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Ultrasonido focalizado
de alta intensidad
(HIFU) extracorpóreo
en tumores sólidos
Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias
AATRM Núm. 2009/02
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Ultrasonido focalizado
de alta intensidad
(HIFU) extracorpóreo
en tumores sólidos
Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias
AATRM Núm. 2009/02
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos / Laura Navarro,
Cari Almazán. -- Madrid: Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud. Ministerio de Ciencia e
Innovación. Barcelona: Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques de Cataluña, 2010.96 p; 24 cm.-- (Colección: Informes, estudios e investigación / Ministerio de Ciencia e Innovación /
Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias; AATRM 2009/02)
1. Ultrasonidos 2. Cáncer--tratamiento
I. España. Ministerio de Ciencia e Innovación II. Cataluña. Departament de Salut. Generalitat de
Catalunya III. Cataluña. Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques.
Autoría: Laura Navarro1,2, Cari Almazán2
1
CIBER de Epidemiología y Salud Pública
2
Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques (AATRM) de Cataluña
Para citar este informe: Navarro L, Almazán C. Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo
en tumores sólidos. Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud del Ministerio de Sanidad y Política
Social. Ministerio de Ciencia e Innovación. Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques de Cataluña; 2010. Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias, AATRM núm. 2009/02.
Edita: Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques de Cataluña
Roc Boronat, 81-85
08005 Barcelona
www.aatrm.net
Corrección: Multiactiva Creación y Servicios Editoriales, S.L.
Fotocomposición: Multiactiva Creación y Servicios Editoriales, S.L.
Impresión: Migraf Digital
Nipo: en tramitación
ISBN: en tramitación
Depósito Legal: B-18060-2010
Este documento puede ser reproducido parcial o totalmente para su uso no comercial, siempre que se cite
explícitamente su procedencia.
Ultrasonido focalizado
de alta intensidad
(HIFU) extracorpóreo
en tumores sólidos
Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias
AATRM Núm. 2009/02
Este documento se ha realizado en el marco de colaboración previsto en el
Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud elaborado por el Ministerio de Sanidad y Política Social, al amparo del convenio de colaboración
suscrito por el Instituto de Salud Carlos III, organismo autónomo del Ministerio de Ciencia e Innovación y la Agència d’Avaluació de Tecnologia i
Recerca Mèdiques (AATRM) de Cataluña.
Índice de autores
Laura Navarro1,2
Cari Almazán2
1
2
IBER de Epidemiología y Salud Pública
C
Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques
Agradecimientos
Se agradecen las sugerencias y aportaciones recibidas por los doctores
Manuel Álvarez del Castillo, José Mª Viver Pi-Suñer, Antoni Pessarrodona Isern, José Mª Roca Pallin, Marta Paraira Beser y José Mª Caballero
Gi­ner, del Hospital Universitario Mútua Terrassa de Terrassa (Barcelona)
y Jorge Cavero del Hospital Universitario de Bellvitge de L’Hospitalet de
Llobregat (Barcelona), en una versión previa de este documento. El contenido final del informe es, sin embargo, responsabilidad de las autoras y de la
Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques.
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
7
Índice
Resumen
11
Summary
13
Justificación
15
Introducción
17
Descripción de la tecnología HIFU
23
Marco legal
27
Objetivos
29
Metodología
1. Diseño
2. Estrategia de búsqueda
3. Criterios de selección de los estudios
4. Extracción de los datos, variables recogidas y presentación
de los resultados
5. Evaluación de la calidad de la evidencia científica
6. Síntesis de la evidencia
7. Clasificación de la evidencia científica y grado de recomendación
31
31
31
31
Resultados
1. Selección, características y calidad de los estudios
2. Eficacia y seguridad
A.Fibromas uterinos
B.Tumores mamarios
C.Tumores hepáticos
D.Tumores renales
E. Tumores pancreáticos
F. Tumores en cavidad abdominal
G.Tumores óseos
3. Eficiencia
35
35
38
38
41
44
49
50
51
51
52
Discusión
55
Conclusiones
59
Bibliografía
61
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
32
33
33
33
9
Anexos
Anexo 1. Estrategia de búsqueda bibliográfica
Anexo 2. Plantilla de lectura crítica del Scottish Intercollegiate Guidelines
Network (SIGN)
Anexo 3. Plantilla de lectura crítica Osteba
Anexo 4. Plantilla de lectura crítica Drummond
Anexo 5. Niveles de evidencia y grados de recomendación del SIGN
Anexo 6. Tablas de evidencia de HIFU en tumores sólidos
Anexo 7. Estudios excluidos
10
67
67
70
73
77
78
79
96
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Resumen
Introducción
Para mejorar el pronóstico en pacientes con tumores sólidos se han desarrollado nuevas formas de tratamiento menos invasivas por ablación local,
como el ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU, del inglés HighIntensity Focused Ultrasound). Las potenciales ventajas de estas técnicas
incluyen la reducción de la morbilidad y la posibilidad de tratar a pacientes
de alto riesgo con salud precaria para soportar la cirugía convencional. El
HIFU extracorpóreo es una tecnología terapéutica emergente para el tratamiento de tumores benignos de útero y mama. Además, entre las indicaciones de HIFU extracorpóreo investigadas en oncología se encuentran los
tratamientos de los cánceres de hígado, mama, riñón, páncreas, sarcomas de
tejido blando y óseo y tumores.
Objetivos
El objetivo general fue analizar la evidencia científica disponible en relación
con la eficacia, la efectividad, la eficiencia y la seguridad del HIFU extracorpóreo en el tratamiento de tumores sólidos.
Metodología
Se realizó una revisión sistemática de la evidencia científica (RSEC) hasta
julio de 2009 en las principales bases de datos biomédicas. Se seleccionaron
ensayos clínicos (EC), series de casos clínicos y evaluaciones económicas.
La calidad de los estudios fue evaluada por dos revisores según los criterios
de Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Se realizó una síntesis cualitativa de la evidencia científica.
Resultados
Se seleccionó una RSEC, quince estudios clínicos (dos en fibromas uterinos,
tres en tumores mamarios, seis en hígado, dos en riñón, uno en páncreas y
uno en cavidad abdominal) y un análisis de coste-efectividad. Los estudios
fueron considerados de calidad baja (series de casos, EC con limitaciones en
el diseño y tamaño muestral reducido). Según los resultados de un EC aleatorizado, el examen del tejido tratado con HIFU en 24 mujeres con cáncer
invasivo de mama no mostró capacidad de proliferación, invasión y metástasis. En otro EC aleatorizado, con la ablación de ovario mediante HIFU en
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
11
26 mujeres con adenocarcinoma de mama y mastectomía radical se alcanzaron valores de E1 y E2 normales de menopausia a los 3 meses. Asimismo, el
tratamiento HIFU en pacientes con tumores hepáticos produjo una reducción en el tamaño del tumor y una disminución del nivel de alfafetoproteína
con respecto a los valores basales en la mayoría de los pacientes. En el EC
aleatorizado (n = 50), donde el tamaño de los tumores hepáticos era, por
término medio, 10,5 cm de diámetro, la tasa de supervivencia al año de seguimiento fue del 42,9% en los pacientes tratados con quimioembolización
más HIFU y del 0% en los tratados con quimioembolización. Además, la
mayoría de los efectos adversos fueron transitorios y considerados de leves
a moderados según los investigadores. Finalmente, según el análisis costeefectividad basado en series de casos, la estrategia de tratamiento HIFU en
fibromas uterinos sintomáticos implica un ahorro de costes y un pequeño
aumento de los años de vida ajustados por calidad por mujer respecto a la
práctica clínica habitual.
Conclusiones
Según la evidencia científica disponible, no existe suficiente información sobre la eficacia / efectividad, seguridad y coste-efectividad del tratamiento
con HIFU en pacientes con tumores sólidos (primarios o metastáticos). De
hecho, el diseño y los pocos estudios publicados limitan la valoración correcta del impacto del tratamiento con HIFU. Por lo tanto, es necesario probar
las intervenciones con el HIFU en el tratamiento de tumores sólidos en EC
aleatorizados, correctamente diseñados y con suficiente tamaño muestral.
12
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Summary
Introduction
New less invasive treatment methods by local ablation such as high-intensity focused ultrasound (English acronym HIFU) have been developed to
improve prognosis in patients with solid tumours. Potential advantages of
these techniques include reduced morbidity and the possibility to treat highrisk patients in a precarious health condition in order to stand conventional
surgery. Extracorporeal HIFU is an emerging therapeutic technology for
the treatment of benign uterine and breast tumours. The indications for extracorporeal HIFU studied in oncology also include the treatment of cancers of the liver, breast, kidney, pancreas, soft tissue and bone sarcomas, and
tumours.
Objectives
The main objective was to analyse the available scientific evidence in relation to the efficacy, effectiveness and safety of extracorporeal HIFU in the
treatment of solid tumours.
Methodology
A systematic review of the scientific evidence (SRSE) was carried out to
July 2009 searching the main biomedical databases. Clinical trials (CT),
clinical case series and economic assessments were selected. The quality of
the studies was assessed by two reviewers according to the Scottish Intercollegiate Guidelines Network criteria. A qualitative synthesis of the scientific
evidence was performed.
Results
One SRSE, fifteen clinical studies (two involving uterine fibromas, three in
breast tumours, six in liver, two in kidney, one in pancreas and one in the
abdominal cavity) were selected as well as a cost-effectiveness analysis. The
studies were considered to be of low quality (case series, CT with limitations regarding the study design and reduced sample size). According to the
results of a randomised CT (RCT), the examination of the tissue treated by
HIFU in 24 women with invasive breast cancer did not show proliferative
capacity, invasion or metastasis. In another RCT, with ovarian ablation by
HIFU in 26 women with breast adenocarcinoma and radical mastectomy, E1
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
13
and E2 normal values of menopausia were reached at 3 months. In the same
way, HIFU treatment in patients with liver tumours resulted in a reduction
of tumor size and a decrease in alpha-foetoprotein levels as compared to
baseline values in the majority of patients. In the RCT (n = 50), in which
the average liver tumour size was 10.5 cm in diameter, the survival rate at
1 year’s follow-up was 42.9% in patients treated with chemoembolisation
plus HIFU and 0% in patients treated with chemoembolisation. In addition, most of the side effects were transitory and considered as mild by the
investigators. Finally, according to the cost-effectiveness analysis based on
case series, the HIFU treatment strategy in symptomatic uterine fibromas
entails cost savings and a slight increase in the quality-adjusted years of life
per woman with respect to standard clinical practice.
Conclusions
According to the available scientific evidence, there is insufficient information on the efficacy / effectiveness, safety and cost-effectiveness of HIFU
treatment in patients with solid tumours (primary or metastatic). In fact,
the design and the few studies published limit the proper assessment of the
impact of HIFU treatment. Hence, it is necessary to conduct randomised,
properly designed trials with a sufficiently large sample size to further assess
the use of HIFU in the surgical treatment of solid tumours.
14
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Justificación
En Europa, el cáncer es el causante, de forma directa o indirecta, de la mitad
de las muertes en personas de mediana edad. En general, el tratamiento de
los tumores sólidos incluye extirpación quirúrgica del tumor seguida de un
tratamiento adyuvante como la radioterapia, la quimioterapia o la terapia
hormonal, o una combinación de éstos. Sin embargo, los tumores sólidos
diagnosticados en estadios avanzados tienen peor pronóstico al disponerse
de menos tratamientos de intención curativa.
Para mejorar el pronóstico en pacientes con tumores sólidos se han desarrollado nuevas formas de tratamiento menos invasivas por ablación local,
como el ultrasonido focalizado de alta intensidad, en inglés high-intensity
focused ultrasonography (HIFU). Éste consiste en focalizar la energía de un
haz de ultrasonido de alta frecuencia en un volumen pequeño de tejido sin
introducir ningún tipo de dispositivo o aguja en el paciente. Las potenciales
ventajas de estas técnicas incluyen la reducción de la morbilidad y la posibilidad de tratar a pacientes de alto riesgo con salud precaria para soportar la
cirugía convencional.
El HIFU es una tecnología terapéutica emergente para el tratamiento de tumoraciones sólidas (benignas o malignas) de mama, renales y de páncreas, entre otras, pero actualmente la mayor experiencia se da en el tratamiento del
cáncer hepático, de útero y de próstata. Cabe destacar que en la próstata se
utiliza el sistema HIFU transrectal y en el resto de tumores, el extracorpóreo.
Por todo ello, se cree conveniente analizar el conocimiento científico existente en relación a la eficacia, la efectividad, la eficiencia y la seguridad del
HIFU extracorpóreo en el tratamiento de tumores sólidos.
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
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Introducción
En Europa, el cáncer es un problema importante en salud pública, con una
prevalencia estimada del 3%, aumentando al 15% en personas de edades
avanzadas. Casi el 50% de las muertes en personas de mediana edad se deben a esta patología1. En las dos últimas décadas se han desarrollado nuevas
formas de tratamiento mínimamente invasivas como alternativa a la cirugía
abierta para mejorar el pronóstico en pacientes con tumores sólidos. Las técnicas mínimamente invasivas utilizan métodos de ablación local para conseguir la destrucción del tumor2. Las potenciales ventajas de estas técnicas incluyen una reducción de la morbilidad y la posibilidad de tratar a pacientes de
alto riesgo con salud precaria para soportar la cirugía convencional.
La ablación del tumor se consigue con sustancias químicas (etanol,
ácido acético) o la modificación de la temperatura de las células tumorales
(radiofrecuencia, microondas, láser, crioablación y HIFU)3, 4. Estas técnicas
precisan el control por imagen con ultrasonografía, tomografía computarizada de alta definición y/o resonancia magnética. Además, el pronóstico
de los tumores sólidos generalmente está relacionado con el estadioa en el
momento del diagnóstico y, por tanto, el estadio tumoral sirve de guía para
las decisiones de tratamiento.
Actualmente, las aplicaciones de HIFU más desarrolladas y con mayor
experiencia clínica son el tratamiento del cáncer y de la hiperplasia benigna
de próstata por vía transrectal. Entre las indicaciones de HIFU investigadas en oncología se encuentran los tratamientos de los cánceres de hígado,
mama, riñón, páncreas, sarcomas de tejido blando y óseo y tumores retroperitoneales2, 3, además de los tumores benignos de útero y mama.
A continuación se describe brevemente la epidemiología de estos tumores y el tratamiento actual recomendado:
Fibromas uterinos
Los tumores benignos más frecuentes del aparato genital femenino son los
fibromas uterinos (miomas, fibromiomas, leiomiomas)5, 6. Sin embargo, la
prevalencia real está probablemente subestimada, ya que la incidencia en
la histología es más del doble de la incidencia clínica. Se considera que los
fibromas uterinos están presentes en el 20-40% de las mujeres en edad reproductiva, incrementándose con la edad7, 8.
a. La mayoría de tumores sólidos se clasifican en función del tamaño de la neoplasia primaria
(T), con la presencia de ganglios metastáticos (N) y con la existencia de metástasis a distancia
(M), más allá de la primera estación de drenaje ganglionar.
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
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El tratamiento de los fibromas uterinos depende de la edad de la paciente, la paridad, los síntomas y el deseo de conservar la fertilidad. Las mujeres con fibromas sin síntomas generalmente se tratan de forma expectante
ya que no se han identificado alternativas médicas efectivas y el crecimiento
clínicamente relevante de las lesiones es poco frecuente e impredecible5.
Para el tratamiento de los fibromas uterinos sintomáticos existen varios
enfoques, que incluyen opciones farmacológicas, como son las terapias hormonales y agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH),
abordajes quirúrgicos, tales como la histerectomía, la miomectomía, miólisis, oclusión laparoscópica de la arteria uterina, y la embolización de la
arteria uterina5, 9.
Cáncer de mama
El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente entre las mujeres y también la primera causa de muerte por cáncer en el sexo femenino. En Españab, la incidencia fue de 73,4 por 105 mujeres y la tasa de mortalidad, de 13,9
por 105 mujeres, en el año 2002 y 2003, respectivamente1.
En general, en el tratamiento del cáncer de mama primario se realiza
cirugía, ya sea conservadora de la mama (escisión local amplia) o mastectomía. Normalmente, la cirugía es seguida de un tratamiento adyuvante como
la radioterapia, quimioterapia o terapia hormonal o una combinación de éstos, aunque este tipo de terapia se puede administrar antes de la cirugía. La
elección del tratamiento adyuvante depende de la edad, el riesgo de recaída,
los beneficios potenciales, el estado del receptor estrogénico y la aceptabilidad del paciente10-12.
Cáncer hepático
El cáncer hepático es el quinto cáncer más común y la tercera causa de muerte
por cáncer en todo el mundo. El principal tipo histológico es el carcinoma
hepatocelular o cáncer primario hepático o hepatocarcinoma (CHC). En el
conjunto de los cánceres hepáticos, la incidencia varía enormemente según
los países y las regiones. En Europa, las tasas de incidencia de cáncer hepático
más altas se encontraron en los países del sur (11,6 por 105 personas-año)13.
El diagnóstico del CHC incluye pruebas radiológicas, biopsia hepática
y determinación del marcador tumoral alfafetoproteína en suero4, 14.
En pacientes con CHC la predicción de pronóstico es más compleja a
causa de la función del hígado. No existe consenso mundial sobre qué sistema de clasificación por estadios del CHC utilizar. El sistema de clasificación
b. Según datos de los registros de Tarragona, Girona y Guipúzcoa1.
18
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
por estadios ha de clasificar a los pacientes en subgrupos con resultados
significativamente diferentes, y al mismo tiempo tiene que ayudar a dirigir
la terapia4, 14.
En este sentido, el sistema de clasificación por etapas del Barcelona
Clinic Liver Cancer (BCLC) se desarrolló sobre la base de la combinación
de datos procedentes de diversos estudios independientes que representan
diferentes etapas de la enfermedad y/o modalidades de tratamiento. Incluye
las variables relacionadas con el estadio del tumor, el estado funcional del
hígado, el estado físico y los síntomas relacionados con el cáncer. La ventaja
principal del sistema de clasificación por etapas BCLC es que relaciona las
modalidades de tratamiento con una estimación de la esperanza de vida.
Identifica los pacientes en estadio inicial de HCC, etapa en la cual pueden
beneficiarse de terapias curativas (resección quirúrgica, ablación percutánea
o trasplante hepático); aquellos en estadio intermedio con cirrosis hepática
compensada pueden beneficiarse de tratamiento mediante quimioembolización; los pacientes en estadio avanzado de la enfermedad pueden beneficiarse del tratamiento con sorafenib (Nexavar®)c; finalmente, en aquellos que
están en estadio terminal, con una muy pobre esperanza de vida, únicamente
se debe indicar tratamiento sintomático4, 14-16.
Cáncer de riñón
En España, en el año 2002 la incidencia fue de 8,4 por 105 varones y 3,9 por
105 mujeres, y en el año 2003 la tasa de mortalidad fue de 3,2 por 105 hombres
y de 1,2 por 105 mujeres1. A pesar del incremento en la detección incidentald,
la mortalidad por carcinoma de células renales (CCR) se ha mantenido sin
modificaciones y paralela a la incidencia17.
La Asociación Europea de Urología recomienda utilizar el sistema de
clasificación TNM de 2002, el grado de Fuhrman y el subtipo histológico
de CCR (convencional o células claras, 80-90%; papilar 0-5%, y cromófobo
4-5%), porque tienen valor para el pronóstico y para decidir el tratamiento. Actualmente no existe ningún marcador molecular con valor pronóstico
cuyo uso se recomiende de forma rutinaria en la práctica clínica17.
En los pacientes con CCR localizado, la nefrectomía radical, incluyendo
el riñón afectado, continúa siendo el único tratamiento curativo. Las indicaciones absolutas de la nefrectomía parcial son la existencia de un riñón único
anatómico o funcional, y la de un CCR bilateral. Entre las indicaciones relatic. Ficha técnica disponible en: www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/nexavar/emeacombined-h690es.pdf
d. En la actualidad, más del 50% de los carcinomas de células renales se detectan de manera incidental al utilizar técnicas de imagen no invasivas para evaluar múltiples síntomas inespecíficos17.
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
19
vas se incluye la presencia de un riñón contralateral funcional pero afectado
por una dolencia que pueda limitar su función en el futuro, así como en pacientes con formas hereditarias de CCR con un alto riesgo de desarrollar un
tumor en el riñón contralateral. La principal indicación electiva es un CCR
unilateral localizado, con un riñón contralateral sano. Se recomienda la cirugía conservadora del órgano a los pacientes con tumores de menos de 4 cm de
diámetro, ya que les proporciona similares tasas de supervivencia total y libre
de recidiva que a los pacientes sometidos a nefrectomía radical17.
En los pacientes con enfermedad metastásica la nefrectomía está indicada cuando los pacientes son susceptibles de cirugía y tienen un buen estado
general de salud. Además, en pacientes con extensión metastásica sincrónica
la metastasectomía debe realizarse en caso de enfermedad resecable y buen
estado general, teniendo en cuenta que el pronóstico clínico es peor que en los
pacientes con metástasis no sincrónicas. La radioterapia se puede utilizar
en pacientes sintomáticos seleccionados con lesiones cerebrales u óseas irresecables que no han respondido a otros tratamientos conservadores17.
En la terapia sistémica de pacientes con CCR metastásico no se recomienda la quimioterapia. La inmunoterapia puede aportar beneficio en
algunos pacientes de bajo riesgo con cáncer renal metastásico de células
claras17. Actualmente, los tratamientos sistémicos aprobados por la Food
and Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento
(EMEA) para el tratamiento del CCR avanzado/metastásico son tres fármacos inhibidores de la angiogénesis (sorafenib [Nexavar®], sunitinib [Sutent®] y bevacizumab [Avastin®]) y un inhibidor del mTOR (temsirolimus
[Torisel®])e.
Cáncer pancreático
El carcinoma pancreático es la octava causa mundial de muerte relacionada
con el cáncer18. Las tasas de incidencia y mortalidad del cáncer pancreático
fueron similares en toda Europa y persistieron bastante estables durante la
pasada década. La tasa de supervivencia relativa a 5 añosf permaneció muy
baja (entre el 2 y el 8%). En España, en el año 2002 la incidencia fue de 7,1
por 105 varones y 4,4 por 105 mujeres1.
El diagnóstico y la estadificación del cáncer pancreático incluyen distintas pruebas de imagen como la ultrasonografía abdominal, la tomografía
computarizada y la ultrasonografía endoscópica, entre otras. No se han ene. Fichas técnicas disponibles en: www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/sutent/emeacombined-h687es.pdf; www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/avastin/emea-combinedh582es.pdf; www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/torisel/emea-combined-h799es.pdf
f. La tasa de supervivencia relativa a 5 años describe el pronóstico para los pacientes con un tipo
y etapa particular de cáncer.
20
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
contrado marcadores tumorales específicos en la detección del cáncer de
páncreas. No obstante, el CA 19-9 en suero puede ser útil para el seguimiento del paciente ya diagnosticado.
Debido al retraso en el diagnóstico, aproximadamente un 80% de los
pacientes presentan cáncer pancreático no susceptible de ser tratado por resección quirúrgica local19. Por lo tanto, en la práctica clínica predominan pacientes con cáncer pancreático avanzado localmente (no resecable). Estos
pacientes pueden beneficiarse del tratamiento paliativo de la obstrucción
biliar por medios endoscópicos, quirúrgicos o radiológicos20. También, podría usarse en estos pacientes quimioterapia, radioterapia o la combinación
de ambas18.
Sin embargo, no se han producido grandes avances en el tratamiento
del cáncer pancreático y, por lo tanto, las tasas de supervivencia permanecen
estables1.
Tumores retroperitoneales
Los tumores retroperitoneales primarios constituyen una entidad muy poco
frecuente en la patología tumoral (0,07-0,2% de todas las neoplasias del organismo). Con mayor frecuencia son malignos (70-80%), lo que condiciona
claramente su pronóstico. El tratamiento de los tumores retroperitoneales
primarios sigue siendo fundamentalmente quirúrgico, desempeñando la radioterapia y la quimioterapia un papel complementario21.
Sarcomas de tejido blando y óseo
Los sarcomas de partes blandas constituyen el 0,7% de todos los cánceres en
la población general y los sarcomas óseos, el 0,2% de todos los cánceres22.
Tanto el pronóstico como el esquema de tratamiento dependen de la localización y del estadio del tumor.
El tratamiento de los sarcomas óseos se realiza mediante cirugía y quimioterapia. Además, la radioterapia se utiliza como una terapia curativa en
algunos pacientes con sarcoma de Ewing y paliativa en otros pacientes con
sarcoma óseo23.
Finalmente, el tratamiento de los sarcomas de partes blandas es, en
gran medida, quirúrgico (extirpación del tumor con un margen adecuado de
tejido sano circundante) y radioterapia en tumores grandes y de alto grado.
Mientras que la quimioterapia se usa principalmente para el tratamiento de
sarcomas de partes blandas específicos (tumor de tejido blando de Ewing,
rabdomiosarcoma y sarcomas de partes blandas en los niños), pero puede
ser utilizada en el tratamiento de tumores grandes de alto grado para mejorar el control local23.
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
21
Descripción de la tecnología
HIFU
Las potenciales aplicaciones del HIFU se conocen desde el año 1942 para
el tratamiento de enfermedades neurológicas como el Parkinson, pero las
limitaciones de la tecnología y la introducción de los fármacos por vía oral
(L-dopa) condicionaron su progreso. Durante las décadas de 1970 y 1980
se inició la investigación experimental de las aplicaciones del HIFU para la
ablación térmica de tumores. Esta investigación, junto con la evolución de
la tecnología (diseño de generadores, sistema de emisión de la energía, imagen en tiempo real), favoreció, a partir del año 2000, el desarrollo del HIFU
para el tratamiento (curativo/paliativo) de tumores sólidos3.
La tecnología de ultrasonidos de alta intensidad es un tratamiento no
invasivo que produce la ablación térmica de tumores sólidos. El HIFU consiste en focalizar la energía de un haz de ultrasonido de alta frecuencia en un
volumen pequeño de tejido (diana) sin introducir ningún tipo de dispositivo
o aguja en el paciente. En el punto en donde se aplican los ultrasonidos se
produce una absorción intensa y súbita del haz de ultrasonidos elevando la
temperatura a más de 55 ºC en 1 segundo. Este aumento de temperatura
produce una necrosis coagulativa de las células en el área tratada de forma
muy selectiva. Por tanto, tiene la particularidad de que los tejidos adyacentes no quedan afectados3.
Los dos principales mecanismos por los cuales se produce la ablación
térmica son la conversión de la energía mecánica en energía calórica y la
cavitación. Debe tenerse en cuenta que la toxicidad térmica inmediata se da
si la temperatura en los tejidos supera el umbral de 56 °C durante al menos
1 segundo, a partir de ese momento se provoca la muerte celular irreversible
mediante necrosis coagulativa. Por lo tanto, como durante el tratamiento
con HIFU la temperatura en el foco puede aumentar rápidamente por encima de 80 °C, incluso para exposiciones muy breves, se debería de producir
la muerte celular de forma eficaz. Asimismo, la cavitación inercialg es menos
predecible, pero ocurre simultáneamente con el aumento de la temperatura
tisular. La presencia de pequeñas burbujas de gas existentes en los orgánulos subcelulares y el líquido tisular, que se expanden y contraen bajo la
influencia de la presión acústica, son la causa de la cavitación inercial. Así,
una vez más, el resultado es la necrosis celular2.
g. Existen dos formas de cavitación: la cavitación estable (el ultrasonido produce una oscilación
estable de las burbujas) y la cavitación inercial (el ultrasonido produce una expansión de las
burbujas seguidas de un rápido colapso de éstas).
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
23
Además, cabe destacar que el volumen de ablación en cada exposición
HIFU tiene una morfología ovalada y de dimensiones 1-3 mm de diámetro
por 8-15 mm de longitud, según las características del transductor utilizado. El aparato utiliza imágenes en tiempo real de ultrasonografía (US) o
resonancia magnética nuclear (RM) para localizar y supervisar el procedimiento. Inicialmente se realiza una sesión de planificación para identificar el
volumen de tumor y luego segmentarlo en láminas paralelas. De este modo,
el tumor se divide en pequeños volúmenes de tratamiento individuales y se
consigue la necrosis de todo el tumor2, 3.
Finalmente, indicar que para realizar el tratamiento HIFU se requiere
sedación y/o anestesia general o epidural, según las características del tumor
y del paciente.
Sistemas HIFU
En la práctica clínica se utilizan principalmente dos tipos de sistemas de
tratamiento (aparatos): a) el sistema HIFU extracorpóreo (guiado por RM
o por US diagnósticos) para el tratamiento ablativo de tumores sólidos en
diversos órganos y b) el sistema HIFU transrectal (guiado por US diagnósticos) para tratamiento de tumores prostáticos.
 Referente al sistema extracorpóreo, destacan los aparatos siguientes:
1.Modelo JC, Haifu Technology Co. Ltd., Chongqing, diseñado y desarrollado en China, asociado con la empresa SIEMENS. Utiliza los ultrasonidos diagnósticos como guía para la localización de las lesiones
y como sistema de monitorización de la ablación térmica. Este aparato tiene un transductor terapéutico de gran potencia y movilidad.
2.Modelo ExAblate 2000, de Insigtech, asociado a General Electric Medical System, desarrollado en Israel y guiado por imagen mediante RM.
 Respecto al sistema transrectal, destacan:
1. Ablaterherm, desarrollado en Francia.
2. Sonablate, desarrollado en los EE.UU.
El sistema HIFU extracorpóreo para el tratamiento de tumores sólidos
se ha desarrollado principalmente en la China. Desde el año 1997 hasta la
actualidad con el sistema Modelo JC, se han tratado aproximadamente diez
mil enfermos con cáncer de hígado, mama, riñón, páncreas, tejidos blandos
y de útero. Este aparato se ha introducido en el Reino Unido, Italia, Japón y
Corea del Sur, donde se han tratado más de mil pacientes.
En España, desde febrero de 2008 se han tratado con el sistema Modelo JC en el Hospital Mútua de Terrassa, más de cien pacientes (90 miomas
uterinos, 4 tumores renales, 7 tumores hepáticos ­­–5 primarios y 2 metastá-
24
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
sicos–, 3 tumores pancreáticos, 1 tumor metástasico a músculo pectoral de
origen tumor adenoideo quístico de parótida y 2 tumores metastásicos a
partes blandas).
El tratamiento del cáncer de próstata mediante HIFU transrectal está
más difundido. Concretamente, en España existen instalados diez aparatos
Ablaterherm y cuatro Sonablate.
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
25
Marco legal
1) Modelo JC, Haifu Technology Co. Ltd., Chongqingh:
A.Certificación de la Comunidad Europea (CE) con fecha de julio de
2005. Aprobado para el tratamiento de tumores benignos y malignos (miomas uterinos, tumores renales, hepáticos y de páncreas, entre otros).
2)Modelo ExAblate® 2000 de InSigtech (también denominado MRg­FUS)i:
A.Certificación de la CE con fecha de octubre de 2002 para el tratamiento de fibromas uterinos sintomáticos. Posteriormente, en octubre de
2007, se amplió la indicación para permitir considerar ExAblate®
como una opción de tratamiento en las mujeres con fibromas uterinos
con deseo gestacional. Además, en junio de 2007 se autorizó para el
tratamiento paliativo del dolor en metástasis óseas.
B.La Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos, en
2004, aprobó ExAblate® para el tratamiento de fibromas uterinos
sintomáticos en mujeres sin deseo gestacional.
3)HIFUNIT 9000 tumor therapy system (Shanghai Aishen Technology,
Shanghai, China)j:
A. Actualmente está pendiente de la certificación CE.
B.Aprobación de la Food and Drug Administration de China (SFDA)
en 2002 y la Food and Drug Administration de Corea (KFDA) en
2007 para el tratamiento de tumores (benignos/malignos) abdominales y pélvicos.
h. Disponible en: www.haifu.com.cn
i. Disponible en: www.insightec.com
j. Disponible en: www.aishen.com.cn/xi/about.asp
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
27
Objetivos
El objetivo general fue analizar la evidencia científica disponible en relación
con la eficacia, la efectividad, la eficiencia y la seguridad del HIFU extracorpóreo en el tratamiento de tumores sólidos.
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
29
Metodología
1. Diseño
Se realizó una revisión sistemática de la evidencia científica disponible en
relación con la eficacia, la efectividad, la eficiencia y la seguridad del HIFU
extracorpóreo en el tratamiento de tumores sólidos hasta diciembre de 2008
y se actualizó el 22 de julio de 2009.
2. Estrategia de búsqueda
Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica en las bases de datos y fuentes de
información que se relacionan a continuación: Pubmed/Medline, Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of
Effects (DARE), Health Technology Assessment Database, The Cochrane
Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), ISI Science Citation Index, ISI Proceedings, Clinical Evidence y Up to Date. También se buscaron
documentos e informes de evaluación en Tripdatabase y Google. Asimismo,
se realizó la búsqueda de potenciales estudios sobre evaluación económica y
calidad de vida relacionada con la salud. No se estableció ninguna limitación
temporal (Anexo 1).
Se diseñaron diversas estrategias de filtros metodológicos para recuperar potenciales revisiones sistemáticas, metanálisis, guías de práctica clínica,
estudios de evaluación económica y ensayos clínicos que aportaran información relevante al objetivo de la revisión. Se realizó una revisión manual de
la bibliografía encontrada en los artículos seleccionados con la finalidad
de identificar posibles estudios no incluidos en la búsqueda anterior.
Finalmente, se consultaron diferentes fuentes de información útiles
para el estudio del contexto local (datos epidemiológicos de la enfermedad,
utilización actual de la tecnología y práctica clínica habitual, aspectos legales, etc.).
3. Criterios de selección de los estudios
Se seleccionaron los estudios que cumplieron los siguientes criterios:
• Diseño de los estudios: revisiones sistemáticas de la evidencia científica
(RSEC), ensayos clínicos (aleatorizados o no), series de casos clínicos y
evaluaciones económicas.
• Población de estudio: pacientes con tumor benigno o maligno de mama,
páncreas, hígado, riñón, retroperitoneal, útero, sarcomas óseos o de tejido blando.
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
31
• I ntervención: ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo.
• Comparación: con otras técnicas de ablación local, cirugía o placebo.
• Medidas de resultado: evaluación del beneficio/riesgo y/o los costes de las
tecnologías seleccionadas para el tratamiento con HIFU extracorpóreo.
• Tipo de publicación: estudios originales.
• Idioma: inglés y español.
Se excluyeron los estudios que cumplieron alguno de los siguientes
criterios:
• Revisiones narrativas, editoriales y artículos de opinión.
• Presentaciones a congresos (resúmenes y pósteres).
• Estudios preclínicos.
La selección de los estudios fue llevada a cabo por dos revisores independientes que realizaron una lectura de los títulos y resúmenes de los
documentos identificados en la búsqueda y cuando éstos no estaban disponibles valoraron si el título del trabajo respondía al objetivo del estudio.
Posteriormente, en una reunión de consenso se seleccionaron los artículos
que se consideraron adecuados.
Solapamiento de estudios: cuando dos o más manuscritos incluyeron la
misma, o prácticamente la misma, población de estudio, se seleccionaron los
datos y los resultados disponibles más completos.
4. Extracción de los datos, variables recogidas
y presentación de los resultados
Los datos se extrajeron de manera independiente por dos revisores con la
ayuda de un formulario estándar de extracción de datos diseñado ad hoc. Se
realizó previamente una prueba piloto.
Las variables recogidas fueron: referencia completa (autores, título,
revista y año de publicación), diseño del estudio, objetivo principal y secundarios, proceso de aleatorización, tipo de enmascaramiento, criterios de
inclusión y exclusión de pacientes, tamaño muestral (grupo control y grupo
intervención), características de los pacientes (edad, sexo, estadio tumoral),
pérdidas, esquema de tratamiento, medida de los resultados principales y
secundarios, tipo de análisis (por intención de tratamiento o por protocolo),
resultados (principales y secundarios) y seguridad.
32
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
5. Evaluación de la calidad de la evidencia
científica
Dos revisores evaluaron de forma independiente la calidad de cada documento seleccionado. En caso de producirse diferencias relevantes fueron
discutidas con otro miembro del equipo.
Se valoró la calidad de los estudios según los criterios de Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Se utilizaron las plantillas para
RSEC y ensayos clínicos aleatorizados (Anexo 2) y las series de casos según
las plantillas de evaluación de lectura de la OSTEBA (Anexo 3).
Para la valoración de los estudios económicos seleccionados se utilizó
la lista de comprobación de evaluaciones económicas de Drummond MF, et
al. (Anexo 4).
6. Síntesis de la evidencia
Los datos obtenidos se sintetizaron cualitativamente y se presentaron mediante tablas de evidencia que recogen las características y los resultados de
los diferentes estudios, así como su calidad metodológica.
7. Clasificación de la evidencia científica
y grado de recomendación
Se clasificó la evidencia y se formularon las recomendaciones mediante el
sistema SIGN (Anexo 5).
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
33
Resultados
1. Selección, características y calidad
de los estudios
En la búsqueda bibliográfica se identificaron 143 referencias (sin duplicados)
del uso del HIFU extracorpóreo, de las cuales se seleccionaron 16: 1 RSEC24,
15 estudios clínicos (2 en fibromas uterinos25, 26, 3 en tumores mamarios27-29,
6 en tumores de hígadok 30-35, 2 en tumores renales30, 36, 1 en páncreas19 y 1
en tumores de cavidad abdominal37) y 1 análisis de coste-efectividad38. El
proceso de selección de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión se
muestra en la Figura 1. Las características de los estudios incluidos y excluidos se muestran en los Anexos 6 y 7, respectivamente.
Figura 1. Resultados de la búsqueda bibliográfica
Estudios identificados
en la búsqueda
n = 143
Exclusión
n = 112
Estudios inspeccionados
n = 31
Aplicación de criterios
de selección
Excluidos
n = 15
Estudios incluidos
n = 16
1 RSEC24: fibromas uterinos,
mama, metástasis óseas
Fibromas uterinos: 2 SCC25, 26
Mama: 2 EC27, 28, 1 SCC29
Hígado: 3 EC30-32, 3 SCC33-35
Riñón: 1 EC30, a, 1 SCC36
Páncreas: 1 SCC19
Cavidad abdominal: 1 SCC37
1 análisis coste-efectividad38
RSEC: revisión sistemática de la evidencia científica; EC: ensayo clínico; SCC: serie de casos clínicos.
a
Incluye dos subestudios: pacientes con tumores hepáticos y pacientes con tumores renales.
k. El estudio de Illing RO, et al.30 incluye dos subestudios: pacientes con tumores hepáticos y
pacientes con tumores renales.
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
35
Indicar que el HIFU utilizado en la mayoría de estos estudios fue el
modelo JC®, excepto en la RSEC24 donde se utilizó el modelo ExAblate® y
en el estudio de Ren XL25 el HIFUNIT 9000®.
La RSEC seleccionada fue elaborada por la Agencia Laín Entralgo
(Unidad de Evaluación de Tecnologías Sanitarias)24. En dicha revisión se
evaluó la eficacia y la seguridad del tratamiento con HIFU guiado por imagen de resonancia magnética (ExAblate®) hasta junio de 2007. La revisión
incluyó dos informes de evaluación sobre la eficacia de la técnica en el tratamiento de fibromas uterinos (Blue Cross and Blue Shield Asociation [BCBSA]39 y Canadian Coordinating Office for Health Technology Assesment
[CCOHTA]40), un informe realizado por la compañía fabricante de la tecnologíal y una RSEC (National Institute for Health and Clínical Excellence
[NICE])41. Además, 15 estudios científicos (7 en tumores mamarios42-48, 7 en
fibromas uterinos49-55 y 1 estudio sobre el tratamiento del dolor en metástasis
óseas56) y 1 evaluación del impacto económico de la tecnología.
Respecto a los informes de evaluación incluidos en dicha revisión24,
indicar que presentaban importantes limitaciones metodológicas. Además,
todos los estudios clínicos correspondían a series de casos (nivel de evidencia 3) y en el estudio de Stewart, et al.54 se compara el tratamiento con HIFU
frente a la histerectomía en el tratamiento de fibromas uterinos.
En la revisión actual, además de considerar la RSEC de la Agencia
Laín Entralgo en el tratamiento con HIFU en pacientes con fibromas uterinos, se seleccionaron dos estudios de series de casos clínicos25, 26. El estudio
de Ren XL, et al., 200725 incluyó a 119 pacientes (187 fibromas uterinos), a
62 pacientes se les realizó biopsia 1 semana pre-HIFU y post-HIFU. En el
estudio de Zhang L, et al., 200826 se describe el tratamiento en 21 pacientes
con asas intestinales de ubicación anterior al útero.
En relación al tratamiento con HIFU en tumores mamarios, se seleccionaron dos ECA27, 28, una serie de casos clínicos29 y la RSEC de la Agencia
Laín Entralgo24. Wu F, et al., 200327 es un estudio en fase II realizado en 48
mujeres con cáncer invasivo de mama (T1-2 N0-2 M0) (23 recibieron HIFU
más mastectomía radical modificada 1-2 semanas después y a 24 se les realizó mastectomía radical modificada). En este estudio, todas las pacientes
recibieron quimioterapia, radioterapia y terapia hormonal poscirugía. El estudio de Wang SW, et al., 200328 incluyó a 52 pacientes con adenocarcinoma
de mama grado II o III y mastectomía radical. Las pacientes fueron sometidas a ablación de ovario como tratamiento adyuvante 1 semana después del
término de la menstruación: 26 con HIFU y 26 con radioterapia. Por último,
l. Información disponible según los investigadores en: ExAblate® 2000 for the treatment of
uterine fibroids. Summary of semiannual report to FDA. InSightec Ltd.; diciembre 2006. Disponible en: www.insightec.com/SIP_STORAGE/files/9/349.pdf. Acceso 7 de mayo de 2007.
36
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Wu F, et al., 200529 describieron a 22 pacientes con cáncer de mama no aptas
para reseccion quirúrgica del tumor. Todas recibieron HIFU, quimioterapia
adyuvante 2 semanas después, 4 ciclos de radioterapia pos-quimioterapia y
tamoxifeno durante 2 años.
Los resultados de eficacia y seguridad del tratamiento con HIFU en
tumores de hígado se basan en tres EC30-32 y tres estudios de series de
casos33-35. El estudio de Wu F, et al., 200531 es aleatorizado y con enmascaramiento de los radiólogos que interpretan los resultados. Se realizó en 50
pacientes (26 recibieron quimioembolización y 24 quimioembolización más
HIFU a las 2-4 semanas). Los pacientes incluidos tenían hepatocarcinoma
(CHC) en estadio IV (T4N0-1M0). Illing RO, et al., 200530 realizaron un
estudio en fase II no aleatorizado que incluyó a 30 pacientes occidentales
con cáncer hepático (n = 22) y renal (n = 8). Los pacientes se distribuyeron
según: tumor hepático no quirúrgico (grupo 1; n = 15); tumor hepático quirúrgico (grupo 2; n = 7); tumor renal no quirúrgico (grupo 3; n = 3); tumor
renal quirúrgico (grupo 4; n = 5). Todos los pacientes recibieron HIFU y, a
los 14 días, cirugía en los grupos 2 y 4. El estudio de Li YY, et al., 200732 es no
aleatorizado y controlado. Se realizó en 181 pacientes (151 recibieron HIFU
más soporte asistencial y 30 pacientes soporte asistencial). Los pacientes
incluidos tenían CHC avanzado no operable.
En los tres estudios de series de casos33-35 todos los pacientes recibieron
tratamiento con HIFU. El estudio de Wu F, et al., 200433 incluyó a 55 pacientes
con CHC (29 pacientes recibieron quimioembolización más HIFU a las 2-4
semanas y 26 pacientes recibieron HIFU). En este último grupo de pacientes,
21 habían recibido quimioembolización durante las 11-19 semanas previas y 1
paciente radioterapia local. En dicho estudio, los resultados presentados son
del total de individuos y no se realiza comparación entre grupos. En el estudio de Li CX, et al., 200434 se describe a 100 pacientes (62 con CHC y 38 con
metástasis hepática). Finalmente, el estudio de Zhang L, et al., 200835 incluyó
a 39 pacientes no susceptibles de cirugía, tratamiento por radiofrecuencia o
inyección percutánea de alcohol, debido a la localización comprometida del
tumor (distancia entre tumor y grandes vasos inferior a 1 cm).
Respecto al tratamiento con HIFU en tumores renales, los resultados
de eficacia y seguridad se basan en el subgrupo de pacientes con tumores
renales del estudio de Illing RO, et al., 200530 y en la serie de casos de Wu F,
et al., 200336. Este último estudio36 incluyó a 13 pacientes (12 tenían estadio
avanzado de carcinoma de células renales y 1 paciente tenía metástasis renal
de cáncer de colon).
Los resultados de eficacia y seguridad del tratamiento con HIFU en tumores de páncreas se basan en la serie de casos de Wu F, et al., 200519. Incluyó a 8 pacientes con cáncer de páncreas (estadios III y IV), mala respuesta a
tratamientos paliativos previos (quimioterapia, radioterapia, cirugía) y con
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
37
tratamiento analgésico permanente. Todos los pacientes recibieron HIFU
previa toma de 14 péptido-somatostatina para inhibir la secreción exocrina
y evitar pancreatitis traumática como efecto secundario.
En la serie de casos de Li JJ, et al., 200737 se incluyó a 17 pacientes con
11 tipos distintos de tumores en cavidad abdominal (metastásico o recidivante) no susceptible de tratamiento quirúrgico, radioterapia o quimioterapia.
En tumores óseos, los resultados corresponden a la serie de casos de
Catane56, identificado por Laín Entralgo24. En el estudio se evaluó el uso
de HIFU como tratamiento paliativo del dolor por metástasis óseas.
Finalmente, se seleccionó el análisis costo-efectividad del tratamiento
con HIFU en fibromas uterinos sintomáticos de Zowall H, et al., 200738.
En general, los estudios incluidos para evaluar el uso del tratamiento
con HIFU extracorpóreo en tumores sólidos fueron considerados de calidad
baja, puesto que se correspondían con estudios observacionales (series de
casos) y ensayos clínicos con tamaño muestral reducido y/o limitaciones en
su diseño.
2. Eficacia y seguridad
Para evaluar la eficacia del tratamiento con HIFU extracorpóreo como tratamiento (curativo/paliativo) en tumores sólidos, algunos de los estudios
utilizaron variables de resultado intermedio (variación en los datos de laboratorio y cambios en el tamaño del tumor), y otros emplearon variables
de resultado final (tasa de supervivencia y calidad de vida relacionada con
la salud [CVRS]).
A continuación, se muestran los resultados de eficacia y seguridad encontrados en los diferentes estudios según tipo de tumor.
A. Fibromas uterinos
En la Tabla 1 se muestran los principales resultados del tratamiento con
HIFU en fibromas uterinos.
Los estudios incluidos en la RSEC de la Agencia Laín Entralgo24 describen una presencia considerable de volumen no perfundido y reducción
del tamaño del tumor tras el tratamiento con HIFU49, 51, 52, 54. De los estudios
incluidos en dicha revisión, destacan las series de casos de Stewart, et al.54 y
de Smart, et al.52. En el primer estudio54, a uno de los dos grupos de pacientes
se les realizó histerectomía 1 mes después del tratamiento y se correlacionaron las imágenes de tratamiento (imágenes por contraste para medir el
volumen de perfusión «ausente») con las obtenidas por histología. En dicho
grupo, el volumen necrosado según la histología fue tres veces mayor que el
volumen de tratamiento (6,6  0,8 ml frente a 18,4  3,9 ml, p ,0,005). En
38
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
el segundo estudio52, al grupo estudio se le administró agonistas de GnRH y
HIFU y al grupo control, HIFU. El volumen ablacionado fue significativamente mayor en el grupo que recibió agonistas que en el que no (0,06 cm3
frente a 0,03 cm3). Según los autores, el uso de agonistas de GnRH potencia
los efectos térmicos de la terapia con HIFU en mujeres con fibromas uterinos24.
También, en los estudios de Zhang, et al.26 y Ren, et al.25 se observó una
reducción de la perfusión y del tamaño del tumor con el tratamiento con
HIFU en fibromas uterinos. Concretamente, en el primer estudio26 a los 3 meses del tratamiento se observó una reducción del volumen del 31,4 6 29,3%
respecto al volumen basal en 12 pacientes (p = 0,002). Además, el 95,7% de
los fibromas mostró un volumen de no perfusión superior al 50%. Del segundo estudio25, destaca que en los 62 pacientes con estudio histopatológico, en
un 96,8% de las muestras se observó necrosis y degeneración celular.
Asimismo, se observó una disminución de los síntomas medidos con la
Escala de Severidad de Síntomas (SSS) del instrumento de Calidad de Vida
con Fibromas Uterinos (Uterine Fibroid Quality-of-life [UFS-QOL]) tras el
tratamiento con HIFU24. En el estudio de Stewart, et al.50 se observó que
el 71% de las mujeres tratadas tuvo mejoría a los 6 meses postratamiento
y el 51% a los 12 meses. En el estudio de So, et al.55 no se observaron diferencias en los valores obtenidos al aplicar la SSS basal y a los 6 meses entre
las pacientes tratadas durante la fase proliferativa frente a la fase secretora
del ciclo menstrual. Según los autores de este estudio, el ciclo menstrual no
afecta a los resultados del tratamiento con HIFU.
Tabla 1. Resultados del tratamiento con HIFU en fibromas uterinos
Estudio
Principales resultados
RSEC24 (serie de casos)
McDannold49
N = 50 (80 fibromas)
Intervención: HIFU
A los 6 meses de seguimiento el volumen de los fibromas fue:
• Fibromas tratados (n = 64): 132,8 cm3 (inicial 151,1 cm3)
• Fibromas no tratados (n = 16): 36,9 cm3 (inicial 33,5 cm3)
17/59 fibromas tratados y 11/15 sin tratar aumentaron de tamaño
a los 6 meses
Smart51
N = 49
Intervención: Agonista
GnRH + HIFU
Disminución del volumen de los fibromas:
• 21% (6 meses post-HIFU) (p,0,01)
• 37% (12 meses post-HIFU) (p,0,001)
Disminución media en la SSS desde 63 puntos (basal)
a 22,44 puntos el día del tratamiento
Disminución media de SSS a los 6 y 12 meses del 45% y 48%,
respectivamente (p,0,001)
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
39
Smart52
N = 50
Intervención: Grupo
estudio (n = 27)a:
agonista GnRH + HIFU
Grupo control (n = 23):
HIFU
Volumen medio útero grupo de estudio: 1.232 cm3; volumen
medio fibroma diana: 579 cm3; reducción media del tamaño uterino
tras 3 meses con GnRH del 44,5%, reducción del fibroma diana
del 36%
Stewart54
N = 82
Intervención:
Grupo 1 (n = 55): HIFU
+ histerectomía al mes
Grupo 2 (n = 27): HIFU
Volumen no contrastado frente a volumen de tratamiento:
Stewart50
N = 109
Intervención: HIFU
Mejoría en la SSS en el 71% de las pacientes a los 6 meses
y del 51% a los 12 meses, considerando una reducción de
10 puntos en el SSS
Hesley53
N = 42
Intervención: HIFU
Duración media del sangrado menstrual antes del HIFU de 6,1 días;
después del HIFU, de 4,9 días
So55
N = 58
Intervención: HIFU
Pacientes en fase proliferativa (n = 28): SSS media basal
26,563,5 (21,32); SSS a los 6 meses: 18,865,8 (8,32)
Volumen ablacionado grupo estudio vs grupo control de 0,06 cm3
vs 0,03 cm3 (p,0,05)
Grupo 1: 6,560,8 ml vs 22,664,3 ml, p,0,002
Grupo 2: 2063,2 ml vs 34,666,2 ml, p,0,004
Volumen necrosado visto por histología fue tres veces mayor que
el volumen de tratamiento (6,660,8 ml vs 18,463,9 ml, p,0,005)
Sintomatología asociada a fibromas (n = 37): 49% desapareció,
49% disminuyó y 2% sin mejoría
Pacientes en fase secretora (n = 30): SSS media basal 28,264,2
(20,36); SSS a los 6 meses: 20,266,1 (11,32)
No hubo diferencias en los valores obtenidos al aplicar la SSS
basal y a los 6 meses entre las pacientes tratadas durante la fase
proliferativa frente a la fase secretora del ciclo menstrual (p = 1)
Estudios clínicos (serie de casos)
Zhang26
N = 21
Intervención: HIFU
Volumen de fibroma (basal 97,0 cm3 (12,7-318,3 cm3):
– Inmediatamente post-HIFU: media 109,7693,1 cm3 (rango,
11,9-389,6 cm3), aumento de volumen por edema (p.0,05)
– A los 3 meses (n = 12 pacientes): media 61,4645,0 cm3 (rango,
7,0-141,7 cm3), porcentaje de reducción 31,4629,3% (1,9 a
60,0%) (p = 0,002)
Perfusión sanguínea inmediatamente post-HIFU: 22 fibromas
(95,7%) mostraron .50% de volumen de no perfusión de fibroma
Fracción de ablación de fibroma inmediatamente post-HIFU:
.90% en 5 fibromas, 80-90% en 5 fibromas, 70-79% en
8 fibromas, 60-70% en 2 fibromas y 50-60% en 2 fibromas
Ren25
N = 119
Intervención: HIFU
Cambios en el área de ablación (n = 187 fibromas):
– Margen de área de ablación fue claramente identificado en 174
fibromas, mediante US post-HIFU
– Vascularización de fibromas post-HIFU:
• Desaparece: 151 fibromas (80,7%)
40
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
• Disminuye sustancialmente: 28 fibromas (15,0%). De ellos, el
flujo posteriormente desaparece en 13 fibromas y en 15 retorna
al flujo inicial
• Sin cambio: 8 fibromas (4,3%)
– Tamaño de los fibromas:
• Reducción: 164 fibromas (87,7%). Porcentaje de reducción
respecto al tamaño inicial a 1, 3, 6 y 12 meses fue del 21,2%,
29,6%, 44,8% y 48,7%, respectivamente (p<0,05)
• Sin cambios: 12 fibromas (6,4%)
• Aumento: 11 fibromas (5,9%)
– TC o RM en 62 pacientes: muestran ablación completa
en 51 pacientes (82,3%), confirmado por histología
Cambios histopatológicos (n = 62 pacientes):
– Macroscópico: necrosis de coagulación con daño severo
de vasos
– Microscópico: 60 muestras (96,8%) se observó necrosis y
degeneración celular. 16 muestras (25,8%) células viables
de fibroma uterino
HIFU: ultrasonidos focalizados de alta intensidad; RMI: imagen por resonancia magnética; GnRH:
hormona liberadora de gonadotropina; SSS: escala de severidad de síntomas del instrumento de calidad
de vida con fibroides uterinos (UFS-QOL); US: ultrasonografía.
a
Tres dosis de GnRH administrada en el primer o segundo día del ciclo menstrual a intervalos de 28 días y
HIFU a los 14-21 días de la última dosis de GnRH.
Los efectos adversos relacionados con el uso de HIFU en fibromas uterinos en la mayoría de los casos fueron leves y transitorios. Sin embargo, en
el estudio de Smart, et al.51 un 4% de los pacientes describió dolor severo en la
zona de intervención durante el tratamiento y un 1% postintervención. En
el estudio de Ren, et al.25 se describió presencia de dolor postintervención en
extremidades en 2 de 119 pacientes y dolor tipo cólico en 8 pacientes. En este
estudio también se observó presencia de hematuria en 17 pacientes (duración
entre 1 a 3 días), hemorragia vaginal leve en 9 pacientes y fiebre (38,1 ºC) en 7
pacientes. Otros efectos adversos descritos fueron: quemaduras en la piel26, 53,
dolor transitorio en la espalda49,53 y náuseas54.
B. Tumores mamarios
En la Tabla 2 se muestran los principales resultados del tratamiento con
HIFU en tumores mamarios.
Según el ECA de Wu F, et al.27, el examen del tejido tratado con HIFU
(tejido tumoral más margen de seguridad) no mostró capacidad de proliferación, invasión y metástasis, al no observarse expresión de los indicadores
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
41
molecularesm analizados (PCNA CD44v6 y MMP-9). Mientras que, en el
tejido de alrededor de la zona no tratada con HIFU (tejido mamario normal) y en el tejido tumoral extirpado en el grupo control, sí que se observó
expresión de estos indicadores.
En otro estudio donde se realizó la ablación de ovario como tratamiento
adyuvante28, a los 3 meses del tratamiento todas las pacientes (grupo HIFU y
grupo RT) alcanzaron valores normales de E1 (estrona) y E2 (17-b-estradiol)
de menopausia. Sin embargo, según el test de Kuppermann, la sintomatología de climaterio fue más precoz y severa en el grupo HIFU que en el grupo
RT, con diferencias estadísticamente significativas.
En la serie de casos de Wu F, et al.29 destaca que en 2 de las 22 pacientes se detectó recurrencia local a los 18 y 22 meses, respectivamente. Se les
practicó mastectomía radical modificada más quimioterapia (una paciente
a los 19 meses poscirugía desarrolló metástasis pulmonar y murió 44 meses
post-HIFU y la otra sobrevivió sin enfermedad 36-72 meses post-HIFU).
Aunque, según los autores, se observó una supervivencia libre de la enfermedad del 100% hasta el tercer año post-HIFU y supervivencia libre de
recurrencia del 89% a partir del segundo año.
En general, los estudios presentan unos resultados variables en cuanto
al volumen tumoral residual obtenido después de la intervención con HIFU24.
Concretamente, no se observó tumor residual entre el 20% y el 58,3% de los
tumores tratados con HIFU29, 42, 43, 45, 46. Sin embargo, en el estudio de serie de
casos de Wu F, et al.29 se describió un aumento del tamaño tumoral en 2 pacientes, después de una reducción inicial tras el tratamiento con HIFU.
Tabla 2. Resultados del tratamiento con HIFU en tumores mamarios
Estudio
Principales resultados
RSEC24 (serie de casos)
Furusawa42
N = 30
(c. mama invasivo)
Intervención: HIFU
En el examen patológico de las muestras la necrosis
media del tumor diana producida por el tratamiento fue
del 96,964% del volumen tumoral:
• 15 pacientes (53,5%) con 100% de necrosis del tumor;
• 3 pacientes (10%) con menos del 95% de necrosis
m. Marcadores moleculares: antígeno nuclear de células en proliferación (PCNA), molécula de
adhesión isoforma CD44v6 y metaloproteasa de matriz-9 (MMP-9).
n. Test de Kupperman valora los síntomas: cantidad e intensidad de sofocos, diaforesis, parestesias, insomnio, dolores osteoarticulares, fatiga, cefaleas, irritabilidad, vértigos, depresión, adinamia, palpitaciones, labilidad emocional, sequedad vaginal, disminución de la libido y dispareunia.
42
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Khiat43
N = 25 (26 tumores)
(c. mama invasivo)
Intervención: HIFU
Resultados histopatológicos:
• 7/26 sin tumor residual en el lugar del tratamiento;
• 11/26 mostraron tumor residual , 10%;
• 7/26 entre un 20% y un 90%
Es necesario el transcurso mínimo de 7 días para la
evaluación exacta de tumor residual mediante resonancia
magnética dinámica por aumento de contraste
Zippel45
N = 10
(c. mama infiltrante)
Intervención: HIFU
Resultados histopatológicos:
• 2/10 sin tumor residual;
• 2/10 focos microscópicos;
• 3/10 con 10% de tumor residual;
• 3/10 con 10%-30% de tumor residual
Gianfelice46
N = 24
(c. mama)
Intervención: HIFUa
+ tamoxifeno
1ª biopsia a los 6 meses: 58,3% sin tumor residual (14/24)
Hynynen57
N = 9 (11 fibroadenomas)
Intervención: HIFU
8/11 lesiones con respuesta parcial al tratamiento
(descenso en el aumento de contraste del 50-90%);
3 no mostraron respuesta
2ª biopsia en 10 pacientes restantes tras un 2º tratamiento:
50% sin tumor residual (5/10)
En el 79% de las 24 pacientes el tratamiento fue un éxito,
mientras que en el 21% fracasó
Estudios clínicos
Wu27, ECA fase II
N = 48
(c. mama invasivo )
Intervención:
Grupo 1 (n = 23): HIFU +
mastectomía modificada
radical a las 1-2 semanas
Examen anatomopatológico (n = 23):
– Macroscópico: Necrosis coagulativa completa
del tejido tratado que incluye el margen de seguridad
(media margen 1,8060,58 cm; rango 1,5-2,2 cm).
Respuesta inflamatoria en bordes de zona tratada
– Histológico: Necrosis coagulativa homogénea del tejido
tratado
Grupo 2 (n = 25): mastectomía
modificada radical
Tinción inmunohistoquímica: expresión de indicadores
moleculares en tejido mamario normal (grupo 1), tejido
tumoral (grupo 2) y tejido tumoral tratado (grupo 1),
fueron respectivamente del:
– 6%, 44% y 0% para el índice etiquetado de PCNA
– 4,5%, 56% y 0% para el CD44v6
– 0%, 60% y 0% para el MMP-9
Todas las pacientes recibieron
quimioterapia, radioterapia
y terapia hormonal poscirugía
Wang28
ECA de ablación de ovario
después de la mastectomía
radical
N = 52
(adenocarcinoma de mama)
Intervención:
Grupo 1 (n = 26): HIFU
Grupo 2 (n = 26): RT
Cambio en los niveles de E1 y E2 en suero:
– Niveles E1 basal, a 1 mes y a 3 meses fueron (pmmol/l):
• Grupo HIFU: 236,6633,4; 124,8617,5 y 117,4615,3
(p,0,05)
• Grupo RT: 229,6625,9; 183,3622,8 y 120,1613,8
(p,0,05)
– Niveles E2 basal, a 1 mes y a 3 meses fueron (pmmol/l):
• Grupo HIFU: 213,2617,6; 59,7614,3 y 55,267,9
(p,0,05)
• Grupo RT: 209,4626,4; 113,9619,5 y 53,865,6
(p,0,05)
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
43
A los 3 meses de seguimiento ambos grupos alcanzaron un
nivel normal de hormonas para pacientes con menopausia
Cambio en los síntomas clínicos: Todas las pacientes
presentaron síntomas de síndrome menopáusico. La
sintomatología fue más precoz y severa en el grupo HIFU
que en el grupo RT, según el test de Kupperman (p,0,05)
Incidencia de amenorrea: 5 pacientes en grupo RT
y ninguna en grupo HIFU, tuvieron menstruación en
el 1er ciclo menstrual postintervención. A los 4 ciclos
menstruales 100% de incidencia de amenorrea
Wu29
Serie de casos
N = 22
(c. mama)
Intervención: HIFU
Todas las pacientes recibieron
quimioterapia, radioterapia y
tamoxifeno post-HIFU
Recurrencia local: en 2 pacientes (estadio IIB). Una paciente
murió 44 meses post-HIFU
Presencia de fibrosis parcial a los 3 meses post-HIFU
en 18 pacientes y fibrosis total a 12 meses en 14 pacientes
Supervivencia libre de enfermedad y libre de recurrencia:
a 1, 2, 3, 4 y 5 años fueron 100% y 100%, 100% y 89%,
100% y 89%, 95% y 89%, 95% y 89%, respectivamente
Evaluación estética: en 16 de los 17 pacientes evaluados el
resultado se consideró bueno o excelente y aceptable en uno
Examen exploratorio: US con contraste mostró no
vascularización en 19 pacientes y sin determinar en 3
A lo largo del seguimiento: 8 pacientes sin presencia
de tumor, 14 con reducción de tamaño. Posteriormente
aumento en 2 pacientes
HIFU: ultrasonidos focalizados de alta intensidad; C.: cáncer; RT: radioterapia; US: ultrasonografía; PCNA:
antígeno nuclear de células en proliferación; CD44v6: molécula de adhesión isoforma CD44v6; MMP-9:
metaloproteasa de matriz-9; E1: estrona; E2: 17-b-estradiol.
a
Para aplicar HIFU se utilizaron dos versiones de aparato (modelo Mark 0 fabricado por GE Corporate
Research and Development, cuya mejora dio lugar al modelo Mark 1 fabricado por TxSonics).
Los efectos adversos con mayor frecuencia descritos del uso de HIFU
en tumores mamarios fueron el edema y el dolor local transitorio, que en algunos casos requirieron analgesia oral27, 29. Sin embargo, en el estudio de Wu
F, et al.29 en dos pacientes la presencia de nódulo fibroso residual les ocasionó ansiedad y tuvieron que ser sometidos a mastectomía radical modificada.
Además, aunque la mayoría de quemaduras de piel descritas fueron de baja
intensidad, en el estudio de Furosawa, et al.29 se mencionó la presencia de un
paciente con quemadura de tercer grado.
C. Tumores hepáticos
En la Tabla 3 se muestran los principales resultados del tratamiento con
HIFU en tumor hepático.
44
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Respecto a la supervivencia de los pacientes tratados con HIFU, en los
resultados del ECA de Wu F, et al.31, se observa que en los pacientes tratados
con HIFU se produce un aumento de la mediana de supervivencia de 7,3
meses (11,3 meses en los pacientes tratados con quimioembolización más
HIFU y de 4 meses en los pacientes tratados con quimiembolización,
[p = 0,004]). En este mismo estudio la tasa de supervivencia al año de seguimento fue del 42,9% en los pacientes tratados con quimioembolización más
HIFU y del 0% en los pacientes tratados con quimioembolización.
Según los resultados del ensayo clínico no aleatorizado de Li YY, et
32
al. , las tasas de superviviencia a 1 y 2 años son del 50,0% y del 30,9%, respectivamente, en los pacientes tratados con HIFU más soporte asistencial,
en comparación al 3,4% y el 0%, respectivamente, en los pacientes tratados
sólo con soporte asistencial (p,0,01). Asimismo, en los dos estudios de serie
de casos que describen esta variable, Wu F, et al.33 y Zhang L, et al.35, las tasas de
supervivencia a los 12 meses fueron del 61,5% y 75,8%, respectivamente.
Respecto a la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS), sólo
ha sido evaluada en el EC no aleatorizado de Li YY, et al.32 La puntuación de la CVRS, valorada según el cuestionario WHOQOL-BREFo, fue de
83,168,0 3 meses después de HIFU, significativamente más alta que la basal
(67,765,9) y que la puntuación 3 meses después del tratamiento (69,068,5)
en el grupo control (p,0,05).
Referente a la respuesta tumoral, según el ECA de Wu F, et al.31, existieron diferencias estadísticamente significativas en la reducción mediana
del tamaño del tumor, así, esta reducción a 1, 3, 6 y 12 meses fue del 28,6%,
35,0%, 50,0% y 50,0% en los pacientes tratados con quimioembolización
más HIFU y del 4,8%, 7,7%, 10,0% y 0% en los pacientes con quimioembolización (p,0,01), respectivamente.
En el EC no aleatorizado de Li YY, et al.32, el tratamiento con HIFU
produjo una mejora en los parámetros de las imágenes tumorales. Se encontró que el grupo de pacientes tratados con HIFU más soporte asistencial consiguió una respuesta completap en el 28,5% (n = 43) y una parcialq en el 60,3%
(n = 91) de los casos, mientras que en el grupo con sólo soporte asistencial la
respuesta fue del 0% y del 16,7% (n = 5), respectivamente (p,0,05).
o. Versión modificada y validada en pacientes chinos del cuestionario de la CVRS de los pacientes con cáncer de la Organización Mundial de la Salud.
p. Se considera respuesta completa si se cumplen los tres ítems siguientes:
1. Mejora de los parámetros de imágenes tumorales: disminución en el tamaño, reducción
del riego sanguíneo y cambios en las señales de imagen (posible necrosis coagulativa).
2. Alivio de los síntomas: aumento en el estado funcional de Karnofsky (KPS) y/o disminución en escalas de cualificación numérica (NRS).
3. Disminución del nivel de a-fetoproteína .50 %.
q. Se considera respuesta parcial si se cumplen los ítems 1 más el 2 o el 1 más el 3.
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
45
En el EC de Illing RO, et al.30, al evaluar la respuesta de la ablación en
22 pacientes con tumor hepático (radiológica en 20 e histológica en 6), se
observó que la mediana del área de ablación según la RM es un 45% menor
que la prevista en el momento del tratamiento, mientras que la mediana de
área de ablación histológica es un 2% más grande que la prevista en el momento del tratamiento.
Respecto a la respuesta tumoral, los resultados fueron similares en los
tres estudios de series de casos clínicos de esta revisión.
En general, en los pacientes tratados con HIFU se observó una mayor
supervivencia que en los pacientes que no habían recibido este tratamiento. Además, el tratamiento HIFU produjo una reducción en el tamaño del
tumor y una disminución del nivel de a-fetoproteína respecto a los valores
basales en la mayoría de los pacientes.
Tabla 3. Resultados del tratamiento con HIFU en tumores hepáticos
Estudio
Principales resultados
Wu
ECA
N = 50
(CHC estadio IV)
Intervención:
Grupo 1 (n = 26): QME
Supervivencia:
– Mediana de supervivencia fue de 11,3 meses en grupo 2
y de 4 meses en grupo 1 (p = 0,004)
– Tasa de supervivencia:
• 6 meses: 80,4%-85,4% en grupo 2 y 13,2% en grupo 1
(p = 0,003)
• 1 año: 42,9% en grupo 2 y 0% en grupo 1
31
Grupo 2 (n = 24): QME
+ HIFU
Respuesta tumoral: reducción mediana en el tamaño tumoral
a 1, 3, 6 y 12 meses, respectivamente, fue de 28,6%, 35,0%,
50,0% y 50% en el grupo 2 y de 4,8%, 7,7%, 10% y 0% en el
grupo 1 (p,0,01)
Illing30
EC no aleatorizado
N = 30
Grupo 1: Tumor hepático
no quirúrgico (n = 15)
Variaciones en los datos de laboratorio:
Transitoria disminución en hemoglobina post-HIFU: reducción
media de 1,0 g dl–1 (rango de 0,9-3,2 g dl-1)
Grupo 2: Tumor hepático
quirúrgico (n = 7)
Los cambios en la función hepática (bilirrubina, AST y fosfatasa
alcalina) nada más se produjeron en pacientes del grupo 1:
• Progresión de la enfermedad en 7 pacientes; deterioro
bioquímico en 7 pacientes
• Aumento transitorio de bilirrubina en 2 pacientes
• Aumento transitorio de AST en 15/22 pacientes (media
de aumento 22,6 UI l-1)
• Aumento de la fosfatasa alcalina en 6 pacientes
Grupo 3: Tumor renal no
quirúrgico (n = 3)
Grupo 4: Tumor renal
quirúrgico (n = 5)
Intervención: HIFU en
todos los grupos y a los
14 días, cirugía en los
grupos 2 y 4
46
No se produjeron cambios en los marcadores bioquímicos
de la función renal
Respuesta tumoral (n = 27):
Evidencia de ablación radiológica o histológica en 25 pacientes
(93 %)
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Evaluación de la respuesta de los 22 pacientes con tumor
hepático (radiológica en 20 e histológica en 6):
• La mediana del área de ablación visto en la RM es un 45%
menor que la prevista en el momento del tratamiento: prevista
4,8 cm2 (rango 0,8-9,0) vs visto RM 3,3 cm2
(rango 0,1-42,9)
• La mediana del área de ablación histológica es un 2%
mayor que la prevista en el momento del tratamiento: prevista
5,5 cm2 (rango 3,8-7,5) vs visto histología 5,6 cm2 (rango
0,216,0)
Evaluación de la respuesta de los 8 pacientes con tumor renal
(radiológica en 6 e histológica en 4):
• La mediana del área de ablación visto en la RM es un 25%
menor que la prevista en el momento del tratamiento: prevista
4,0 cm2 (rango 1,5-6,0) vs visto RM 5,3 cm2
(rango 0,8-9,7)
• La mediana del área de ablación histológica es un 6%
mayor que la prevista en el momento del tratamiento: prevista
4,5 cm2 vs visto histología 4,8 cm2
Li YY32
EC no aleatorizado
N = 181
(CHC avanzado no
operable)
Intervención:
Grupo 1 (n = 151): HIFU +
soporte asistencial
Grupo 2 (n = 30): soporte
asistencial
Tasas de supervivencia a 1 y 2 años fueron de 50% y 30,9%,
respectivamente en el grupo 1, en comparación con 3,4% y
0%, respectivamente en el grupo 2 (p,0,01)
La puntuación en la CVRS fue de 83,168,0 a los 3 meses
en grupo 1, significativamente mayor que la basal (67,765,9) y
la puntuación a los 3 meses (69,068,5) en el grupo 2 (p<0,05)
Respuesta tumoral:
• En el grupo 1, se alcanzó una respuesta completa en
28,5% (n = 43) y parcial en 60,3% (n = 91) de los casos,
mientras que en el grupo 2 fue del 0% y el 16,7% (n = 5),
respectivamente (p,0,05)
• La tasa global de respuesta (88,8%) fue significativamente
mayor en el grupo 1 (16,7%) que en el grupo 2 (16,7%)
(p,0,01)
En el grupo 1 mejoraron los resultados en KPS y NRS, pero
sólo KPS a nivel significativo (p.0,005)
En el grupo 1 disminuyó el nivel de AFP.50% respecto a los
niveles basales (p,0,005)
Wu33
Serie de casos
N = 55
Intervención:
Grupo 1 (n = 26): HIFU
Las tasas de supervivencia de los pacientes fueron del 86,1%
(6 meses), 61,5% (12 meses) y el 35,3% (18 meses)
32 muertes: 17 por recurrencia CHC, 5 por metástasis
pulmonares, 7 por fallo hepático, 2 de hemorragia por varices
gastroesofágicas y 1 por causa desconocida
Grupo 2 (n = 29): QME +
HIFU
Las tasas de supervivencia fueron significativamente mayores
en los pacientes en fase II que en los de fase IIIA (p = 0,0132)
y fase IIIC (p=0,0265)
La RM post-HIFU mostró: ablación completa en 18 pacientes,
.80% en 5 y, .80% en 3 (en los cuales el tamaño tumoral
.10 cm de diámetro)
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
47
De los 32 pacientes con elevado nivel AFP basal, durante el
período de seguimiento: se redujo en 29 pacientes, sin cambios
en 2 y aumentó en 1
Durante el período de seguimiento, la desaparición del tumor
se observó en 2 pacientes, reducción del tamaño en 50, estable
en 2 y aumentó en 1
Li, CX34
Serie de casos
N = 100
Intervención: HIFU
Mejoraron los síntomas clínicos el 86,6% (71/82)
de los pacientes. La ascitis desapareció en 6 pacientes
ALT (95644) U/l y AST (114658) U/l se redujeron a la
normalidad después del tratamiento en el 83,3% (30/36) y
72,9% (35/48) de los pacientes, respectivamente
El nivel de AFP se redujo en más del 50% en el 65,3% (32/49)
de los pacientes
RM o TC después del tratamiento muestra necrosis de
coagulación sanguínea y la reducción o la desaparición
del tumor
Zhang35
Serie de casos
N = 39
Intervención: HIFU
Necrosis tumoral completa en 21 de las 42 lesiones con una
sesión HIFU. Del resto se eliminó .50% del volumen inicial del
tumor
Progresión local en 1 paciente, nuevo tumor hepático-bazo
en 1 paciente y metástasis extrahepática en 2 pacientes
Tasa de supervivencia a 1, 2, 3, 4 y 5 años fue del 75,8%,
63,6%, 49,8%, 31,8% y 31,8%, respectivamente
17 muertes: por progresión CHC en 2 pacientes, encefalopatía
en 5, fallo hepático en 5, varices hemorrágicas en 2 y otras
causas en 3 pacientes
CHC: carcinoma hepatocelular; KPS: estado funcional de Karnofsky; NRS: escalas de cualificación
numérica; AFP: nivel de a-fetoproteína en suero; ALT: alanino aminotransferasa; AST: aspartato
transaminasa; CVRS: calidad de vida relacionada con la salud valorada según el cuestionario
WHOQOL-BREF; QME: quimioembolización.
La mayoría de efectos adversos observados en los estudios fueron transitorios y considerados de leves a moderados según los investigadores. Ningún
paciente desarrolló insuficiencia hepática aguda o disfunción renal causada
directamente por el tratamiento con HIFU. El tratamiento con HIFU provocó en algunos pacientes un aumento transitorio de la bilirrubina, aspartato
transaminasa y fosfatasa alcalina, respecto a los valores basales.
La mayoría de los efectos adversos se produjeron en el lugar del tratamiento: molestias, quemaduras superficiales, edema y fiebre ,40 ºC. Generalmente, se resolvieron en pocos días.
Finalmente, indicar que las muertes durante el seguimiento de todos
los estudios fueron producidas por la evolución de la misma enfermedad y
no se asociaron al tratamiento con HIFU.
48
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
D. Tumores renales
En la Tabla 4 se muestran los principales resultados del tratamiento con
HIFU en tumor renal.
En el EC de Illing RO, et al.30, al evaluar la respuesta de la ablación en 8
pacientes con tumor renal (radiológica en 6 e histológica en 4), se observó que
la mediana del área de ablación según la RM es un 25% menor que la prevista
en el momento del tratamiento, mientras que la mediana del área de ablación
histológica es un 6% mayor que la prevista en el momento del tratamiento.
En la serie de casos de Wu F, et al.36, el tratamiento con HIFU produjo
una mejora en la sintomatología en la mayoría de pacientes, así como una
reducción del tamaño tumoral. En este último estudio, en 2 pacientes con
tumor irresecable la reducción de tamaño permitió realizar nefrectomía a 8
y 11 meses post-HIFU, respectivamente.
Además, en ambos estudios no se produjeron cambios en los marcadores bioquímicos de la función renal.
Tabla 4. Resultados del tratamiento con HIFU en tumores renales
Estudio
Principales resultados
Illing
EC no aleatorizado
Tumor renal: n = 8
Ver tabla 3
Wu36
Serie de casos
N = 13
(tumor renal maligno
en estadio avanzado)
Intervención: HIFU
Supervivencia:
6 pacientes muertos: tiempo de supervivencia , 6 meses en 2
casos; 6 a 12 meses en 1; 12 a 18 meses en 2; . 18 meses en 1
30
6 pacientes vivos mediana de seguimiento de 18,5 meses
(10-27 meses): en 2 pacientes con tumor irresecable la reducción
de tamaño permitió nefrectomía a 8 y 11 meses, respectivamente.
En 1 paciente con tumor bilateral se observó recurrencia local a los
18 meses
Pruebas de laboratorio:
Mediana mg/dl creatinina sérica: 0,97 (rango, 0,41-1,35) basal vs
1,12 (rango, 0,75-1,41) post-HIFU; p.0,05
Micro-hematuria: cese post-HIFU en 7 de los 8 pacientes con
hematuria previa
Cese del dolor post-HIFU en 9 de los 10 con sintomatología previa
Pruebas de imagen:
US mostró reducción de flujo sanguíneo tumoral en 10 pacientes
entre 1 a 4 semanas post-HIFU
En 7 pacientes la RM mostró disminución del tamaño tumoral
a 3, 6 y 12 meses del 23,1 %, 48,7 % y 58,3 %, respectivamente
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
49
Al igual que sucede con otros tumores, la mayoría de los efectos adversos se produjeron en el lugar del tratamiento con HIFU. Destacar que en un
paciente con sintomatología previa, la fiebre se mantuvo hasta los 2 meses
post-HIFU.36
E. Tumores pancreáticos
En la Tabla 5 se muestran los principales resultados del tratamiento con
HIFU en tumor de páncreas.
En la serie de casos de Wu F, et al.19, el tratamiento con HIFU en pacientes con cáncer de páncreas en estadio avanzado produjo alivio del dolor asociado a la enfermedad en todos los pacientes a las 24-48 horas postHIFU. La mediana del tiempo de supervivencia total fue de 11,25 meses
(rango, 2 a 17 meses).
Tabla 5. Resultados del tratamiento con HIFU en tumores pancreáticos
Estudio
Principales resultados
Wu
Serie de casos
N=8
Intervención: HIFU
Supervivencia:
4 pacientes muertos: mediana de tiempo de supervivencia
11,25 meses (2-17 meses)
19
4 pacientes vivos: mediana de seguimiento de 11,5 meses
(9-16 meses)
Pruebas de laboratorio:
No hubo diferencias estadísticamente significativas pre-HIFU y postHIFU de amilasa sérica, bilirrubina o pruebas de función hepática
Pruebas de imagen:
US Doppler color mostró lesión hipovascular en 6 pacientes y regresión
de lesiones tratadas en todos los pacientes
TC y RM mostró una reducción del 20% al 70% (media 49,4%)
Resolución de dolor asociado a la enfermedad en todos los pacientes
a las 24-48 horas post-HIFU. En 2 pacientes con dolor por metástasis
hepática tuvieron atenuación del dolor requiriendo menos medicación
analgésica
No se observaron efectos adversos asociados al tratamiento con HIFU
en los pacientes con cáncer pancreático.
50
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
F. Tumores en cavidad abdominal
En la Tabla 6 se muestran los principales resultados del tratamiento con
HIFU en tumores de cavidad abdominal.
En el estudio de Li JJ37 se observaron complicaciones graves en 2 pacientes con cáncer de colon recidivante. Uno desarrolló un infarto de la arteria
mesentérica superior y el otro sufrió una perforación en el íleon terminal.
Tabla 6. Resultados del tratamiento con HIFU en tumores en cavidad abdominal
Estudio
Principales resultados
Complicaciones frecuentes post-HIFU
Li JJ
– Fiebre ,38 ºC en 3 pacientes e hipertensión en 2
Serie de casos
– Dolor leve en 5 pacientes, moderado en 9 (con necesidad
N = 17
de analgésicos) y grave en 1 (con necesidad de morfina)
Intervención: HIFU
– Todos los pacientes presentaron quemaduras en la piel (3 en el lugar
puesto de apoyo del transductor), en un paciente con carcinoma renal
recurrente fue de tercer grado
– Función hepática y renal: elevación de transaminasas en 2 pacientes
y creatinina sérica en 1 paciente
– Hematuria macroscópica en 1 paciente (metástasis de carcinoma
cervical) atribuida a daño en vejiga y microscópica en otro paciente
(carcinoma de uréter)
– Deterioro de nervios periféricos en 5 pacientes (adormecimiento
de piel)
37
Complicaciones severas post-HIFU
– Infarto de arteria mesentérica superior en 1 paciente con cáncer de
colon recidivante al primer día post-HIFU (requirió resección intestinal)
– Perforación en íleon terminal durante el tratamiento con HIFU en
1 paciente con metástasis en cavidad abdominal de carcinoma de
colon. Diámetro de la perforación de 1,5 cm
G. Tumores óseos
En la Tabla 7 se muestran los principales resultados del tratamiento con
HIFU en tumores óseos.
Según los resultados del estudio Catane56, se observó mejoría en 11
de los 13 pacientes tratados con dolor por metástasis óseas. La evaluación
se realizó por escala visual analógica y reducción de la dosis de medicación
analgésica (no especifican dosis de los fármacos). No se observaron efectos
adversos24.
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
51
Tabla 7. Resultados del tratamiento con HIFU en tumores óseos
Estudio
Principales resultados
Catane56
Serie de casos
N = 13
(metástasis óseas)
Intervención: HIFU
15 tratamientos con HIFU. 1 paciente tratada por 2ª vez a las 3
semanas por niveles insuficientes de energía en el primer tratamiento
2 pacientes murieron tras el primer mes de tratamiento por la evolución
de la enfermedad
Duración del tratamiento entre 22 y 162 minutos
3. Eficiencia
En el estudio coste-efectividad de Zowall H38 se compara el HIFU con la
práctica clínica habitual (embolización, miomectomía e histerectomía) en el
tratamiento de los fibromas uterinos sintomáticos en pacientes de Inglaterra
y Gales.
Para estimar la evaluación económica se utilizó un modelo de Markov.
Las probabilidades de transición tras HIFU fueron estimadas mediante un
modelo de relación entre volumen no perfundido en relación con el volumen total de fibroma y la tasa de tratamiento alternativo. Se indica que los
datos del tratamiento HIFU son de los estudios de series de casos clínicos de
la industria InSightec Ltd. –UF002 (109 pacientes); UF005 (160 pacientes); y
UF014 (73 pacientes)– y de la literatura médica. El modelo se inició a los 39
años y con un seguimiento hasta los 56 años. Los investigadores ordenaron
los tratamientos de menor a mayor grado de invasión (HIFU, embolización,
miomectomía e histerectomía). Asumieron que no existía diferencia de costes entre tratamientos después de la menopausia y que la calidad de vida
después de un tratamiento exitoso es el mismo para todos los tratamientos.
El análisis de los costes se llevó a cabo desde la perspectiva del Servicio
Nacional de Salud. Incluyeron los costos relativos a todas las hospitalizaciones y los servicios ambulatorios tales como los procedimientos de día,
pruebas de diagnóstico, personal médico, costos de medicamentos, etc. La
tasa de descuento anual considerada fue del 3,5% en los costes y en los años
de vida ajustados por calidad (AVAC).
El impacto de incertidumbre, imprecisión o controversia metodológica de los datos fue examinado utilizando un análisis determinístico y de
sensibilidad.
Según los resultados de este estudio, tratar a 1.000 mujeres con HIFU
a los 39 años y con un seguimiento hasta la menopausia o la edad de 56
años comparado con la práctica clínica actual supone un ahorro de coste
de 295.269 libras. Además, el tratamiento HIFU comparado con la práctica
clínica actual supone un incremento total de 10.658 AVAC. Por tanto, la
52
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
estrategia de tratamiento HIFU implica un ahorro de costes y un pequeño
aumento de los AVAC por mujer.
En este estudio se observó que el coste por AVAC ganado es sensible
a los costes de HIFU en relación con otros tratamientos, la edad de la mujer
y el volumen no perfundido en relación con el volumen total de fibromas.
Finalmente, indicar que la conclusión de este estudio fue que una estrategia de tratamiento con HIFU en fibromas uterinos sintomáticos es probable que sea coste-efectiva.
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
53
Discusión
Según los resultados de esta revisión sistemática, no se dispone de suficiente
información sobre la eficacia/efectividad, la seguridad y el coste-efectividad
del tratamiento con HIFU en tumores sólidos en comparación con otras
alternativas terapéuticas (mínimamente invasivas o quirúrgicas).
Los estudios del tratamiento con HIFU en fibromas uterinos correspondían a series de casos con tamaño muestral reducido y seguimientos
limitados. En un estudio, a un grupo de pacientes a los que se les realizó
histerectomía un mes después del tratamiento, el volumen necrosado según
la histología fue tres veces mayor que el volumen de tratamiento. Otro estudio compara a pacientes tratados con agonistas de GnRH y HIFU versus
HIFU. El volumen ablacionado fue significativamente mayor en el grupo
que recibió agonistas que en el que no. Otros tres estudios mostraron una
disminución de los síntomas medidos mediante la Escala de Severidad de
Síntomas del instrumento de Calidad de Vida con Fibromas Uterinos tras
el tratamiento con HIFU. Sin embargo, no se han identificado estudios que
comparen HIFU con las otras opciones de tratamiento utilizadas de forma
habitual en fibromas uterinos, como embolización de la arteria uterina o
miomectomía.
En tumores mamarios se han identificado dos ECA y el resto de estudios correspondían a series de casos. En uno de los ECA, realizado en mujeres con cáncer invasivo de mama, se comparan pacientes tratadas con HIFU
más mastectomía radical modificada versus mastectomía radical modificada;
el examen del tejido tratado con HIFU no mostró capacidad de proliferación, invasión y metástasis. En el otro ECA, que incluyó a mujeres con adenocarcinoma de mama y mastectomía radical, se compara a las pacientes
tratadas con ablación de ovario mediante HIFU versus radioterapia (RT),
en ambos casos se alcanzaron valores de E1 y E2 normales de menopausia
a los 3 meses. No obstante, la sintomatología de climaterio fue más precoz
y severa en el grupo HIFU que en el grupo RT. Cabe destacar que todos
estos estudios están realizados en pacientes chinas, en las que, en general, el
diagnóstico se realiza a partir de que el tumor es palpable y el tratamiento
utilizado es la mastectomía radical modificada29, mientras que en Europa
y Norteamérica, el diagnóstico se suele realizar en fases más tempranas y
permite más opciones de tratamiento conservador.
Respecto a los tumores hepáticos, en la búsqueda bibliográfica se ha
identificado un único ECA que probaba HIFU más quimioembolización
versus quimioembolización en 50 pacientes. El resto de estudios correspondían a dos ensayos clínicos no aleatorizados y a tres series de casos clínicos
con un número de casos y seguimiento limitados. Según el ECA, donde el
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
55
tamaño de los tumores era, por término medio, 10,5 cm de diámetro, la tasa
de supervivencia al año de seguimiento fue del 42,9% en los pacientes tratados con HIFU y del 0% en los pacientes tratados sin HIFU. Una limitación
también importante es que los pacientes de estos estudios tenían diferente
estadio tumoral y no permite definir cuáles son los pacientes que pueden
beneficiarse del tratamiento ni comparar los resultados en subgrupos de pacientes específicos.
Se identificó un estudio que evaluaba la CVRS del tratamiento con
HIFU en tumores hepáticos mediante el cuestionario WHOQOL-BREF.
No obstante, el diseño del estudio (ensayo clínico no aleatorizado) y el
tiempo de seguimiento limitan la interpretación real de los resultados. En
este estudio se observa que los pacientes tratados con HIFU mejoraron la
puntuación en la CVRS a los 3 meses de seguimiento pero no se indica qué
sucede a más largo plazo.
Los estudios del tratamiento con HIFU en tumores renales correspondían a un ensayo clínico no aleatorizado y a una serie de casos, realizados
en 8 y 13 pacientes, respectivamente. En estos estudios no se compara el
tratamiento HIFU con otras técnicas, como el uso de fármacos inhibidores
de la angiogénesis para el tratamiento del CCR metastásico (sorafenib, sunitinib y bevacizumab). No obstante, cabe resaltar que existe un estudio piloto
realizado en 10 pacientes con tumor renal solitario de tamaño reducido en el
que se aplica HIFU a través de laparotomía58.
En tumores pancreáticos se identificó un único estudio realizado en 8
pacientes (estadios III y IV) que correspondía a una serie de casos, se observó alivio del dolor asociado a la enfermedad en todos los pacientes a las 2448 horas post-HIFU. No se comparó con ningún otro tratamiento paliativo
utilizado en la práctica clínica en pacientes con cáncer pancreático avanzado
localmente y por tanto no resecable (desobstrucción biliar, quimioterapia,
radioterapia o la combinación de ambas).
Respecto los tumores óseos, se identificó un estudio de serie de casos,
se observó mejoría en 11 de los 13 pacientes tratados con dolor por metástasis óseas. No se han identificado estudios del tratamiento con HIFU en
sarcomas de tejido blando ni óseos.
En relación con la seguridad, indicar que los efectos adversos no fueron informados de forma regular en todos los estudios; aun así, parece ser
que el tratamiento con HIFU extracorpóreo es bien tolerado en la mayoría
de pacientes.
Las complicaciones más comunes fueron quemaduras en la piel, debidas a la deposición de la energía de los ultrasonidos en la piel y tejido subcutáneo. En la mayoría de los pacientes fueron quemaduras de primer grado y
en menor proporción, de segundo grado, en ambos casos se recuperaron sin
tratamientos especiales. Sin embargo, dos pacientes sufrieron quemaduras
56
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
profundas de piel (tercer grado) que requirieron resección quirúrgica de la
lesión33, 37. Asimismo, la mayoría de los pacientes con reacciones sistémicas
y locales debidas al tratamiento con HIFU (fiebre, dolor en la zona de tratamiento...) únicamente necesitaron tratamiento sintomático. Lamentablemente, se describieron dos complicaciones graves en pacientes con tumores
abdominales, un infarto de la arteria mesentérica superior y una perforación
en íleon terminal37.
A pesar de que el tratamiento está muy focalizado y el efecto térmico
es transferido casi totalmente a la zona a tratar, es inevitable la difusión
de calor alrededor de dicha zona37. Este calor, junto con las pequeñas burbujas de gas de la cavitación inercial, pueden dañar los tejidos adyacentes.
También, debido a las diferencias en la sensibilidad al calor, así como a la
disposición de energía entre la zona a tratar y los tejidos adyacentes u órganos, existen diferentes efectos secundarios o complicaciones resultantes del
tratamiento de HIFU37.
El estudio de Li JJ, et al.59 (publicado durante la redacción de la discusión de la presente revisión sistemática) es una serie de casos que describe las complicaciones de 59 pacientes con CHC (72 lesiones) tratados
con HIFU. Como en el resto de estudios, se observaron quemaduras en la
piel (de tercer grado en 3 casos), dolor regional (severo en 7 casos), fiebre
e hipertensión arterial. Además, se observó taquicardia supraventricular (3 casos), hematuria (6 casos), colangiectasias (5 casos), colecistitis
agudas (2 casos), derrame pericárdico (2 casos), derrame pleural (3 casos),
neuritis periféricas (10 casos) y una lesión en la columna vertebral59.
Otro factor que se debe considerar es el elevado coste del tratamiento
(la adquisición del aparato y su mantenimiento, el número de sesiones y la duración de las mismas). De hecho, según estos estudios, el rango en el número
de sesiones fue de 1 a 3 y de 2 a 8 horas el tiempo de tratamiento con HIFU.
En la búsqueda bibliográfica realizada se ha identificado un estudio
de evaluación económica (análisis coste-efectividad), que compara el tratamiento con HIFU en fibromas uterinos sintomáticos versus la práctica clínica habitual; la estrategia de tratamiento con HIFU implica un ahorro de
costes y un pequeño aumento de los AVAC por mujer. Una limitación importante de esta evaluación económica es que los datos del tratamiento con
HIFU son de estudios de series de casos clínicos financiados por la industria,
existiendo por tanto un posible conflicto de intereses.
Cabe destacar que no se han identificado estudios de evaluación económica en los demás tipos de tumores sólidos en los cuales se aplica tratamiento con HIFU. Ni estudios rigurosos que identifiquen los pacientes con
lesiones más favorables al tratamiento con HIFU en los distintos tumores
sólidos. Tampoco se han identificado estudios del tratamiento con HIFU en
tumores retroperitoneales primarios.
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
57
Por tanto, deberían probarse las intervenciones con el ultrasonido
focalizado de alta intensidad extracorpóreo en el tratamiento de tumores
sólidos con ensayos clínicos aleatorizados, diseñados correctamente y con
suficiente tamaño muestral.
58
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Conclusiones
• S
egún la evidencia científica disponible, no se dispone de información sobre
la eficacia/efectividad, la seguridad y el coste-efectividad del tratamiento
con HIFU en pacientes con tumores sólidos (primarios o metastáticos).
• Los estudios identificados utilizan variables de resultado intermedias
(variación en los datos de laboratorio de la función hepática-renal y
cambios en el tamaño del tumor) y otros estudios, variables de resultado
final (tasa de supervivencia y calidad de vida relacionada con la salud).
No obstante, el diseño y los pocos estudios publicados dificultan valorar
correctamente el impacto del tratamiento con HIFU en pacientes con
tumores sólidos.
• Se ha identificado un estudio de análisis coste-efectividad del HIFU en
fibromas uterinos sintomáticos. Sin embargo, no se han identificado estudios de evaluación económica del HIFU (análisis coste-efectividad o
coste-utilidad) en el resto de tumores sólidos. Es necesario conocer la
eficiencia de las diferentes opciones de tratamiento existentes, junto con
su eficacia y seguridad.
• Finalmente, debido a que la tecnología HIFU aún está en fase de desarrollo y sus aplicaciones clínicas están en fase preliminar, se recomienda
la realización de estudios robustos que permitan evaluar la eficacia, la seguridad y la eficiencia de este nuevo tratamiento en los tumores sólidos.
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
59
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67.Kennedy JE, Wu F, Ter Haar GR, Gleeson FV, Phillips RR, Middleton
MR, et al. High-intensity focused ultrasound for the treatment of liver
tumours. Ultrasonics. 2004;42(1-9):931-5.
68.Leslie TA, Kennedy JE, Illing RO, Ter Haar GR, Wu F, Phillips RR,
et al. High-intensity focused ultrasound ablation of liver tumours: can
radiological assessment predict the histological response? Br J Radiol.
2008;81(967):564-71.
66
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Anexos
Anexo 1. Estrategia de búsqueda bibliográfica
1. Estrategias de búsqueda en Pubmed/Medline
• #24 Search ((#18) OR (#19)) OR (#20)
• # 23 Search (#15) AND (#22)
• #22 Search randomized controlled trial[pt] OR controlled clinical trial[pt]
OR clinical trial[pt] OR random*[ti] OR placebo*[ti] OR blind[ti] OR
blinding[ti] OR trial*[ti] OR outcome*[ti] OR (randomized[Title/Abstract] AND controlled[Title/Abstract] AND trial[Title/Abstract]) OR
randomized controlled trials as topic[mh] OR random allocation[mh]
OR double blind method[mh] OR single blind method[mh] OR clinical trials as topic[mh] OR placebos[mh] OR outcome assessment[mh]
OR treatment outcome[MESH] OR efficacy[ti] OR effectiv*[ti] OR
compar*[ti] OR outcome* OR stud*[ti] OR controlled[Title/abstract]
OR random*[ti/ab] OR prospective[ti] OR vs[ti] OR versus[ti] OR
result*[ti] OR report*[ti] OR safety[ti] OR security[ti] OR follow*[ti]
OR follow up studies[mh] OR comparative study[pt] OR multicenter
study[pt] OR prospective studies[mh] OR report*[ti] OR case reports[pt]
OR study characteristics[pt]OR Epidemiologic Studies[MESH] OR
Epi­demiologic Study Characteristics[MESH] OR Epidemiologic Met­
hods[MESH]
• #21 Search (#15) AND ((clinical[Title/Abstract] AND trial[Title/Abstract]) OR clinical trials[MeSH Terms] OR clinical trial[Publication
Type] OR random*[Title/Abstract] OR random allocation[MeSH
Terms] OR therapeutic use[MeSH Subheading])
• #20 Search (#15) AND (randomized controlled trial[Publication Type]
OR (randomized[Title/Abstract] AND controlled[Title/Abstract] AND
trial[Title/Abstract]))
• #19 Search (#15) AND Systematic[sb]
• #18 Search (#15) AND (#17)
• #17 Search randomized controlled trial[pt] OR controlled clinical
trial[pt] OR clinical trial[pt] OR multicenter study[pt] OR random*[ti]
OR placebo*[ti] OR blind[ti] OR blinding[ti] OR trial*[ti] OR
(randomized[Title/Abstract] AND controlled[Title/Abstract] AND
trial[Title/Abstract]) OR efficacy[ti] OR effectiv*[ti])
• #16 Search (#13) AND (#14)
• #15 Search (#9) AND (#14)
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
67
• # 14 Search (solid[ti] AND tumor*[ti]) OR (solid[ti] AND tumour*[ti])
OR ((breast OR prostate OR lung OR pancreas OR bladder OR pèlvic OR liver OR hepatic) AND (cancer OR neoplasm* OR tumor OR
tumour*)) OR sarcoma* OR lymphoma* OR carcinoma* OR “uterine
fibroids” OR Leiomyoma
• #13 Search “Ultrasonic Therapy”[MAJR]
• #12 Search “Ultrasonic Therapy”[Mesh]
• #9 Search HIFU OR “high intensity focused ultrasound”
2. Estrategias de búsqueda en Scopus
• ( (TITLE-ABS-KEY(hifu OR “high intensity focused ultrasound”))
AND (TITLE-ABS-KEY((solid AND tumor*) OR (solid AND tumour*) OR ((breast OR prostate OR lung OR pancreas OR bladder
OR pèlvic OR liver OR hepatic) AND (cancer OR neoplasm* OR tumor OR tumour*)) OR sarcoma* OR lymphoma* OR carcinoma* OR
“uterine fibroids” OR leiomyoma))) AND ((TITLE(trial* OR random*
OR outcome* OR efficacy OR effectiv* OR multicent* OR safety OR
security OR compar* OR prospectiv* OR versus OR follow* OR metaanal* OR meta-anal* OR systematic OR review OR overview) OR
TITLE-ABS-KEY(random* AND trial*)))
• (TITLE(trial* OR random* OR outcome* OR efficacy OR effectiv* OR
multicent* OR safety OR security OR compar* OR prospectiv* OR versus OR follow* OR metaanal* OR meta-anal* OR systematic OR review
OR overview) OR TITLE-ABS-KEY(random* AND trial*))
• (TITLE-ABS-KEY(hifu OR “high intensity focused ultrasound”))
AND (TITLE-ABS-KEY((solid AND tumor*) OR (solid AND tumour*) OR ((breast OR prostate OR lung OR pancreas OR bladder
OR pèlvic OR liver OR hepatic) AND (cancer OR neoplasm* OR tumor OR tumour*)) OR sarcoma* OR lymphoma* OR carcinoma* OR
“uterine fibroids” OR leiomyoma))
• TITLE-ABS-KEY((solid AND tumor*) OR (solid AND tumour*)
OR ((breast OR prostate OR lung OR pancreas OR bladder OR pèlvic OR liver OR hepatic) AND (cancer OR neoplasm* OR tumor OR
tumour*)) OR sarcoma* OR lymphoma* OR carcinoma* OR “uterine
fibroids” OR leiomyoma)
• TITLE-ABS-KEY(hifu OR “high intensity focused ultrasound”)
68
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
3. Estrategias de búsqueda en Cochrane library plus
en español
•
•
•
•
# 1. hifu #2. (high next intensity next focused next ultrasound) #3. (#1 or #2) #4. (cancer or neoplasm* or neoplas* or tumor* or tumour* or sarcoma* or lymphoma* or linfoma* or carcinoma*)
• #5. (#3 and #4)
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
69
Anexo 2. Plantilla de lectura crítica del
Scottish Intercollegiate Guidelines Network
(SIGN)
Plantilla de lectura crítica nº 1: Ensayo clínico aleatorizado (ECA)
Identificación del estudio (referencia bibliográfica del estudio, formato Vancouver)
Evaluado por:
Sección 1 VALIDEZ INTERNA
Criterios de evaluación
Indica en cada uno de los criterios de validez interna
la opción más apropiada (A, B, C, D) y los comentarios
1.1
¿Se dirige el artículo a una pregunta claramente
formulada?
Valorar la pregunta en términos de: Paciente,
Intervención-Comparación y Resultados
(outcomes)
1.2
¿Fue aleatoria la asignación de los sujetos
a cada grupo?
1.3
¿Se utilizaron métodos de enmascaramiento
adecuados en la aleatorización?
¿En qué medida se cumple este
criterio?:
A: Se cumple adecuadamente
B: Se cumple parcialmente
C: No se cumple adecuadamente
D: No sé
Comentarios
Valorar si existió ocultación de la secuencia
de aleatorización
1.4
¿Se mantuvieron ciegos los pacientes y
los investigadores en cuanto al tratamiento
recibido?
Valorar si el estudio es abierto, simple ciego,
doble ciego, triple ciego o abierto con
evaluación ciega de los resultados
1.5
¿Fueron los dos grupos similares al inicio
del estudio?
1.6
Aparte del tratamiento, ¿los grupos fueron
tratados de igual modo?
1.7
¿Los resultados relevantes se midieron de una
forma estandarizada, válida y reproducible?
1.8
¿El seguimiento fue completo?
¿Qué porcentaje de pacientes que inician
el estudio se incluyen en el análisis?
70
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
1.9
¿Se analizaron todos los sujetos en el grupo
al que fueron originalmente asignados?
(Análisis por intención de tratar)
1.10
Si el estudio es multicéntrico, ¿son los
resultados homogéneos entre los centros donde
se realiza el estudio?
Sección 2 EVALUACIÓN GENERAL DEL ESTUDIO
2.1
Capacidad del estudio para minimizar sesgos
Escala: ++, + o –
2.2
En caso de + o de –, ¿en qué sentido podría
afectar el sesgo a los resultados del estudio?
2.3
Desde el punto de vista clínico, tu evaluación de
la metodología empleada y el poder estadístico
del estudio ¿estás seguro de que el efecto
conseguido es debido a la intervención evaluada?
Sección 3 DESCRIPCIÓN DEL ESTUDIO
(esta información será utilizada para completar la tabla de evidencia)
3.1
¿Cuántos pacientes participan al inicio
del estudio?
3.2
¿Cuáles son las características de los pacientes
que se estudiarán?
(Indicar características relevantes, como edad,
sexo, comorbilidad, gravedad y el medio en que
se ha realizado el estudio)
3.3
¿Qué intervenciones se evalúan en este
estudio?
3.4
¿Qué comparaciones se realizan?
3.5
¿Cuál es la duración del estudio?
Indicar si el período de seguimiento es inferior
al inicialmente planificado
3.6
¿Cuáles son las variables de resultado?
3.7
¿Cuál es la magnitud del efecto?
– Indicar en qué términos se expresan los
resultados (RR, OR, NNT, NNH, etc.)
– Magnitud del efecto: significación estadística,
intervalos de confianza, importancia clínica
3.8
¿Cómo se financia el estudio?
3.9
¿El estudio te resulta útil para responder
a tu pregunta?
Resume la principal conclusión del estudio
e indica cómo contribuye a la resolución de
tu pregunta
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
71
Plantilla de lectura crítica nº 2: Revisión sistemática/metanálisis
Identificación del estudio
Evaluado por:
Sección 1 VALIDEZ INTERNA
Criterios de evaluación
Indica en cada uno de los criterios de validez interna
la opción más apropiada (A, B, C, D) y los comentarios
1.1
¿Se dirige el artículo a una pregunta claramente
formulada?
Valorar la pregunta en términos de: Paciente,
Intervención-Comparación y Resultados
(outcomes)
1.2
¿Incluye la revisión una descripción
de la metodología empleada?
1.3
¿La estrategia de búsqueda es suficientemente
rigurosa para identificar todos los estudios
relevantes?
1.4
¿Se tiene en cuenta la calidad de los estudios
individuales?
Valorar si se emplea alguna escala de
calidad y si los estudios se evalúan de forma
independiente por más de un revisor
1.5
¿Las similitudes entre los estudios
seleccionados son suficientes como para
que sea razonable combinar los resultados?
Valorar la heterogeneidad (si existe, ¿se intenta
explicar?) (análisis de sensibilidad, otros)
¿En qué medida se cumple este
criterio?:
A: Se cumple adecuadamente
B: Se cumple parcialmente
C: No se cumple adecuadamente
D: No sé
Comentarios
Sección 2 EVALUACIÓN GENERAL DEL ESTUDIO
2.1
Capacidad del estudio para minimizar sesgos
Escala: ++, + o –
2.2
En caso de + o –, ¿en qué sentido podría
afectar el sesgo a los resultados del estudio?
Sección 3 DESCRIPCIÓN DEL ESTUDIO
(esta información será utilizada para completar la tabla de evidencia)
3.1
¿Qué tipo de estudios se incluyen en la RS?
3.2
¿El estudio te resulta útil para responder a tu
pregunta?
Resume la principal conclusión del estudio e indica
cómo contribuye a la resolución de tu pregunta
72
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Anexo 3. Plantilla de lectura crítica Osteba
1. Referencia
Título del artículo
Cita bibliográfica
2.
Estudio
Diseño
Objetivos
Período de realización
Procedencia de la población
Entidades participantes
3. Revisor/es
Nombre/s
Fecha
4. Pregunta de investigación
• ¿Se define adecuadamente la población objeto de estudio?
Sí  No  No sé 
• ¿Se indica la enfermedad/intervención objeto de estudio?
Sí  No  No sé 
• ¿Se indican los efectos que se quieren estudiar?
Sí  No  No sé 
I El estudio se basa en una pregunta de investigación claramente definida.
Muy bien  Bien  Regular  Mal 
5. Método
5.1.Participantes
• ¿Se describe el método de selección de los participantes?
Sí  No  No sé 
• ¿Se especifican los criterios de inclusión?
Sí  No  No sé 
• ¿Se especifican los criterios de exclusión?
Sí  No  No sé 
• ¿El procedimiento de selección fue idéntico en todos los grupos?
Sí  No  No sé 
• ¿Se incluyeron en el estudio todos los casos seleccionados?
Sí  No  No sé 
Anotar el número de pacientes no incluidos
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
73
Aparentemente, se incluyeron todos los pacientes intervenidos en el
período de tiempo seleccionado
• ¿Se indican las causas por las que se no se incluyó a estos pacientes?
Sí  No  No sé 
• ¿Se indican las características de los pacientes no incluidos?
Sí  No  No sé 
• ¿Se indica el número de participantes/grupo?
Sí  No  No sé 
• ¿Se hizo una estimación previa del tamaño de la muestra?
Sí  No  No sé 
• ¿Están bien descritas las características de los participantes?
Sí  No  No sé 
Sólo mencionan la edad, sexo y peso
• ¿Se demuestra que los casos seleccionados son representativos de la
población de interés?
Sí  No  No sé 
Resumen: Los participantes seleccionados son adecuados
Sí  No  No sé 
5 .2.Intervención
• ¿Está bien descrita la intervención a estudio?
Sí  No  No sé 
• ¿A todos los participantes se les midieron las mismas variables?
Sí  No  No sé 
• ¿Con todos los participantes se utilizaron las mismas escalas de medida?
Sí  No  No sé 
Resumen: ¿La intervención se aplica de forma rigurosa?
Sí  No  No sé 
5 .3.Seguimiento
• ¿Se indica el período de seguimiento?
Sí  No  No sé 
• ¿Se produjeron pérdidas? (anotar el número)
Sí  No  No sé 
No lo indica
• ¿Se indican las características de las pérdidas?
Sí  No  No sé 
• ¿Las pérdidas fueron similares en todos los grupos?
Sí  No  No sé 
• ¿Se describe el sistema utilizado para recoger la información?
Sí  No  No sé 
74
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
• ¿Hubo enmascaramiento en la recogida de datos?
Sí  No  No sé 
Resumen: ¿El seguimiento es adecuado?
Sí  No  No sé 
I La metodología empleada garantiza la validez interna del estudio.
Muy bien  Bien  Regular  Mal 
6. Resultados
• ¿Hay una descripción detallada de los resultados?
Sí  No  No sé 
En el texto indican unos resultados que no coinciden en algún caso
con los mostrados en las tablas
• ¿Se pueden verificar los resultados a partir de los datos individuales?
Sí  No  No sé 
• ¿Se realiza un análisis estadístico adecuado?
Sí  No  No sé 
I Los resultados del estudio están claramente descritos.
Muy bien  Bien  Regular  Mal 
7. Conclusiones
• ¿Las conclusiones dan respuesta a los objetivos del estudio?
Sí  No  No sé 
Ya que los autores no indican el objetivo del estudio
ILas conclusiones presentadas se basan en los resultados obtenidos y tienen en cuenta las posibles limitaciones del estudio.
Muy bien  Bien  Regular  Mal 
8. Conflictos de interés
• ¿Se menciona la fuente de financiación?
Sí  No  No sé 
• ¿Los autores declaran la existencia o ausencia de algún conflicto de
interés?
Sí  No  No sé 
ILos conflictos de interés no condicionan los resultados ni las conclusiones del estudio. ¿Se cumple este criterio?
Muy bien  Bien  Regular  Mal 
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
75
9. Validez externa
ILos resultados del estudio son generalizables a la población y al contexto que interesa.
Muy bien  Bien  Regular  Mal 
10. Calidad de la evidencia
Éste es un resumen de lo que has contestado hasta ahora:
PREGUNTA: El estudio se basa en una pregunta de investigación claramente definida.
Muy bien  Bien  Regular  Mal 
MÉTODO: La metodología empleada garantiza la validez interna del
estudio.
Muy bien  Bien  Regular  Mal 
RESULTADOS: Los resultados del estudio están claramente descritos.
Muy bien  Bien  Regular  Mal 
CONCLUSIONES: Las conclusiones presentadas se basan en los resultados obtenidos y tienen en cuenta las posibles limitaciones del estudio.
Muy bien  Bien  Regular  Mal 
CONFLICTOS DE INTERÉS: Los conflictos de interés no condicionan
los resultados ni las conclusiones del estudio. ¿Se cumple este criterio?
Muy bien  Bien  Regular  Mal 
VALIDEZ EXTERNA: Los resultados del estudio son generalizables a
la población y al contexto que interesa.
Muy bien  Bien  Regular  Mal 
Teniendo en cuenta tus respuestas a las 6 áreas que aparecen en esta pantalla, valora la calidad de la evidencia aportada por el estudio que has analizado. A modo de orientación, considera las siguientes sugerencias:
• C
alidad ALTA: La mayoría de los criterios se cumplen «muy bien» o
«bien».
• Calidad MEDIA: Si el MÉTODO cumple «regular» o la mayoría de los
criterios se cumplen «bien» o «regular».
• Calidad BAJA: Si el MÉTODO cumple “mal” o la mayoría de los criterios cumplen «regular» o «mal».
• No clasificable: El estudio no aporta suficiente información para poder
responder a las preguntas.
CALIDAD DE LA EVIDENCIA:
Anota tus comentarios sobre la lectura crítica
76
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Anexo 4. Plantilla de lectura crítica Drummond
Valoración crítica de la evaluación económica
1. ¿Hubo una pregunta expresada y definida de forma adecuada?
 Sí  No  No se puede contestar
2. ¿ Se aportó una descripción global de las alternativas que competían entre sí (quién hizo qué, a quién, dónde y con qué frecuencia)?
 Sí  No  No se puede contestar
3. ¿ Se aportaron evidencias de que la efectividad de los programas ha sido
demostrada?
 Sí  No  No se puede contestar
4. ¿ Se identificaron todos los costes y consecuencias relevantes de cada
alternativa?
 Sí  No  No se puede contestar
5. ¿ Se midieron con exactitud los costes y consecuencias en unidades físicas adecuadas?
 Sí  No  No se puede contestar
6. ¿ Se valoraron de forma creíble los costes y consecuencias según el diferencial temporal?
 Sí  No  No se puede contestar
7. ¿Se ajustaron los costes y consecuencias según el diferencial temporal?
 Sí  No  No se puede contestar
8. ¿ Se efectuó un análisis incremental de los costes y consecuencias de las
alternativas?
 Sí  No  No se puede contestar
9. ¿ Se tomó en cuenta la incertidumbre en las estimaciones de costes y
consecuencias?
 Sí  No  No se puede contestar
10. ¿Incluyó la presentación y discusión de los resultados del estudio todos
los temas de interés para los usuarios?
 Sí  No  No se puede contestar
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
77
Anexo 5. Niveles de evidencia y grados
de recomendación del SIGN
Niveles de evidencia
1++
Metanálisis de alta calidad, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados
(ECA) o ECA con muy bajo riesgo de sesgos.
1+
Metanálisis bien realizados, revisiones sistemáticas de ECA o ECA con bajo riesgo
de sesgos.
1–
Metanálisis, revisiones sistemáticas de ECA o ECA con alto riesgo de sesgos.
2++
Revisiones sistemáticas de alta calidad de estudios de cohortes o de casoscontroles. Estudios de cohortes o de casos-controles de alta calidad con riesgo
muy bajo de sesgos y una alta probabilidad de que la relación sea causal.
2+
Estudios de cohorte o de casos-controles bien realizados y con bajo riesgo
de sesgos y probabilidad moderada de que la relación sea causal.
2–
Estudios de cohortes o de casos-controles con alto riesgo de sesgos y una
probabilidad importante de que la asociación no sea causal.
3
Estudios no analíticos, como informe de casos y series de casos.
4
Opinión de expertos, conferencia de consenso.
Grados de recomendación
Nota: El grado de recomendación tiene que ver con la solidez de la evidencia en que se basa la evidencia.
No refleja la importancia clínica de la recomendación.
A
Al menos un metanálisis, revisión sistemática de ECA, o ECA clasificado como 1++ y
directamente aplicables a la población diana, o evidencia científica suficiente derivada
de estudios clasificados como 1+, directamente aplicables a la población diana y que
demuestren consistencia global en los resultados.
B
Evidencia científica suficiente derivada de estudios clasificados como 2++, directamente
aplicable a la población diana y que demuestren consistencia global en los resultados, o
evidencia científica extrapolada de estudios clasificados como 1++ o 1+.
Evidencia científica suficiente derivada de estudios clasificados como 2+, directamente
C aplicable a la población diana y que demuestren consistencia global en los resultados, o
evidencia científica extrapolada de estudios clasificados como 2++.
D
Evidencia científica de nivel 3 o 4;
o evidencia científica extrapolada de estudios clasificados como 2+.
Los estudios clasificados como 1– y 2– no deben usarse en el proceso de elaboración
de recomendaciones por su alto potencial de sesgo.
78
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Anexo 6. Tablas de evidencia de HIFU
en tumores sólidos
Referencia
y diseño
Agencia Laín Entralgo. (2006)24
Criterios
de inclusión
y exclusión
Inclusión:
– Estudios que comparen la RM con otras técnicas para guiar HIFU,
así como aquellos estudios que no establezcan ninguna comparación.
– Estudios que evalúen el tratamiento con HIFU guiados por RM en
cualquier indicación.
– Se incluyen revisiones sistemáticas, informes de evaluación y estudios
primarios, tanto estudios aleatorizados como no, y con un número
suficiente de pacientes.
– Estudios que evalúen la eficacia y seguridad de la técnica.
– Estudios que evalúen el coste de la técnica.
Revisión sistemática (RSEC)
Exclusión:
– Aquellos estudios que evalúen el tratamiento con HIFU y que no estén
guiados por RM.
– Estudios que incluyan otros tratamientos distintos a HIFU o que no sean
guiados por RM.
– Estudios en animales.
– Estudios con un número insuficiente de pacientes (1 o 2 pacientes).
– Estudios en los que únicamente se tenga acceso al resumen.
– Estudios publicados en idioma distinto al inglés.
Estudios
incluidosa
y patología
Informes de evaluación en fibromas uterinos: BC-BSA, 200539, CCOHTA,
200540
Informe de la industria: InSighted Ltd.
RSEC de NICE, 200641 en fibromas uterinos, series de casos:
Stewart, 200650 (n = 109)
Hindley, 200460 b
Smart, 200651 (n = 49)
Fenessy, 200761 (n = 160)
Hesley, 200653 (n = 42)
Estudios clínicos, series de casos:
– Tumores mamarios
Furusawa, 200642 (n = 30)
Kyat, 200543 (n = 25)
Gianfelice, 200344 (n = 17)
Zippel, 200545 (n = 10)
Gianfelice, 200346 (n = 24)
Gianfelice, 200347 (n = 12)
Hynynen, 200148 (n = 9 fibroadenomas)
– Fibromas uterinos
McDannold, 200649 (n = 50)
Stewart, 200650 (n = 109)
Smart, 200651 (n = 49)
Smart, 200652 (n = 50)
Hesley, 200653 (n = 42)
Stewart, 200354 (n = 82)
So, 200655 (n = 58)
– Metástasis óseas
Catane, 200756 (n = 13)
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
79
Medidas
de resultados
Se evaluará la eficacia y seguridad del tratamiento con HIFU guiado por
resonancia magnética:
– Evaluación de HIFU comparados con otros tratamientos.
– Evaluación de complicaciones y efectos secundarios.
– Evaluación de posibles aplicaciones clínicas.
– Evaluación económica del uso de HIFU.
BC-BSA: BlueCross and Blue Shield Asociation; CCOHTA: Canadian Coordinating Office for Health
Technology Assessment; NICE: National Institute for Health and Clinical Excellence.
a
En todos, la intervención fue con el modelo ExAblate®.
b
Los estudios de Stewart50 y Hindley60 incluyeron la misma población de estudio.
80
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Fibromas uterinos
Referencia
y diseño
Ren XL, 200725
Criterios
de inclusión
y exclusión
Inclusión:
– Pacientes con fibromas uterinos sintomáticos
Participantes,
intervención
y seguimiento
N = 119 pacientes (187 fibromas uterinos)
Series de casos
Exclusión:
– Paciente con otra enfermedad pélvica o enfermedad sistémica
– Paciente sin posibilidades de seguimiento posterior
– Presencia de . 4 fibromas uterinos
– Presencia de cicatrices por cirugía previa que se extiendan a dirección
de tendría las ondas de ultrasonido (aumenta el riesgo de quemaduras)
Media de edad: 40,165,8 años (rango 26-58 años)
Número de fibromas por pacientes:
• 74 pacientes (62,2%): 1 fibroma
• 31 pacientes (26,0%): 2 fibromas
• 9 pacientes (7,6%): 3 fibromas
• 5 pacientes (4,2%): .3 pacientes
Diámetro medio: 4,162,0 cm (rango 1,5-9,8 cm)
Volumen medio: 61,8680,2 cm3 (1,8-410,4 cm3)
Intervención:
HIFU (modelo HIFUNIT 9000®), previa sedación
Seguimiento:
Evaluación del tamaño tumoral a 1, 3, 6 y 12 meses respecto una semana
pre y post-HIFU, mediante US
A 62 pacientes:
– Biopsia guiada por US una semana pre y post-HIFU
– TC o RM pre y post-HIFU.
Tiempo total de seguimiento de 6 a 12 meses
Medidas
de resultados
Evaluación de la respuesta basándose en:
– Cambios en el área de ablación (US, TC o RM): efectos en la
vascularización, supervivencia celular tumoral y en el tamaño tumoral
– Cambios histopatológicos en los 62 pacientes con biopsia
– Evaluación de pieza quirúrgica de 1 paciente histerectomizada (3 meses
post-HIFU)
Complicaciones:
Durante y post-HIFU
US: ultrasonografía; RM: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada.
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
81
Referencia
y diseño
Zhang L, 200826
Criterios
de inclusión
y exclusión
Inclusión:
– Diagnóstico de fibromas uterinos confirmado por clínica e imagen
ultrasonido
– Mujeres .18 años premenopáusica y fibromas ,10 cm de diámetro
– Fibromas sintomáticos y requieren tratamiento
– Presencia de asas intestinales anteriores a útero
– Capacidad de comunicarse con enfermera o médico durante la
intervención y aceptar la realización de RM antes y después de HIFU
Serie de casos
Exclusión:
– Embarazo
– Contraindicación para RM
Sospecha o confirmación diagnóstica de cáncer en útero o degeneración
de los fibromas
Participantes,
intervención
y seguimiento
N = 21 (23 fibromas uterinos)
Media de edad: 39,466,9 años (rango 20-49 años)
Localización en útero: 8 fibromas en pared anterior, 5 en pared posterior,
7 en fundus y 3 en pared lateral
Diámetro medio: 6,061,6 cm ( rango 2,9-9,5 cm)
Volumen medio: 97,0678,3 cm3 (rango 12,7-318,3 cm3)
Intervención:
HIFU (modelo JC®), previa sedación consciente
Con anterioridad a la intervención se limpiaron los intestinos y con un
balón de agua desgasificada se empujaron las asas intestinales fuera
de la dirección del haz de ultrasonido
Una sesión por paciente, excepto en 1 paciente (2 sesiones).
Tiempo medio de tratamiento: 2,561,4 horas
Volumen medio tratado: 75,0611,4% (rango 21,0-97,0%)
Seguimiento:
Evaluación inmediata y a los 3 meses, mediante RM
Seguimiento 57% de los pacientes (12 pacientes y un fibroma por paciente)
Medidas
de resultados
Evaluación de la respuesta basándose en:
– Reducción tamaño de fibroma
– Reducción perfusión sanguínea del fibroma
Efectos adversos
RM: resonancia magnética.
82
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Tumores mamarios
Referencia
y diseño
Wu F, 200327
Ensayo clínico aleatorizado
Fase II
Criterios
de inclusión
y exclusión
Inclusión:
– Diagnóstico histopatológico de cáncer invasivo de mama (T1-2, N0-2, M0)
– Tumores solitarios palpables  6 cm
– Bordes del tumor visibles a ultrasonografía Doppler-color
– Circunscritos  0,5 cm de parrilla costal o piel y  2 cm de pezón
– Paciente  18 años sin implantes mamarios
– Parámetros sanguíneos normales y ausencia de infarto de miocardio
en los 6 meses previos al estudio
Participantes,
intervención
y seguimiento
N = 48 pacientes
Intervención:
– Grupo 1: HIFU + mastectomía modificada radical a las 1-2 semanas
(n = 23)
– Grupo 2: mastectomía modificada radical (n = 25)
Tamaño del tumor:
– Grupo 1: media diámetro 3,160,79 cm (2,0-4,7 cm)
– Grupo 2: media diámetro 3,560,23 cm (1,8-5,6 cm)
Los grupos estaban equilibrados en relación con las características
demográficas y tumorales basales
Media de edad de 46,561,7 años en grupo 1 y de 45,561,2 años en
grupo 2
Tiempo de tratamiento HIFU mediana 1,3 h (45 min-2,5 h). Tratamiento
incluye un margen de seguridad de tejido sano alrededor del tumor de
1,5-2,0 cm
Anestesia en 19 pacientes y sedación en 4 pacientes para el tratamiento
HIFU
Seguimiento:
Se realizó evaluación clínica del paciente post-HIFU durante 2 semanas.
En 16 pacientes la cirugía se realizó a los 7-10 días post-HIFU y en 7
pacientes a los 11-14 días
Todas las pacientes recibieron quimioterapia, radioterapia y terapia
hormonal poscirugía
Medidas
de resultados
Seguimiento a corto plazo post-HIFU: efectos adversos
Examen patológico (macroscópico e histológico)
Hallazgos inmunohistoquímicos (valoración de la proliferación, invasión
y metástasis mediante los indicadores moleculares PCNA, CD44v6 y
MMP-9, respectivamente)
PCNA: antígeno nuclear de células en proliferación; CD44v6: molécula de adhesión isoforma CD44v6;
MMP-9: metaloproteasa de matriz-9.
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
83
Referencia
y diseño
Wang SW, 200328
Criterios
de inclusión
y exclusión
Inclusión:
– Estadio II o III de adenocarcinoma de mama
– Mastectomía radical
– Positividad para receptores hormonales ER y PR
– Escala de Karfnoski .70
– No menopausia
Participantes,
intervención
y seguimiento
N = 52 pacientes
Ensayo clínico aleatorizado
Grupos:
– Grupo 1: HIFU, 1 o 2 sesiones en 5 días (n = 26)
– Grupo 2: RT, dosis DT18 Gy/9 fracciones/11 días (n = 26)
Intervención:
Ablación de ovario mediante HIFU o RT
Ambos tratamientos fueron administrados 1 semana después del término
de la menstruación
Los grupos estaban equilibrados en relación con la edad, estadio clínico
y puntuación de Karfnoski
Seguimiento:
En el 100% de los pacientes en un período de 4 ciclos menstruales
Medidas
de resultados
Medición de eficacia mediante evaluación de cambios antes y después
de la intervención en:
– Síntomas clínicos de síndrome menopáusico
– Niveles de E1 y E2 en suero
– Seguridad y tolerancia a HIFU
La incidencia de amenorrea fue calculada para monitorizar la respuesta
ovárica a la intervención durante 4 ciclos menstruales
RT: radioterapia; E1: estrona; E2: 17-b-estradiol.
84
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Referencia
y diseño
Wu F, 200529
Criterios
de inclusión
y exclusión
Inclusión:
– Diagnóstico de cáncer de mama por biopsia o aguja fina
– Tamaño de lesión # 5 cm
– No aptos para resección quirúrgica o rechazo a mastectomía radical
modificada
– Bordes de lesión visible a US
– Tumor separado mínimo 0,5 cm de piel o caja torácica y 2 cm del pezón
– # 2 lesiones
– Escala Karfnosky $ 70%
Serie de casos
Exclusión:
– Lesión indetectable a US
– $ 3 lesiones
– Metástasis detectadas en imagen radiológica
Se evaluaron 39 pacientes y seleccionaron 22 (56%) para el estudio.
Ningún paciente recibió intervención previa
Participantes,
intervención
y seguimiento
N = 22 pacientes
Características de los tumores:
Tamaño: media diámetro 3,4 cm (rango 2-4,8 cm)
Clasificación TNM: 4 pacientes (18%) estadio I (T1N0M0), 9 (41%) estadio
IIA (T2N0M0), 8 (36%) estadio IIB (T2N1M0) y 1 (5%) estadio IV (T2N1M1)
21 pacientes (95%) lesión única, 1 paciente con dos lesiones
Media de edad: 48,6 años (rango 36-68 años)
Intervención:
1 sesión de HIFU en tumor primario
Anestesia en 14 pacientes y sedación en 8 pacientes
Tiempo de tratamiento total excluyendo anestesia: mediana de 2,2 horas
(rango, 1-3 horas). Margen de seguridad en tejido mamario alrededor de
foco de lesión de 1,5-2 cm
Todas las pacientes recibieron quimioterapia, radioterapia y tamoxifeno
post-HIFU
Resección axilar a las 4-8 semanas post HIFU en 5 de los 8 pacientes
con nódulos linfáticos ganglionares palpables
Seguimiento:
Prueba de imagen: US Doppler-color, SPECT y/o RM
Evaluación clínica y examen anatomopatológico (biopsia guiada por US
a 2 semanas, 3, 6 y 12 meses)
Seguimiento 95% de los pacientes. Mediana del tiempo de seguimiento
de 54,8 meses (36-72 meses)
Medidas
de resultados
– Recurrencia local: presencia de células tumorales residuales en mama
y/o nódulos linfáticos homolaterales (según histopatología)
– Supervivencia libre de enfermedad durante el seguimiento
– Supervivencia libre de recurrencia
– Evaluación estética
US: ultrasonografía; SPECT: tomografía axial computarizada con emisión de positrones.
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
85
Tumores de hígado
Referencia
y diseño
Wu F, 200531
Criterios
de inclusión
y exclusión
Inclusión:
– Diagnóstico confirmado por biopsia o lesiones detectadas por imagen
y nivel elevado de AFP (. 200 ng mL–1)
– , 5 tumores sólidos en hígado
– CHC estadio IVA (T4N0-1M0)
– Karnofsky performance scale $ 70%
– No metástasis extrahepáticas
– Cirrosis Child-Pugh clase A o B
– No historia de encefalopatía hepática
– Poca o nula ascitis detectada por ultrasonido Doppler
Prospectivo, aleatorizado, ciego de los radiólogos
Exclusión:
– Lesiones no detectadas por imagen
– $ 5 tumores sólidos en hígado
– Cirrosis Child-Pugh clase C
– Metástasis extrahepáticas
– Alteraciones severas de coagulación
Participantes,
intervención
y seguimiento
N = 50 pacientes
Intervención:
– Grupo 1: quimioembolización (n = 26)
– Grupo 2: quimioembolización + HIFU a las 2-4 semanas (n = 24)
Características de los tumores:
– Tamaño tumor: 4 a 14 cm de diámetro (media 10,5): en 1 paciente
, 5 cm, de 5,1 a 10 cm en 20 pacientes y . 10,1 cm en 29 pacientes
Los grupos estaban equilibrados en relación con las características
demográficas y tumorales basales
Sesiones quimioembolización:
• grupo 1: mediana de 1,5 (rango 1-3)
• grupo 2: mediana de 1,2 (rango 1-2)
Mediana de 1,42 sesiones HIFU (rango 1 a 3)
Tiempo de tratamiento HIFU de 2 a 8 horas (media de tiempo 4,9 horas)
36 hombres y 14 mujeres
Rango de edad de 28 a 72 años
Anestesia epidural o general según características tumorales y pacientes
Seguimiento 100% de los pacientes. Período de seguimiento medio
de 8 meses (rango 3 a 24 meses)
Medidas
de resultados
Supervivencia:
– Mediana de supervivencia
– Tasa de supervivencia acumulada
Respuesta tumoral:
– Porcentaje de reducción en el tamaño del tumor respecto del volumen
inicial
AFP: nivel de a-fetoproteína en suero; CHC: carcinoma hepatocelular.
86
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Referencia
y diseño
Illing RO, 200530
Prospectivo, no aleatorizado.
Fase II
Criterios
de inclusión
y exclusión
Inclusión:
– $ 18 años
– $ 1 tumor sólido en hígado o riñón
– Estar recuperado de los posibles efectos secundarios de cirugía,
quimioterapia y terapia biológica previa
– No haber recibido radioterapia en la zona en los 12 meses previos
– Datos de laboratorio normal a nivel hematológico, renal y hepático,
dentro de los 14 días previos HIFU
– Grado # 2, según la Sociedad Americana de Anestesiólogos
– Performance status # 1, según OMS
Exclusión:
– Embarazo o lactancia
– Metástasis cerebrales
– Distancia tumores # 5 mm de estructuras vitales
– Tratamiento con antiarrítmicos, anticoagulantes o medicamentos
inmunosupresores
– Marcapasos permanente
– Graves adherencias intraabdominales
Participantes,
intervención
y seguimiento
N = 30 pacientes
Gruposa:
– Grupo 1: Tumor hepático no quirúrgico (n = 15)
– Grupo 2: Tumor hepático quirúrgico (n = 7)
– Grupo 3: Tumor renal no quirúrgico (n = 3)
– Grupo 4: Tumor renal quirúrgico (n = 5)
Origen tumores:
– Todos los renales fueron primarios (n = 8)
– Los hepáticos fueron por metástasis de origen: 18 colorrectal, 1 mama,
1 pulmón y 2 desconocidos
Intervención: HIFU en todos los grupos y a los 14 días, cirugía en los
grupos 2 y 4
23 hombres y 7 mujeres
Media de edad 65 años (rango 40 a 84)
Grupo 1: Respuesta radiológica de 13/15 pacientes. Un abandono por
error técnico y dos pacientes muertos durante el período de seguimiento
por progresión de la enfermedad. Uno de los pacientes muertos se valoró
según respuesta histológica
Medidas
de resultados
Evaluación de la respuesta mediante RM 12 días post-HIFU
y si corresponde (según grupo) cirugía a los 14 días post-HIFU
Principal:
Los efectos adversosb y las variaciones en los datos de laboratorio en los
primeros 28 días después del tratamiento (o hasta la resección quirúrgica)
Secundario:
Capacidad de crear zonas de ablación dentro de los límites del tumor:
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
87
– Respuesta radiológica: compara la máxima zona de ablación vista
en la RM con la máxima superficie estimada de ablación en el momento
del tratamiento
– Respuesta histológica: compara la superficie máxima de ablación vista
histológicamente con la máxima superficie estimada de ablación en el
momento del tratamiento
Distribución de los pacientes según los cuatro protocolos para valorar la respuesta al HIFU:
los tumores no operados se valoraron radiológicamente y, los quirúrgicos, histológicamente.
b
Los efectos adversos fueron clasificados de acuerdo con los Criterios Comunes de
Toxicidad (Grados 0-3: ninguno, leve, moderada y grave).
a
88
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Referencia
y diseño
Li YY, 200732
Criterios
de inclusión
y exclusión
Inclusión:
– CHC no quirúrgico
– Puntuación Child-Pugh , 10
– Metástasis extrahepática limitada con poca afectación ganglionar
Prospectivo, no aleatorizado, controlado
Exclusión:
– Etapa final de CHC: lesiones que impliquen . 70% del hígado,
. lesiones e infiltración difusa de lesiones . 1 lóbulo
– Insuficiencia hepática
– Síndrome hepatorrenal
– Enfermedades concomitantes graves
– Antecedentes de: resección quirúrgica por CHC, trasplante hepático,
terapias de ablación local 3 meses previos
Participantes,
intervención
y seguimiento
N = 181 pacientes con CHC avanzado no operable
Intervención:
– Grupo 1: HIFU + soporte asistencial (n = 151)
– Grupo 2: soporte asistencial (n = 30)
Características de los tumores:
– Medida tumor:
• grupo 1: 3 a 20 cm de diámetro (7,663,4)
• grupo 2: 5 a 18 cm de diámetro (6,964,1)
– Número de lesiones:
• grupo 1: 1 a 5 (1,361,8)
• grupo 2: 1 a 4 (1,461,2)
Los grupos estaban equilibrados en relación con las características
demográficas y tumorales basales
23 pacientes recibieron sesiones adicionales de HIFU
Medidas
de resultados
Eficacia a corto plazo: (1-2 días post-HIFU hasta un mes):
Se considera respuesta completa si se cumplen los tres ítems siguientes:
1. Mejora de los parámetros de imágenes tumorales: disminución en el
tamaño, reducción riego sanguíneo y cambios en señales de imagen
(sugiere necrosis coagulativa)
2. Disminución de los síntomas: aumento en el KPS y/o disminución NRS.
3. Disminución del nivel de AFP . 50%
Se considera respuesta parcial si se cumple el ítem 1 más el 2 o el 1 más
el 3
Eficacia a largo plazo:
– Aumento en las tasas de supervivencia
– Mejora de la CVRS durante el seguimiento
CHC: carcinoma hepatocelular; KPS: estado funcional de Karnofsky; NRS: escalas de cualificación
numérica; AFP: nivel de a-fetoproteína en suero; CVRS: calidad de vida relacionada con la salud valorada
según el cuestionario WHOQOL-BREF.
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
89
Referencia
y diseño
Wu F, 200433
Criterios
de inclusión
y exclusión
Inclusión:
– , 5 tumores sólidos en hígado
– Lesiones detectadas con imagen de ultrasonido
– Karnofsky performance scale $ 70%
– No metástasis extrahepáticas
– Cirrosis Child-Pugh clase A o B
– No historia de encefalopatía hepática
– Nivel de AFP . 200 ng ml–1
– Diagnóstico confirmado por biopsia o lesiones detectadas por imagen
y nivel elevado de AFP (. 200 ng ml–1)
Participantes,
intervención
y seguimiento
N = 55 pacientes con CHC
Serie de casos
Intervencióna:
– Grupo 1: HIFU (n = 26)
– Grupos 2: quimioembolización + HIFU a las 2-4 semanas (n = 29)
Características de los tumores:
– Tamaño tumor: 4 a 14 cm de diámetro (media 8,1863,37):
en 2 pacientes , 5 cm, de 5,1 a 10 cm en 32 y . 10,1 cm en 21
– Clasificación TNM: 15 pacientes estadio II, 16 estadio IIIA
y 24 estadio IIIC
Entre 11 y 19 semanas previas a HIFU, 21 pacientes del grupo 1 recibieron
quimioembolización (media 3,6 sesiones) y 1 paciente radioterapia local
En 32 pacientes el nivel de AFP . 200 ng ml–1
Media de 1,69 sesiones HIFU (rango 1 a 3)
Tiempo de tratamiento HIFU de 2 a 8 horas (media de tiempo 5,5 horas)
43 hombres y 12 mujeres
Media de edad 51,6613,05 años (rango 23 a 73)
Anestesia epidural en 31 pacientes y general en 24 pacientes
Seguimiento 100% de los pacientes. Período de seguimiento medio
de 18 meses (rango 6 a 34 meses)
Medidas
de resultados
Supervivencia:
– Media de supervivencia
– Tasa de supervivencia acumulada
Respuesta tumoral:
– Porcentaje de reducción en el tamaño del tumor respecto del volumen
inicial
CHC: carcinoma hepatocelular; AFP: nivel de a-fetoproteína en suero.
a
El estudio de Wu, F. [et al.]33 no realiza la separación en dos grupos de pacientes ni la comparación entre
los resultados de ambos.
90
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Referencia
y diseño
Li CX, 200434
Participantes,
intervención
y seguimiento
N = 100 pacientes (CHC)
Serie de casos
Intervención: HIFU
Características de los tumores:
– 62 CHC y 38 metástasis hepática
– Tamaño tumor: en 36 pacientes , 5 cm de diámetro, de 5,1 a 10 cm
en 76 y . 10,1 cm en 30
– Número de nódulos: uno en 68 pacientes, dos en 22 pacientes y tres
en 10 pacientes
– Clasificación TNM: 18 pacientes estadio I, 48 estadio II y 34 estadio III
130 tratamientos totales (1,30 sesiones HIFU por paciente)
80 hombres y 20 mujeres
Media de edad 56 años (rango 30 a 56)
Anestesia general en todos los pacientes
Medidas
de resultados
Evaluación de la eficacia se hizo sobre la base de: síntomas clínicos,
pruebas de función hepática, nivel de AFP, RM o TC antes y después
del tratamiento
CHC: carcinoma hepatocelular; AFP: nivel de a-fetoproteína en suero.
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
91
Referencia
y diseño
Zhang L, 200835
Criterios
de inclusión
y exclusión
Inclusión:
Distancia entre tumor y grandes vasosa menor de 1 cm
Serie de casos
Pacientes no susceptibles de cirugía y RFA o PEI no aconsejable, ambos
por localización comprometida del tumor
Exclusión:
– Grado C de Child-Pugh
– Hepatocarcinoma difuso
– Trombosis neoplásica en las ramas de vena porta
– Tiempo de protrombina , 50%
– Plaquetas , 50,000
– . 3 focos tumorales
Participantes,
intervención
y seguimiento
N = 39 pacientes (CHC)
Características de los tumores:
– 42 tumores: uno en 37 pacientes, dos en 1 paciente y tres en 1 paciente
– Tamaño del tumor (media 6 DE): 7,3664,25 cm
– Estadio TNM: 16 estadio II, 12 estadio III, 11 estadio IV
Intervención: HIFU
Seguimiento:
– Corto plazo: TC o RM a las 2 semanas. Si presencia de foco residual:
nueva sesión HIFU y nueva evaluación a las 2 semanas
– Largo plazo: AFP, ecografía y TC o MR cada 2 meses
Mediana de seguimiento: 16,5 meses (rango, 23,8617,2)
23 hombres y 16 mujeres
Media de edad: 53,2 años (rango 25-77)
Anestesia general o epidural en todos los pacientes
Medidas
de resultados
Principales:
Progresión local del tumor y/o lesión de los vasos sanguíneos principales
adyacentes
Secundarios:
Tasa de supervivencia
CHC: carcinoma hepatocelular; AFP: nivel de a-fetoproteína en suero; DE: desviación estándar;
TC: tomografía computarizada; RM: resonancia magnética; RFA: ablación por radiofrecuencia;
PEI: inyección percutánea de alcohol.
a
Vena cava inferior, ramas venosas hepáticas principales, vena porta y sus ramas.
92
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Tumores renales
Referencia
y diseño
Wu F, 200336
Criterios
de inclusión
y exclusión
Inclusión:
Tumor renal maligno en estadio avanzado confirmado por biopsia
Participantes,
intervención
y seguimiento
N = 13 pacientes
Serie de casos
12 pacientes tenían estadio avanzado de carcinoma de células renales
y 1 paciente tenía metástasis renal de cáncer de colon
Mediana de edad: 56,3 años (rango, 36-76 años)
Mediana tamaño tumoral: 8,7 cm (rango, 2-15 cm)
Intervención: HIFU
– Tiempo de sesión: mediana 5,4 horas (1,5-9 horas)
– Número de sesiones: mediana 1,3 sesiones (1-2 sesiones)
– Anestesia epidural en 6 pacientes y general en 7
– Tratamiento paliativo (ablación parcial) en 10 pacientes con enfermedad
localmente avanzada o metástasis y con intención curativa (ablación con
margen de 1 cm de tejido sano) en 3 pacientes con enfermedad limitada
al riñón
Seguimiento:
– Pruebas de laboratorio: examen microscópico de muestras de orina a
mitad de micción a 1, 3, 7 y 14 días y creatinina sérica a 3, 7 y 14 días
post-HIFU
– Prueba de imagen (US, TC o RM): valoración del tamaño tumoral y
persistencia o reducción de flujo sanguíneo tumoral. US a todos los
pacientes a 1 semana y a intervalos de 2-3 meses post-HIFU
– Mediana de seguimiento: 14,1 meses (2-27 meses)
– Seguimiento en 12 (92,3 %) de los 13 pacientes
Medidas
de resultados
– Supervivencia
– Cambios en sintomatología: hematuria, dolor
– Cambios en las pruebas de laboratorio
– Cambios en las pruebas de imagen
– Efectos adversos
US: ultrasonografía; TC: tomografía computarizada; RM: resonancia magnética.
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
93
Tumores de páncreas
Referencia
y diseño
Wu F, 200519
Criterios
de inclusión
y exclusión
Inclusión:
– Diagnóstico confirmado por biopsia (por laparotomía o aguja fina)
– Contraindicación de cirugía
– Tumor localizado en cuerpo o cola del páncreas
– Lesión detectable a US
– Escala de rendimiento de Karnofsky $70%
– No haber recibido tratamientos paliativos durante los 3 meses anteriores
al estudio
Series de casos
Exclusión:
– Inestabilidad hematológica o infección
– Invasión del tumor en pared del duodeno
– Ictericia obstructiva
Exclusión a 15 pacientes (65%) por no cumplir criterios de inclusión
Participantes,
intervención
y seguimiento
N=8
Media edad 62 años (rango, 48 a 86 años)
Características:
– Diámetro del tumor: media 5,89 3 5,40 cm (rango, 4,5-8,0 3 4,0-7,5 cm)
– TNM: 3 pacientes en estadio III y 5 en estadio IV
– 5 pacientes con metástasis a hígado y 1 paciente a hueso
– Todos los pacientes con dolor constante bajo medicación analgésica
Intervención:
– HIFU en todos los pacientes
– Previa administración de 3 mg de 14 péptido somatostatin para inhibir
secreción exocrina y evitar pancreatitis traumática
– Anestesia general en 5 pacientes y epidural en 3
– Sesiones HIFU: 1 en 6 pacientes y 2 en 2 pacientes
– Tiempo de tratamiento: media 1,56 horas (rango, 1,0-2,5 horas)
Seguimiento:
– Registro de síntomas y signos, análisis de amilasa sérica, bilirrubina
y pruebas de función hepática
– Pruebas de imagen (US Doppler, TC, RM): cada 3-6 meses post-HIFU
– Seguimiento 100% de pacientes
Medidas
de resultados
94
Supervivencia
Cambios en los síntomas y signos
Complicaciones
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Tumores en cavidad abdominal
Referencia
y diseño
Li JJ, 200737
Criterios
de inclusión
y exclusión
Inclusión:
– Paciente con tumor recidivante y/o metastático en cavidad abdominal
– No susceptibles de tratamiento quirúrgico, radioterapia y/o quimioterapia
Participantes,
intervención
y seguimiento
N = 17
Series de casos
Tipo de tumor (número de pacientes):
Carcinoma gástrico recidivante (2), cáncer de colon recidivante (3),
neurinoma recidivante (3), neurofibrosarcoma recidivante (1), neurilemoma
(1), cáncer renal derecho recidivante (1), carcinoma recidivante de uréter
derecho (1), cáncer ovárico recidivante y metastático (2), metástasis
abdominal de cáncer cervical (1), liomioma mesentérico (1), liposarcoma
mesentérico (1)
Diámetro máximo del tumor: 3 a 16 cm
Media de edad de 46,9 años (rango 21-65 años)
Intervención:
– HIFU a todos los pacientes previa anestesia general
– Número de sesiones: 1 en 15 pacientes y 2 en 2 pacientes
Seguimiento:
– Evaluación inmediatamente después de HIFU, a los 3 días y al mes
– Seguimiento 100% pacientes
Medidas
de resultados
Evaluación de seguridad (complicaciones locales y sistémicas)
Cambios post-HIFU:
Inmediatos: signos vitales, dolor en área tratada (clasificada por estándares
internacionales), quemaduras de piel, función hepática y renal
A los 3 días: en el exterior e interior del conducto biliar, vesícula biliar, riñón
y tracto gastrointestinal con US
A 1 mes: efectos terapéuticos (TC o RM)
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) extracorpóreo en tumores sólidos
95
Anexo 7. Estudios excluidos
Estudio
Motivo de exclusión
Fruehauf J, et al., 200762
Estudio piloto con prototipo de HIFU unidad móvil
desarrollado por Storz Medical AG (Suiza). Incluyó a 12
mujeres con indicación de histerectomía: 10 pacientes con
fibromas uterinos y 2 con diagnóstico de incontinencia
urinaria por descenso de útero
Gianfelice D, et al., 200344
Población de estudio incluida en Khiat A, et al., 200643
Gianfelice D, et al., 200347
Población de estudio incluida en Khiat A, et al., 200643
Wu F, et al., 200763
Población de estudio incluida en Wu F, et al., 200327
Wu F, et al., 200664
Población de estudio incluida en Wu F, et al., 200327
Wu F, et al., 200665
Población de estudio incluida en Wu F, et al., 200327
Wu F, et al., 200366
Población de estudio incluida en Wu F, et al., 200327
Klingler HC, et al., 200858
HIFU laparoscópico en 10 pacientes con tumores renales
Kennedy JE, et al., 200467
Población de estudio incluida en Illing RO, et al.30
Leslie TA, et al., 200868
Población de estudio incluida en Illing RO, et al.30
96
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
P.V.P.: 10 euros