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PALUDISMO EN UN NIÑO PREVIAMENTE
TRATADO. CASO 491
Un niño ecuatoguineano de 12 años acude a Urgencias por presentar desde hace 4 días fiebre de hasta
40ºC, dolor abdominal, náuseas y vómitos. Había llegado ese mismo día de EEUU, donde había
permanecido un mes después de haber visitado durante otro mes Guinea Ecuatorial. El paciente vive
habitualmente en España. La madre refiere que en la segunda semana de su estancia en América
presentó un episodio febril que motivó su ingreso en un hospital privado, donde recibió tratamiento
antipalúdico con Malarone® (atovaquona/proguanil). En el informe que aporta la familia no consta
información clínica y tampoco se especifica cómo se realizó el diagnóstico. En la exploración no se
observaba ninguna alteración relevante y el hemograma y los parámetros bioquímicos eran normales. El
pediatra solicitó al laboratorio urocultivos y hemocultivos, una gota gruesa y la detección de antígenos
palúdicos en sangre (Binax®: fHRP2, proteína rica en histidina de P. falciparum y aldolasa, antígeno
común a las cuatro especies).
Según la historia del paciente ¿qué resultados cabría esperar en
las pruebas diagnósticas de malaria?
Ante esta historia se abren varias posibilidades:
El niño pudo haber sufrido un paludismo correctamente diagnosticado y tratado y actualmente presenta
otro proceso infeccioso diferente. En este caso la gota gruesa sería negativa y los antígenos palúdicos
podrían ser positivos o negativos, ya que las proteínas palúdicas que detecta el kit pueden permanecer en
sangre hasta 4 semanas después de un tratamiento eficaz.
El niño pudo haber sufrido un paludismo por una especie con periodo de incubación corto ( falciparum,
que es el más habitual en África Central) tratado correctamente con Malarone® y actualmente presentar
otro episodio por otra especie endémica en Guinea Ecuatorial y con periodo de incubación más largo o
una recaída por hipnozoítos hepáticos (P. malariae o P. ovale). En ese caso, la gota gruesa sería positiva
para alguna de estas dos especies; de los antígenos palúdicos, la fHRP2 sería negativa, y la aldolasa
podría ser positiva o negativa, ya que tan sólo se detecta en un 30-40 % de las infecciones por P. ovale y
en un porcentaje también bajo en el caso de P. malariae.
El niño pudo haber sufrido un paludismo tratado incorrectamente con Malarone® y la infección persistió
porque se le administró una dosis baja del fármaco. El paciente presentó una mejoría clínica inicial pero
después se produjo una recrudescencia. En este caso, en la gota gruesa se observarían formas
compatibles con falciparum, la fHPR2 sería positiva y la aldolasa podría ser positiva o negativa, según la
intensidad de la infección.
El niño pudo haber sufrido un paludismo tratado correctamente con Malarone® pero no se curó porque
el parásito era resistente al fármaco. En este caso, en la gota gruesa se observarían formas compatibles
con falciparum, la fHPR2 sería positiva y la aldolasa podría ser positiva o negativa, según la intensidad de
la infección. Esta es la opción menos probable ya que hasta ahora se han descrito muy pocos casos de
resistencia al Malarone®.
La prueba rápida de detección de antígenos palúdicos en sangre realizada en Urgencias fue positiva
para los dos antígenos, y en la gota gruesa se observaron trofozoítos de P. falciparum. El recuento
parasitario era inferior al 1% (6.400 trofozoítos/microlitro).
Una prueba de PCR múltiple confirmó el diagnóstico microscópico.
¿Qué utilidad tienen las técnicas de diagnóstico molecular de esta
enfermedad en la práctica clínica?
La PCR fue positiva para P. falciparum. Las técnicas de PCR convencionales se utilizan actualmente para
el diagnóstico tardío de casos de malaria con parasitemias muy bajas indetectables por microscopía. En
algunos centros españoles, hasta 1 de cada 10 casos de malaria se diagnostican por este método y es
especialmente útil en pacientes inmigrantes semiinmunes oligo o asintomáticos y en pacientes VIH
positivos con parasitemias muy bajas. Otros aspectos relevantes del diagnóstico por PCR es la utilidad en
los procesos de control de calidad de la microscopía y las pruebas rápidas y en la detección de
parasitemias sincrónicas mixtas.
Con todo, se están desarrollando actualmente técnicas de PCR múltiple a tiempo real que pueden
utilizarse en el diagnóstico clínico diario; algunas técnicas rápidas de identificación de ADN palúdico
como el sistema LAMP permiten detectar parasitemias de hasta 2 parásitos por microlitro en menos de
30 minutos sin necesidad de termociclador ni equipamiento especial. Se trata de un método sencillo,
rápido y específico para la amplificación de ácidos nucleicos en el que los cebadores reconocen
determinadas regiones de la secuencia de la diana y se unen a ellas. En el procedimiento LAMP se
emplea una ADN-polimerasa con actividad de desplazamiento de cadena y funciona a una temperatura
constante de aproximadamente 65°C. Los procesos de amplificación y detección de la secuencia diana
tienen lugar en un solo paso. Esta técnica podría utilizarse en laboratorios pequeños y sería un auténtico
avance para los países de renta baja con alta prevalencia de malaria.
¿Cuáles son las principales complicaciones de la infección por
falciparum y que utilidad tiene el examen microscópico con
recuento parasitario en estos casos?
Se calcula que se producen unos 200 millones de episodios de malaria al año, de los que entre 4 y 6 son
graves y provocan aproximadamente 1 millón de muertos, la mayoría en África. Las manifestaciones
clínicas de la malaria grave son complejas y varían según la edad y, sobre todo, el estado de inmunidad
parcial o semiinmunidad del paciente, lo que depende principalmente de la intensidad de la transmisión
en un área geográfica determinada. El estado de un paciente con síntomas leves puede evolucionar a una
forma grave en cuestión de horas y presentar una o más de las siguientes complicaciones: coma, malaria
cerebral, acidosis metabólica, anemia grave que requiere transfusión, hipoglucemia, insuficiencia renal o
edema pulmonar agudo. En esta fase, la mortalidad en los pacientes tratados es del 15-20% y los
pacientes sin tratamiento fallecen casi siempre. En general, la mortalidad de la enfermedad
diagnosticada y tratada correctamente es del 0,1%.
A diferencia de las otras especies productoras de malaria benigna (P. ovale, P. vivax y P. malariae), P.
falciparum invade eritrocitos de todas las edades y puede afectar a más del 80% de la población de
hematíes con lo que aumenta la posibilidad de que la infección cause una enfermedad grave. La relación
entre la parasitemia y el pronóstico es compleja. En general, la mortalidad aumenta en los pacientes con
parasitemias superiores al 3% o con más de 100.000 parásitos por microlitro; sin embargo, los individuos
con semiinmunidad (antecedentes de infecciones repetidas) pueden tolerar parasitemias muy superiores
con síntomas mínimos; en cambio, los pacientes sin ninguna inmunidad pueden fallecer con recuentos
muy inferiores. Por otro lado, la predominancia de parásitos maduros en sangre periférica indica que una
proporción mayor de parásitos se encuentra secuestrada en los órganos y se asocia a peor pronóstico que
en los pacientes en que sólo se observan trofozoítos jóvenes. En la malaria grave, la presencia de
esquizontes o de un índice elevado de formas maduras de P. falciparum (>20% ó >10.000 trofozoitos por
microlitro con pigmento visible), o de más del 5% de neutrófilos con pigmento palúdico en sangre
periférica, se acompaña de peor pronóstico.
¿Cuál sería el tratamiento de elección en este caso?
Al confirmarse la infección por P. falciparum, se habló de nuevo con la familia y se confirmó que el niño
(que pesaba 60 kg) había recibido una dosis de dos comprimidos de Malarone® pediátrico, adecuada solo
para niños de hasta 40 kg de peso. Con el antecedente de haber recibido una dosis insuficiente, cabía la
posibilidad de repetir un ciclo completo a una dosis normal del mismo fármaco. Sin embargo, parecía más
seguro administrar otro tratamiento combinado con fármacos distintos y se planteó la posibilidad de
utilizar Coartem® (artemeter/lumefantrina). Los TCA (tratamientos combinados con artemisinas) son
actualmente en África los tratamientos antipalúdicos de elección que recomiendan la OMS y la mayoría
de las agencias sanitarias estatales. Ofrecen las ventajas de una acción esquizonticida rápida, una
sensibilidad casi universal de las cepas a los fármacos y un perfil de tolerabilidad excelente. Debido a su
corta semivida de eliminación, deben asociarse siempre a otros antipalúdicos de acción más lenta para
asegurar la eliminación de los parásitos y evitar la aparición de cepas resistentes. En Europa, solo está
autorizado por la EMEA (Agencia Europea del Medicamento) el Coartem®, un fármaco que no está
comercializado en España y solo puede obtenerse por ahora solicitándolo al Departamento de
Medicamentos Extranjeros del Ministerio de Sanidad y Consumo. Como este proceso puede tardar varios
días, se prefirió administrar un tratamiento clásico combinado de quinina y doxiciclina durante 7 días y
se realizó posteriormente un control con gota gruesa. Esta opción requirió prolongar el ingreso del niño
hasta finalizar el tratamiento. En los casos de malaria grave, el tratamiento de elección es quinina o
quinidina intravenosa con monitorización cardíaca para vigilar la aparición de arritmias inducidas por
estos fármacos. En la práctica, esto supone el ingreso en la UCI y en los hospitales en que no existe UCI
pediátrica es necesario trasladar a los niños con malaria grave a un centro adecuado. Desde hace algunos
años se está utilizando en Asia el artesunato intravenoso para el tratamiento de la malaria grave con
excelentes resultados. Para administrar este fármaco no es necesaria la monitorización cardíaca y su
perfil de tolerabilidad es notablemente mejor que el de la quinina iv. Sin embargo, en España no puede
utilizarse por ahora porque actualmente sólo se fabrica en China y la EMEA y la FDA no autorizan su uso
en Occidente ya que las compañías chinas no siguen las BPF (Buenas Prácticas de Fabricación) que
exigen estas agencias.
Bibliografía
El laboratorio de microbiología ante las enfermedades parasitarias importadas. Procedimientos en
Microbiología Clínica. Recomendaciones de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y
Microbiología Clínica. Documento en página Web:
http://www.seimc.org/documentos/protocolos/microbiologia/. Accedido el 10 de octubre de 2010.
Polley SD, Mori Y, Watson J, et al. Mitochondrial DNA targets increase sensitivity of malaria detection
using loop mediated isothermal amplification. J Clin Microbiol 2010; 48: 2866-71.
Caso descrito y discutido por:
Juan Cuadros
Servicio de Microbiología
Hospital Príncipe de Asturias
Alcalá de Henares. Madrid
Correo electrónico: [email protected]
Palabras Clave: Paludismo, Malaria, Plasmodium falciparum.