Download Descargar el archivo PDF
Document related concepts
no text concepts found
Transcript
Archivos de Bronconeumología de Infección bronquial crónica Órgano Oficial de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) VOLUMEN 1 · NÚMERO 2 · AÑO 2014 EPOC y bronquiectasias: unas “amistades peligrosas” Autores Miguel Ángel Martínez-García, María José Selma Ferrer, Álvaro Muñoz Reyna Servicio de Neumología. Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia, España Correspondencia Miguel Ángel Martínez-García Servicio de Neumología. Hospital Politécnico y Universitario La Fe Bulevar Sur, s/n. 46016 Valencia, España Tel.:+34 96 386 27 00. E-mail: [email protected] RESUMEN La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y las bronquiectasias comparten tanto como les separa. Ambas son enfermedades crónicas de la vía aérea con un perfil inflamatorio semejante y que producen en el paciente un cuadro clínico y funcional en muchas ocasiones superponible, pero tanto su diagnóstico como su tratamiento y su evolución las hace diferentes. Recientemente se ha descubierto que ambas enfermedades podrían estar relacionadas más allá de lo que el azar puede explicar. Esta asociación podría tener implicaciones terapéuticas y pronósticas especiales que harían que estos pacientes con EPOC y bronquiectasias presentasen un perfil fenotípico, y quizá genotípico, característico. INTRODUCCIÓN La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es enormemente heterogénea. Es muy común que en una consulta monográfica de EPOC encontremos pacientes que en nada se parezcan salvo en que habitualmente presentan o han presentado un hábito tabáquico más o menos importante y que, como consecuencia, asocian una obstrucción crónica al flujo aéreo, condición necesaria para el diagnóstico de la enfermedad. Pero aun con estas semejanzas parecen ser muchas más las diferencias entre ellos: algunos presentan sobrepeso y otros desnutrición, algunos cursan con broncorrea crónica o agudizaciones repetidas mientras que otros, a pesar de presentar una función pulmonar muy deteriorada, apenas sufren agudizaciones. Por otro lado, los pacientes con EPOC presentan alteraciones radiológicas muy diversas, en forma de diferentes grados de enfisema, de grosor de la pared bronquial o de presencia de bronquiectasias, que, lejos de ser un hallazgo incidental, hoy se sabe que se relacionan con el pronóstico de la enfermedad o con la respuesta al tratamiento1-3. Posiblemente esta heterogeneidad en la presentación de lo que hoy conocemos bajo el nombre global de EPOC (y que quizá en un futuro reconozcamos como diferentes síndromes bien diferenciados) sea producida por una combinación e interacción de factores ambientales y genéticos que marquen diferencias de susceptibilidad individual al humo del tabaco, a las infecciones o a la respuesta terapéutica. Con este escenario, están siendo muchos los esfuerzos por delimitar diferentes subgrupos de pacientes con características semejantes, con un pronós- tico similar y sobre todo que demuestren una respuesta homogénea a determinados tratamientos, con el objetivo de personalizar al máximo el mismo y optimizar su efectividad. A estos subgrupos de pacientes identificados a partir de la evidencia científica disponible y de la utilización de las técnicas estadísticas correspondientes se les ha convenido en llamar fenotipos clínicos4. Es posible que, siendo estrictos, existan tantos fenotipos como pacientes, pero desde el punto de vista de la utilidad clínica es necesario identificar aquellos más importantes y que engloben al mayor número de pacientes posible. Ello ha llevado a que, con mayor o menor contundencia científica, se hayan identificado algunos fenotipos en pacientes con EPOC, como el enfisematoso5, el bronquítico crónico6, el agudizador7 o el mixto (EPOC-asma)8, siendo conscientes de que no todos los pacientes pueden identificarse con alguno de estos fenotipos y que otros, por el contrario, comparten características de varios. Las bronquiectasias son una enfermedad inflamatoria crónica de la vía aérea caracterizada por la infección, inflamación y destrucción de la pared bronquial de forma irreversible y habitualmente progresiva que produce su característica dilatación y una clínica de broncorrea purulenta9. Su prevalencia es elevada, siendo posiblemente la tercera enfermedad inflamatoria crónica de la vía aérea por frecuencia, tras la EPOC y el asma. Por otro lado, el número de diagnósticos está aumentando de forma rápida gracias tanto al uso cada vez más frecuente de las tomografías computarizadas que utilizan algoritmos de alta resolución (TCAR) como a la mayor longevidad de la población, lo que hace que el mayor porcentaje de nuevos diagnósticos de bronquiectasias sean realizados en Martínez-García MA, Selma Ferrer MJ, Muñoz Reyna A. Monogr Arch Bronconeumol. 2014;1(2):97–102 97 individuos de edad avanzada10. Por su parte, la EPOC es asimismo una enfermedad crónica de la vía aérea muy frecuente. Se estima que afecta a un 10% de la población general y que su prevalencia también aumenta con la edad, siendo el hábito tabáquico prolongado, con mucho, su causa más frecuente11. Ambas enfermedades comparten en muchos casos mecanismos fisiopatológicos comunes, como la inflamación o la infección bronquial, e incluso podría hipotetizarse que esta inflamación infección bronquial, presente sobre todo en los casos más graves de EPOC, podría generar la aparición de dilataciones bronquiales irreversibles con destrucción de la pared bronquial, lo que encaja con la propia definición de bronquiectasia. Sea como fuere, la identificación tanto de la EPOC como de las bronquiectasias parece ser fundamental, dado que presentan un tratamiento diferente y posiblemente unas connotaciones pronósticas también diferentes. ¿En qué punto de certidumbre nos encontramos en la actualidad acerca de la relación entre EPOC y bronquiectasias? ¿Qué papel juega la presencia de la infección bronquial crónica en la EPOC? ¿Por qué algunos pacientes con EPOC presentan infección bronquial crónica y otros no? ¿Y por qué solo algunos desarrollan bronquiectasias? ¿Es este subgrupo de pacientes con EPOC y bronquiectasias un fenotipo clínico especial? ¿Existe un genotipo subyacente que dé consistencia a este fenotipo? ¿Qué implicaciones terapéuticas podría tener la existencia de esta asociación? Responder a estas preguntas no es en absoluto sencillo con la información que la literatura nos ofrece actualmente; sin embargo, en el presente capítulo se intentará sintetizar los aspectos más relevantes conocidos de esta relación, aquellos que todavía habitan en el reino de la especulación y las consecuencias terapéuticas y de pronóstico que podrían tener. PREVALENCIA DE EPOC Y BRONQUIECTASIAS Como ya ha se ha dicho, tanto la EPOC como las bronquiectasias son dos enfermedades enormemente prevalentes en la población general. Aproximadamente un 10% de la población padece EPOC, cifra que se duplica en edades avanzadas11. Si bien existen escasos estudios epidemiológicos, se estima que la prevalencia de bronquiectasias es de unos 1.100 casos por cada 100.000 habitantes en mayores de 65 años12. Este último dato resulta especialmente significativo, ya que la prevalencia de las bronquiectasias se ha cuadruplicado en la última década, a pesar de que sigue reconociéndose que continúa siendo una enfermedad enormemente infradiagnosticada13. Todo ello hace que en nuestras consultas médicas no sea infrecuente encontrar a pacientes con EPOC que además hayan presentado una tuberculosis o neumonías, con el resultado de bronquiectasias postinfecciosas cuyo impacto sea el de empeorar el curso de la enfermedad de base, al producir una mayor cantidad de síntomas y una peor función pulmonar. De la misma forma no es extraña tampoco la presencia de un fumador crónico con bronquiectasias desde la juventud y que, por lo tanto, además pueda desarrollar una EPOC. Dado que ambas enfermedades comparten criterios clínico-funcionales e incluso fisiopatológicos comunes, la aportación individual de cada enfermedad en estos pacientes a su clínica y pronóstico es difícil de establecer. Quizá la situación más frecuente sea que, en estos casos, se pueda asegurar el diagnóstico de bronquiectasias, dado que se establece mediante criterios radiológicos o morfológicos objetivables, pero que resulte más difícil establecer el diagnóstico de EPOC, dado que ésta se basa fundamentalmente en criterios funcionales (la presencia de una obstrucción crónica al flujo aéreo) que ambas enfermedades suelen compartir. Todo ello hace pensar que un porcentaje no desdeñable de pacientes con EPOC no sean realmente tales, sino pacientes bronquiectásicos, como ha venido a señalar algún 98 estudio14. La aparición sincrónica de estas enfermedades es especialmente importante en pacientes de edad avanzada, donde la prevalencia de ambas, como ya se ha dicho, se encuentra aumentada. PREVALENCIA DE BRONQUIECTASIAS EN PACIENTES CON EPOC Sin embargo, al calcular la prevalencia esperable de pacientes con EPOC y bronquiectasias considerando de forma independiente el impacto epidemiológico de ambas enfermedades, los resultados obtenidos no se correlacionan con los datos que la mayoría de estudios ofrece en la literatura. Del análisis detallado de la Tabla 1 se pueden extraer varias ideas clave: la prevalencia de bronquiectasias en pacientes con EPOC moderada o grave fluctúa entre el 4 y el 57%; parece existir una relación lineal entre la gravedad de la EPOC y la mayor prevalencia de las bronquiectasias y, por último, los criterios radiológicos utilizados para el diagnóstico de bronquiectasias no están presentes en todos los estudios y, de estarlo, no son en todos iguales15-21. ¿Cuál podría ser la explicación de este amplio intervalo de prevalencia de bronquiectasias observado en pacientes con EPOC? Posiblemente la respuesta a esta pregunta resida en las diferentes metodologías de los estudios y en los objetivos primarios que éstos persiguen. Por una parte, las mayores prevalencias se observan en aquellos estudios en los que la realización de una TCAR tiene como objetivo la búsqueda específica de las bronquiectasias, no solo la cuantificación del grado de enfisema o de otros aspectos morfológicos14-16,18,21. Por otro lado, como ya se ha dicho, existen diferentes criterios radiológicos de bronquiectasias y, aunque los más utilizados son los de Naidich et al.22, no todos los estudios expresan los criterios utilizados para este diagnóstico17,19,20. Otros estudios, más modestos, pero diseñados específicamente para la identificación de bronquiectasias, concluyen que aproximadamente la mitad de los pacientes con EPOC grave presentan bronquiectasias3,15,16,18,21. ¿Cuáles son las características de estas bronquiectasias? Habitualmente se trata de bronquiectasias en las que no existe una causa aparente que las pueda justificar (salvo quizá la propia EPOC), y que suelen aparecer en las bases pulmonares, son de tipo cilíndrico y pasan desapercibidas en la radiología simple de tórax, por lo que precisan para su diagnóstico de la realización de una TCAR3,18. IMPACTO DE LAS BRONQUIECTASIAS EN PACIENTES CON EPOC. ¿UN NUEVO FENOTIPO CLÍNICO? Tras la revisión de la literatura, y aun aceptando los resultados del estudio que concluye una menor prevalencia de bronquiectasias en pacientes con EPOC17, se observa tanto una relación lineal entre la aparición de bronquiectasias y la gravedad de la EPOC como una prevalencia de bronquiectasias que está por encima de la que correspondería a la población general. Esto hace que la asociación entre ambas enfermedades sea algo que esté fuera de toda duda y que en cualquier caso lo que debamos preguntarnos es cuál es la prevalencia real de bronquiectasias en pacientes con EPOC y cuáles sus consecuencias de pronóstico y terapéuticas, ya que ambas enfermedades presentan un tratamiento diferente en muchos aspectos23,24. Efectivamente, diversos estudios han observado que la presencia de estas bronquiectasias no responde a una mera curiosidad radiológica, sino que impactan sobre la historia natural de la propia EPOC y generan una serie de circunstancias que han llevado incluso a algunos autores a preguntarse Martínez-García MA, Selma Ferrer MJ, Muñoz Reyna A. Monogr Arch Bronconeumol. 2014;1(2):97–102 sobre la posible existencia de un fenotipo o subgrupo clínico especial de paciente con características, terapia y pronóstico propios, que sería el subgrupo de pacientes con EPOC y bronquiectasias. Este fenotipo incluso ha aparecido ya en algunas guías específicas como tal3,15,25-28. Podríamos ir aun más allá y preguntarnos por qué algunos pacientes con EPOC asocian bronquiectasias y otros no, de la misma forma que algunos fumadores desarrollan EPOC y otros no. Una explicación a este fenómeno reside seguramente en la diferente expresión o predisposición genética de algunos individuos con EPOC al padecimiento de infecciones de repetición, a la colonización bronquial por microorganismos potencialmente patógenos o a la diferente respuesta a los tratamientos actuales, que favorecieran el desarrollo de bronquiectasias. Siendo conscientes de que en este punto habitamos en el mundo de las hipótesis, dado que son actualmente desconocidas cuáles podrían ser estas alteraciones genotípicas que se relacionaran con las características fenotípicas de estos individuos, de la revisión de la literatura parece extraerse que algunos polimorfismos del factor de necrosis tumoral alfa, la metaloproteinasa-9 y otras proteasas podrían jugar un papel importante en esta relación. Estas moléculas se han relacionado tanto con una mayor predisposición a la infección bronquial crónica y a la presencia de inflamación bronquial como con la presencia de bronquiectasias, y por lo tanto podrían ser interesantes objetos de estudio para futuras investigaciones29-31. ¿Podemos por lo tanto hablar de un nuevo fenotipo clínico? Si aceptamos como definición de fenotipo clínico la publicada por Han et al.4, en la que el grupo de pacientes formado debe presentar unas connotaciones clínicas, de pronóstico y terapéuticas comunes, es posible que sí, si bien es cierto que ello debería ser corroborado por estudios de mayor tamaño. Sin duda los dos aspectos que mayor consistencia proporcionan a la definición de fenotipo son la existencia de un tratamiento y un pronóstico característicos. En lo referente al tratamiento, el diferente manejo que supone la existencia o no de bronquiectasias parece evidente, dado que existen normativas nacionales e internacionales que establecen pautas específicas de tratamiento para pacientes con bronquiectasias independientemente de su etiología23,24, y que suelen ser diferentes a las de pacientes con EPOC32. Un ejemplo claro es la mayor evidencia científica existente para el tratamiento con broncodilatadores, corticoides inhalados o inhibidores de la fosfodiesterasa 4 en pacientes con EPOC32, con escasa evidencia en pacientes con bronquiectasias23,24, y en contrapartida, sin embargo, la mayor evidencia científica existente para el tratamiento con macrólidos o antibióticos inhalados en pacientes con bronquiectasias23,24. Este punto es especialmente interesante, dado que abre un excelente campo de investigación terapéutica de nuevos productos para estos pacientes. En este sentido ya han sido puestos en marcha o están en fase de diseño varios estudios que analizan el efecto que podrían tener algunos antibióticos inhalados en pacientes con EPOC e Tabla 1 Estudios realizados en pacientes con EPOC con información sobre la prevalencia de bronquiectasias Pacientes, n Gravedad EPOC Prev. BQ O’Brien et al. (2000)14 110 Global Mod.-grave Patel et al. (2004)15 54 García-Vidal et al. (2009)16 Autores TCAR Objetivo 1º Criterios dx de BQ 27% 42% Sí BQ Naidich Mod.-grave 52% Sí BQ Smith 188 Mod.-grave 52% Sí BQ Naidich Agustí et al. (2010)17 Estudio ECLIPSE 2.164 Leve Moderada Grave 2% 4% 8% Sí Cuantificación de enfisema N/A Martínez-García et al. (2011)18 100 Mod.-grave 57,6% Sí BQ Naidich Bafadhel et al. (2011)19 75 Cualquiera (FEV1 46%) 27% Sí Fenotipos radiológicos Naidich Stewart et al. (2012)20 Estudio COPDgene 3.636 GOLD 2 GOLD 3 GOLD 4 18% 24% 24% Sí Fenotipos radiológicos N/A Kumar et al. (2012)21 410 Cualquiera (FEV1 52%) 41% Sí Fenotipos radiológicos 0-5 puntos Martínez-García et al. (2013)3 201 Mod.-grave 57,2% Sí BQ Naidich Prev. BQ: Prevalencia de bronquiectasias. TCAR: Tomografía computarizada de tórax de alta resolución. N/A: No disponible Martínez-García MA, Selma Ferrer MJ, Muñoz Reyna A. Monogr Arch Bronconeumol. 2014;1(2):97–102 99 infección bronquial crónica para evitar su progresión a bronquiectasias (www.clinicaltrials.gov). En cuanto al pronóstico, algunos datos en la literatura ofrecen resultados que invitan a pensar que aquel subgrupo de pacientes con EPOC que presentan bronquiectasias podría tener un peor pronóstico. Patel et al. y Martínez-García et al. en sendos estudios en pacientes con EPOC observaron que aquellos con bronquiectasias presentaban un mayor número y duración de las exacerbaciones, dato relacionado a su vez con una mayor mortalidad15,18. Por último, Martínez-García et al., en un reciente estudio, observaron de forma directa cómo la presencia de bronquiectasias se relacionaba con una mayor mortalidad en pacientes con EPOC de forma independiente al grado de afectación de la función pulmonar, al índice BODE y al número de exacerbaciones3. Todos estos datos, si bien deben corroborarse con estudios de mayor tamaño, parecen indicar que efectivamente los pacientes con EPOC y bronquiectasias deberían ser considerados como un fenotipo clínico especial, posiblemente relacionado con el fenotipo clínico bronquítico crónico y con el agudizador, y que quizá sean la evolución natural de un fenotipo más amplio, correspondiente al fenotipo clínico infeccioso o colonizado, formado por aquellos pacientes con EPOC que, sin haber desarrollado bronquiectasias, tienen un importante riesgo de desarrollarlas al presentar una infección o colonización bronquial crónica por microorganismos potencialmente patógenos33. ¿EXISTE UNA RELACIÓN DE CAUSALIDAD ENTRE EPOC Y BRONQUIECTASIAS? El escalafón final en términos de asociación que podría establecerse entre ambas enfermedades sería la demostración de una relación de causalidad en la que la EPOC funcionaría como factor de riesgo, capaz a lo largo de su evolución natural de producir bronquiectasias y que, por lo tanto, de- biéramos considerar a las bronquiectasias como la evolución natural de la EPOC, que sería tan solo un marcador de gravedad en estadios avanzados de esta enfermedad34. En este sentido es absolutamente necesario, además de cumplir el resto de criterios de Bradford-Hill, que exista una relación temporal. Por lo tanto, una relación de causalidad entre ambas enfermedades tan solo podrá establecerse con la realización de estudios secuenciales de TCAR en los que pueda demostrarse que pacientes con EPOC sin bronquiectasias generen nuevas bronquiectasias en el futuro que no hayan sido producidas por otra enfermedad concomitante durante el periodo de estudio. El problema fundamental a la hora de sacar conclusiones válidas de este tipo de estudios es que la ventana temporal de la génesis de bronquiectasias puede que sea muy amplia, posiblemente de años. Ello hace que estos análisis solo sean concebibles en el seno de los grandes estudios epidemiológicos sobre EPOC, algunos ya puestos en marcha17,35, que intentan dibujar la historia natural de la enfermedad, y en los que la realización de TCAR seriados, con la búsqueda activa de bronquiectasias por parte de los investigadores con unos criterios diagnósticos establecidos y uniformes, arrojaría datos fidedignos de la existencia o no de una relación de causa-efecto. ¿Qué podemos decir hasta el momento? A día de hoy tan solo podemos establecer la hipótesis, utilizando el sentido común, de que esta relación de causalidad es posible que exista, por varios hechos fundamentales. Por un lado, por la asociación encontrada entre ambas enfermedades3,15-21; por otro lado, porque al menos en un 35-50% de las bronquiectasias no es posible atribuir una posible causa generadora36, y en estos pacientes la presencia de EPOC es frecuente, pero fundamentalmente porque los mecanismos fisiopatológicos que explican la formación de bronquiectasias y la existencia de una infección bronquial crónica en pacientes con EPOC parecen encajar bien con esta hipótesis. En la Figura 1 se puede observar cómo el desarrollo de una infección bronquial crónica por mi- Figura 1 Hipótesis fisiopatológica que explicaría la posible formación de bronquiectasias en pacientes con EPOC de moderada a grave EPOC MODERADA-GRAVE Nueva infección bacteriana Inflamación bronquial Intensidad de los síntomas Carga bacteriana Colonización Agudización Respuesta inmune + Antibióticos Erradicación No erradicación Teoría “Fall and rise” de la colonización / infección crónica en la EPOC 100 Inflamación bronquial persistente Infección persistente Lesión pared bronquial BRONQUIECTASIAS Lesión escalera mucociliar Productos líticos bacterianos Productos enzimáticos inflamatorios Círculo vicioso de Cole para la formación de bronquiectasias Martínez-García MA, Selma Ferrer MJ, Muñoz Reyna A. Monogr Arch Bronconeumol. 2014;1(2):97–102 croorganismos potencialmente patógenos en pacientes con EPOC, en especial en las formas graves de la enfermedad —en las que la infección inicial o tras una agudización no ha podido ser eliminada por completo por los mecanismos de defensa del paciente o el tratamiento antibiótico utilizado—, podría ser el inicio de la progresiva destrucción de la pared bronquial y la producción por lo tanto de bronquiectasias. Ello sería debido tanto a la infección existente como a la inflamación secundaria, con lo que se perpetuaría el ciclo al lesionar los mecanismos locales de defensa pulmonar, en especial los relacionados con la escalera mucociliar34. CONCLUSIONES Existe un delicado equilibrio entre la aceptación de un número limitado de fenotipos clínicos de EPOC y el desmenuzamiento excesivo en grupos de pacientes, que dificultaría la aplicabilidad clínica de este proceso. Con ello, algunas guías terapéuticas aceptan que las agudizaciones, la clínica (bronquitis crónica), los hallazgos radiológicos (enfisema) o ciertos rasgos fisiopatológicos (fenotipo mixto) generan conglomerados de pacientes con características comunes. Sin embargo, es probable que existan fenotipos diferentes de los ya propuestos que vayan ganando fuerza a la hora de establecerse con entidad propia, si atendemos a la literatura científica que va acumulándose al respecto. Un claro ejemplo podría ser la existencia de un fenotipo infeccioso definido como aquel en el que existe una situación de colonización / infección bronquial crónica que pudiera derivar en alteraciones morfológicas persistentes en forma de bronquiectasias, lo que marcaría un cambio en la terapia y posiblemente también en el pronóstico del paciente. Futuros estudios deberán dar una respuesta fidedigna a esta circunstancia. Bibliografía 1. Zulueta JJ, Wisnivesky JP, Henschke CI, Yip R, Farooqi AO, McCauley DI, et al. Emphysema scores predict death from COPD and lung cancer. Chest. 2012;141:1216–23. 2. Han MK, Bartholmai B, Liu LX, Murray S, Curtis JL, Sciurba FC, et al. Clinical significance of radiological characterizations in COPD. COPD. 2009;6:459–67. 3. Martínez-García MA, De la Rosa D, Soler-Cataluña JJ, Donat Y, Catalán Serra P, Agramunt M, et al. Prognostic value of bronchiectasis in patients with moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187:823–31. 4. Han MK, Agustí A, Calverley PMA, Celli BR, Criner G, Curtis JL, et al. Chronic obstructive pulmonary disease phenotypes. The future of COPD. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182:598–604. 5. Casanova C, Cote C, De Torres JP, Aguirre-Jaime A, Marín JM, Pinto-Plata V, et al. Inspiratory-to-total lung capacity ratio predicts mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:591–7. 7. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, Locantore N, Müllerova H, Tal-Singer R, et al. Susceptibility to exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2010;363: 1128–38. 8. Wardlaw AJ, Silverman M, Siva R, Pavord ID, Green R. Multidimensional phenotyping: Towards a new taxonomy for airway disease. Clin Exp Allergy. 2005;35:1254–62. 9. O’Donnell AE. Bronchiectasis. Chest. 2008;134:815–23. 10.Nicotra MB, Rivera M, Dale AM, Shepherd R, Carter R. Clinical, pathophysiologic, and microbiologic characterization of bronchiectasis in an aging cohort. Chest. 1995;108:955–61. 11.Miravitlles M, Soriano JB, García-Río F, Muñoz L, DuranTauleria E, Sánchez G, et al. Prevalence of COPD in Spain: impact of undiagnosed COPD on quality of life and daily life activities. Thorax. 2009;64:863–8. 12.Seitz AE, Olivier KN, Adjemian J, Holland SM, Prevots DR. Trends in bronchiectasis among Medicare beneficiaries in the United States, 2000-2007. Chest. 2012;142:432–9. 13.Weycker D, Edelsberg J, Oster G. Prevalence and economic burden of bronchiectasis. Clin Pulm Med. 2005;12:205–9. 14.O’Brien CO, Guest PJ, Hill SL, Stockley RA. Physiological and radiological characterisation of patients diagnosed with chronic obstructive pulmonary disease in primary care. Thorax. 2000;55:635–42. 15.Patel IS, Vlahos I, Wilkinson TMA, Lloyd-Owen SJ, Donaldson GC, Wilks M, et al. Bronchiectasis, exacerbations indices, and inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170:400–7. 16.García-Vidal C, Almagro P, Romaní V, Rodríguez-Carballeira M, Cuchi E, et al. Pseudomonas aeruginosa in patients hospitalised for COPD exacerbations: a prospective study. Eur Respir J. 2009;34:1072–8. 17.Agustí A, Calverley PM, Celli B, Coxson HO, Edwards LD, Lomas DA, et al. Evaluation of COPD longitudinally to identify predictive surrogate endpoints (ECLIPSE) investigators. Characterization of COPD heterogeneity in the ECLIPSE cohort. Respir Res. 2010;11:122–36. 18.Martínez-García MA, Soler-Cataluña JJ, Donat Sanz Y, Catalán Serra P, Agramunt Lerma M, Ballestín Vicente J, et al. Factors associated with bronchiectasis in chronic obstructive pulmonary disease patients. Chest. 2011;140:1130–7. 19.Bafadhel M, Umar I, Gupta S, Raj JV, Vara DD, Entwisle JJ, et al. The role of CT scanning in multidimensional phenotyping of COPD. Chest. 2011;140:634–42. 6. Miravitlles M, Calle M, Soler-Cataluña JJ. Fenotipos clínicos de la EPOC. Identificación, definición e implicaciones para las guías de tratamiento. Arch Bronconeumol. 2012;48:86–98. Martínez-García MA, Selma Ferrer MJ, Muñoz Reyna A. Monogr Arch Bronconeumol. 2014;1(2):97–102 101 20.Stewart JI, Maselli DJ, Anzueto A, Criner GJ, Han MK, Martínez FJ, et al. Clinical impact of CT radiological feature of bronchiectasis in the COPDGene cohort. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185:A3656. 21.Kumar N, Lai D, Sansom B, Nair A, Vhalos I, Baker EH. Relative impact of emphysema, bronchial wall thickening and bronchiectasis severity on lung function, infection and outcomes in COPD. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185:A6621. 22.Naidich DP, McCauley DI, Khouri NF, Stitik PP, Siegalman SS. Computed tomography of bronchiectasis. J Comput Assist Tomogr. 1982;6:437–44. 23.Vendrell M, De Gracia J, Olveira C, Martínez-García MA, Girón R, Máiz L, et al. Normativa sobre el diagnóstico y tratamiento de las bronquiectasias. Arch Bronconeumol. 2008;44:629–40. 24.Pasteur MC, Bilton D, Hill AT and the British Thoracic Society Bronchiectasis non-CF Guideline Group. British thoracic society guideline for non-CF bronchiectasis. Thorax. 2010;65:i1-i58. 25.Gursel G. Does coexistence with bronchiectasis influence intensive care unit outcome in patients with COPD? Heart Lung. 2006;35:58–65. 26.Koblizek V, Chlumsky J, Zindr V, Neumannova K, Zatloukal J, Zak J, et al. Chronic obstructive pulmonary disease. Official diagnosis and treatment guidelines of the Czech Pneumological and Physiological Society; a novel phenotypic approach to COPD with patient-oriented care. Biomed Pap Med Fac Palacky Olomouc Czech Repub. 2013;157:189–201. 29.Kim WJ, Hoffman E, Relly J, Hersch C, DeMeo D, Washko G, et al. Association of COPD candidate genes with computed tomography emphysema and airway phenotypes in severe COPD. Eur Respir J. 2011;37:39–43. 30.Ito I, Nagai S, Handa T, et al. Matrix metalloproteinasa-9 promoter polymorphism with upper lung dominant emphysema. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172:1378–82. 31.Patuzzo C, Gilè LS, Zorzetto M, Trabetti E, Malerba G, Pignatti PF, et al. Tumor necrosis factor gene complex in COPD and disseminated bronchiectasis. Chest. 2000;117:1353–8. 32.Guía de práctica clínica para el diagnóstico y tratamiento de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Guía española de la EPOC (GesEPOC). Arch Bronconeumol. 2012;48:1–83. 33.Matkovic Z, Miravitlles M. Chronic bronchial infection in COPD. Is there an infective phenotype? Respir Med. 2013;107:10–22. 34.Martínez-García MA, Soler-Cataluña JJ. EPOC bronquiectasias. Arch Bronconeumol. 2010;46:11–7. y 35.Regan EA, Hokanson JE, Murphy JR, Make B, Lynch DA, Beaty TH, et al. Genetic epidemiology of COPD (COPDGene) study design. COPD. 2010;7:32–43. 36.Pasteur MC, Helliwell SM, Houghton SJ, Webb SC, Foweraker JE, Coulden RA, et al. An investigation into causative factors in patients with bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162:1277–84. 27.O’Donnell AE. Bronchiectasis in patients with COPD. A distinct COPD phenotype? Chest. 2013;140:1107–8. 28.Stockley RA. Bronchiectasis with chronic obstructive pulmonary disease. Association or a further phenotype? Am J Respir Crit Care Med. 2013;187:786–9. 102 Martínez-García MA, Selma Ferrer MJ, Muñoz Reyna A. Monogr Arch Bronconeumol.2014;1(2):97–102