriz-9; E1: estrona; E2: 17-b-estradiol. a Para aplicar HIFU se utilizaron dos versiones de aparato (modelo Mark 0 fabricado por GE Corporate Research and Development, cuya mejora dio lugar al modelo Mark 1 fabricado por TxSonics). Los efectos adversos con mayor frecuencia descritos del uso de HIFU en tumores mamarios fueron el edema y el dolor local transitorio, que en algunos casos requirieron analgesia oral27, 29. Sin embargo, en el estudio de Wu F, et al.29 en dos pacientes la presencia de nódulo fibroso residual les ocasionó ansiedad y tuvieron que ser sometidos a mastectomía radical modificada. Además, aunque la mayoría de quemaduras de piel descritas fueron de baja intensidad, en el estudio de Furosawa, et al.29 se mencionó la presencia de un paciente con quemadura de tercer grado. C. Tumores hepáticos En la Tabla 3 se muestran los principales resultados del tratamiento con HIFU en tumor hepático. 44 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Respecto a la supervivencia de los pacientes tratados con HIFU, en los resultados del ECA de Wu F, et al.31, se observa que en los pacientes tratados con HIFU se produce un aumento de la mediana de supervivencia de 7,3 meses (11,3 meses en los pacientes tratados con quimioembolización más HIFU y de 4 meses en los pacientes tratados con quimiembolización, [p = 0,004]). En este mismo estudio la tasa de supervivencia al año de seguimento fue del 42,9% en los pacientes tratados con quimioembolización más HIFU y del 0% en los pacientes tratados con quimioembolización. Según los resultados del ensayo clínico no aleatorizado de Li YY, et 32 al. , las tasas de superviviencia a 1 y 2 años son del 50,0% y del 30,9%, respectivamente, en los pacientes tratados con HIFU más soporte asistencial, en comparación al 3,4% y el 0%, respectivamente, en los pacientes tratados sólo con soporte asistencial (p,0,01). Asimismo, en los dos estudios de serie de casos que describen esta variable, Wu F, et al.33 y Zhang L, et al.35, las tasas de supervivencia a los 12 meses fueron del 61,5% y 75,8%, respectivamente. Respecto a la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS), sólo ha sido evaluada en el EC no aleatorizado de Li YY, et al.32 La puntuación de la CVRS, valorada según el cuestionario WHOQOL-BREFo, fue de 83,168,0 3 meses después de HIFU, significativamente más alta que la basal (67,765,9) y que la puntuación 3 meses después del tratamiento (69,068,5) en el grupo control (p,0,05). Referente a la respuesta tumoral, según el ECA de Wu F, et al.31, existieron diferencias estadísticamente significativas en la reducción mediana del tamaño del tumor, así, esta reducción a 1, 3, 6 y 12 meses fue del 28,6%, 35,0%, 50,0% y 50,0% en los pacientes tratados con quimioembolización más HIFU y del 4,8%, 7,7%, 10,0% y 0% en los pacientes con quimioembolización (p,0,01), respectivamente. En el EC no aleatorizado de Li YY, et al.32, el tratamiento con HIFU produjo una mejora en los parámetros de las imágenes tumorales. Se encontró que el grupo de pacientes tratados con HIFU más soporte asistencial consiguió una respuesta completap en el 28,5% (n = 43) y una parcialq en el 60,3% (n = 91) de los casos, mientras que en el grupo con sólo soporte asistencial la respuesta fue del 0% y del 16,7% (n = 5), respectivamente (p,0,05). o. Versión modificada y validada en pacientes chinos del cuestionario de la CVRS de los pacientes con cáncer de la Organización Mundial de la Salud. p. Se considera respuesta completa si se cumplen los tres ítems siguientes: 1. Mejora de los parámetros de imágenes tumorales: disminución en el tamaño, reducción del riego sanguíneo y cambios en las señales de imagen (posible necrosis coagulativa). 2. Alivio de los síntomas: aumento en el estado funcional de Karnofsky (KPS) y/o disminución en escalas de cualificación numérica (NRS). 3. Disminución del nivel de a-fetoproteína .50 %. q. Se considera respuesta parcial si se cumplen los ítems 1 más el 2 o el 1 más el 3. Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 45 En el EC de Illing RO, et al.30, al evaluar la respuesta de la ablación en 22 pacientes con tumor hepático (radiológica en 20 e histológica en 6), se observó que la mediana del área de ablación según la RM es un 45% menor que la prevista en el momento del tratamiento, mientras que la mediana de área de ablación histológica es un 2% más grande que la prevista en el momento del tratamiento. Respecto a la respuesta tumoral, los resultados fueron similares en los tres estudios de series de casos clínicos de esta revisión. En general, en los pacientes tratados con HIFU se observó una mayor supervivencia que en los pacientes que no habían recibido este tratamiento. Además, el tratamiento HIFU produjo una reducción en el tamaño del tumor y una disminución del nivel de a-fetoproteína respecto a los valores basales en la mayoría de los pacientes. Tabla 3. Resultados del tratamiento con HIFU en tumores hepáticos Estudio Principales resultados Wu ECA N = 50 (CHC estadio IV) Intervención: Grupo 1 (n = 26): QME Supervivencia: – Mediana de supervivencia fue de 11,3 meses en grupo 2 y de 4 meses en grupo 1 (p = 0,004) – Tasa de supervivencia: • 6 meses: 80,4%-85,4% en grupo 2 y 13,2% en grupo 1 (p = 0,003) • 1 año: 42,9% en grupo 2 y 0% en grupo 1 31 Grupo 2 (n = 24): QME + HIFU Respuesta tumoral: reducción mediana en el tamaño tumoral a 1, 3, 6 y 12 meses, respectivamente, fue de 28,6%, 35,0%, 50,0% y 50% en el grupo 2 y de 4,8%, 7,7%, 10% y 0% en el grupo 1 (p,0,01) Illing30 EC no aleatorizado N = 30 Grupo 1: Tumor hepático no quirúrgico (n = 15) Variaciones en los datos de laboratorio: Transitoria disminución en hemoglobina post-HIFU: reducción media de 1,0 g dl–1 (rango de 0,9-3,2 g dl-1) Grupo 2: Tumor hepático quirúrgico (n = 7) Los cambios en la función hepática (bilirrubina, AST y fosfatasa alcalina) nada más se produjeron en pacientes del grupo 1: • Progresión de la enfermedad en 7 pacientes; deterioro bioquímico en 7 pacientes • Aumento transitorio de bilirrubina en 2 pacientes • Aumento transitorio de AST en 15/22 pacientes (media de aumento 22,6 UI l-1) • Aumento de la fosfatasa alcalina en 6 pacientes Grupo 3: Tumor renal no quirúrgico (n = 3) Grupo 4: Tumor renal quirúrgico (n = 5) Intervención: HIFU en todos los grupos y a los 14 días, cirugía en los grupos 2 y 4 46 No se produjeron cambios en los marcadores bioquímicos de la función renal Respuesta tumoral (n = 27): Evidencia de ablación radiológica o histológica en 25 pacientes (93 %) INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Evaluación de la respuesta de los 22 pacientes con tumor hepático (radiológica en 20 e histológica en 6): • La mediana del área de ablación visto en la RM es un 45% menor que la prevista en el momento del tratamiento: prevista 4,8 cm2 (rango 0,8-9,0) vs visto RM 3,3 cm2 (rango 0,1-42,9) • La mediana del área de ablación histológica es un 2% mayor que la prevista en el momento del tratamiento: prevista 5,5 cm2 (rango 3,8-7,5) vs visto histología 5,6 cm2 (rango 0,216,0) Evaluación de la respuesta de los 8 pacientes con tumor renal (radiológica en 6 e histológica en 4): • La mediana del área de ablación visto en la RM es un 25% menor que la prevista en el momento del tratamiento: prevista 4,0 cm2 (rango 1,5-6,0) vs visto RM 5,3 cm2 (rango 0,8-9,7) • La mediana del área de ablación histológica es un 6% mayor que la prevista en el momento del tratamiento: prevista 4,5 cm2 vs visto histología 4,8 cm2 Li YY32 EC no aleatorizado N = 181 (CHC avanzado no operable) Intervención: Grupo 1 (n = 151): HIFU + soporte asistencial Grupo 2 (n = 30): soporte asistencial Tasas de supervivencia a 1 y 2 años fueron de 50% y 30,9%, respectivamente en el grupo 1, en comparación con 3,4% y 0%, respectivamente en el grupo 2 (p,0,01) La puntuación en la CVRS fue de 83,168,0 a los 3 meses en grupo 1, significativamente mayor que la basal (67,765,9) y la puntuación a los 3 meses (69,068,5) en el grupo 2 (p<0,05) Respuesta tumoral: • En el grupo 1, se alcanzó una respuesta completa en 28,5% (n = 43) y parcial en 60,3% (n = 91) de los casos, mientras que en el grupo 2 fue del 0% y el 16,7% (n = 5), respectivamente (p,0,05) • La tasa global de respuesta (88,8%) fue significativamente mayor en el grupo 1 (16,7%) que en el grupo 2 (16,7%) (p,0,01) En el grupo 1 mejoraron los resultados en KPS y NRS, pero sólo KPS a nivel significativo (p.0,005) En el grupo 1 disminuyó el nivel de AFP.50% respecto a los niveles basales (p,0,005) Wu33 Serie de casos N = 55 Intervención: Grupo 1 (n = 26): HIFU Las tasas de supervivencia de los pacientes fueron del 86,1% (6 meses), 61,5% (12 meses) y el 35,3% (18 meses) 32 muertes: 17 por recurrencia CHC, 5 por metástasis pulmonares, 7 por fallo hepático, 2 de hemorragia por varices gastroesofágicas y 1 por causa desconocida Grupo 2 (n = 29): QME + HIFU Las tasas de supervivencia fueron significativamente mayores en los pacientes en fase II que en los de fase IIIA (p = 0,0132) y fase IIIC (p=0,0265) La RM post-HIFU mostró: ablación completa en 18 pacientes, .80% en 5 y, .80% en 3 (en los cuales el tamaño tumoral .10 cm de diámetro) Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 47 De los 32 pacientes con elevado nivel AFP basal, durante el período de seguimiento: se redujo en 29 pacientes, sin cambios en 2 y aumentó en 1 Durante el período de seguimiento, la desaparición del tumor se observó en 2 pacientes, reducción del tamaño en 50, estable en 2 y aumentó en 1 Li, CX34 Serie de casos N = 100 Intervención: HIFU Mejoraron los síntomas clínicos el 86,6% (71/82) de los pacientes. La ascitis desapareció en 6 pacientes ALT (95644) U/l y AST (114658) U/l se redujeron a la normalidad después del tratamiento en el 83,3% (30/36) y 72,9% (35/48) de los pacientes, respectivamente El nivel de AFP se redujo en más del 50% en el 65,3% (32/49) de los pacientes RM o TC después del tratamiento muestra necrosis de coagulación sanguínea y la reducción o la desaparición del tumor Zhang35 Serie de casos N = 39 Intervención: HIFU Necrosis tumoral completa en 21 de las 42 lesiones con una sesión HIFU. Del resto se eliminó .50% del volumen inicial del tumor Progresión local en 1 paciente, nuevo tumor hepático-bazo en 1 paciente y metástasis extrahepática en 2 pacientes Tasa de supervivencia a 1, 2, 3, 4 y 5 años fue del 75,8%, 63,6%, 49,8%, 31,8% y 31,8%, respectivamente 17 muertes: por progresión CHC en 2 pacientes, encefalopatía en 5, fallo hepático en 5, varices hemorrágicas en 2 y otras causas en 3 pacientes CHC: carcinoma hepatocelular; KPS: estado funcional de Karnofsky; NRS: escalas de cualificación numérica; AFP: nivel de a-fetoproteína en suero; ALT: alanino aminotransferasa; AST: aspartato transaminasa; CVRS: calidad de vida relacionada con la salud valorada según el cuestionario WHOQOL-BREF; QME: quimioembolización. La mayoría de efectos adversos observados en los estudios fueron transitorios y considerados de leves a moderados según los investigadores. Ningún paciente desarrolló insuficiencia hepática aguda o disfunción renal causada directamente por el tratamiento con HIFU. El tratamiento con HIFU provocó en algunos pacientes un aumento transitorio de la bilirrubina, aspartato transaminasa y fosfatasa alcalina, respecto a los valores basales. La mayoría de los efectos adversos se produjeron en el lugar del tratamiento: molestias, quemaduras superficiales, edema y fiebre ,40 ºC. Generalmente, se resolvieron en pocos días. Finalmente, indicar que las muertes durante el seguimiento de todos los estudios fueron producidas por la evolución de la misma enfermedad y no se asociaron al tratamiento con HIFU. 48 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN D. Tumores renales En la Tabla 4 se muestran los principales resultados del tratamiento con HIFU en tumor renal. En el EC de Illing RO, et al.30, al evaluar la respuesta de la ablación en 8 pacientes con tumor renal (radiológica en 6 e histológica en 4), se observó que la mediana del área de ablación según la RM es un 25% menor que la prevista en el momento del tratamiento, mientras que la mediana del área de ablación histológica es un 6% mayor que la prevista en el momento del tratamiento. En la serie de casos de Wu F, et al.36, el tratamiento con HIFU produjo una mejora en la sintomatología en la mayoría de pacientes, así como una reducción del tamaño tumoral. En este último estudio, en 2 pacientes con tumor irresecable la reducción de tamaño permitió realizar nefrectomía a 8 y 11 meses post-HIFU, respectivamente. Además, en ambos estudios no se produjeron cambios en los marcadores bioquímicos de la función renal. Tabla 4. Resultados del tratamiento con HIFU en tumores renales Estudio Principales resultados Illing EC no aleatorizado Tumor renal: n = 8 Ver tabla 3 Wu36 Serie de casos N = 13 (tumor renal maligno en estadio avanzado) Intervención: HIFU Supervivencia: 6 pacientes muertos: tiempo de supervivencia , 6 meses en 2 casos; 6 a 12 meses en 1; 12 a 18 meses en 2; . 18 meses en 1 30 6 pacientes vivos mediana de seguimiento de 18,5 meses (10-27 meses): en 2 pacientes con tumor irresecable la reducción de tamaño permitió nefrectomía a 8 y 11 meses, respectivamente. En 1 paciente con tumor bilateral se observó recurrencia local a los 18 meses Pruebas de laboratorio: Mediana mg/dl creatinina sérica: 0,97 (rango, 0,41-1,35) basal vs 1,12 (rango, 0,75-1,41) post-HIFU; p.0,05 Micro-hematuria: cese post-HIFU en 7 de los 8 pacientes con hematuria previa Cese del dolor post-HIFU en 9 de los 10 con sintomatología previa Pruebas de imagen: US mostró reducción de flujo sanguíneo tumoral en 10 pacientes entre 1 a 4 semanas post-HIFU En 7 pacientes la RM mostró disminución del tamaño tumoral a 3, 6 y 12 meses del 23,1 %, 48,7 % y 58,3 %, respectivamente Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 49 Al igual que sucede con otros tumores, la mayoría de los efectos adversos se produjeron en el lugar del tratamiento con HIFU. Destacar que en un paciente con sintomatología previa, la fiebre se mantuvo hasta los 2 meses post-HIFU.36 E. Tumores pancreáticos En la Tabla 5 se muestran los principales resultados del tratamiento con HIFU en tumor de páncreas. En la serie de casos de Wu F, et al.19, el tratamiento con HIFU en pacientes con cáncer de páncreas en estadio avanzado produjo alivio del dolor asociado a la enfermedad en todos los pacientes a las 24-48 horas postHIFU. La mediana del tiempo de supervivencia total fue de 11,25 meses (rango, 2 a 17 meses). Tabla 5. Resultados del tratamiento con HIFU en tumores pancreáticos Estudio Principales resultados Wu Serie de casos N=8 Intervención: HIFU Supervivencia: 4 pacientes muertos: mediana de tiempo de supervivencia 11,25 meses (2-17 meses) 19 4 pacientes vivos: mediana de seguimiento de 11,5 meses (9-16 meses) Pruebas de laboratorio: No hubo diferencias estadísticamente significativas pre-HIFU y postHIFU de amilasa sérica, bilirrubina o pruebas de función hepática Pruebas de imagen: US Doppler color mostró lesión hipovascular en 6 pacientes y regresión de lesiones tratadas en todos los pacientes TC y RM mostró una reducción del 20% al 70% (media 49,4%) Resolución de dolor asociado a la enfermedad en todos los pacientes a las 24-48 horas post-HIFU. En 2 pacientes con dolor por metástasis hepática tuvieron atenuación del dolor requiriendo menos medicación analgésica No se observaron efectos adversos asociados al tratamiento con HIFU en los pacientes con cáncer pancreático. 50 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN F. Tumores en cavidad abdominal En la Tabla 6 se muestran los principales resultados del tratamiento con HIFU en tumores de cavidad abdominal. En el estudio de Li JJ37 se observaron complicaciones graves en 2 pacientes con cáncer de colon recidivante. Uno desarrolló un infarto de la arteria mesentérica superior y el otro sufrió una perforación en el íleon terminal. Tabla 6. Resultados del tratamiento con HIFU en tumores en cavidad abdominal Estudio Principales resultados Complicaciones frecuentes post-HIFU Li JJ – Fiebre ,38 ºC en 3 pacientes e hipertensión en 2 Serie de casos – Dolor leve en 5 pacientes, moderado en 9 (con necesidad N = 17 de analgésicos) y grave en 1 (con necesidad de morfina) Intervención: HIFU – Todos los pacientes presentaron quemaduras en la piel (3 en el lugar puesto de apoyo del transductor), en un paciente con carcinoma renal recurrente fue de tercer grado – Función hepática y renal: elevación de transaminasas en 2 pacientes y creatinina sérica en 1 paciente – Hematuria macroscópica en 1 paciente (metástasis de carcinoma cervical) atribuida a daño en vejiga y microscópica en otro paciente (carcinoma de uréter) – Deterioro de nervios periféricos en 5 pacientes (adormecimiento de piel) 37 Complicaciones severas post-HIFU – Infarto de arteria mesentérica superior en 1 paciente con cáncer de colon recidivante al primer día post-HIFU (requirió resección intestinal) – Perforación en íleon terminal durante el tratamiento con HIFU en 1 paciente con metástasis en cavidad abdominal de carcinoma de colon. Diámetro de la perforación de 1,5 cm G. Tumores óseos En la Tabla 7 se muestran los principales resultados del tratamiento con HIFU en tumores óseos. Según los resultados del estudio Catane56, se observó mejoría en 11 de los 13 pacientes tratados con dolor por metástasis óseas. La evaluación se realizó por escala visual analógica y reducción de la dosis de medicación analgésica (no especifican dosis de los fármacos). No se observaron efectos adversos24. Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 51 Tabla 7. Resultados del tratamiento con HIFU en tumores óseos Estudio Principales resultados Catane56 Serie de casos N = 13 (metástasis óseas) Intervención: HIFU 15 tratamientos con HIFU. 1 paciente tratada por 2ª vez a las 3 semanas por niveles insuficientes de energía en el primer tratamiento 2 pacientes murieron tras el primer mes de tratamiento por la evolución de la enfermedad Duración del tratamiento entre 22 y 162 minutos 3. Eficiencia En el estudio coste-efectividad de Zowall H38 se compara el HIFU con la práctica clínica habitual (embolización, miomectomía e histerectomía) en el tratamiento de los fibromas uterinos sintomáticos en pacientes de Inglaterra y Gales. Para estimar la evaluación económica se utilizó un modelo de Markov. Las probabilidades de transición tras HIFU fueron estimadas mediante un modelo de relación entre volumen no perfundido en relación con el volumen total de fibroma y la tasa de tratamiento alternativo. Se indica que los datos del tratamiento HIFU son de los estudios de series de casos clínicos de la industria InSightec Ltd. –UF002 (109 pacientes); UF005 (160 pacientes); y UF014 (73 pacientes)– y de la literatura médica. El modelo se inició a los 39 años y con un seguimiento hasta los 56 años. Los investigadores ordenaron los tratamientos de menor a mayor grado de invasión (HIFU, embolización, miomectomía e histerectomía). Asumieron que no existía diferencia de costes entre tratamientos después de la menopausia y que la calidad de vida después de un tratamiento exitoso es el mismo para todos los tratamientos. El análisis de los costes se llevó a cabo desde la perspectiva del Servicio Nacional de Salud. Incluyeron los costos relativos a todas las hospitalizaciones y los servicios ambulatorios tales como los procedimientos de día, pruebas de diagnóstico, personal médico, costos de medicamentos, etc. La tasa de descuento anual considerada fue del 3,5% en los costes y en los años de vida ajustados por calidad (AVAC). El impacto de incertidumbre, imprecisión o controversia metodológica de los datos fue examinado utilizando un análisis determinístico y de sensibilidad. Según los resultados de este estudio, tratar a 1.000 mujeres con HIFU a los 39 años y con un seguimiento hasta la menopausia o la edad de 56 años comparado con la práctica clínica actual supone un ahorro de coste de 295.269 libras. Además, el tratamiento HIFU comparado con la práctica clínica actual supone un incremento total de 10.658 AVAC. Por tanto, la 52 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN estrategia de tratamiento HIFU implica un ahorro de costes y un pequeño aumento de los AVAC por mujer. En este estudio se observó que el coste por AVAC ganado es sensible a los costes de HIFU en relación con otros tratamientos, la edad de la mujer y el volumen no perfundido en relación con el volumen total de fibromas. Finalmente, indicar que la conclusión de este estudio fue que una estrategia de tratamiento con HIFU en fibromas uterinos sintomáticos es probable que sea coste-efectiva. Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 53 Discusión Según los resultados de esta revisión sistemática, no se dispone de suficiente información sobre la eficacia/efectividad, la seguridad y el coste-efectividad del tratamiento con HIFU en tumores sólidos en comparación con otras alternativas terapéuticas (mínimamente invasivas o quirúrgicas). Los estudios del tratamiento con HIFU en fibromas uterinos correspondían a series de casos con tamaño muestral reducido y seguimientos limitados. En un estudio, a un grupo de pacientes a los que se les realizó histerectomía un mes después del tratamiento, el volumen necrosado según la histología fue tres veces mayor que el volumen de tratamiento. Otro estudio compara a pacientes tratados con agonistas de GnRH y HIFU versus HIFU. El volumen ablacionado fue significativamente mayor en el grupo que recibió agonistas que en el que no. Otros tres estudios mostraron una disminución de los síntomas medidos mediante la Escala de Severidad de Síntomas del instrumento de Calidad de Vida con Fibromas Uterinos tras el tratamiento con HIFU. Sin embargo, no se han identificado estudios que comparen HIFU con las otras opciones de tratamiento utilizadas de forma habitual en fibromas uterinos, como embolización de la arteria uterina o miomectomía. En tumores mamarios se han identificado dos ECA y el resto de estudios correspondían a series de casos. En uno de los ECA, realizado en mujeres con cáncer invasivo de mama, se comparan pacientes tratadas con HIFU más mastectomía radical modificada versus mastectomía radical modificada; el examen del tejido tratado con HIFU no mostró capacidad de proliferación, invasión y metástasis. En el otro ECA, que incluyó a mujeres con adenocarcinoma de mama y mastectomía radical, se compara a las pacientes tratadas con ablación de ovario mediante HIFU versus radioterapia (RT), en ambos casos se alcanzaron valores de E1 y E2 normales de menopausia a los 3 meses. No obstante, la sintomatología de climaterio fue más precoz y severa en el grupo HIFU que en el grupo RT. Cabe destacar que todos estos estudios están realizados en pacientes chinas, en las que, en general, el diagnóstico se realiza a partir de que el tumor es palpable y el tratamiento utilizado es la mastectomía radical modificada29, mientras que en Europa y Norteamérica, el diagnóstico se suele realizar en fases más tempranas y permite más opciones de tratamiento conservador. Respecto a los tumores hepáticos, en la búsqueda bibliográfica se ha identificado un único ECA que probaba HIFU más quimioembolización versus quimioembolización en 50 pacientes. El resto de estudios correspondían a dos ensayos clínicos no aleatorizados y a tres series de casos clínicos con un número de casos y seguimiento limitados. Según el ECA, donde el Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 55 tamaño de los tumores era, por término medio, 10,5 cm de diámetro, la tasa de supervivencia al año de seguimiento fue del 42,9% en los pacientes tratados con HIFU y del 0% en los pacientes tratados sin HIFU. Una limitación también importante es que los pacientes de estos estudios tenían diferente estadio tumoral y no permite definir cuáles son los pacientes que pueden beneficiarse del tratamiento ni comparar los resultados en subgrupos de pacientes específicos. Se identificó un estudio que evaluaba la CVRS del tratamiento con HIFU en tumores hepáticos mediante el cuestionario WHOQOL-BREF. No obstante, el diseño del estudio (ensayo clínico no aleatorizado) y el tiempo de seguimiento limitan la interpretación real de los resultados. En este estudio se observa que los pacientes tratados con HIFU mejoraron la puntuación en la CVRS a los 3 meses de seguimiento pero no se indica qué sucede a más largo plazo. Los estudios del tratamiento con HIFU en tumores renales correspondían a un ensayo clínico no aleatorizado y a una serie de casos, realizados en 8 y 13 pacientes, respectivamente. En estos estudios no se compara el tratamiento HIFU con otras técnicas, como el uso de fármacos inhibidores de la angiogénesis para el tratamiento del CCR metastásico (sorafenib, sunitinib y bevacizumab). No obstante, cabe resaltar que existe un estudio piloto realizado en 10 pacientes con tumor renal solitario de tamaño reducido en el que se aplica HIFU a través de laparotomía58. En tumores pancreáticos se identificó un único estudio realizado en 8 pacientes (estadios III y IV) que correspondía a una serie de casos, se observó alivio del dolor asociado a la enfermedad en todos los pacientes a las 2448 horas post-HIFU. No se comparó con ningún otro tratamiento paliativo utilizado en la práctica clínica en pacientes con cáncer pancreático avanzado localmente y por tanto no resecable (desobstrucción biliar, quimioterapia, radioterapia o la combinación de ambas). Respecto los tumores óseos, se identificó un estudio de serie de casos, se observó mejoría en 11 de los 13 pacientes tratados con dolor por metástasis óseas. No se han identificado estudios del tratamiento con HIFU en sarcomas de tejido blando ni óseos. En relación con la seguridad, indicar que los efectos adversos no fueron informados de forma regular en todos los estudios; aun así, parece ser que el tratamiento con HIFU extracorpóreo es bien tolerado en la mayoría de pacientes. Las complicaciones más comunes fueron quemaduras en la piel, debidas a la deposición de la energía de los ultrasonidos en la piel y tejido subcutáneo. En la mayoría de los pacientes fueron quemaduras de primer grado y en menor proporción, de segundo grado, en ambos casos se recuperaron sin tratamientos especiales. Sin embargo, dos pacientes sufrieron quemaduras 56 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN profundas de piel (tercer grado) que requirieron resección quirúrgica de la lesión33, 37. Asimismo, la mayoría de los pacientes con reacciones sistémicas y locales debidas al tratamiento con HIFU (fiebre, dolor en la zona de tratamiento...) únicamente necesitaron tratamiento sintomático. Lamentablemente, se describieron dos complicaciones graves en pacientes con tumores abdominales, un infarto de la arteria mesentérica superior y una perforación en íleon terminal37. A pesar de que el tratamiento está muy focalizado y el efecto térmico es transferido casi totalmente a la zona a tratar, es inevitable la difusión de calor alrededor de dicha zona37. Este calor, junto con las pequeñas burbujas de gas de la cavitación inercial, pueden dañar los tejidos adyacentes. También, debido a las diferencias en la sensibilidad al calor, así como a la disposición de energía entre la zona a tratar y los tejidos adyacentes u órganos, existen diferentes efectos secundarios o complicaciones resultantes del tratamiento de HIFU37. El estudio de Li JJ, et al.59 (publicado durante la redacción de la discusión de la presente revisión sistemática) es una serie de casos que describe las complicaciones de 59 pacientes con CHC (72 lesiones) tratados con HIFU. Como en el resto de estudios, se observaron quemaduras en la piel (de tercer grado en 3 casos), dolor regional (severo en 7 casos), fiebre e hipertensión arterial. Además, se observó taquicardia supraventricular (3 casos), hematuria (6 casos), colangiectasias (5 casos), colecistitis agudas (2 casos), derrame pericárdico (2 casos), derrame pleural (3 casos), neuritis periféricas (10 casos) y una lesión en la columna vertebral59. Otro factor que se debe considerar es el elevado coste del tratamiento (la adquisición del aparato y su mantenimiento, el número de sesiones y la duración de las mismas). De hecho, según estos estudios, el rango en el número de sesiones fue de 1 a 3 y de 2 a 8 horas el tiempo de tratamiento con HIFU. En la búsqueda bibliográfica realizada se ha identificado un estudio de evaluación económica (análisis coste-efectividad), que compara el tratamiento con HIFU en fibromas uterinos sintomáticos versus la práctica clínica habitual; la estrategia de tratamiento con HIFU implica un ahorro de costes y un pequeño aumento de los AVAC por mujer. Una limitación importante de esta evaluación económica es que los datos del tratamiento con HIFU son de estudios de series de casos clínicos financiados por la industria, existiendo por tanto un posible conflicto de intereses. Cabe destacar que no se han identificado estudios de evaluación económica en los demás tipos de tumores sólidos en los cuales se aplica tratamiento con HIFU. Ni estudios rigurosos que identifiquen los pacientes con lesiones más favorables al tratamiento con HIFU en los distintos tumores sólidos. Tampoco se han identificado estudios del tratamiento con HIFU en tumores retroperitoneales primarios. Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 57 Por tanto, deberían probarse las intervenciones con el ultrasonido focalizado de alta intensidad extracorpóreo en el tratamiento de tumores sólidos con ensayos clínicos aleatorizados, diseñados correctamente y con suficiente tamaño muestral. 58 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Conclusiones • S egún la evidencia científica disponible, no se dispone de información sobre la eficacia/efectividad, la seguridad y el coste-efectividad del tratamiento con HIFU en pacientes con tumores sólidos (primarios o metastáticos). • Los estudios identificados utilizan variables de resultado intermedias (variación en los datos de laboratorio de la función hepática-renal y cambios en el tamaño del tumor) y otros estudios, variables de resultado final (tasa de supervivencia y calidad de vida relacionada con la salud). No obstante, el diseño y los pocos estudios publicados dificultan valorar correctamente el impacto del tratamiento con HIFU en pacientes con tumores sólidos. • Se ha identificado un estudio de análisis coste-efectividad del HIFU en fibromas uterinos sintomáticos. Sin embargo, no se han identificado estudios de evaluación económica del HIFU (análisis coste-efectividad o coste-utilidad) en el resto de tumores sólidos. Es necesario conocer la eficiencia de las diferentes opciones de tratamiento existentes, junto con su eficacia y seguridad. • Finalmente, debido a que la tecnología HIFU aún está en fase de desarrollo y sus aplicaciones clínicas están en fase preliminar, se recomienda la realización de estudios robustos que permitan evaluar la eficacia, la seguridad y la eficiencia de este nuevo tratamiento en los tumores sólidos. Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 59 Bibliografía 1.Karim-Kos HE de VE, Soerjomataram I, Lemmens V, Siesling S, Coebergh JW. Recent trends of cancer in Europe: A combined approach of incidence, survival and mortality for 17 cancer sites since the 1990s. Eur J Cancer. 2008;44(10):1345-89. 2.Kennedy J. High-intensity focused ultrasound in the treatment of solid tumours. Nat Rev Cancer. 2005;5:321-7. 3.Kennedy JE, Ter Haar GR, Cranston D. High intensity focused ultrasound: surgery of the future? Br J Radiol. 2003;76(909):590-9. 4.Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2005;42(5):1208-36. 5.Ke L-Q, Yang K, Li J, Li C. Danazol para los fibromas uterinos (Revision Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2009 Número 3. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2009 Issue 3 Art no. CD007692. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). 6.Okolo S. Incidence, aetiology and epidemiology of uterine fibroids. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008;22(4):571-88. 7.Vollenhoven B. Introduction: the epidemiology of uterine leiomyomas. Baillieres Clin Obstet Gynaecol. 1998;12(2):169-76. 8.Marshall LM, Spiegelman D, Barbieri RL, Goldman MB, Manson JE, Colditz GA, et al. Variation in the incidence of uterine leiomyoma among premenopausal women by age and race. Obstet Gynecol. 1997;90(6):967-73. 9.Levy BS. Modern management of uterine fibroids. Acta Obstet Gynecol Scand. 2008;87(8):812-23. 10.OncoGuia de mama. Barcelona: Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques. Catsalut. Departament de Sanitat i Seguretat Social. Generalitat de Catalunya; 2003. (OG04/2003). 11.National institute for clinical excellence. Improving outcomes in breast cancer. London (United Kingdom): National Institute for Clinical Excellence (NICE); 2002. 12.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. V.I.2010. Fort Washington, PA (US): National Comprehensive Cancer Network (NCCN); 2010. 13.Ribes J, Cleries R, Esteban L, Moreno V, Bosch FX. The influence of alcohol consumption and hepatitis B and C infections on the risk of liver cancer in Europe. J Hepatol. 2008;49(2):233-42. 14.Forner A, Ayuso C, Isabel RM, Sastre J, Robles R, Sangro B, et al. Diagnóstico y tratamiento del carcinoma hepatocelular. Med Clin (Barc). 2009;132(7):272-87. Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 61 15.Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359(4):378-90. 16.European Agency for the Evaluation of Medical Products (EMEA). EPARs for authorised medicinal products for human use: Nexavar. London (United Kingdom): EMEA; 2006 [consultat 23 Abr 2007]. Disponible en: www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/nexavar/ nexavar.htm 17.Ljungberg B, Hanbury DC, Kuczyk MA, Merseburger AS, Mulders PFA, Patard JJ, et al. Guía del carcinoma de células renales. Actas Urol Esp. 2009;33(3):270-9. 18.Yip D, Karapetis C, Strickland A, Steer CB, Goldstein D. Quimioterapia y radioterapia para el cáncer de páncreas avanzado inoperable (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: www.updatesoftware.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).. 19.Wu F, Wang ZB, Zhu H, Chen WZ, Zou JZ, Bai J, et al. Feasibility of US-guided high-intensity focused ultrasound treatment in patients with advanced pancreatic cancer: initial experience. Radiology. 2005;236(3):1034-40. 20.Moss AC, Morris E, Mac Mathuna P. Stents biliares paliativos para el carcinoma pancreático obstructivo (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: www.update-software.com (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). 21.Alapont Alacreu JM, Arlandis GS, Burgues Gasion JP, Gómez-Ferrer A, Jiménez Cruz JF. Tumores retroperitoneales primarios: nuestra casuística. Actas Urol Esp. 2002;26(1):29-35. 22.Pinar B, Lloret M, Cabezón M, Lara P. Sarcomas óseos y de partes blandas [documento en Internet]. Gran Canaria: Servicio Oncología Radioterápica, Hospital General de Gran Canaria “Dr. Negrín”. Instituto Canario de Investigación del Cáncer (ICIC);2004 [citado diciembre 2008]. Disponible en: HYPERLINK “http://www.biocancer.com/?q=system/ files/Sarcomas_oseos.pdf”www.biocancer.com/?q=system/files/Sarcomas_oseos.pdf. 23.Guidance on cancer services. Improving outcomes for people with sarcoma. The manual. London (United Kingdom): National Collaborating Centre for Cancer. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE); 2006. 24.Robótica en el tratamiento de tumores: Eficacia, seguridad e impacto económico de equipos de ultrasonidos focalizados de alta intensidad 62 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN (HIFU-ExAblate). Madrid: UETS-ALE. Unidad de Evaluación de Tecnologías Sanitarias. Agencia Laín Entralgo; 2006. 25.Ren XL, Zhou XD, Zhang J, He GB, Han ZH, Zheng MJ, et al. Extracorporeal ablation of uterine fibroids with high-intensity focused ultrasound: imaging and histopathologic evaluation. J Ultrasound Med. 2007;26(2):201-12. 26.Zhang L, Chen WZ, Liu YJ, Hu X, Zhou K, Chen L, et al. Feasibility of magnetic resonance imaging-guided high intensity focused ultrasound therapy for ablating uterine fibroids in patients with bowel lies anterior to uterus. Eur J Radiol. 2008. 27.Wu F, Wang ZB, Cao YD, Chen WZ, Bai J, Zou JZ, et al. A randomised clinical trial of high-intensity focused ultrasound ablation for the treatment of patients with localised breast cancer. Br J Cancer. 2003;89(12):2227-33. 28.Wang S, He X, Shi J, Zhao D, Li M, Wang C, et al. High-intensity focused ultrasound castration for breast cancer patients. Chinese Journal of Cancer Research. 2003;15(4):305-9. 29.Wu F, Wang ZB, Zhu H, Chen WZ, Zou JZ, Bai J, et al. Extracorporeal high intensity focused ultrasound treatment for patients with breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2005;92(1):51-60. 30.Illing RO, Kennedy JE, Wu F, Ter Haar GR, Protheroe AS, Friend PJ, et al. The safety and feasibility of extracorporeal high-intensity focused ultrasound (HIFU) for the treatment of liver and kidney tumours in a Western population. Br J Cancer. 2005;93(8):890-5. 31.Wu F, Wang ZB, Chen WZ, Zou JZ, Bai J, Zhu H, et al. Advanced hepatocellular carcinoma: treatment with high-intensity focused ultrasound ablation combined with transcatheter arterial embolization. Radiology. 2005;235(2):659-67. 32.Li YY, Sha WH, Zhou YJ, Nie YQ. Short and long term efficacy of high intensity focused ultrasound therapy for advanced hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol Hepatol. 2007;22(12):2148-54. 33.Wu F, Wang ZB, Chen WZ, Zhu H, Bai J, Zou JZ, et al. Extracorporeal high intensity focused ultrasound ablation in the treatment of patients with large hepatocellular carcinoma. Ann Surg Oncol. 2004;11(12):1061-9. 34.Li CX, Xu GL, Jiang ZY, Li JJ, Luo GY, Shan HB, et al. Analysis of clinical effect of high-intensity focused ultrasound on liver cancer. World J Gastroenterol. 2004;10(15):2201-4. 35.Zhang L, Zhu H, Jin C, Zhou K, Li K, Su H, et al. High-intensity focused ultrasound (HIFU): effective and safe therapy for hepatocellular carcinoma adjacent to major hepatic veins. Eur Radiol. 2008. Feb;19(2):437-45 Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 63 .36.Wu F, Wang ZB, Chen WZ, Bai J, Zhu H, Qiao TY. Preliminary experience using high intensity focused ultrasound for the treatment of patients with advanced stage renal malignancy. J Urol. 2003;170(6 Pt 1):2237-40. 37.Li J, Xu G, Gu M, Luo G, Rong Z, Wu P, et al. Complications of high intensity focused ultrasound in patients with recurrent and metastatic abdominal tumors. World J Gastroenterol. 2007;13(19):2747-51. 38.Zowall H, Cairns JA, Brewer C, Lamping DL, Gedroyc WM, Regan L. Cost-effectiveness of magnetic resonance-guided focused ultrasound surgery for treatment of uterine fibroids. BJOG. 2008;115(5):653-62. 39.Magnetic resonance-guided focused ultrasound therapy for symptomatic uterine fibroids. Chicago (US): Blue Cross and Blue Shield Association; 2005. 40.Chen S. MRI-fuided focused ultrasound for treatment of uterine fibroids. [Issues in emerging health technologies issue 70]. Ottawa (Canada): Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment; 2005. 41.Interventional procedure overview of magnetic resonance image-guided focused ultrasound for uterine fibroids. London (United Kingdom): National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE); 2006. 42.Furusawa H, Namba K, Thomsen S, Akiyama F, Bendet A, Tanaka C, et al. Magnetic resonance-guided focused ultrasound surgery of breast cancer: reliability and effectiveness. J Am Coll Surg. 2006;203(1):54-63. 43.Khiat A, Gianfelice D, Amara M, Boulanger Y. Influence of post-treatment delay on the evaluation of the response to focused ultrasound surgery of breast cancer by dynamic contrast enhanced MRI. Br J Radiol. 2006;79(940):308-14. 44.Gianfelice D, Khiat A, Amara M, Belblidia A, Boulanger Y. MR imaging-guided focused ultrasound surgery of breast cancer: correlation of dynamic contrast-enhanced MRI with histopathologic findings. Breast Cancer Res Treat. 2003;82(2):93-101. 45.Zippel DB, Papa MZ. The use of MR imaging guided focused ultrasound in breast cancer patients; a preliminary phase one study and review. Breast Cancer. 2005;12(1):32-8. 46.Gianfelice D, Khiat A, Boulanger Y, Amara M, Belblidia A. Feasibility of magnetic resonance imaging-guided focused ultrasound surgery as an adjunct to tamoxifen therapy in high-risk surgical patients with breast carcinoma. J Vasc Interv Radiol. 2003;14(10):1275-82. 47.Gianfelice D, Khiat A, Amara M, Belblidia A, Boulanger Y. MR imaging-guided focused US ablation of breast cancer: histopathologic assessment of effectiveness-- initial experience. Radiology. 2003;227(3):849-55. 64 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN 48.Tempany CM, Stewart EA, McDannold N, Quade BJ, Jolesz FA, Hynynen K. MR imaging-guided focused ultrasound surgery of uterine leiomyomas: a feasibility study. Radiology. 2003;226(3):897-905. 49.McDannold N, Tempany CM, Fennessy FM, So MJ, Rybicki FJ, Stewart EA, et al. Uterine leiomyomas: MR imaging-based thermometry and thermal dosimetry during focused ultrasound thermal ablation. Radiology. 2006;240(1):263-72. 50.Stewart EA, Rabinovici J, Tempany CM, Inbar Y, Regan L, Gostout B, et al. Clinical outcomes of focused ultrasound surgery for the treatment of uterine fibroids. Fertil Steril. 2006;85(1):22-9. 51.Smart OC, Hindley JT, Regan L, Gedroyc WG. Gonadotrophin-releasing hormone and magnetic-resonance-guided ultrasound surgery for uterine leiomyomata. Obstet Gynecol. 2006;108(1):49-54. 52.Smart OC, Hindley JT, Regan L, Gedroyc WM. Magnetic resonance guided focused ultrasound surgery of uterine fibroids--the tissue effects of GnRH agonist pre-treatment. Eur J Radiol. 2006;59(2):163-7. 53.Hesley GK, Felmlee JP, Gebhart JB, Dunagan KT, Gorny KR, Kesler JB, et al. Noninvasive treatment of uterine fibroids: early Mayo Clinic experience with magnetic resonance imaging-guided focused ultrasound. Mayo Clin Proc. 2006;81(7):936-42. 54.Stewart EA, Gedroyc WM, Tempany CM, Quade BJ, Inbar Y, Ehrenstein T, et al. Focused ultrasound treatment of uterine fibroid tumors: safety and feasibility of a noninvasive thermoablative technique. Am J Obstet Gynecol. 2003;189(1):48-54. 55.So MJ, Fennessy FM, Zou KH, McDannold N, Hynynen K, Jolesz FA, et al. Does the phase of menstrual cycle affect MR-guided focused ultrasound surgery of uterine leiomyomas? Eur J Radiol. 2006;59(2):203-7. 56.Catane R, Beck A, Inbar Y, Rabin T, Shabshin N, Hengst S, et al. MRguided focused ultrasound surgery (MRgFUS) for the palliation of pain in patients with bone metastases--preliminary clinical experience. Ann Oncol. 2007;18(1):163-7. 57.Hynynen K, Pomeroy O, Smith DN, Huber PE, McDannold NJ, Kettenbach J, et al. MR imaging-guided focused ultrasound surgery of fibroadenomas in the breast: a feasibility study. Radiology. 2001;219(1):176-85. 58.Klingler HC, Susani M, Seip R, Mauermann J, Sanghvi N, Marberger MJ. A novel approach to energy ablative therapy of small renal tumours: laparoscopic high-intensity focused ultrasound. Eur Urol. 2008;53(4):810-6. 59.Li JJ, Gu MF, Luo GY, Liu LZ, Zhang R, Xu GL. Complications of high intensity focused ultrasound for patients with hepatocellular carcinoma. Technol Cancer Res Treat. 2009;8(3):217-24. Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 65 60.Hindley J, Gedroyc WM, Regan L, Stewart E, Tempany C, Hynyen K, et al. MRI guidance of focused ultrasound therapy of uterine fibroids: early results. AJR Am J Roentgenol. 2004;183(6):1713-9. 61.Fenessy FM, Tempany CM, McDannold NJ, So MJ, Herley G, Gostout B. Uterine leiomyomas: MR imaging-guided focused ultrasound surgeryresults of different treatment protocols. Radiology. 2007;243(3):885-93. 62.Fruehauf JH, Back W, Eiermann A, Lang MC, Pessel M, Marlinghaus E, et al. High-intensity focused ultrasound for the targeted destruction of uterine tissues: experiences from a pilot study using a mobile HIFU unit. Arch Gynecol Obstet. 2008;277(2):143-50. 63.Wu F, Wang ZB, Cao YD, Zhu XQ, Zhu H, Chen WZ, et al. “Wide local ablation” of localized breast cancer using high intensity focused ultrasound. J Surg Oncol. 2007;96(2):130-6. 64.Wu F, Wang ZB, Cao YD, Xu ZL, Zhou Q, Zhu H, et al. Heat fixation of cancer cells ablated with high-intensity-focused ultrasound in patients with breast cancer. Am J Surg. 2006;192(2):179-84. 65.Wu F, Wang ZB, Cao YD, Zhou Q, Zhang Y, Xu ZL, et al. Expression of tumor antigens and heat-shock protein 70 in breast cancer cells after high-intensity focused ultrasound ablation. Ann Surg Oncol. 2007;14(3):1237-42. 66.Wu F, Wang ZB, Cao YD, Chen WZ, Zou JZ, Bai J, et al. Changes in biologic characteristics of breast cancer treated with high-intensity focused ultrasound. Ultrasound Med Biol. 2003;29(10):1487-92. 67.Kennedy JE, Wu F, Ter Haar GR, Gleeson FV, Phillips RR, Middleton MR, et al. High-intensity focused ultrasound for the treatment of liver tumours. Ultrasonics. 2004;42(1-9):931-5. 68.Leslie TA, Kennedy JE, Illing RO, Ter Haar GR, Wu F, Phillips RR, et al. High-intensity focused ultrasound ablation of liver tumours: can radiological assessment predict the histological response? Br J Radiol. 2008;81(967):564-71. 66 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Anexos Anexo 1. Estrategia de búsqueda bibliográfica 1. Estrategias de búsqueda en Pubmed/Medline • #24 Search ((#18) OR (#19)) OR (#20) • # 23 Search (#15) AND (#22) • #22 Search randomized controlled trial[pt] OR controlled clinical trial[pt] OR clinical trial[pt] OR random*[ti] OR placebo*[ti] OR blind[ti] OR blinding[ti] OR trial*[ti] OR outcome*[ti] OR (randomized[Title/Abstract] AND controlled[Title/Abstract] AND trial[Title/Abstract]) OR randomized controlled trials as topic[mh] OR random allocation[mh] OR double blind method[mh] OR single blind method[mh] OR clinical trials as topic[mh] OR placebos[mh] OR outcome assessment[mh] OR treatment outcome[MESH] OR efficacy[ti] OR effectiv*[ti] OR compar*[ti] OR outcome* OR stud*[ti] OR controlled[Title/abstract] OR random*[ti/ab] OR prospective[ti] OR vs[ti] OR versus[ti] OR result*[ti] OR report*[ti] OR safety[ti] OR security[ti] OR follow*[ti] OR follow up studies[mh] OR comparative study[pt] OR multicenter study[pt] OR prospective studies[mh] OR report*[ti] OR case reports[pt] OR study characteristics[pt]OR Epidemiologic Studies[MESH] OR Epidemiologic Study Characteristics[MESH] OR Epidemiologic Met hods[MESH] • #21 Search (#15) AND ((clinical[Title/Abstract] AND trial[Title/Abstract]) OR clinical trials[MeSH Terms] OR clinical trial[Publication Type] OR random*[Title/Abstract] OR random allocation[MeSH Terms] OR therapeutic use[MeSH Subheading]) • #20 Search (#15) AND (randomized controlled trial[Publication Type] OR (randomized[Title/Abstract] AND controlled[Title/Abstract] AND trial[Title/Abstract])) • #19 Search (#15) AND Systematic[sb] • #18 Search (#15) AND (#17) • #17 Search randomized controlled trial[pt] OR controlled clinical trial[pt] OR clinical trial[pt] OR multicenter study[pt] OR random*[ti] OR placebo*[ti] OR blind[ti] OR blinding[ti] OR trial*[ti] OR (randomized[Title/Abstract] AND controlled[Title/Abstract] AND trial[Title/Abstract]) OR efficacy[ti] OR effectiv*[ti]) • #16 Search (#13) AND (#14) • #15 Search (#9) AND (#14) Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 67 • # 14 Search (solid[ti] AND tumor*[ti]) OR (solid[ti] AND tumour*[ti]) OR ((breast OR prostate OR lung OR pancreas OR bladder OR pèlvic OR liver OR hepatic) AND (cancer OR neoplasm* OR tumor OR tumour*)) OR sarcoma* OR lymphoma* OR carcinoma* OR “uterine fibroids” OR Leiomyoma • #13 Search “Ultrasonic Therapy”[MAJR] • #12 Search “Ultrasonic Therapy”[Mesh] • #9 Search HIFU OR “high intensity focused ultrasound” 2. Estrategias de búsqueda en Scopus • ( (TITLE-ABS-KEY(hifu OR “high intensity focused ultrasound”)) AND (TITLE-ABS-KEY((solid AND tumor*) OR (solid AND tumour*) OR ((breast OR prostate OR lung OR pancreas OR bladder OR pèlvic OR liver OR hepatic) AND (cancer OR neoplasm* OR tumor OR tumour*)) OR sarcoma* OR lymphoma* OR carcinoma* OR “uterine fibroids” OR leiomyoma))) AND ((TITLE(trial* OR random* OR outcome* OR efficacy OR effectiv* OR multicent* OR safety OR security OR compar* OR prospectiv* OR versus OR follow* OR metaanal* OR meta-anal* OR systematic OR review OR overview) OR TITLE-ABS-KEY(random* AND trial*))) • (TITLE(trial* OR random* OR outcome* OR efficacy OR effectiv* OR multicent* OR safety OR security OR compar* OR prospectiv* OR versus OR follow* OR metaanal* OR meta-anal* OR systematic OR review OR overview) OR TITLE-ABS-KEY(random* AND trial*)) • (TITLE-ABS-KEY(hifu OR “high intensity focused ultrasound”)) AND (TITLE-ABS-KEY((solid AND tumor*) OR (solid AND tumour*) OR ((breast OR prostate OR lung OR pancreas OR bladder OR pèlvic OR liver OR hepatic) AND (cancer OR neoplasm* OR tumor OR tumour*)) OR sarcoma* OR lymphoma* OR carcinoma* OR “uterine fibroids” OR leiomyoma)) • TITLE-ABS-KEY((solid AND tumor*) OR (solid AND tumour*) OR ((breast OR prostate OR lung OR pancreas OR bladder OR pèlvic OR liver OR hepatic) AND (cancer OR neoplasm* OR tumor OR tumour*)) OR sarcoma* OR lymphoma* OR carcinoma* OR “uterine fibroids” OR leiomyoma) • TITLE-ABS-KEY(hifu OR “high intensity focused ultrasound”) 68 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN 3. Estrategias de búsqueda en Cochrane library plus en español • • • • # 1. hifu #2. (high next intensity next focused next ultrasound) #3. (#1 or #2) #4. (cancer or neoplasm* or neoplas* or tumor* or tumour* or sarcoma* or lymphoma* or linfoma* or carcinoma*) • #5. (#3 and #4) Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 69 Anexo 2. Plantilla de lectura crítica del Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) Plantilla de lectura crítica nº 1: Ensayo clínico aleatorizado (ECA) Identificación del estudio (referencia bibliográfica del estudio, formato Vancouver) Evaluado por: Sección 1 VALIDEZ INTERNA Criterios de evaluación Indica en cada uno de los criterios de validez interna la opción más apropiada (A, B, C, D) y los comentarios 1.1 ¿Se dirige el artículo a una pregunta claramente formulada? Valorar la pregunta en términos de: Paciente, Intervención-Comparación y Resultados (outcomes) 1.2 ¿Fue aleatoria la asignación de los sujetos a cada grupo? 1.3 ¿Se utilizaron métodos de enmascaramiento adecuados en la aleatorización? ¿En qué medida se cumple este criterio?: A: Se cumple adecuadamente B: Se cumple parcialmente C: No se cumple adecuadamente D: No sé Comentarios Valorar si existió ocultación de la secuencia de aleatorización 1.4 ¿Se mantuvieron ciegos los pacientes y los investigadores en cuanto al tratamiento recibido? Valorar si el estudio es abierto, simple ciego, doble ciego, triple ciego o abierto con evaluación ciega de los resultados 1.5 ¿Fueron los dos grupos similares al inicio del estudio? 1.6 Aparte del tratamiento, ¿los grupos fueron tratados de igual modo? 1.7 ¿Los resultados relevantes se midieron de una forma estandarizada, válida y reproducible? 1.8 ¿El seguimiento fue completo? ¿Qué porcentaje de pacientes que inician el estudio se incluyen en el análisis? 70 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN 1.9 ¿Se analizaron todos los sujetos en el grupo al que fueron originalmente asignados? (Análisis por intención de tratar) 1.10 Si el estudio es multicéntrico, ¿son los resultados homogéneos entre los centros donde se realiza el estudio? Sección 2 EVALUACIÓN GENERAL DEL ESTUDIO 2.1 Capacidad del estudio para minimizar sesgos Escala: ++, + o – 2.2 En caso de + o de –, ¿en qué sentido podría afectar el sesgo a los resultados del estudio? 2.3 Desde el punto de vista clínico, tu evaluación de la metodología empleada y el poder estadístico del estudio ¿estás seguro de que el efecto conseguido es debido a la intervención evaluada? Sección 3 DESCRIPCIÓN DEL ESTUDIO (esta información será utilizada para completar la tabla de evidencia) 3.1 ¿Cuántos pacientes participan al inicio del estudio? 3.2 ¿Cuáles son las características de los pacientes que se estudiarán? (Indicar características relevantes, como edad, sexo, comorbilidad, gravedad y el medio en que se ha realizado el estudio) 3.3 ¿Qué intervenciones se evalúan en este estudio? 3.4 ¿Qué comparaciones se realizan? 3.5 ¿Cuál es la duración del estudio? Indicar si el período de seguimiento es inferior al inicialmente planificado 3.6 ¿Cuáles son las variables de resultado? 3.7 ¿Cuál es la magnitud del efecto? – Indicar en qué términos se expresan los resultados (RR, OR, NNT, NNH, etc.) – Magnitud del efecto: significación estadística, intervalos de confianza, importancia clínica 3.8 ¿Cómo se financia el estudio? 3.9 ¿El estudio te resulta útil para responder a tu pregunta? Resume la principal conclusión del estudio e indica cómo contribuye a la resolución de tu pregunta Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 71 Plantilla de lectura crítica nº 2: Revisión sistemática/metanálisis Identificación del estudio Evaluado por: Sección 1 VALIDEZ INTERNA Criterios de evaluación Indica en cada uno de los criterios de validez interna la opción más apropiada (A, B, C, D) y los comentarios 1.1 ¿Se dirige el artículo a una pregunta claramente formulada? Valorar la pregunta en términos de: Paciente, Intervención-Comparación y Resultados (outcomes) 1.2 ¿Incluye la revisión una descripción de la metodología empleada? 1.3 ¿La estrategia de búsqueda es suficientemente rigurosa para identificar todos los estudios relevantes? 1.4 ¿Se tiene en cuenta la calidad de los estudios individuales? Valorar si se emplea alguna escala de calidad y si los estudios se evalúan de forma independiente por más de un revisor 1.5 ¿Las similitudes entre los estudios seleccionados son suficientes como para que sea razonable combinar los resultados? Valorar la heterogeneidad (si existe, ¿se intenta explicar?) (análisis de sensibilidad, otros) ¿En qué medida se cumple este criterio?: A: Se cumple adecuadamente B: Se cumple parcialmente C: No se cumple adecuadamente D: No sé Comentarios Sección 2 EVALUACIÓN GENERAL DEL ESTUDIO 2.1 Capacidad del estudio para minimizar sesgos Escala: ++, + o – 2.2 En caso de + o –, ¿en qué sentido podría afectar el sesgo a los resultados del estudio? Sección 3 DESCRIPCIÓN DEL ESTUDIO (esta información será utilizada para completar la tabla de evidencia) 3.1 ¿Qué tipo de estudios se incluyen en la RS? 3.2 ¿El estudio te resulta útil para responder a tu pregunta? Resume la principal conclusión del estudio e indica cómo contribuye a la resolución de tu pregunta 72 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Anexo 3. Plantilla de lectura crítica Osteba 1. Referencia Título del artículo Cita bibliográfica 2. Estudio Diseño Objetivos Período de realización Procedencia de la población Entidades participantes 3. Revisor/es Nombre/s Fecha 4. Pregunta de investigación • ¿Se define adecuadamente la población objeto de estudio? Sí No No sé • ¿Se indica la enfermedad/intervención objeto de estudio? Sí No No sé • ¿Se indican los efectos que se quieren estudiar? Sí No No sé I El estudio se basa en una pregunta de investigación claramente definida. Muy bien Bien Regular Mal 5. Método 5.1.Participantes • ¿Se describe el método de selección de los participantes? Sí No No sé • ¿Se especifican los criterios de inclusión? Sí No No sé • ¿Se especifican los criterios de exclusión? Sí No No sé • ¿El procedimiento de selección fue idéntico en todos los grupos? Sí No No sé • ¿Se incluyeron en el estudio todos los casos seleccionados? Sí No No sé Anotar el número de pacientes no incluidos Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 73 Aparentemente, se incluyeron todos los pacientes intervenidos en el período de tiempo seleccionado • ¿Se indican las causas por las que se no se incluyó a estos pacientes? Sí No No sé • ¿Se indican las características de los pacientes no incluidos? Sí No No sé • ¿Se indica el número de participantes/grupo? Sí No No sé • ¿Se hizo una estimación previa del tamaño de la muestra? Sí No No sé • ¿Están bien descritas las características de los participantes? Sí No No sé Sólo mencionan la edad, sexo y peso • ¿Se demuestra que los casos seleccionados son representativos de la población de interés? Sí No No sé Resumen: Los participantes seleccionados son adecuados Sí No No sé 5 .2.Intervención • ¿Está bien descrita la intervención a estudio? Sí No No sé • ¿A todos los participantes se les midieron las mismas variables? Sí No No sé • ¿Con todos los participantes se utilizaron las mismas escalas de medida? Sí No No sé Resumen: ¿La intervención se aplica de forma rigurosa? Sí No No sé 5 .3.Seguimiento • ¿Se indica el período de seguimiento? Sí No No sé • ¿Se produjeron pérdidas? (anotar el número) Sí No No sé No lo indica • ¿Se indican las características de las pérdidas? Sí No No sé • ¿Las pérdidas fueron similares en todos los grupos? Sí No No sé • ¿Se describe el sistema utilizado para recoger la información? Sí No No sé 74 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN • ¿Hubo enmascaramiento en la recogida de datos? Sí No No sé Resumen: ¿El seguimiento es adecuado? Sí No No sé I La metodología empleada garantiza la validez interna del estudio. Muy bien Bien Regular Mal 6. Resultados • ¿Hay una descripción detallada de los resultados? Sí No No sé En el texto indican unos resultados que no coinciden en algún caso con los mostrados en las tablas • ¿Se pueden verificar los resultados a partir de los datos individuales? Sí No No sé • ¿Se realiza un análisis estadístico adecuado? Sí No No sé I Los resultados del estudio están claramente descritos. Muy bien Bien Regular Mal 7. Conclusiones • ¿Las conclusiones dan respuesta a los objetivos del estudio? Sí No No sé Ya que los autores no indican el objetivo del estudio ILas conclusiones presentadas se basan en los resultados obtenidos y tienen en cuenta las posibles limitaciones del estudio. Muy bien Bien Regular Mal 8. Conflictos de interés • ¿Se menciona la fuente de financiación? Sí No No sé • ¿Los autores declaran la existencia o ausencia de algún conflicto de interés? Sí No No sé ILos conflictos de interés no condicionan los resultados ni las conclusiones del estudio. ¿Se cumple este criterio? Muy bien Bien Regular Mal Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 75 9. Validez externa ILos resultados del estudio son generalizables a la población y al contexto que interesa. Muy bien Bien Regular Mal 10. Calidad de la evidencia Éste es un resumen de lo que has contestado hasta ahora: PREGUNTA: El estudio se basa en una pregunta de investigación claramente definida. Muy bien Bien Regular Mal MÉTODO: La metodología empleada garantiza la validez interna del estudio. Muy bien Bien Regular Mal RESULTADOS: Los resultados del estudio están claramente descritos. Muy bien Bien Regular Mal CONCLUSIONES: Las conclusiones presentadas se basan en los resultados obtenidos y tienen en cuenta las posibles limitaciones del estudio. Muy bien Bien Regular Mal CONFLICTOS DE INTERÉS: Los conflictos de interés no condicionan los resultados ni las conclusiones del estudio. ¿Se cumple este criterio? Muy bien Bien Regular Mal VALIDEZ EXTERNA: Los resultados del estudio son generalizables a la población y al contexto que interesa. Muy bien Bien Regular Mal Teniendo en cuenta tus respuestas a las 6 áreas que aparecen en esta pantalla, valora la calidad de la evidencia aportada por el estudio que has analizado. A modo de orientación, considera las siguientes sugerencias: • C alidad ALTA: La mayoría de los criterios se cumplen «muy bien» o «bien». • Calidad MEDIA: Si el MÉTODO cumple «regular» o la mayoría de los criterios se cumplen «bien» o «regular». • Calidad BAJA: Si el MÉTODO cumple “mal” o la mayoría de los criterios cumplen «regular» o «mal». • No clasificable: El estudio no aporta suficiente información para poder responder a las preguntas. CALIDAD DE LA EVIDENCIA: Anota tus comentarios sobre la lectura crítica 76 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Anexo 4. Plantilla de lectura crítica Drummond Valoración crítica de la evaluación económica 1. ¿Hubo una pregunta expresada y definida de forma adecuada? Sí No No se puede contestar 2. ¿ Se aportó una descripción global de las alternativas que competían entre sí (quién hizo qué, a quién, dónde y con qué frecuencia)? Sí No No se puede contestar 3. ¿ Se aportaron evidencias de que la efectividad de los programas ha sido demostrada? Sí No No se puede contestar 4. ¿ Se identificaron todos los costes y consecuencias relevantes de cada alternativa? Sí No No se puede contestar 5. ¿ Se midieron con exactitud los costes y consecuencias en unidades físicas adecuadas? Sí No No se puede contestar 6. ¿ Se valoraron de forma creíble los costes y consecuencias según el diferencial temporal? Sí No No se puede contestar 7. ¿Se ajustaron los costes y consecuencias según el diferencial temporal? Sí No No se puede contestar 8. ¿ Se efectuó un análisis incremental de los costes y consecuencias de las alternativas? Sí No No se puede contestar 9. ¿ Se tomó en cuenta la incertidumbre en las estimaciones de costes y consecuencias? Sí No No se puede contestar 10. ¿Incluyó la presentación y discusión de los resultados del estudio todos los temas de interés para los usuarios? Sí No No se puede contestar Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 77 Anexo 5. Niveles de evidencia y grados de recomendación del SIGN Niveles de evidencia 1++ Metanálisis de alta calidad, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) o ECA con muy bajo riesgo de sesgos. 1+ Metanálisis bien realizados, revisiones sistemáticas de ECA o ECA con bajo riesgo de sesgos. 1– Metanálisis, revisiones sistemáticas de ECA o ECA con alto riesgo de sesgos. 2++ Revisiones sistemáticas de alta calidad de estudios de cohortes o de casoscontroles. Estudios de cohortes o de casos-controles de alta calidad con riesgo muy bajo de sesgos y una alta probabilidad de que la relación sea causal. 2+ Estudios de cohorte o de casos-controles bien realizados y con bajo riesgo de sesgos y probabilidad moderada de que la relación sea causal. 2– Estudios de cohortes o de casos-controles con alto riesgo de sesgos y una probabilidad importante de que la asociación no sea causal. 3 Estudios no analíticos, como informe de casos y series de casos. 4 Opinión de expertos, conferencia de consenso. Grados de recomendación Nota: El grado de recomendación tiene que ver con la solidez de la evidencia en que se basa la evidencia. No refleja la importancia clínica de la recomendación. A Al menos un metanálisis, revisión sistemática de ECA, o ECA clasificado como 1++ y directamente aplicables a la población diana, o evidencia científica suficiente derivada de estudios clasificados como 1+, directamente aplicables a la población diana y que demuestren consistencia global en los resultados. B Evidencia científica suficiente derivada de estudios clasificados como 2++, directamente aplicable a la población diana y que demuestren consistencia global en los resultados, o evidencia científica extrapolada de estudios clasificados como 1++ o 1+. Evidencia científica suficiente derivada de estudios clasificados como 2+, directamente C aplicable a la población diana y que demuestren consistencia global en los resultados, o evidencia científica extrapolada de estudios clasificados como 2++. D Evidencia científica de nivel 3 o 4; o evidencia científica extrapolada de estudios clasificados como 2+. Los estudios clasificados como 1– y 2– no deben usarse en el proceso de elaboración de recomendaciones por su alto potencial de sesgo. 78 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Anexo 6. Tablas de evidencia de HIFU en tumores sólidos Referencia y diseño Agencia Laín Entralgo. (2006)24 Criterios de inclusión y exclusión Inclusión: – Estudios que comparen la RM con otras técnicas para guiar HIFU, así como aquellos estudios que no establezcan ninguna comparación. – Estudios que evalúen el tratamiento con HIFU guiados por RM en cualquier indicación. – Se incluyen revisiones sistemáticas, informes de evaluación y estudios primarios, tanto estudios aleatorizados como no, y con un número suficiente de pacientes. – Estudios que evalúen la eficacia y seguridad de la técnica. – Estudios que evalúen el coste de la técnica. Revisión sistemática (RSEC) Exclusión: – Aquellos estudios que evalúen el tratamiento con HIFU y que no estén guiados por RM. – Estudios que incluyan otros tratamientos distintos a HIFU o que no sean guiados por RM. – Estudios en animales. – Estudios con un número insuficiente de pacientes (1 o 2 pacientes). – Estudios en los que únicamente se tenga acceso al resumen. – Estudios publicados en idioma distinto al inglés. Estudios incluidosa y patología Informes de evaluación en fibromas uterinos: BC-BSA, 200539, CCOHTA, 200540 Informe de la industria: InSighted Ltd. RSEC de NICE, 200641 en fibromas uterinos, series de casos: Stewart, 200650 (n = 109) Hindley, 200460 b Smart, 200651 (n = 49) Fenessy, 200761 (n = 160) Hesley, 200653 (n = 42) Estudios clínicos, series de casos: – Tumores mamarios Furusawa, 200642 (n = 30) Kyat, 200543 (n = 25) Gianfelice, 200344 (n = 17) Zippel, 200545 (n = 10) Gianfelice, 200346 (n = 24) Gianfelice, 200347 (n = 12) Hynynen, 200148 (n = 9 fibroadenomas) – Fibromas uterinos McDannold, 200649 (n = 50) Stewart, 200650 (n = 109) Smart, 200651 (n = 49) Smart, 200652 (n = 50) Hesley, 200653 (n = 42) Stewart, 200354 (n = 82) So, 200655 (n = 58) – Metástasis óseas Catane, 200756 (n = 13) Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 79 Medidas de resultados Se evaluará la eficacia y seguridad del tratamiento con HIFU guiado por resonancia magnética: – Evaluación de HIFU comparados con otros tratamientos. – Evaluación de complicaciones y efectos secundarios. – Evaluación de posibles aplicaciones clínicas. – Evaluación económica del uso de HIFU. BC-BSA: BlueCross and Blue Shield Asociation; CCOHTA: Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment; NICE: National Institute for Health and Clinical Excellence. a En todos, la intervención fue con el modelo ExAblate®. b Los estudios de Stewart50 y Hindley60 incluyeron la misma población de estudio. 80 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Fibromas uterinos Referencia y diseño Ren XL, 200725 Criterios de inclusión y exclusión Inclusión: – Pacientes con fibromas uterinos sintomáticos Participantes, intervención y seguimiento N = 119 pacientes (187 fibromas uterinos) Series de casos Exclusión: – Paciente con otra enfermedad pélvica o enfermedad sistémica – Paciente sin posibilidades de seguimiento posterior – Presencia de . 4 fibromas uterinos – Presencia de cicatrices por cirugía previa que se extiendan a dirección de tendría las ondas de ultrasonido (aumenta el riesgo de quemaduras) Media de edad: 40,165,8 años (rango 26-58 años) Número de fibromas por pacientes: • 74 pacientes (62,2%): 1 fibroma • 31 pacientes (26,0%): 2 fibromas • 9 pacientes (7,6%): 3 fibromas • 5 pacientes (4,2%): .3 pacientes Diámetro medio: 4,162,0 cm (rango 1,5-9,8 cm) Volumen medio: 61,8680,2 cm3 (1,8-410,4 cm3) Intervención: HIFU (modelo HIFUNIT 9000®), previa sedación Seguimiento: Evaluación del tamaño tumoral a 1, 3, 6 y 12 meses respecto una semana pre y post-HIFU, mediante US A 62 pacientes: – Biopsia guiada por US una semana pre y post-HIFU – TC o RM pre y post-HIFU. Tiempo total de seguimiento de 6 a 12 meses Medidas de resultados Evaluación de la respuesta basándose en: – Cambios en el área de ablación (US, TC o RM): efectos en la vascularización, supervivencia celular tumoral y en el tamaño tumoral – Cambios histopatológicos en los 62 pacientes con biopsia – Evaluación de pieza quirúrgica de 1 paciente histerectomizada (3 meses post-HIFU) Complicaciones: Durante y post-HIFU US: ultrasonografía; RM: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada. Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 81 Referencia y diseño Zhang L, 200826 Criterios de inclusión y exclusión Inclusión: – Diagnóstico de fibromas uterinos confirmado por clínica e imagen ultrasonido – Mujeres .18 años premenopáusica y fibromas ,10 cm de diámetro – Fibromas sintomáticos y requieren tratamiento – Presencia de asas intestinales anteriores a útero – Capacidad de comunicarse con enfermera o médico durante la intervención y aceptar la realización de RM antes y después de HIFU Serie de casos Exclusión: – Embarazo – Contraindicación para RM Sospecha o confirmación diagnóstica de cáncer en útero o degeneración de los fibromas Participantes, intervención y seguimiento N = 21 (23 fibromas uterinos) Media de edad: 39,466,9 años (rango 20-49 años) Localización en útero: 8 fibromas en pared anterior, 5 en pared posterior, 7 en fundus y 3 en pared lateral Diámetro medio: 6,061,6 cm ( rango 2,9-9,5 cm) Volumen medio: 97,0678,3 cm3 (rango 12,7-318,3 cm3) Intervención: HIFU (modelo JC®), previa sedación consciente Con anterioridad a la intervención se limpiaron los intestinos y con un balón de agua desgasificada se empujaron las asas intestinales fuera de la dirección del haz de ultrasonido Una sesión por paciente, excepto en 1 paciente (2 sesiones). Tiempo medio de tratamiento: 2,561,4 horas Volumen medio tratado: 75,0611,4% (rango 21,0-97,0%) Seguimiento: Evaluación inmediata y a los 3 meses, mediante RM Seguimiento 57% de los pacientes (12 pacientes y un fibroma por paciente) Medidas de resultados Evaluación de la respuesta basándose en: – Reducción tamaño de fibroma – Reducción perfusión sanguínea del fibroma Efectos adversos RM: resonancia magnética. 82 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Tumores mamarios Referencia y diseño Wu F, 200327 Ensayo clínico aleatorizado Fase II Criterios de inclusión y exclusión Inclusión: – Diagnóstico histopatológico de cáncer invasivo de mama (T1-2, N0-2, M0) – Tumores solitarios palpables 6 cm – Bordes del tumor visibles a ultrasonografía Doppler-color – Circunscritos 0,5 cm de parrilla costal o piel y 2 cm de pezón – Paciente 18 años sin implantes mamarios – Parámetros sanguíneos normales y ausencia de infarto de miocardio en los 6 meses previos al estudio Participantes, intervención y seguimiento N = 48 pacientes Intervención: – Grupo 1: HIFU + mastectomía modificada radical a las 1-2 semanas (n = 23) – Grupo 2: mastectomía modificada radical (n = 25) Tamaño del tumor: – Grupo 1: media diámetro 3,160,79 cm (2,0-4,7 cm) – Grupo 2: media diámetro 3,560,23 cm (1,8-5,6 cm) Los grupos estaban equilibrados en relación con las características demográficas y tumorales basales Media de edad de 46,561,7 años en grupo 1 y de 45,561,2 años en grupo 2 Tiempo de tratamiento HIFU mediana 1,3 h (45 min-2,5 h). Tratamiento incluye un margen de seguridad de tejido sano alrededor del tumor de 1,5-2,0 cm Anestesia en 19 pacientes y sedación en 4 pacientes para el tratamiento HIFU Seguimiento: Se realizó evaluación clínica del paciente post-HIFU durante 2 semanas. En 16 pacientes la cirugía se realizó a los 7-10 días post-HIFU y en 7 pacientes a los 11-14 días Todas las pacientes recibieron quimioterapia, radioterapia y terapia hormonal poscirugía Medidas de resultados Seguimiento a corto plazo post-HIFU: efectos adversos Examen patológico (macroscópico e histológico) Hallazgos inmunohistoquímicos (valoración de la proliferación, invasión y metástasis mediante los indicadores moleculares PCNA, CD44v6 y MMP-9, respectivamente) PCNA: antígeno nuclear de células en proliferación; CD44v6: molécula de adhesión isoforma CD44v6; MMP-9: metaloproteasa de matriz-9. Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 83 Referencia y diseño Wang SW, 200328 Criterios de inclusión y exclusión Inclusión: – Estadio II o III de adenocarcinoma de mama – Mastectomía radical – Positividad para receptores hormonales ER y PR – Escala de Karfnoski .70 – No menopausia Participantes, intervención y seguimiento N = 52 pacientes Ensayo clínico aleatorizado Grupos: – Grupo 1: HIFU, 1 o 2 sesiones en 5 días (n = 26) – Grupo 2: RT, dosis DT18 Gy/9 fracciones/11 días (n = 26) Intervención: Ablación de ovario mediante HIFU o RT Ambos tratamientos fueron administrados 1 semana después del término de la menstruación Los grupos estaban equilibrados en relación con la edad, estadio clínico y puntuación de Karfnoski Seguimiento: En el 100% de los pacientes en un período de 4 ciclos menstruales Medidas de resultados Medición de eficacia mediante evaluación de cambios antes y después de la intervención en: – Síntomas clínicos de síndrome menopáusico – Niveles de E1 y E2 en suero – Seguridad y tolerancia a HIFU La incidencia de amenorrea fue calculada para monitorizar la respuesta ovárica a la intervención durante 4 ciclos menstruales RT: radioterapia; E1: estrona; E2: 17-b-estradiol. 84 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Referencia y diseño Wu F, 200529 Criterios de inclusión y exclusión Inclusión: – Diagnóstico de cáncer de mama por biopsia o aguja fina – Tamaño de lesión # 5 cm – No aptos para resección quirúrgica o rechazo a mastectomía radical modificada – Bordes de lesión visible a US – Tumor separado mínimo 0,5 cm de piel o caja torácica y 2 cm del pezón – # 2 lesiones – Escala Karfnosky $ 70% Serie de casos Exclusión: – Lesión indetectable a US – $ 3 lesiones – Metástasis detectadas en imagen radiológica Se evaluaron 39 pacientes y seleccionaron 22 (56%) para el estudio. Ningún paciente recibió intervención previa Participantes, intervención y seguimiento N = 22 pacientes Características de los tumores: Tamaño: media diámetro 3,4 cm (rango 2-4,8 cm) Clasificación TNM: 4 pacientes (18%) estadio I (T1N0M0), 9 (41%) estadio IIA (T2N0M0), 8 (36%) estadio IIB (T2N1M0) y 1 (5%) estadio IV (T2N1M1) 21 pacientes (95%) lesión única, 1 paciente con dos lesiones Media de edad: 48,6 años (rango 36-68 años) Intervención: 1 sesión de HIFU en tumor primario Anestesia en 14 pacientes y sedación en 8 pacientes Tiempo de tratamiento total excluyendo anestesia: mediana de 2,2 horas (rango, 1-3 horas). Margen de seguridad en tejido mamario alrededor de foco de lesión de 1,5-2 cm Todas las pacientes recibieron quimioterapia, radioterapia y tamoxifeno post-HIFU Resección axilar a las 4-8 semanas post HIFU en 5 de los 8 pacientes con nódulos linfáticos ganglionares palpables Seguimiento: Prueba de imagen: US Doppler-color, SPECT y/o RM Evaluación clínica y examen anatomopatológico (biopsia guiada por US a 2 semanas, 3, 6 y 12 meses) Seguimiento 95% de los pacientes. Mediana del tiempo de seguimiento de 54,8 meses (36-72 meses) Medidas de resultados – Recurrencia local: presencia de células tumorales residuales en mama y/o nódulos linfáticos homolaterales (según histopatología) – Supervivencia libre de enfermedad durante el seguimiento – Supervivencia libre de recurrencia – Evaluación estética US: ultrasonografía; SPECT: tomografía axial computarizada con emisión de positrones. Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 85 Tumores de hígado Referencia y diseño Wu F, 200531 Criterios de inclusión y exclusión Inclusión: – Diagnóstico confirmado por biopsia o lesiones detectadas por imagen y nivel elevado de AFP (. 200 ng mL–1) – , 5 tumores sólidos en hígado – CHC estadio IVA (T4N0-1M0) – Karnofsky performance scale $ 70% – No metástasis extrahepáticas – Cirrosis Child-Pugh clase A o B – No historia de encefalopatía hepática – Poca o nula ascitis detectada por ultrasonido Doppler Prospectivo, aleatorizado, ciego de los radiólogos Exclusión: – Lesiones no detectadas por imagen – $ 5 tumores sólidos en hígado – Cirrosis Child-Pugh clase C – Metástasis extrahepáticas – Alteraciones severas de coagulación Participantes, intervención y seguimiento N = 50 pacientes Intervención: – Grupo 1: quimioembolización (n = 26) – Grupo 2: quimioembolización + HIFU a las 2-4 semanas (n = 24) Características de los tumores: – Tamaño tumor: 4 a 14 cm de diámetro (media 10,5): en 1 paciente , 5 cm, de 5,1 a 10 cm en 20 pacientes y . 10,1 cm en 29 pacientes Los grupos estaban equilibrados en relación con las características demográficas y tumorales basales Sesiones quimioembolización: • grupo 1: mediana de 1,5 (rango 1-3) • grupo 2: mediana de 1,2 (rango 1-2) Mediana de 1,42 sesiones HIFU (rango 1 a 3) Tiempo de tratamiento HIFU de 2 a 8 horas (media de tiempo 4,9 horas) 36 hombres y 14 mujeres Rango de edad de 28 a 72 años Anestesia epidural o general según características tumorales y pacientes Seguimiento 100% de los pacientes. Período de seguimiento medio de 8 meses (rango 3 a 24 meses) Medidas de resultados Supervivencia: – Mediana de supervivencia – Tasa de supervivencia acumulada Respuesta tumoral: – Porcentaje de reducción en el tamaño del tumor respecto del volumen inicial AFP: nivel de a-fetoproteína en suero; CHC: carcinoma hepatocelular. 86 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Referencia y diseño Illing RO, 200530 Prospectivo, no aleatorizado. Fase II Criterios de inclusión y exclusión Inclusión: – $ 18 años – $ 1 tumor sólido en hígado o riñón – Estar recuperado de los posibles efectos secundarios de cirugía, quimioterapia y terapia biológica previa – No haber recibido radioterapia en la zona en los 12 meses previos – Datos de laboratorio normal a nivel hematológico, renal y hepático, dentro de los 14 días previos HIFU – Grado # 2, según la Sociedad Americana de Anestesiólogos – Performance status # 1, según OMS Exclusión: – Embarazo o lactancia – Metástasis cerebrales – Distancia tumores # 5 mm de estructuras vitales – Tratamiento con antiarrítmicos, anticoagulantes o medicamentos inmunosupresores – Marcapasos permanente – Graves adherencias intraabdominales Participantes, intervención y seguimiento N = 30 pacientes Gruposa: – Grupo 1: Tumor hepático no quirúrgico (n = 15) – Grupo 2: Tumor hepático quirúrgico (n = 7) – Grupo 3: Tumor renal no quirúrgico (n = 3) – Grupo 4: Tumor renal quirúrgico (n = 5) Origen tumores: – Todos los renales fueron primarios (n = 8) – Los hepáticos fueron por metástasis de origen: 18 colorrectal, 1 mama, 1 pulmón y 2 desconocidos Intervención: HIFU en todos los grupos y a los 14 días, cirugía en los grupos 2 y 4 23 hombres y 7 mujeres Media de edad 65 años (rango 40 a 84) Grupo 1: Respuesta radiológica de 13/15 pacientes. Un abandono por error técnico y dos pacientes muertos durante el período de seguimiento por progresión de la enfermedad. Uno de los pacientes muertos se valoró según respuesta histológica Medidas de resultados Evaluación de la respuesta mediante RM 12 días post-HIFU y si corresponde (según grupo) cirugía a los 14 días post-HIFU Principal: Los efectos adversosb y las variaciones en los datos de laboratorio en los primeros 28 días después del tratamiento (o hasta la resección quirúrgica) Secundario: Capacidad de crear zonas de ablación dentro de los límites del tumor: Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 87 – Respuesta radiológica: compara la máxima zona de ablación vista en la RM con la máxima superficie estimada de ablación en el momento del tratamiento – Respuesta histológica: compara la superficie máxima de ablación vista histológicamente con la máxima superficie estimada de ablación en el momento del tratamiento Distribución de los pacientes según los cuatro protocolos para valorar la respuesta al HIFU: los tumores no operados se valoraron radiológicamente y, los quirúrgicos, histológicamente. b Los efectos adversos fueron clasificados de acuerdo con los Criterios Comunes de Toxicidad (Grados 0-3: ninguno, leve, moderada y grave). a 88 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Referencia y diseño Li YY, 200732 Criterios de inclusión y exclusión Inclusión: – CHC no quirúrgico – Puntuación Child-Pugh , 10 – Metástasis extrahepática limitada con poca afectación ganglionar Prospectivo, no aleatorizado, controlado Exclusión: – Etapa final de CHC: lesiones que impliquen . 70% del hígado, . lesiones e infiltración difusa de lesiones . 1 lóbulo – Insuficiencia hepática – Síndrome hepatorrenal – Enfermedades concomitantes graves – Antecedentes de: resección quirúrgica por CHC, trasplante hepático, terapias de ablación local 3 meses previos Participantes, intervención y seguimiento N = 181 pacientes con CHC avanzado no operable Intervención: – Grupo 1: HIFU + soporte asistencial (n = 151) – Grupo 2: soporte asistencial (n = 30) Características de los tumores: – Medida tumor: • grupo 1: 3 a 20 cm de diámetro (7,663,4) • grupo 2: 5 a 18 cm de diámetro (6,964,1) – Número de lesiones: • grupo 1: 1 a 5 (1,361,8) • grupo 2: 1 a 4 (1,461,2) Los grupos estaban equilibrados en relación con las características demográficas y tumorales basales 23 pacientes recibieron sesiones adicionales de HIFU Medidas de resultados Eficacia a corto plazo: (1-2 días post-HIFU hasta un mes): Se considera respuesta completa si se cumplen los tres ítems siguientes: 1. Mejora de los parámetros de imágenes tumorales: disminución en el tamaño, reducción riego sanguíneo y cambios en señales de imagen (sugiere necrosis coagulativa) 2. Disminución de los síntomas: aumento en el KPS y/o disminución NRS. 3. Disminución del nivel de AFP . 50% Se considera respuesta parcial si se cumple el ítem 1 más el 2 o el 1 más el 3 Eficacia a largo plazo: – Aumento en las tasas de supervivencia – Mejora de la CVRS durante el seguimiento CHC: carcinoma hepatocelular; KPS: estado funcional de Karnofsky; NRS: escalas de cualificación numérica; AFP: nivel de a-fetoproteína en suero; CVRS: calidad de vida relacionada con la salud valorada según el cuestionario WHOQOL-BREF. Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 89 Referencia y diseño Wu F, 200433 Criterios de inclusión y exclusión Inclusión: – , 5 tumores sólidos en hígado – Lesiones detectadas con imagen de ultrasonido – Karnofsky performance scale $ 70% – No metástasis extrahepáticas – Cirrosis Child-Pugh clase A o B – No historia de encefalopatía hepática – Nivel de AFP . 200 ng ml–1 – Diagnóstico confirmado por biopsia o lesiones detectadas por imagen y nivel elevado de AFP (. 200 ng ml–1) Participantes, intervención y seguimiento N = 55 pacientes con CHC Serie de casos Intervencióna: – Grupo 1: HIFU (n = 26) – Grupos 2: quimioembolización + HIFU a las 2-4 semanas (n = 29) Características de los tumores: – Tamaño tumor: 4 a 14 cm de diámetro (media 8,1863,37): en 2 pacientes , 5 cm, de 5,1 a 10 cm en 32 y . 10,1 cm en 21 – Clasificación TNM: 15 pacientes estadio II, 16 estadio IIIA y 24 estadio IIIC Entre 11 y 19 semanas previas a HIFU, 21 pacientes del grupo 1 recibieron quimioembolización (media 3,6 sesiones) y 1 paciente radioterapia local En 32 pacientes el nivel de AFP . 200 ng ml–1 Media de 1,69 sesiones HIFU (rango 1 a 3) Tiempo de tratamiento HIFU de 2 a 8 horas (media de tiempo 5,5 horas) 43 hombres y 12 mujeres Media de edad 51,6613,05 años (rango 23 a 73) Anestesia epidural en 31 pacientes y general en 24 pacientes Seguimiento 100% de los pacientes. Período de seguimiento medio de 18 meses (rango 6 a 34 meses) Medidas de resultados Supervivencia: – Media de supervivencia – Tasa de supervivencia acumulada Respuesta tumoral: – Porcentaje de reducción en el tamaño del tumor respecto del volumen inicial CHC: carcinoma hepatocelular; AFP: nivel de a-fetoproteína en suero. a El estudio de Wu, F. [et al.]33 no realiza la separación en dos grupos de pacientes ni la comparación entre los resultados de ambos. 90 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Referencia y diseño Li CX, 200434 Participantes, intervención y seguimiento N = 100 pacientes (CHC) Serie de casos Intervención: HIFU Características de los tumores: – 62 CHC y 38 metástasis hepática – Tamaño tumor: en 36 pacientes , 5 cm de diámetro, de 5,1 a 10 cm en 76 y . 10,1 cm en 30 – Número de nódulos: uno en 68 pacientes, dos en 22 pacientes y tres en 10 pacientes – Clasificación TNM: 18 pacientes estadio I, 48 estadio II y 34 estadio III 130 tratamientos totales (1,30 sesiones HIFU por paciente) 80 hombres y 20 mujeres Media de edad 56 años (rango 30 a 56) Anestesia general en todos los pacientes Medidas de resultados Evaluación de la eficacia se hizo sobre la base de: síntomas clínicos, pruebas de función hepática, nivel de AFP, RM o TC antes y después del tratamiento CHC: carcinoma hepatocelular; AFP: nivel de a-fetoproteína en suero. Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 91 Referencia y diseño Zhang L, 200835 Criterios de inclusión y exclusión Inclusión: Distancia entre tumor y grandes vasosa menor de 1 cm Serie de casos Pacientes no susceptibles de cirugía y RFA o PEI no aconsejable, ambos por localización comprometida del tumor Exclusión: – Grado C de Child-Pugh – Hepatocarcinoma difuso – Trombosis neoplásica en las ramas de vena porta – Tiempo de protrombina , 50% – Plaquetas , 50,000 – . 3 focos tumorales Participantes, intervención y seguimiento N = 39 pacientes (CHC) Características de los tumores: – 42 tumores: uno en 37 pacientes, dos en 1 paciente y tres en 1 paciente – Tamaño del tumor (media 6 DE): 7,3664,25 cm – Estadio TNM: 16 estadio II, 12 estadio III, 11 estadio IV Intervención: HIFU Seguimiento: – Corto plazo: TC o RM a las 2 semanas. Si presencia de foco residual: nueva sesión HIFU y nueva evaluación a las 2 semanas – Largo plazo: AFP, ecografía y TC o MR cada 2 meses Mediana de seguimiento: 16,5 meses (rango, 23,8617,2) 23 hombres y 16 mujeres Media de edad: 53,2 años (rango 25-77) Anestesia general o epidural en todos los pacientes Medidas de resultados Principales: Progresión local del tumor y/o lesión de los vasos sanguíneos principales adyacentes Secundarios: Tasa de supervivencia CHC: carcinoma hepatocelular; AFP: nivel de a-fetoproteína en suero; DE: desviación estándar; TC: tomografía computarizada; RM: resonancia magnética; RFA: ablación por radiofrecuencia; PEI: inyección percutánea de alcohol. a Vena cava inferior, ramas venosas hepáticas principales, vena porta y sus ramas. 92 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Tumores renales Referencia y diseño Wu F, 200336 Criterios de inclusión y exclusión Inclusión: Tumor renal maligno en estadio avanzado confirmado por biopsia Participantes, intervención y seguimiento N = 13 pacientes Serie de casos 12 pacientes tenían estadio avanzado de carcinoma de células renales y 1 paciente tenía metástasis renal de cáncer de colon Mediana de edad: 56,3 años (rango, 36-76 años) Mediana tamaño tumoral: 8,7 cm (rango, 2-15 cm) Intervención: HIFU – Tiempo de sesión: mediana 5,4 horas (1,5-9 horas) – Número de sesiones: mediana 1,3 sesiones (1-2 sesiones) – Anestesia epidural en 6 pacientes y general en 7 – Tratamiento paliativo (ablación parcial) en 10 pacientes con enfermedad localmente avanzada o metástasis y con intención curativa (ablación con margen de 1 cm de tejido sano) en 3 pacientes con enfermedad limitada al riñón Seguimiento: – Pruebas de laboratorio: examen microscópico de muestras de orina a mitad de micción a 1, 3, 7 y 14 días y creatinina sérica a 3, 7 y 14 días post-HIFU – Prueba de imagen (US, TC o RM): valoración del tamaño tumoral y persistencia o reducción de flujo sanguíneo tumoral. US a todos los pacientes a 1 semana y a intervalos de 2-3 meses post-HIFU – Mediana de seguimiento: 14,1 meses (2-27 meses) – Seguimiento en 12 (92,3 %) de los 13 pacientes Medidas de resultados – Supervivencia – Cambios en sintomatología: hematuria, dolor – Cambios en las pruebas de laboratorio – Cambios en las pruebas de imagen – Efectos adversos US: ultrasonografía; TC: tomografía computarizada; RM: resonancia magnética. Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 93 Tumores de páncreas Referencia y diseño Wu F, 200519 Criterios de inclusión y exclusión Inclusión: – Diagnóstico confirmado por biopsia (por laparotomía o aguja fina) – Contraindicación de cirugía – Tumor localizado en cuerpo o cola del páncreas – Lesión detectable a US – Escala de rendimiento de Karnofsky $70% – No haber recibido tratamientos paliativos durante los 3 meses anteriores al estudio Series de casos Exclusión: – Inestabilidad hematológica o infección – Invasión del tumor en pared del duodeno – Ictericia obstructiva Exclusión a 15 pacientes (65%) por no cumplir criterios de inclusión Participantes, intervención y seguimiento N=8 Media edad 62 años (rango, 48 a 86 años) Características: – Diámetro del tumor: media 5,89 3 5,40 cm (rango, 4,5-8,0 3 4,0-7,5 cm) – TNM: 3 pacientes en estadio III y 5 en estadio IV – 5 pacientes con metástasis a hígado y 1 paciente a hueso – Todos los pacientes con dolor constante bajo medicación analgésica Intervención: – HIFU en todos los pacientes – Previa administración de 3 mg de 14 péptido somatostatin para inhibir secreción exocrina y evitar pancreatitis traumática – Anestesia general en 5 pacientes y epidural en 3 – Sesiones HIFU: 1 en 6 pacientes y 2 en 2 pacientes – Tiempo de tratamiento: media 1,56 horas (rango, 1,0-2,5 horas) Seguimiento: – Registro de síntomas y signos, análisis de amilasa sérica, bilirrubina y pruebas de función hepática – Pruebas de imagen (US Doppler, TC, RM): cada 3-6 meses post-HIFU – Seguimiento 100% de pacientes Medidas de resultados 94 Supervivencia Cambios en los síntomas y signos Complicaciones INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN Tumores en cavidad abdominal Referencia y diseño Li JJ, 200737 Criterios de inclusión y exclusión Inclusión: – Paciente con tumor recidivante y/o metastático en cavidad abdominal – No susceptibles de tratamiento quirúrgico, radioterapia y/o quimioterapia Participantes, intervención y seguimiento N = 17 Series de casos Tipo de tumor (número de pacientes): Carcinoma gástrico recidivante (2), cáncer de colon recidivante (3), neurinoma recidivante (3), neurofibrosarcoma recidivante (1), neurilemoma (1), cáncer renal derecho recidivante (1), carcinoma recidivante de uréter derecho (1), cáncer ovárico recidivante y metastático (2), metástasis abdominal de cáncer cervical (1), liomioma mesentérico (1), liposarcoma mesentérico (1) Diámetro máximo del tumor: 3 a 16 cm Media de edad de 46,9 años (rango 21-65 años) Intervención: – HIFU a todos los pacientes previa anestesia general – Número de sesiones: 1 en 15 pacientes y 2 en 2 pacientes Seguimiento: – Evaluación inmediatamente después de HIFU, a los 3 días y al mes – Seguimiento 100% pacientes Medidas de resultados Evaluación de seguridad (complicaciones locales y sistémicas) Cambios post-HIFU: Inmediatos: signos vitales, dolor en área tratada (clasificada por estándares internacionales), quemaduras de piel, función hepática y renal A los 3 días: en el exterior e interior del conducto biliar, vesícula biliar, riñón y tracto gastrointestinal con US A 1 mes: efectos terapéuticos (TC o RM) Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos 95 Anexo 7. Estudios excluidos Estudio Motivo de exclusión Fruehauf J, et al., 200762 Estudio piloto con prototipo de HIFU unidad móvil desarrollado por Storz Medical AG (Suiza). Incluyó a 12 mujeres con indicación de histerectomía: 10 pacientes con fibromas uterinos y 2 con diagnóstico de incontinencia urinaria por descenso de útero Gianfelice D, et al., 200344 Población de estudio incluida en Khiat A, et al., 200643 Gianfelice D, et al., 200347 Población de estudio incluida en Khiat A, et al., 200643 Wu F, et al., 200763 Población de estudio incluida en Wu F, et al., 200327 Wu F, et al., 200664 Población de estudio incluida en Wu F, et al., 200327 Wu F, et al., 200665 Población de estudio incluida en Wu F, et al., 200327 Wu F, et al., 200366 Población de estudio incluida en Wu F, et al., 200327 Klingler HC, et al., 200858 HIFU laparoscópico en 10 pacientes con tumores renales Kennedy JE, et al., 200467 Población de estudio incluida en Illing RO, et al.30 Leslie TA, et al., 200868 Población de estudio incluida en Illing RO, et al.30 96 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN P.V.P.: 10 euros