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HEMATOLOGIA II 2017
ONCOHEMATOLOGÍA
LEUCEMIAS – GENERALIDADES
NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS
(NPMc)
Cátedra Hematología
Dra. Margarita Bragós
LEUCEMIAS
Leucemias
Las leucemias son procesos malignos, de naturaleza
clonal, adquiridos, que invaden médula ósea y sangre
periférica, con posterior sistematización al resto de los
órganos, fundamentalmente bazo e hígado.
Se casifican en:
-Crónicas (mielodies y linfoides)
-Agudas (mielodies y linfoides)
Leucemias
• Conjunto heterogéneo de cuadros hematológicos producidos
por alteraciones en las stem cells (sc) pluripotentes o
comprometidas hemocitopoyéticas (clonal).
• La mayoría presenta alteraciones cariotípicas y/o moleculares
(mutación del ADN).
• Cursan con alteraciones morfológicas de las distintas series
hematopoyéticas.
Leucemias
Los genes reguladores juegan un papel fundamental en el inicio y la
progresión tumoral. En condiciones normales, estos genes participan en la
regulación del ciclo vital de la célula y pueden realizar dos tipos de
funciones:
Protooncogenes: activan los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la
proliferación, contribuyen al inicio o a la progresión tumoral cuando sufren
mutaciones que los activan (oncogenes) de forma permanente o constitutiva
(ganancia de función); este tipo de mutación tiene un efecto dominante:
basta que uno de los dos alelos de la célula esté mutado para que aparezca
la actividad.
Genes supresores de tumores: inhiben dichos procesos e intervienen en el
proceso tumoral si sufren mutaciones que los inactivan (pérdida de función);
este tipo de mutación tiene un efecto recesivo: para eliminar la actividad,
tienen que estar mutados ambos alelos.
Leucemias
Leucemias
Mutaciones adquiridas:
• Pueden observarse en un estudio citogenético y/o en estudios
moleculares.
• Las inversiones, translocaciones, deleciones pueden resultar
en genes de fusión que codifican proteínas de fusión que son
oncogénicas o en la sobreexpresión o subexpresión de genes
que codifican moléculas críticas para el crecimiento celular, la
apoptosis u otras vías de regulación.
Leucemias
Leucemias
Leucemogenesis
•
Proceso de transformación: protooncogen en oncogen
•
Las mutaciones de los factores de transcripción son la mayor
causa de la desregulación que se producen en los procesos
leucémicos.
Estas anormalidades genéticas son también
marcadores tumorales muy importantes que pueden
ser usados para diagnóstico, pronóstico y monitoreo
de la enfermedad (Enfermedad Residual Mínima).
Leucemias
Tipo de
leucemia
Frecuencia
(%)
Incidencia
(100000
hab/año)
Edad de
Presentación
LMC
20
1,4
25-60 años
LLC
25-30
3
50-75 años
3,5
Más frecuente
en adultos
3
Más frecuente en
niños y adolescentes
LA no L
(LMA)
LLA
20
35
Leucemias
Etiología
-Radiaciones ionizantes
-Tóxicos químicos
-Citostáticos (LA secundarias)
-Alteraciones cromosómicas congénitas: sindrome de Down
-Virus
Leucemias
Clasificación
Clásica
Morfológica
FAB (1976)
MIC (1985)
WHO (1999)
Morfológica
Morfológica
Morfológica
Citoquímica
Inmunológica
Inmunológica
Citoquímica
Genética
Clínica
Leucemias
Clasificación
FAB 1976: basada en morfología y citoquímica (% de blastos y maduración)
FAB 1982: basada en morfología e inmunotipificación
WHO 1999: basada en morfología, inmunotipificación,
presentación clínica
citogenética y
WHO 2008: basada en morfología, inmunotipificación, citogenética, presentación
clínica y biología molecular
WHO 2016: revisión de 2008, enfocándose en el significado de los subgrupos
citogenéticos y moleculares.
Leucemias
Métodos diagnósticos
• Morfología SP y MO: tinción de May Grünwald Giemsa. Diferenciación de
blastos, maduración celular y reconocimiento de signos displásicos.
• Citoquímica: define linaje de los blastos; Mieloperoxidasa, PAS, Sudan Black,
Esterasas, Fosfatasa ácida, TRAP (fosfatasa ácida tartrato-resistente), etc.
• Citogenética: detecta anormalidades cromosómicas en el tejido afectado
(importancia diagnóstica y pronóstica). CTG molecular: FISH
• Inmunofenotipo (citómetro de flujo): define linaje de los blastos (mieloide,
linfoide, bifenotípico, marcadores aberrantes, etc).
• Biología molecular: identifica genes de fusión, mutaciones, etc (importancia
diagnóstica, pronóstica y seguimiento de ERM).
Neoplasias Mieloproliferativas Crónicas (NMPc)
1951- Dameshek
Sindromes Mieloproliferativos Crónicos (SMPc)
Grupo heterogéneo de enfermedades que se
caracterizaban por la proliferación autónoma de una,
dos o tres líneas celulares.
2008-WHO
Sindromes Mieloproliferativos Crónicos (SMPc)
Neoplasias Mieloproliferativas Crónicas (NMPc)
En esta clasificación el término “mieloide” incluye todas las
células granulocíticas (neutrófilos, eosinófilos y basófilos),
monocito / macrófago, eritroides, megacariocíticas y mastocitos
2008-WHO
Neoplasias Mieloproliferativas Crónicas (NMPc)








Leucemia Mieloide Crónica (LMC) Filadelfia positivo
[t(9.22)(q34,q11), BCR/ABL]
Leucemia Neutrofílica Crónica (LNC)
Policitemia Vera (PV)
Mielofibrosis Primaria (MFP/MM)
Trombocitemia Esencial (TE)
Leucemia Eosinófila Crónica (LEC)/Sme hipereosinofílico
Enfermedad Sistémica de Mastocitos (ESM)
Otras NMPc no clasificables
2016-WHO
Myeloproliferative neoplasms (MPN)
Chronic myeloid leukemia (CML), BCR-ABL1 positivo
Chronic neutrophilic leukemia (CNL)
Polycythemia vera (PV)
Primary myelofibrosis (PMF)
PMF, prefibrotic/early stage
PMF, overt fibrotic stage
Essential thrombocythemia (ET)
Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified (NOS)
MPN, unclassifiable
Mastocytosis
Myeloid/lymphoid neoplasms with eosinophilia and rearrangement of PDGFRA, PDGFRB, or FGFR1, or
with PCM1-JAK2
Myeloid/lymphoid neoplasms with PDGFRA rearrangement
Myeloid/lymphoid neoplasms with PDGFRB rearrangement
Myeloid/lymphoid neoplasms with FGFR1 rearrangement
Provisional entity: Myeloid/lymphoid neoplasms with PCM1-JAK2
Myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms (MDS/MPN)
Chronic myelomonocytic leukemia (CMML)
Atypical chronic myeloid leukemia (aCML), BCR-ABL1 negativo
Juvenile myelomonocytic leukemia (JMML)
MDS/MPN with ring sideroblasts and thrombocytosis (MDS/MPN-RS-T)
MDS/MPN, unclassifiable
Neoplasias Mieloproliferativas Crónicas (NMPc)
Caracterísiticas comunes





Naturaleza clonal. Mutación de un progenitor
pluripotente
Aumento de precursores mieloides
Esplenomegalia
Fibrosis medular
Tendencia a LA
Leucemia Mieloide Crónica (LMC)
Es la NMPc de mayor importancia por su
frecuencia.
 Hiperplasia
medular de la progenie
granulocítica en distintos estadíos con
similar expresión en sangre periférica
(vuelco armónico).
 Aumento de la progenie megacariocítica e
inhibición de la eritrocítica.

Leucemia Mieloide Crónica (LMC)
Médula ósea
Sangre periférica
Leucemia Mieloide Crónica (LMC)
Epidemiología





Es la más frecuente de las NMPc
Representa el 15 – 20 % del total de las leucemias
Incidencia: 1,4 /100.000 hab./año
Edad de presentación: 30 – 60 años
Afecta a hombres y mujeres en una relación 3:2
Leucemia Mieloide Crónica (LMC)
Evolución (era pre-Imatinib)
Clínico
Leucemia Mieloide Crónica (LMC)
Diagnóstico (fase crónica)
* Síntomas debidos al hipermetabolismo: astenia,
pérdida de peso, febrícula, sudoración nocturna.
Prurito.
* Relacionados al aumento de tamaño del bazo
(esplenomegalia) (90 % de los casos): pesadez
posterior a una comida, saciedad precoz, pérdida de
peso o fenómenos compresivos abdominales.
* Relacionados a la hepatomegalia (50 %).
* Relacionados a la hiperviscosidad por leucostasis
(acumulación anormal de GB en los capilares):
cefaleas, obnubilación.
Leucemia Mieloide Crónica (LMC)
Diagnóstico (fase crónica)
Laboratorio (hemograma)








Hemoglobina moderadamente disminuida: :9-10 g/dl y
en muchos casos normales
Indices hematimétricos normales
Morfología de serie roja: normocítica normocrómica
Aumento de plaquetas (generalmente)
Leucocitosis: 20.000 – 200.000 GB/mm3
Maduración granulocítica completa (no hiatus)
Generalmente basofilia, eosinofilia, trombocitosis
El nº de mieloblastos y promielocitos no supera el 10%
Leucemia Mieloide Crónica (LMC)
Diagnóstico (fase crónica)
Médula ósea





Hiperplasia mieloide a expensas de todos los
estadíos de evolución.
No existe hiatus leucémico
Predominio de mielocitos y metamielocitos.
Megacariocitos aumentados.
Eritropoyesis disminuida
Indice leucoeritroblástico hasta 10:1
Leucemia Mieloide Crónica (LMC)
Diagnóstico (fase crónica)
Médula ósea o sangre periférica: fosfatasa alcalina leucocitaria
VN a 37ºC: 95±20
GRADO 0
GRADO 2
GRADO 3
GRADO 4
LMC: score muy bajo o nulo
Otra NMPc
Leucemia Mieloide Crónica (LMC)
Diagnóstico (fase crónica)
Médula ósea (con heparina): citogenética
-1960: se asocia la LMC con una
alteración cromosómica
-1973: Janet Rowley demostró
que el
GRADO
2 cromosoma Philadelphia
3
era en realidad GRADO
el resultado
de
una translocación recíproca
entre los brazos largos de los
cromosomas
9
y
22;
t(9;22)(q34;q11).
La proteína de fusión BCR-ABL1 se localiza en la superficie citoplasmática de la
membrana celular y adquiere una función nueva transmitiendo señales regulatorias
de crecimiento hacia el núcleo vía RAS/MAPK, phosphatidylinositide 3′-kinase
(PI3K)/AKT y Janus kinase (JAK).
Leucemia Mieloide Crónica (LMC)
Diagnóstico (fase crónica)
Médula ósea (con heparina): citogenética
En LMC al momento del
diagnóstico todas las células de
la médula ósea son Ph +
Bcr/Abl:
gen quimérico, proteína
GRADO
2
GRADO
3
de fusión con
actividad
tirosín
quinasa,
permanentemente
activada (desregulada), aumenta
la adhesión al estroma celular,
aumenta
la
actividad
proliferativa,
disminuye
la
apoptosis.
Leucemia Mieloide Crónica (LMC)
Diagnóstico (fase crónica)
Médula ósea (con heparina): citogenética
La translocación Ph se observa en:
-el 100% de los pacientes con LMC
(casi siempre p210)
GRADO
-el
35%2de LLA del adulto (p190)
GRADO 3
-el 5% de LLA del niño (p190)
-el 3% de LMA
Leucemia Mieloide Crónica (LMC)
Diagnóstico (fase crónica)
Médula ósea o sangre periférica (con EDTA)
Biología molecular para gen de fusión Bcr/Abl (RT-PCR)
GRADO 2
GRADO 3
La presencia del transcripto de fusión bcr-abl permite el diagnóstico y monitoreo de
ERM. Inicialmente fue hecha usando PCR cualitativa para detectar la presencia o
ausencia del transcripto. Ahora, el monitoreo es cuantitativo, midiendo los niveles
de Bcr-Abl por real time PCR (Q-RT-PCR).
Leucemia Mieloide Crónica (LMC)
Diagnóstico (fase crónica)
Otras alteraciones




Hiperuricemia
Aumento de LDH
GRADO 2
Aumento de Histamina
Aumento de TC I
GRADO 3
Leucemia Mieloide Crónica (LMC)
Diagnóstico diferencial
•
•
Con otras NMPc
Reacciones leucemoides: infecciones
bacterianas y neoplasias diseminadas
GRADO 2
GRADO 3
Leucemia Mieloide Crónica (LMC)
Tratamiento
-Transplante alogénico de médula ósea
-Inhibidores de tirosin quinasa (Imatinib, Nilotinib, Dasatinib)
GRADO 3
Leucemia Mieloide Crónica (LMC)
Seguimiento
GB: menor de 10 x106/mm3
Pq: menor de 450000 mm3.
Respuesta
hematológica
Desaparecen las células inmaduras
Sin síntomas clínicos de la leucemia (incluidos la esplenomegalia)
Respuesta
citogenética mayor
Menos del 35% de cél Ph + en MO
Respuesta
citogenética
completa
Ph negativo en MO
Respuesta
molecular mayor
Relación BCR-ABL/ABL entre 0.01-0.1%
Respuesta
molecular completa
BCR-ABL indetectable (menor a 0.01 %)
Policitemia Vera

NMPc de origen clonal

Hiperplasia de las tres
progenies medulares
(especialmente eritrocítica)
en MO

Eritrocitosis en sangre
periférica, acompañada de
leucocitosis y trombocitosis.
Médula ósea

No afecta LB ni LT
Policitemia Vera
Mutación V617F en el gen Janus Kinasa 2
JAK2 (V617F) Valina → Fenilalanina
En 2005 se describió una
mutación adquirida situada en el
exon 14 del gen de la quinasa
JAK2 (tirosín quinasa) ubicada en
el cromosoma 9.
La mutación del gen JAK2 (V617F)
se ha encontrado en la mayoría
(~95%) de los pacientes con PV y
en la mitad (50-60%) de los
pacientes con TE y MFP.
Trombocitemia Esencial
NMPc caracterizada por una trombocitosis mantenida en sangre
periférica (500.000/mm3) y una hiperplasia de megacariocitos
maduros en médula ósea, y que clínicamente se manifiesta por una
tendencia a complicaciones trombóticas y/o hemorrágicas.
La incorporación de recuentos con contadores permitió el diagnóstico precoz.
2-3 casos c/100000 habitantes por año. 5 to 10% tienen una mutación activante
en el gen del receptor de la trombopoyetina (MPL).
Sangre periférica
Médula ósea
Mielofibrosis Primaria(MFP)
Enfermedad clonal de la célula madre progenitora
hematopoyética caracterizada por fibrosis progresiva de la
MO y el desarrollo de hematopoyesis extramedular
• Caracterizada
por:
esplenomegalia,
anemia,
eritroblastosis periférica y fibrosis de médula ósea
Pronóstico: de las NMPc, la MFP es
la de peor pronóstico con una
expectativa de vida estimada entre
5 – 7 años. 5 to 10% tienen una
mutación activante en el gen del
receptor de la trombopoyetina
(MPL).
Médula ósea
osisMielofibrosis
Primaria/ Metapalsia
Primaria(MFP)
Mieloide
Sangre periférica
- Anemia, trombocitosis o trombocitopenia, leucocitosis
o leucopenia
- Morfología leucoeritroblástica
- Poiquilocitosis (hematíes en lágrima o dacriocitos)
- Hipogranulación, hiposegmentación
Trombocitemia
osis Primaria/
Esencial
Metapalsia
/ Mielofibrosis
Mieloide
Primaria
La mayoría de los pacientes con TE (67%) o MFP (88%) que
son JAK2 y MPL negativos, tiene una mutación somática en el
exon 9 de CALR (en el brazo corto del cromosoma 19, gen que
codifica calreticulina).
El curso clínico en estos pacientes es más indolente que en
aquellos pacientes con la mutación Jak2 V617F.
Estas mutaciones en CALR están ausentes en PV.
N Engl J Med
2013;369:2379-90.
Diagnóstico diferencial NMPc
LMC: hiperplasia granulocítica y
megacariocítica. Disminución de la
eritrocítica. Cromosoma Philadelphia
positivo. FAL: nula o muy baja
PV: hiperplasia de todas progenies,
especialmente
eritrocítica.
Cromosoma Philadelphia negativo.
FAL: normal o aumentada. Jak2
positivo (90-95%)
MFP/MM: mielofibrosis. Eritropoyesis
ineficaz. Cuadro leucoeritroblástico.
Cromosoma Philadelphia negativo. FAL:
normal o aumentada. Jak2 positivo
(~50%)
TE: Hiperplasia megacariocítca
Microtrombocitos.
Cromosoma
Philadelphia negativo. FAL: normal
o aumentada. Jak2 positivo (~50%)
La clasificación de los SMPc se realiza por sus características clínicas, morfológicas, citogenéticas y
moleculares: • La demostración del BCR/ABL por la translocación entre los cromosomas 9 y 22
diagnostica a la LMC. • La demostración de un aumento de la masa eritrocitaria de forma clonal
define a la PV. • La presencia de fibrosis en la BMO no asociada a LMC o síndrome mielodisplástico
(SMD) sugiere la MP. • La TE representa una trombocitosis crónica, no reactiva, que no está
relacionada con la LMC, SMD, PV y MFP.