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RECOMENDACIONES
PARA EL
DIAGNÓSTICO Y
TRATAMIENTO DE
LA LEUCEMIA
LINFÁTICA CRÓNICA
Asociación Andaluza de Hematología y
Hemoterapia
Grupo
Andaluz
de
Neoplasias
Linfoides
2ª edición
Guía para el diagnóstico y tratamiento de la LLC
Asociación Andaluza de Hematología y Hemoterapia
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Grupo Andaluz de Neoplasias Linfoides
Almagro Sánchez de la Puerta, Manuel
Durán Nieto, Mª Soledad
Pérez Fernández, Inmaculada
Capote Cádiz, Francisco Javier
Casanova Espinosa, María
De la Cruz Vicente, Fátima
Durán Cabral, José María
Espeso de Haro, Manuel
Fernández Valle, Mª Carmen
Ferrer Chaves, Carmen
García Pérez, Mª José
Guzmán Zamudio, José Luis
Jiménez Gonzalo, Francisco José
Medina Pérez, Mª Ángeles
Ríos Herranz, Eduardo
Rodríguez Fernández, Alicia
Rodríguez Fernández, Mª José
Rodríguez Rodríguez, Juan Nicolás
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GRUPO DE TRABAJO
Coordinador
Eduardo Ríos Herranz.
Servicio de Hematología.
Hospital Universitario Virgen de Valme.
Sevilla
Grupo de Trabajo
Francisco José Jiménez Gonzalo. Hospital Comarcal de la Merced. Osuna.
Alicia Rodríguez Fernández. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla.
Juan Nicolás Rodríguez Rodríguez. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva.
Fátima de la Cruz Vicente. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.
(en representación del Grupo Andaluz de LLC).
Revisor externo
Ana Marín Niebla. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.
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SUMARIO
PERIODO DE VIGENCIA Y EVALUACIÓN ...................................................................... 5
DEFINICIÓN DE LA ENFERMEDAD .............................................................................. 6
DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD .......................................................................... 9
SISTEMAS DE ESTADIAJE ......................................................................................... 14
FACTORES PRONÓSTICOS DE LA LLC ........................................................................ 16
BASES RACIONALES DEL TRATAMIENTO .................................................................. 23
CRITERIOS DE RESPUESTA ....................................................................................... 29
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS ........................................................................................ 31
TRATAMIENTO DE LA LLC ........................................................................................ 35
TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA ......................................................................... 37
TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA ........................................................................ 41
PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA .................................................................................. 43
COMPLICACIONES AUTOINMUNES .......................................................................... 45
ESQUEMAS QUIMIOTERÁPICOS .............................................................................. 51
CONSIDERACIONES CON EL USO DE RITUXIMAB EN LLC ........................................... 53
CONSIDERACIONES CON EL USO DE ALEMTUZUMAB EN LLC .................................... 54
BIBLIOGRAFÍA ......................................................................................................... 57
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PREFACIO
Es para mí una gran satisfacción el poder presentaros este documento, fruto del gran trabajo
realizado por el Grupo Andaluz de Neoplasias Linfoides, bajo la extraordinaria coordinación del
Dr. Eduardo Ríos Herranz.
En esta breve monografía, vais a encontrar el resultado del trabajo de consenso, realizado por
los miembros del Grupo, orientado a la mejor comprensión y esquematización de aspectos
relacionados con el diagnóstico y tratamiento de la Leucemia Linfática Crónica. El trabajo está
fundamentado no sólo en el consenso -como ya he reseñado- sino, también en el rigor científico
como debe corresponder a cualquier publicación médica, y está avalado por la cualificación
profesional de los hematólogos componentes del Grupo.
En definitiva, quiero expresar mi reconocimiento a los autores y mi agradecimiento como
presidente de la AAHH porque con acciones como ésta, ponemos en valor las líneas de trabajo
emprendidas en nuestro ámbito territorial, al tiempo que ponemos a disposición de todos, una
buena herramienta para la ayuda en la toma de decisiones correctas a favor de nuestros
pacientes hacia quienes dirigimos nuestros máximos esfuerzos para ofrecerles una atención de
calidad y orientada hacia la excelencia clínica.
Recibid, pues, mi agradecimiento en nombre de los hematólogos andaluces.
Antonio Fernández Jurado
Presidente de la AAHH
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PERIODO DE VIGENCIA Y EVALUACIÓN
Esta segunda versión de la Guía es una actualización de la primera versión de octubre de 2009,
en su momento consensuada por todos los miembros del Grupo Andaluz de Neoplasias
Linfoides participantes en las diferentes reuniones de trabajo en las que se ha fue elaborando y
discutiendo. Este protocolo intenta reunir la evidencia científica más actualizada hasta la fecha y
adaptarla a nuestro entorno, lo que implica que algunas recomendaciones podrían exigir el uso
de fármacos por indicación compasiva. Aquellas recomendaciones en que no hay evidencia
científica con suficiente nivel de evidencia se han tomado por consenso del grupo revisor.
La Guía tiene por objetivos:
1. Aunar criterios de decisión y establecer unas recomendaciones basadas en las
evidencias científicas más recientes sobre el diagnóstico y tratamiento de pacientes
afectos de leucemia linfática crónica (LLC) con el objeto doble de reducir la variabilidad
clínica en esta neoplasia hematológica e implantar las bases para la recogida de
información derivada de los mismos que permita extraer conclusiones en el contexto de
la práctica clínica diferente a la de los ensayos clínicos.
2. Adaptar las recomendaciones de la Guía para el diagnóstico y tratamiento de la LLC del
IW on CLL/NCI (Hallek M et al. Blood 2008;111:5446) a la práctica clínica en nuestro
ámbito.
3. Reunir la experiencia del grupo en cuestiones prácticas no resueltas por los diferentes
ensayos clínicos sobre LLC.
El objetivo de disminuir la variabilidad en nuestra práctica clínica mediante el seguimiento de
recomendaciones consensuadas y el registro de datos indudablemente conlleva:
o
Asegurar que todos los pacientes recibirán el mejor tratamiento independientemente de
donde sean diagnosticados y tratados.
o
Controlar y reducir la incidencia de efectos secundarios a corto y largo plazo.
o
Conocer las tasas de respuesta (completa y total) así como la duración de la misma, de
manera que pueda ser comparada entre centros.
La Guía será revisada con periodicidad para incluir la nueva evidencia científica relevante. El
grupo de trabajo, en nombre de todo el Grupo Andaluz, espera que esta nueva versión sea de
utilidad para todos nuestros compañeros hematólogos.
Eduardo Ríos Herranz
Coordinador de la Guía.
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DEFINICIÓN DE LA ENFERMEDAD
La leucemia linfática crónica (LLC) es una enfermedad por proliferación de linfocitos B
monoclonales IgD y/o IgM, maduros pero incompetentes, con una nivel proliferativo muy bajo y
que se acumulan progresivamente en sangre periférica (SP), médula ósea (MO) y órganos
linfoides principalmente. La clasificación OMS/WHO de las neoplasias linfoides la define como
una neoplasia de linfocitos B de aspecto monomorfo a expensas de células de pequeño tamaño
de aspecto redondeado, citoplasma escaso y núcleo compacto sin nucléolos evidentes, y que
además de antígenos de línea B expresan CD5 y CD23.
El diagnóstico de la LLC se basa en la información que proporcionan las manifestaciones
clínicas, la morfología y el estudio del inmunofenotipo. Inicialmente el diagnóstico se basaba en
las recomendaciones del National Cancer Institute (NCI) que consideraba la necesidad de una
linfocitosis superior a 10.000/μL y posteriormente a 5.000/μL. En el año 2008 estos criterios
fueron revisados por el International Working CLL (IWCLL) que estableció el diagnóstico ante la
presencia un recuento de al menos 5.000 linfocitos B clonales por microlitro demostrados por
inmunofenotipo, y que persiste durante al menos 3 meses1.
Existen al menos dos entidades a considerar cuando el recuento de linfocitos no alcanza los
valores establecidos por el IWCLL:
•
Linfocitosis B monoclonal: Se define por la presencia de una cifra de linfocitos B clonales
inferior a 5.000/μL en sujetos por otro lado sanos y con un fenotípico característico de LLC.
Es una entidad relativamente frecuente (5-10% de la población, dependiendo de la edad) y
se considera una fase previa al desarrollo de la enfermedad, aunque no necesariamente
debe evolucionar a ella, habiéndose estimado un riesgo de transformación anual a LLC del
1-2% por año. No obstante, su historia natural no está del todo definida. Los criterios
diagnósticos son2:
1. Documentación de la presencia de clonalidad B por uno de las siguientes técnicas:
•
Restricción de cadenas ligeras.
•
Reordenamiento de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas.
•
Presencia de un fenotipo específico de LLC.
2. Recuento absoluto de células B inferior a 5.000/μL
3. Ausencia de otras manifestaciones de síndrome linfoproliferativo o enfermedad
autoinmune:
•
Ausencia de adenopatías, hepato- o esplenomegalia.
•
Ausencia de manifestaciones B (astenia, pérdida de peso o sudoración
nocturna).
•
Ausencia de enfermedad autoinmune o infecciosa.
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•
linfoma difuso de linfocitos pequeños: Es aquella situación en la que la enfermedad está
confinada a los ganglios linfáticos y/o MO con la misma morfología celular e
inmunofenotipo, pero sin la expresión definitoria en SP típica de LLC. La clasificación
OMS/WHO la considera una manifestación diferente de la misma entidad pero con su
misma historia y evolución natural. El estudio inmunofenotípico de estas células demuestra
una mayor expresión de moléculas de adhesión que las células típicas de LLC.
La LLC es la neoplasia hematológica más frecuente en países occidentales ya que representa
casi el 30-40% de todas las leucemias. Tiene una incidencia anual que oscila entre 1 y
5,5/100.000 habitantes. La edad mediana de diagnóstico es 72 años y la edad media de
fallecimiento por LLC es 79 años. El riesgo de desarrollar LLC aumenta con la edad, de forma
que casi el 70% de los pacientes es mayor de 65 años cuando se diagnostica. Aunque es una
enfermedad de claro predominio en ancianos, un porcentaje importante de casos aparece en
edades más tempranas, con un 20-30% de los casos en menores de 55 años. Predomina en el
sexo masculino en una proporción 1,6:1.
No existen factores etiopatogénicos conocidos. Aunque en la mayoría de los casos son
esporádicos, se pueden encontrar acumulación dentro de la misma familia, presentando un
familiar de primer grado un riesgo tres veces superior de desarrollar la enfermedad u otro
síndrome linfoproliferativo. Los casos familiares se caracterizan por presentar el fenómeno de
anticipación, es decir, el desarrollo de la enfermedad en edades más tempranas, casi 14 años
menos de media3.
Al diagnóstico la mayoría de los pacientes se encuentran asintomáticos y de hecho, uno de
cada 4 es detectado en analíticas rutinarias por otros motivos. Menos del 5% de enfermos
debuta con clínica B y sólo 5-10% debutan con citopenias periféricas.
El síndrome de Richter hace referencia a la transformación a linfoma B agresivo, generalmente
un linfoma difuso de células grandes (LDCGB) de fenotipo post-germinal y, en menor medida
(en torno a 1% de casos), un linfoma de Hodgkin clásico. Su diagnóstico es exclusivamente
histológico. En la mayoría de los casos (80% de pacientes), las células están relacionadas
clonalmente con la LLC pero puede desarrollarse igualmente como neoplasia secundaria. Tiene
un riesgo de incidencia de 8-24% a los 10 años según las series (1-2% anual) y se cree que es
debido a adquisición de defectos genéticos secundarios (fundamentalmente mutaciones en
p53). Factores pronósticos asociados a richterización son la presencia de marcadores genéticos
y biológicos adversos (CD38+, estado no mutado, ausencia de del(13q), presencia de IGHV439, etc.) y adenopatías voluminosas. Implica una supervivencia media de 6-8 meses, aunque
depende de los factores adversos4 con los que debuta (tabla 1). No existe terapia estándar y
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suelen usarse esquemas propios de LDCGB. Hasta un 20% de pacientes pueden vivir más de 5
años si responden a quimioterapia agresiva basada en cisplatino u oxaliplatino.
El desarrollo de cuadros linfoproliferativos causados por infección viral (generalmente VEB)
como ocurre tras la terapia con fludarabina o anticuerpos monoclonales (sobre todo
alemtuzumab) no se considera estrictamente síndrome de Richter.
Tabla 1. Sistema de puntuación pronóstica para el síndrome de Richter.
nº factores
Riesgo
Supervivencia
Bajo
1,12
2
Bajo-intermedio
0,90
3
Intermedio-alto
0,33
Alto
0,14
0-1
4-5
Factores de riesgo: Performance status > 2 elevación LDH, trombocitopenia < 100.000/µL, tamaño ganglionar
≥ 5 cm y más de 2 líneas de tratamiento previo.
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DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD
El diagnóstico de la LLC se basa en los criterios del IWCLL1 por lo que se requiere la
realización de un hemograma con recuento diferencial, la valoración de la morfología y el
estudio del inmunofenotipo en SP. Existen además otras técnicas que, aunque no son
diagnósticas en sí mismas, permiten conocer mejor la enfermedad, establecer un diagnóstico
diferencial con otras linfocitosis (reactivas o clonales), realizar una valoración pronóstica y
conocer la situación global del paciente:
1. Hemograma y recuento diferencial. Permite establecer la existencia de una linfocitosis, y
además la situación del resto de líneas hematológicas.
2. Morfología de SP. Se precisa de extensiones de buena calidad y frescas, lo que evita la
posibilidad de artefactos. Es el primer paso del proceso diagnóstico y permite su
diferenciación de otros síndromes linfoproliferativos. Tradicionalmente la LLC se clasifica
desde un punto de vista citológico en:
a. LLC típica (80% de casos): Se caracteriza por la presencia de linfocitos de pequeño
tamaño, aspecto maduro con núcleo regular, cromatina compacta, ausencia de
nucléolo visible y un citoplasma escaso, dispuesto como un fino anillo alrededor del
núcleo. Una pequeña proporción de células no superior al 10% puede mostrar
aspecto prolinfocitoide o con núcleo irregular.
Son características en el estudio de extensión la aparición de las manchas de
Gümprecht (smudge o basket cells): restos celulares consecuencia de la realización
de las extensiones, y a las que algunos autores le han conferido valor pronóstico5,
de forma que cuando son inferiores a 30% (según la fórmula: [manchas de Gümprecht
/ linfocitos intactos + manchas de Gümprecht] x 100) se asocian a menor supervivencia.
b. LLC atípica (20% de casos): Están asociadas a peor pronóstico y pueden
subdividirse en:
•
LLC con aumento de prolinfocitos (> 10% y < 55%) que se designa como
LLC/LP.
•
LLC atípica, con diferenciación linfoplasmocítica y/o presencia de células
hendidas.
3. Inmunofenotipo de SP. No existe un marcador específico que permita el diagnóstico de
LLC, por lo que se recurre a un panel integrado por varios antígenos. Se define por:
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•
Expresión de los T-antígenos CD5 y CD43 más el antígeno CD23.
•
Expresión de CD19 con débil expresión de otros antígenos de serie B:
CD22, CD20, Fmc7 y CD79b. Frecuentemente la expresión de Fmc7 y
CD79b suele ser ausente.
•
Expresión débil o incluso ausente de inmunoglobulinas de superficie (sIg)
con restricción de cadenas ligeras kappa o lambda (nunca las dos), como
dato de monoclonalidad.
Existen otros marcadores como CD38 y ZAP70 que, aunque carecen de valor en el
diagnóstico, presentan importancia pronóstica. Pueden existir variaciones en el fenotipo
especialmente en aquellos casos con trisomía 12.
En base a estas características, Moreau et al6 en 1997 establecieron un sistema de
puntuación basado en 5 marcadores de membrana que permitiera la diferenciación de
la LLC con otros síndrome linfoproliferativos B. Con este sistema, más del 90% de las
LLC muestran una puntuación de 4-5, mientras que ningún linfoma lo presenta superior
a 2 (tabla 2).
Tabla 2. Sistema de puntuación fenotípica para el diagnóstico de LLC.
Puntuación
Marcador
1
0
CD5
Positivo
Negativo
CD23
Positivo
Negativo
FMC7
Negativo
Positivo
Débil
Moderado / fuerte
Negativo / débil
Moderado / fuerte
Ig superficie
CD22 / CD79b
Existen otros estudios que, aunque no son necesarios para establecer el diagnóstico, son de
utilidad para valorar el pronóstico, como método de cuantificar la masa tumoral, para valorar la
existencia de comorbilidades o para identificar la causa de las citopenias.
1. Estudio de MO. No se precisa para su diagnóstico, y aunque se le confirió valor pronóstico
según el patrón de infiltración, actualmente existen otros marcadores que proporcionan
mayor información. Se recomienda su realización en tres situaciones:
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a. Exclusión de otros síndromes linfoproliferativos crónicos cuando el diagnóstico de
LLC no es concluyente
b. Estudio del origen de citopenias periféricas
c.
Para evaluar respuesta medular (generalmente en el contexto de un ensayo
clínico).
2. Biopsia ganglionar. Sólo es necesaria para el diagnóstico de transformación histológica o
síndrome de Richter.
3. Estudios genéticos. Debido al bajo índice mitótico de la LLC, la citogenética convencional
tiene poco valor, por lo que es preciso recurrir a técnicas de hibridación in situ fluorescente
(FISH). Los estudios FISH aportan utilidad en valoración pronóstica (tanto en supervivencia
como respuesta a tratamiento) y en situaciones de duda diagnóstica con otros síndromes
linfoproliferativos B.
Diagnóstico diferencial.
diferencial
Se establecerá entre las linfocitosis no clonales (de causa infecciosa, inflamatoria, postesplenectomía, etc.), la linfocitosis monoclonal B y los síndromes linfoproliferativos B.
•
Las linfocitosis de causa infecciosa (por lo general mononucleosis, toxoplasmosis o por
Bordetella pertussis, entre otros) son transitorias y están ausentes en MO. Además al
no tener carácter clonal no presenta restricción de cadenas ligeras en los estudios por
citometría de flujo.
•
La linfocitosis B monoclonal presenta un fenotipo indistinguible del típico de la LLC2,
pero los criterios diagnósticos del IWCLL exigen
un recuento linfocitario inferior a
5.000/μL, y ausencia de adenopatías, hepato-esplenomegalia o citopenias. La
presencia de éstas, independientemente del recuento linfocitario, es suficiente para
catalogar el caso de LLC.
•
Los otros síndromes linfoproliferativos B se diferencian de la LLC por la morfología
celular, el patrón de infiltración de MO, el inmunofenotipo y las alteraciones
citogenéticas. Las formas más frecuentes son las otras leucemias crónicas de células B
(leucemia prolinfocítica y tricoleucemia) y los linfomas B con expresión en SP (linfoma
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de células del manto, linfoma esplénico de la zona marginal, linfoma linfoplasmocítico y
linfoma folicular). Sus rasgos diferenciales se reflejan en las tablas 3 y 4.
Tabla 3: Diagnóstico diferencial entre la LLC y otras leucemias crónicas B.
LLC
LPL
TL
Tamaño celular
Pequeño
Medio
Medio / Grande
Cromatina
Compacta
Inmadura
Laxa
Morfología
Nucléolo
No
Vesiculoso
prominente
No
Contorno nuclear
Regular
Regular
Arriñonado
Citoplasma
Escaso
Medio
Índice LLC
4-5
0-2
0
CD5
++
-/+
Negativo
CD23
++
-/+
Negativo
Positivo débil
Positivo fuerte
Positivo fuerte
FMC7
-/+
++
++
CD79b
Débil
Fuerte
Moderado
Negativa
Negativa
Débil
del(13q)
50%
Presente
Ausente
del(11q)/ATM
20%
Presente
Ausente
+12
15%
Rara
No (ocasional)
del(17p)/p53
10%
50%
No
Abundante y con
prolongaciones
Inmunofenotipo
SIg
Ciclina D1
Citogenética (FISH)
LLC:
LLC leucemia linfoide crónica, LPL:
LPL leucemia prolinfocítica, TL:
TL Tricoleucemia.
SIg:
SIg inmunoglobulinas de superficie. ++:
++ positiva en > 75%, -/+:
/+ positiva en 10-25%.
Adaptado de Matutes E, Attygalle A, Wotherpoon A, et al. Diagnostic issues in chronic lymphocytic leukemia.
Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2010; 23: 3-20.
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Tabla 4. Diagnóstico diferencial de LLC con linfomas B con expresión en sangre periférica.
LLC
LCM
LEZM
LF
Pequeño
Mediano
Pequeño
Pequeño
Punteada
Compacta
Compacta
No
No
No
Regular
Hendido
Morfología.
Tamaño celular
Cromatina
Nucléolo
Contorno
nuclear
Citoplasma
Agrupada en
grumos
No
Redondo
Con
hendiduras
Escaso
Medio
Escaso
Escaso
Índice LLC
4-5
1-2
0-2
0-1
CD5
++
++
+
Negativo
CD10
-
Negativo
Negativo
++
CD23
++
-/+
-/+
-/+
Débil
Fuerte
Fuerte
Fuerte
FMC7
-/+
++
++
++
CD79b
Débil
Fuerte
Fuerte
Fuerte
Negativa
Positiva
Negativa
Negativa
Inmunofenotipo.
SIg
Ciclina D1
LLC:
LLC leucemia linfoide crónica, LCM:
LCM Linfoma de células del manto. LEZM:
LEZM Linfoma esplénico de la zona marginal. LF:
LF
Linfoma folicular. SIg:
SIg inmunoglobulinas de superficie. ++:
++ positivo en > 75%,+: positivo en el 25-75% de los casos. -/+:
/+
positiva en 10-25%. -: negativo o positivo en menos del 10%.
Adaptado de Matutes et al. Diagnostic issues in chronic lymphocytic leukemia. Baillieres Best Pract Res Clin Haematol
2010; 23: 3-20 y Gribben, JG. How I treat CLL up front. Blood. 2010; 115: 187-197.
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SISTEMAS DE ESTADIAJE
La historia natural de la LLC es extremadamente variable, con supervivencias que oscilan entre
los 2 y 20 años. Con el propósito de intentar individualizar cuál será la evolución de cada
paciente se describieron los sistemas de estadiaje. De entre los diferentes sistemas
establecidos destacan por su amplia difusión, tanto en la práctica clínica como en los ensayos
clínicos,
los sistemas de Rai7 y Binet8. Ambos sistemas predicen pronóstico pero son
incapaces de identificar qué pacientes tendrán comportamiento agresivo, sobre todo en
estadios iniciales, y tampoco pronostican respuesta a tratamiento.
En ambos sistemas la afectación ganglionar, hepática o esplénica se basa en los datos
obtenidos mediante la simple exploración física, sin recurrir a técnicas de imagen.
Sistema de RAI.
Se basa en la idea de que el aumento de la masa tumoral en la LLC es gradual y progresivo,
iniciándose en MO y SP, continuando por la afectación ganglionar, bazo, hígado y
posteriormente acaba con desarrollo de citopenias por amplia infiltración medular. Este sistema
tradicionalmente ha sido el más usado en EEUU. Establece cinco estadios, cada uno con una
evolución diferente (tabla 5).
Tabla 5. Sistema de estadiaje de Rai et al.
Riesgo
Estadio
Bajo
0
Linfocitosis en sangre o médula ósea
126-150 meses
I
Linfocitosis + adenopatías
92-101 meses
Intermedio
II
Descripción
Linfocitosis + esplenomegalia y/o
hepatomegalia (con o sin adenopatías)
Supervivencia
53-71 meses
Linfocitosis con anemia (hemoglobina
III
inferior a 11 g/dL) con o sin adeno-,
19-23 meses
hepato- o esplenomegalia
Alto
Linfocitosis con trombocitopenia
IV
(plaquetas inferiores a 100.000/µL) con o
sin adeno-, hepato- o esplenomegalia o
19-23 meses
con anemia.
Con posterioridad, estos cinco estadios se modificaron e integraron en solo tres grupos de
riesgo (sistema Rai modificado), considerando las similitudes entre los estadios I-II y III-IV:
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•
Bajo riesgo (18-20% de pacientes): Estadio 0, con una supervivencia superior a 10
años.
•
Intermedio (50-60% de casos): Estadios I y II, con una supervivencia media de 7 años.
•
Alto riesgo (28-30%): Estadios III y IV, con una supervivencia de tan sólo 19 meses.
Sistema de BINET.
Toma en consideración las áreas afectas por la enfermedad: cadenas ganglionares cervicales,
axilares e inguinales (independientemente que sean uni- o bilaterales), el hígado y el bazo,
junto con la posibilidad de aparición de anemia y/o trombocitopenia. Así, los pacientes se
estadian dependiendo del número de áreas afectadas y la presencia/ausencia de anemia y/o
trombocitopenia. Tradicionalmente este sistema ha sido el más usado en Europa.
Tabla 6. Sistema de estadiaje de Binet et al.
Estadio
Frecuencia
Descripción
Afectación de menos de tres
A
50%
áreas ganglionares, sin anemia
ni trombocitopenia
B
35%
Afectación de tres o más áreas,
sin anemia ni trombocitopenia
Supervivencia
Comparable a control
ajustado por la edad
84 meses
Presencia de anemia
C
15%
(hemoglobina < 10 g/dL) o
trombocitopenia (plaquetas <
24 meses
100.000/μL
Más de la mitad de pacientes debutan en estadio Rai intermedio, es decir, estadios I ó II,
mientras que casi 2/3 de pacientes debutan en estadio A de Binet; es decir, aunque ambos
sistemas identifican como alto riesgo un porcentaje similar de pacientes, para el resto, el
sistema de Binet es más conservador en la identificación del riesgo.
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FACTORES PRONÓSTICOS DE LA LLC
El pronóstico individual de un paciente con LLC es difícil de determinar a priori. Aunque la
supervivencia media es de 10 años, su curso clínico es muy variable. Se han descrito más de
una treintena de marcadores clínicos y biológicos diferentes relacionados con el pronóstico de
la enfermedad con diferente valor en estudios amplios. En muy pocos, de momento, se ha
podido demostrar que su presencia pueda afectar a la elección del momento y al tipo de
tratamiento.. Sólo el estadio clínico avanzado y el tiempo corto de duplicación linfocitaria (TDL)
son indicaciones del inicio del mismo.
Los factores pronósticos más importantes son:
1. Edad.
Edad Se ha demostrado peor pronóstico en sujetos de edad avanzada. Así en el
nomograma del MDACC (ver más adelante), a los sujetos mayores de 65 años se les da la
máxima puntuación de riesgo9.
2. Sexo.
Sexo En varones, la enfermedad evoluciona peor en comparación con mujeres, aunque
puede deberse a que las formas no mutadas son más frecuentes en los primeros.
3. Estadio clínico de Rai y Binet. Los estadios III-IV y C respectivamente son los que implican
peor pronóstico, aunque el estadiaje presenta algunas limitaciones como marcador
pronóstico:
•
No diferencia con claridad las formas indolentes de las progresivas, y no identifica
al grupo de pacientes en estadios precoces que evolucionará de forma rápida a
estadios más avanzados.
•
No tienen en consideración los mecanismos de las citopenias (inmune frente a
infiltrativa).
•
No tiene en consideración la masa tumoral.
•
Carece de valor en la predicción de la respuesta al tratamiento.
•
En la actualidad, una gran mayoría de pacientes se diagnostican en estadios
precoces.
4. Marcadores de cinética y masa tumoral.
tumoral
•
Recuento linfocitario: No existe un recuento definido a partir del cual se pueda
predecir un mayor riesgo de forma significativa. No obstante, la definición de LLC
quiescente exige un recuento de linfocitosis inferior a 30.000/μL.
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•
Porcentaje de prolinfocitos en SP: Se ha correlacionado el porcentaje de
prolinfocitos con una mayor actividad proliferativa celular.
•
Tiempo de duplicación del recuento linfocitario: Un TDL superior a 12 meses
respecto a menos de 12 meses (o mejor, a menos de 6 meses) tiene valor
pronóstico favorable. En realidad, más que un factor pronóstico es un signo de
diferenciación entre LLC activa y quiescente.
•
Niveles de LDH: Niveles elevados se correlacionan con mayor actividad proliferativa
celular.
•
Niveles de β2-microglobulina: Cuanto mayor es el nivel, peor es el pronóstico. Se
trata de una variable de riesgo no cualitativa, aunque la mayoría de los autores dan
valor adverso a partir de 3,5 mg/L.
•
Niveles séricos de timidin-quinasa (sTK)
•
Diferentes marcadores de membrana liberados al plasma (CD23, CD27, CD20,
CD49d y CD44 entre otros). Los niveles se correlacionan directamente con la
cantidad total de células leucémicas.
5. Patrón de infiltración medular:
medular Existen 4 patrones infiltrativos: nodular, intersticial, mixto (el
más frecuente) y difuso. Solamente la diferenciación entre difuso y no difuso tiene valor
pronóstico. En realidad es un reflejo de la cantidad de células tumorales y por tanto se
correlaciona con la linfocitosis medular y el estadiaje clínico aunque la presencia de patrón
difuso en estadios iniciales empeora claramente el pronóstico.
6. Cuantificación de las manchas de Gümprecht.
Gümprecht La presencia de más de un 30% de manchas
de Gümprecht se acompaña de una mejor evolución, y se correlaciona con un mayor
porcentaje de pacientes con patrón mutado5.
7. Estado mutacional del
del locus de los genes de la región variable de la cadena pesada de las
inmunoglobulinas (IGHV). Se ha descrito la existencia de dos patrones, mutado y no
mutado, basado en el nivel de homología (superior a 98%) en relación con la expresión del
gen en línea germinal10. Aproximadamente cada estado supone la mitad de casos totales
de LLC. Según éste se podrían definir 2 formas diferentes de enfermedad:
•
LLC pregerminal o no mutada: Son casos de LLC que no presenta mutaciones
IGHV y se caracterizan por su mayor agresividad, mayor tendencia a la progresión
y menor respuesta al tratamiento (supervivencia media de 8 años). Son más
frecuentes en varones y se asocian a anomalías genéticas adversas y TDL corto,
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debutan en estadios avanzados y con frecuente positividad a zap70 y, en menor
medida, a CD38.
•
LLC post-germinal o mutada: Son LLC con más de 2% de mutaciones y presentan
supervivencia prolongadas (25 años). Se correlacionan con anomalías genéticas
favorables como del(13q), negatividad para CD38 y zap70 y suelen debutar en
estadios iniciales de la enfermedad. El mejor pronóstico del patrón mutado presenta
una excepción: la expresión del gen VH3-21, comportándose como forma de mal
pronóstico y con alta frecuencia de alteraciones en p53.
El estudio mutacional de la LLC no predice respuesta a tratamiento pero sí duración de la
respuesta al mismo. Presenta el inconveniente de que es una técnica compleja y que sólo
se encuentra al alcance de laboratorios especializados, sin que se pueda aplicar
rutinariamente a la práctica clínica diaria. Por este motivo se han buscado marcadores
subrogados que de forma indirecta permitieran conocer el estado mutacional. Los más
usados son:
•
Expresión de CD38. Se asocia también a mal pronóstico, y aunque inicialmente se
ha querido relacionar con el patrón no mutado, esta relación no es absoluta y
actualmente se consideran marcadores independientes. Hay que tener en cuenta
además la variabilidad de su expresión en el tiempo (puede positivizarse en 5-25%
de pacientes) y el hecho de que no exista un punto de corte definido en cuanto a su
positividad o negatividad, si bien la mayoría de los estudios establecen un 30%11.
•
Expresión de ZAP70. Se ha considerado como marcador indirecto del estado
mutacional del gen de IGHV, de forma que su positividad se correlacionaría con la
forma no mutada12,13. Para algunos autores es de mayor utilidad como predictor de
progresión incluso, que el propio estado mutacional y es independiente del
mismo14. A diferencia de CD38, tiene una mayor estabilidad a lo largo de la
enfermedad.
En su interpretación hay que tener en cuenta algunas consideraciones:
a. Se han descrito situaciones discordantes entre el estado mutacional y la
positividad de la ZAP70: positividad en pacientes mutados y negatividad en no
mutados. En el primer caso a menudo se demuestra la presencia del gen VH321 (asociado a mal pronóstico), y en el segundo caso suele demostrarse la
presencia de alteraciones citogenéticas de mal pronóstico como del(11q) y
del(17p)15.
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b. La determinación mediante citometría de flujo es aún una técnica pendiente de
una adecuada estandarización y de definición de la positividad, pues para
algunos estaría determinada por el porcentaje de células positivas (> 20%) y
para otros por el cociente de la intensidad mediana de fluorescencia entre la
población leucémica con células control (linfocitos T residuales, linfocito B no
clonales, etc.)
ZAP70 y CD38 proporcionan información complementaria; así pacientes que expresan
ambos marcadores tiene el peor pronóstico, a diferencia de los que no presentan ninguno,
mientras que los casos en los que sólo aparece uno estarían en una categoría
intermedia16,17.
8. Reordenamiento de secuencias específicas del IGHV: Las familias V3-21 (frecuente en
pacientes de origen nórdico), V1-69, V4-39, V3-49, V3-53 y V5-51 se asocian a mal
pronóstico independientemente de su estado mutacional.
9. Alteraciones citogenéticas (FISH). La baja tasa proliferativa celular hace que los estudios
genéticos sean más eficientes por FISH que por citogenética convencional. Mediante esta
técnica se identifican alteraciones hasta en 80% de casos. En análisis univariante se han
podido identificar 4 subgrupos genéticos con diferente pronóstico (tabla 7): deleción aislada
de 13q (la anomalía más frecuente), trisomía 12, deleción 11q y pérdida o mutación de p53
con supervivencias medias de 133, 114, 79 y 32 meses respectivamente18. En análisis
multivariante, sólo mantiene valor pronóstico la pérdida o mutación de p5319 y en algunas
series la del(11q):
a. Deleción 13q24. Es la alteración más frecuente (algo más del 50% de los casos), y
su aparición como alteración única se ha asociado a buen pronóstico, aunque los
pacientes con un elevado número de pérdidas en 13q como única alteración o
aquellos con deleciones bialélicas presentan menor supervivencia global (SG) y
tiempo hasta la progresión (TP) que los pacientes con trisomía 12, cariotipo normal
o porcentaje bajo de pérdidas de 13q. Por esto, la cuantificación de con esta
deleción tiene valoración pronóstica20.
b. Deleción 11q22-q23 (que afecta al gen ATM). Aparece en un 20-25% de los casos
y confiere a la enfermedad características especiales:
• Mala evolución con rápida progresión de la enfermedad, peor supervivencia
y recaídas más precoces
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• Predominio en pacientes jóvenes, del sexo masculino y se acompaña de
adenopatías voluminosas.
• Respuesta al tratamiento mejor cuando se emplean esquemas terapéuticos
más agresivos, beneficiándose cuando en el esquema terapéutico se
introducen alquilantes y rituximab.
c.
Trisomía 12. Supone un 10-20% de las alteraciones citogenéticas de la LLC. Se
relaciona con un pronóstico intermedio de la enfermedad, con una supervivencia
favorable, especialmente cuando se emplean esquemas como FC o FCR. Suelen
ser LLC de morfología atípica y bajos scores fenotípicos.
d. Deleción 17p13. Afecta al locus del gen p53 y aparece en menos del 10% de los
casos de nuevo diagnóstico pero casi un 50% en pacientes resistentes y
refractarios. Presenta un mal pronóstico, con supervivencias cortas y mala
respuesta al tratamiento con alquilantes y fludarabina (ya que su acción es
dependiente de la apoptosis mediada por la vía p53), si bien se pueden obtener
mejores respuestas con el empleo de agentes que actúan por una vía
independiente de la p53 como el alemtuzumab, altas dosis de metilprednisolona,
flavopiridol o lenalidomida. Los pacientes con mutaciones de p53 sin deleciones en
17p presentan el mismo mal pronóstico.
e. Deleción/Mutación 6q21. Es la anomalía FISH menos frecuente (6% de casos). Su
impacto pronóstico está menos definido, si bien en general se considera adverso.
f.
Translocaciones y cariotipos complejos. La frecuencia depende de la técnica de
estimulación usada. No existen específicas para LLC. Se acompañan de mal
pronóstico y su valor parece ser independiente de otros factores pronóstico21.
De todos los marcadores de riesgo, los verdaderamente relacionados con la respuesta
a tratamiento y SLP son del(11q22) y del(17p13). En modelos multivariantes, la
del(11q22) se relaciona más con la corta duración de la respuesta que con la baja tasa
de respuestas mientras que la del(17p13) está asociada a baja tasa de respuestas.
Dado que éstos son eventos secundarios y pueden aparecer con la evolución de la
enfermedad, se considera que la presencia del resto de marcadores adversos (zap70+,
CD38+, no mutación VH, etc.) en realidad identifican pacientes con más inestabilidad
génica y que tienen mayor riesgo de desarrollar alguna de estas deleciones.
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Tabla 7. Supervivencias asociadas a alteraciones FISH
Supervivencia global
Supervivencia libre de
(meses)
tratamiento (meses)
Deleción 17p
32
9
Deleción 11q
79
13
Trisomía 12
114
33
Cariotipo normal
111
49
Deleción 13q
133
92
Alteración citogenética
10. Respuesta al tratamiento.
tratamiento. Al igual que en otras neoplasias linfoides, a más calidad de la
respuesta (es decir, a mayor intensidad conseguida en la erradicación de la enfermedad),
mayor supervivencia, de manera que los paciente que no presentan enfermedad mínima
residual (EMR) tras tratamiento, demostrada mediante PCR o citometría de flujo, son los
que tienen mejor pronóstico.
Hasta este momento no existen datos que nos permitan utilizar los factores pronósticos a la
hora de diseñar una estrategia terapéutica en pacientes con estadios precoces y enfermedad
estable. No obstante, se han descrito varias propuestas de combinación de factores para
establecer pronóstico, entre las que destacan:
•
Definición de LLC quiescente: Pacientes con estadio A, hemoglobina > 130 g/L,
linfocitosis <30.000/μL sin linfadenopatías, patrón no difuso de infiltración medular y
TDL superior a 12 meses constituyen un subgrupo de muy buen pronóstico con un
riesgo de progresión inferior al 15% a los 10 años22.
•
Índice pronóstico del MDACC: Investigadores de MD Anderson Cancer Center han
diseñado un nomograma que emplea 6 variables independientes (sexo, edad, número
absoluto de linfocitos, niveles de β2-microglobulina, estadio clínico según el esquema
de Rai y número de áreas ganglionares implicadas) con las que han establecido tres
grupos de riesgo con supervivencias bien definidas: bajo, intermedio y alto9.
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•
Nomograma de tiempo para primer tratamiento del MDSCC: Igualmente investigadores
de este centro han identificado 5 variables relacionadas de forma independiente con el
tiempo hasta el primer tratamiento (estado mutacional, tamaño de las mayor
adenopatía, presencia de del11q ó del17p, LDH y número de áreas linfoides afectas)
con las que han construido un nomograma de predicción individual23.
Por el contrario, los hallazgos citogenéticos sí pueden decidir el esquema terapéutico ideal en
determinadas situaciones:
•
en caso de del(11q) se ha demostrado que el mal pronóstico que presenta con
fludarabina en monoterapia (F) desaparece cuando se asocia ciclofosfamida (FC) o
rituximab (FCR), siendo éstos los esquemas de elección24.
•
en pacientes con del(17p), en que se conoce la refractariedad a fludarabina y
alquilantes, se optaría por esquemas con alemtuzumab en situaciones sin enfermedad
voluminosa25.
Tabla 8. Principales factores pronósticos en LLC.
Categoría
Factor pronóstico
del(17p)/mutación p53
del(11q)
IGHV no mutado
Alto riesgo
CD38 positivo
ZAP-70 positivo
TDL < 6 meses
β2-microglobulina > 3 mg/L
Intermedio
Trisomía 12
del(13q)
Bajo riesgo
Citogenética normal
IGHV mutado
Tomado de Pinilla-Ibarz et al. Chronic lymphocytic leukemia: Putting new treatment options into perspective. Cancer
Control 2010;17:4-15.
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BASES RACIONALES DEL TRATAMIENTO
Al igual que en otros síndromes linfoproliferativos indolentes, el tratamiento precoz en estadios
incipientes de la enfermedad con escasas o nulas manifestaciones clínicas no tiene ningún
impacto en la supervivencia del paciente26. No obstante, la mitad de pacientes en estadio A
terminarán progresando y un 27% fallecerán por LLC. Además, casi todos los pacientes jóvenes
(menores de 55 años) fallecerán por su LLC independientemente de los datos biológicos al
diagnóstico.
El recuento linfocitario nunca es criterio de iniciar tratamiento. El tratamiento está indicado ante
linfocitosis progresiva, fallo medular progresivo, adeno-visceromegalia progresiva, clínica
sistémica o citopenias autoinmunes con escaso/nulo control a terapia corticoidea (ver criterios
NCI). Antes de plantear la estrategia terapéutica hay que considerar la edad biológica del
paciente y la presencia de comorbilidad, la existencia de clínica sistémica y de los diferentes
factores de riesgo. Conocido esto, se decide si el tratamiento de elección es con intención
curativa o sólo paliativa. Aunque puede prolongar la SLP, se desconoce el impacto de la
erradicación de la EMR en la SG por lo que esta estrategia sólo puede ser considerada objetivo
terapéutico en el contexto de un ensayo clínico. Tampoco es recomendable el uso de
mantenimiento post-remisión con terapia monoclonal ya que no está avalada en ensayo clínico.
Quimioterapia en LLC
No existe ninguna combinación de poliquimioterapia alquilante que mejore los resultados de la
monoterapia con clorambucilo en términos de supervivencia libre de progresión (SLP) ni SG26.
Este tratamiento ofrece una respuesta global (RG) de 30-55% con respuestas completas (RC)
inferiores al 5%. La adición de corticoesteroides al tratamiento no mejora la respuesta y
aumenta el riesgo de infección por lo que se desaconseja.
Diversos ensayos clínicos han demostrado que los análogos de las purinas (sobre todo
fludarabina) en monoterapia y más en combinación con ciclofosfamida ofrecen mayor tasa de
RC y RG, y también de SLP que la terapia alquilante27-34 aunque sin ventajas en SG. Además,
el ensayo CLL532 ha demostrado que en pacientes mayores de 65 años, fludarabina no
prolonga ni la SLP ni la SG respecto a clorambucilo. Fludarabina más ciclofosfamida (FC)
condicionan mayor incidencia de mielotoxicidad, sobre todo neutropenia, y mayor incidencia de
infección aunque no de infecciones severas.
Los pacientes que recaen tras tratamiento alquilante no suelen obtener RC con retratamiento y
si lo consiguen usualmente son de corta duración. Además, mientras que fludarabina consigue
respuestas en casi la mitad de pacientes que fallan a clorambucilo, apenas un 7% de pacientes
que fallan a fludarabina responden al primero27.
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Bendamustina, un derivado de la mecloretamina, es un alquilante bencimidazólico por lo que se
considera que también posee actividad de análogo de las purinas. Frente a clorambucilo ofrece
mejores tasas de RC y RG, y una SLP de 21 meses claramente superior a la ofrecida por
clorambucilo35 en primera línea.
Terapia monoclonal en
en LLC
Hasta la fecha, cuatro anticuerpos monoclonales han demostrado utilidad en el tratamiento de
la LLC:
1. Rituximab (anticuerpo monoclonal anti-CD20), a dosis estándar o intensificadas, induce
escasas respuestas en monoterapia que además son transitorias, por lo que no es
recomendado en monoterapia36-38.
2. Alemtuzumab (anticuerpo monoclonal anti-CD52) arroja una alta tasa de respuestas
(80% de RG y 17-24% RC) en primera línea. El ensayo CAM30739 ha estudiado
alemtuzumab frente a clorambucilo en primera línea demostrando mayor RG (83% vs.
55%) y RC (24% vs. 2%), mayor capacidad de erradicación de EMR, así como mayor
SLP pero sin ventajas en SG. Por subgrupos genéticos, la superioridad de la respuesta
es más evidente en los pacientes con del(p53), aunque la SLP no es superior a 1 año.
La tasa de RG con alemtuzumab en pacientes no respondedores a líneas previas se
estima en 23-53%, si bien con escasas RC y con una duración de la respuesta de 9-15
meses40-42. Al igual que en primera línea, la respuesta es mayor en SP y MO que a nivel
esplénico y ganglionar, de manera que ningún caso con adenopatías mayores de 5 cm
alcanza RC. Además, este agente está asociado con alto riesgo de infecciones
oportunistas, sobre todo por P. jirovecii, VHZ-V y CMV e infecciones fúngicas, que
obliga a profilaxis y seguimiento estrecho.
3. Ofatumumab, un anti-CD20 completamente humanizado de segunda generación que se
une a un epitopo diferente a rituximab, ha sido estudiado en pacientes refractarios a
fludarabina y/o alemtuzumab, en los que puede alcanzar RG en torno a 44-58%.
Además, no parece haber diferencias en tasa de respuesta y duración de la misma en
pacientes con y sin rituximab previo43-44.
4. Obinutuzumab (GA101), un anti-CD20 de tercera generación, glicoensamblado, que en
la actualidad se está ensayando en pacientes con LLC.
Inmumoquimioterapia
La asociación de fludarabina con rituximab (FR) produce respuestas en primera línea en torno a
43-47% de RC y hasta 90% de RG con una SLP de 37-41 meses, resultados que son
superiores a fludarabina sola45. La asociación de bendamustina con rituximab (BR) ofrece 15 y
30% de RC junto con 77 y 90% de RG46 en segunda y primera línea respectivamente. Su
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ventaja es que parece no presentar resistencia cruzada con otros alquilantes ni con fludarabina.
Lenalidomida a dosis baja asociada a rituximab se está examinando en pacientes en recidiva.
Ensayos en fase II y III han demostrado que rituximab combinado con ciclofosfamida y
fludarabina, tanto en primera como en segunda línea, ofrece las mayores tasas de RC y RG,
erradicación de EMR, SLP y SG47-50. En primera línea (ensayo CLL8), el esquema FCR ofrece
52% de RC y 95% de RG y una SLP de más de 43 meses47. Dados estos resultados, algunos
autores han cuestionado la necesidad de ciclofosfamida en la combinación, aunque esta
cuestión no está aún contestada en el contexto de un ensayo clínico controlado. En este estudio
no se encontró ventaja de la adición de rituximab a FC en la supervivencia de pacientes con
del(17p). El esquema FCR se asocia a mayor riesgo de neutropenia aunque no de infecciones
severas. En segunda línea (estudio REACH49), los pacientes que fallaron previamente a
fludarabina alcanzaron una RG de 58% a FCR pero con muy escasas RC. La tasa de
mortalidad relacionada con el tratamiento (MRT) en este ensayo ascendió a 13% de pacientes.
No hay datos para confirmar si la sustitución de fludarabina por pentostatina en este esquema
mejora la tolerancia manteniendo los mismos beneficios.
En pacientes resistentes con deleción/mutación de p53, la combinación de rituximab con altas
dosis de metilprednisolona es capaz de inducir respuestas, pero generalmente son de corta
duración51. En este sentido, el ensayo CLL20 está testando la combinación de alemtuzumab
con dexametasona52.
En pacientes ancianos se ha analizado la combinación de clorambucilo más rituximab. Esta
combinación es capaz de ofrecer 9% de RC y 82% de RG, con una SLP mediana de 23,5
meses53. Comparados estos resultados con los del LRF-CLL4 indican una tasa de respuestas
un 16% superior a clorambucilo en monoterapia y no parece que incremente la toxicidad grave.
La asociación fludarabina más alemtuzumab (FA) supera en supervivencia (tanto SLP como
SG) a fludarabina en monoterapia en pacientes ya tratados. En un subanálisis de este
esquema, el tratamiento de combinación no superó a fludarabina sola en pacientes de más de
70 años, con adenomegalias superiores a 5 cm o pacientes que ya habían recibido previamente
fludarabina. Además, 2 de cada 3 pacientes presentaron efectos adversos graves54. En la
misma línea, el esquema FC más alemtuzumab (FCA) fue testado en el ensayo CLL2L frente a
FCR demostrando exceso de toxicidad letal no asumible55.
La tabla 9 resume las respuestas esperadas en primera línea con los diferentes regímenes
analizados en ensayos fase III.
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Tabla 9. Resultados de los diferentes esquemas de tratamiento en primera línea.
Esquema
RC (%)
RG (%)
SLP (meses)
Clorambucilo
2-7
37-72
8-14
Fludarabina
15-40
59-83
17-20
Bendamustina
31
68
22
Alemtuzumab
24
83
15
23-38
74-94
32-48
44
95
52
FC
FCR
Trasplante de progenitores hematopoyéticos en LLC
El trasplante de progenitores hemopoyéticos (TPH) se considera únicamente en aquel grupo de
pacientes seleccionados en los que el beneficio supera al riesgo del procedimiento. No está
estandarizado el tipo de TPH (autólogo o alogénico), el régimen de acondicionamiento
(mieloablativo o no mieloablativo) ni el momento de realizarlo. Además se deben tener en
cuenta diversos factores, como situaciones de recaída/refractariedad o transformación
histológica en pacientes jóvenes. Por otra parte, el TPH en LLC se ha asociado a mayor riesgo
de fallo de prendimiento e infección que en otras neoplasias linfoides. Por tanto, siempre que se
pueda, lo recomendado es hacerlo en el contexto de un ensayo clínico.
Consideraciones:
1. Tipo de TPH:
o
TPH alogénico: Es la única opción curativa en LLC debido al efecto injerto
contra leucemia. Aunque no existen ensayos clínicos que evalúen su papel, el
trasplante alogénico sí tiene capacidad de curación y respuesta en pacientes
refractarios56,57 a pesar de la alta morbi-mortalidad asociada aún a este
procedimiento. El trasplante alogénico con acondicionamiento no mieloablativo
parece reducir la incidencia de MRT aunque parece asociarse a mayor tasa de
recaída58:
Alo-TPH mieloablativo: Los estudios prospectivos y retrospectivos hablan
de su eficacia en pacientes con LLC, pero con una MRT cercana al 50% y
un riesgo de enfermedad injerto contra huésped (EICH) aguda de 25-52% y
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EICH crónica 40-85%. La SG a 5 años de este procedimiento se estima en
torno al 33-45%.
Alo-TPH no mieloablativo: Aunque no existe ningún estudio que compare
ambos procedimientos, se considera que esta modalidad no presenta
supervivencias inferiores. La SG a los 5 años se estima en torno al 50%,
con una MRT en torno al 17-28% y un riesgo de EICH agudo de 34-57% y
EICH crónico de 21-58%, por lo que actualmente es la modalidad de
elección. En cambio, la tasa de recaídas es hasta de 40%. No obstante,
mientras que el régimen de acondicionamiento mieloablativo suele ser
ciclofosfamida más irradiación corporal total, hay menos consenso en los
regímenes no mieloablativos.
o
TPH autólogo: No existe ninguna evidencia que sugiera que el trasplante
autólogo tiene capacidad curativa en LLC. No se recomienda el uso de autoTPH en pacientes con LLC como consolidación tras obtención de RC ó RP, ya
que si bien prolonga la SLP y reduce el riesgo de recaídas tras quimioterapia
sin rituximab, no aporta mayor SG59,60. No es efectivo tampoco en pacientes no
respondedores60 y se desconoce su papel tras los esquemas más efectivos,
como FCR. El trasplante autólogo parece tener escasa eficacia en aquellos
pacientes con citogenética adversa y formas de LLC no mutada, en donde el
riesgo de recaída a los 5 años es superior al 60%. Además, la presencia de
EMR post-trasplante autólogo se asocia indefectiblemente a recaída de la
enfermedad. La principal complicación de esta estrategia es el riesgo de
SMD/LMA que se estima hasta 12% a los 8 años con mediana de aparición de
35 meses61 sobre todo si se usa TBI en el acondicionamiento.
2. Indicaciones: El ensayo clínico fase II multicéntrico CLL3X62 incluyó 90 pacientes con
LLC de alto riesgo (refractariedad a fludarabina, y alteraciones genéticas de mal
pronóstico) y mostró una MRT del 23%, una supervivencia libre de eventos (SLE) del
42% y SG del 65% a los 4 años de seguimiento. El grupo de pacientes con del(17p) ó
mutaciones de p53 tuvieron similar SLE que el resto de pacientes, objetivándose
únicamente como factor predictor de SLE y SG en el análisis multivariante el tener
enfermedad activa en el momento del trasplante.
El grupo EBMT ha definido las siguientes indicaciones para trasplante alogénico en
pacientes con LLC63: Pacientes jóvenes con alguno de los siguientes criterios:
•
recaída precoz o falta de respuesta (NR ó EE) en los primeros 12 meses tras un
tratamiento que incluya análogos de las purinas.
•
falta de respuesta completa (RP, NR, EE) en pacientes con alteraciones de p53.
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•
recidiva en los primeros 24 meses tras trasplante autólogo.
Profilaxis con inmunoglobulinas
No existe ninguna evidencia de beneficio en supervivencia procedente del uso de la
inmunoglobulina
intravenosa
(IGIV)
como
profilaxis
de
infecciones
en
pacientes
hipogammaglobulinémicos por lo que no está recomendado su uso sistemático64. Además solo
aporta IgG, sin solucionar los déficits de IgA e IgM, también relacionadas con el aumento de
complicaciones infecciosas. No obstante dado que sí reduce la tasa de infección, se puede
plantear su uso de manera individualizada: pacientes con infecciones de repetición que
precisan ingresos hospitalarios y con niveles de IgG inferiores a 500 mg/dL. En estos casos es
eficaz la administración de IGIV a dosis de 200-400 mg/Kg cada 3-4 semanas para mantener
niveles superiores a 500-700 mg/dL.
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CRITERIOS DE RESPUESTA
La respuesta a tratamiento se debe establecer según las recomendaciones del IWCLL de
20081, que incluye una valoración de la SP y MO, junto con una exhaustiva exploración física.
Según éstas, se distinguen las siguientes situaciones:
REMISIÓN COMPLETA (RC):
1. Ausencia de linfocitos clonales en SP.
2. Ausencia de adenopatías clínicamente significativas en la exploración física (diámetro
superior a 1,5 cm).
3. Ausencia de hepatomegalia y esplenomegalia en la exploración física. Se puede recurrir a
la ecografía si al diagnóstico ésta era patológica o la exploración física no es concluyente.
4. Ausencia de manifestaciones generales (síntomas constitucionales).
5. Normalización de los parámetros del hemograma definida como:
•
Neutrófilos > 1.500/μL
•
Linfocitos < 4.000/ μL
•
Plaquetas > 100.000/μL
•
Hemoglobina > 11 g/dL (en ausencia de transfusión)
Cuando se cumplen los criterios de RC pero se mantiene algún grado de citopenia que no se
considera relacionada con la enfermedad (por toxicidad farmacológica), tras valoración de la
MO y demostrar ausencia de enfermedad, se encuadrarán dentro de la categoría Remisión
completa con insuficiente recuperación medular (RCi). Para considerar la existencia de una RC
se exigen TODOS los criterios en la valoración al menos 2 meses tras la finalización del
tratamiento.
El estudio de MO y las técnicas de imagen sólo se requieren en el contexto de ensayos clínicos.
Para definir MO en RC se requiere normocelularidad, ausencia de nódulos linfoides y menos de
30% de linfocitos.
REMISIÓN PARCIAL (RP):
Se debe cumplir al menos uno de estos requisitos durante más de 2 meses desde finalizada la
quimioterapia:
1. Descenso del recuento de linfocitos al menos superior a 50% del nivel basal previo a la
quimioterapia.
2. Reducción de las adenopatías, definidos mediante:
•
Descenso ≥ 50% de la suma de los productos de hasta 6 adenopatías detectadas o bien en
el diámetro mayor de la mayor adenopatía.
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•
Ausencia de aumento del tamaño de cualquier adenopatía o aparición de adenopatías
nuevas.
3. Descenso ≥ 50% del tamaño de la hepato y/o esplenomegalia por palpación o ecografía.
4. Normalización en algún parámetro hematológico:
•
Neutrófilos ≥ 1.500/μL o aumento ≥ 50% del nivel basal sin necesidad de soporte con
agentes estimulantes.
•
Plaquetas ≥ 100.000/μL o aumento ≥ 50% sobre el nivel basal.
•
Hemoglobina ≥ 11 g/dL o aumento ≥ 50% sobre el nivel basal sin necesidad de transfusiones
o soporte con EPO.
ENFERMEDAD PROGRESIVA (EP)
Requiere al menos una de las siguientes alteraciones durante o tras tratamiento:
1. Aumento de las adenopatías, definido por al menos uno de los siguientes criterios:
•
Aparición de nuevas adenopatías (> 1,5 cm).
•
Aumento del tamaño de las adenopatías ya existentes ≥ 50%
•
Aumento ≥ 50% de la suma de los productos del diámetro de varias adenopatías.
2. Aumento del tamaño del hígado y/o bazo ≥ 50% del basal o aparición de novo.
3. Aumento en el número de linfocitos ≥ 50% con al menos más de 5.000 linfocitos B por
microlitro.
4. Transformación histológica a entidades de mayor agresividad (síndrome de Richter), que
deberá demostrarse mediante estudio histológico.
5. Aparición de citopenias (anemia, trombocitopenia y/o neutropenia) no relacionadas con el
tratamiento o con complicaciones autoinmunes, al menos 3 meses tras el tratamiento:
•
Descenso de la hemoglobina > 2 g/dL o a valores < 10 g/dL.
•
Descenso del recuento de plaquetas > 50% o a valores inferiores a 100.000/µL.
ENFERMEDAD ESTABLE (EE): Aquella situación que no cumplen los criterios de remisión
completa, parcial o enfermedad progresiva.
RECAÍDA: Aquella situación en que tras haber obtenido una remisión completa o parcial, tras
un periodo de 6 meses o más se demuestra progresión de la enfermedad.
ENFERMEDAD REFRACTARIA:
REFRACTARIA Definida como fracaso del tratamiento (es decir, ausencia de
RC ó de RP) o progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses de finalizada la
quimioterapia.
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PRUEBAS DIAGNÓSTICAS
Existen estudios obligatorios para todos los pacientes en el momento del diagnóstico y otros
estudios que se limitarán a ensayos clínicos o a situaciones excepcionales considerados por
tanto opcionales1.
Pruebas obligatorias.
1. Historia clínica, antecedentes personales y familiares.
a. Antecedentes familiares de neoplasias hematológicas, especialmente LLC.
b. Valoración de la presencia de manifestaciones generales que impliquen la
presencia de enfermedad activa:
• Pérdida de peso > 10% en los últimos 6 meses.
• Presencia de astenia marcada (ECOG ≥ 2).
• Fiebre superior a 38ºC durante más de 2 semanas sin evidencia de
patología infecciosa.
• Sudoración nocturna durante más de 1 mes sin evidencia de infección.
c.
Presencia de comorbilidades que puedan influir en la elección del tratamiento
idóneo. No existen hasta la fecha escalas de comorbilidad específicas para LLC por
lo que se han usado otras como el índice de Charlson, la escala CIRS, etc. En la
actualidad, un grupo de expertos nacionales está analizando y validando una
escala específicamente diseñada para LLC (escala COLLECT).
2. Exploración física.
a. Exploración de las áreas ganglionares (cervicales, axilares, supraclaviculares,
inguinales y femorales), especificando la localización y el tamaño en centímetros de
las adenopatías detectadas.
b. Presencia de hepato-esplenomegalia, anotando su tamaño en centímetros por
debajo del reborde costal (más que en traveses de dedo).
3. Pruebas analíticas:
a. Hemograma y reticulocitos.
b. Test de Coombs directo. Su positividad se relaciona con una mayor tendencia a
desarrollar AHAI. Su valor a la hora de la elección del tratamiento por el riesgo de
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desarrollar AHAI ha desaparecido en los esquemas combinados FC y FCR, aunque
se debe tener en cuenta si se plantea la monoterapia.
c.
Perfil bioquímico sérico básico (incluyendo glucosa, iones, función renal, función
hepática).
d. Metabolismo del hierro, niveles de B12 y fólico, para descartar anemia de origen
carencial.
e. LDH y Β2-microglobulina.
f.
Proteinograma y cuantificación de inmunoglobulinas. Contribuye al conocimiento de
la situación inmune del paciente, pues el descenso de IgG se asocia a una mayor
incidencia de infecciones.
g. Serología viral, incluyendo hepatitis B, hepatitis C, VIH, citomegalovirus y herpes
varicela–zóster. La situación de portador de la infección por el virus de la hepatitis B
o infección pasada sin anticuerpos protectores obliga a la prevención de posible
reactivación viral mediante, en general, la administración de lamivudina. No están
bien definidas las situaciones susceptibles de prevención de reactivación viral,
aunque se considera
fuertemente recomendado si se administra fludarabina,
lenalidomida y/o terapia monoclonal.
4. Estudios citológicos e histológicos:
a. Frotis de SP. Tiene por objeto:
• Valoración de la morfología celular linfocitaria para el diagnóstico diferencial
con otros síndromes linfoproliferativos y la subclasificación citológica de la
LLC.
• Cuantificación del porcentaje de prolinfocitos y manchas de Gümprecht, de
significado pronóstico.
b. Inmunofenotipo de SP. El estudio de CD38 y zap70 no se consideran pruebas
necesarias, dada la no estandarización de las mismas, la no disponibilidad de forma
rutinaria y a que su valor pronóstico en la actualidad no determina actitud
terapéutica.
c.
Citogenética (FISH). Si bien no existen dudas sobre la necesidad del estudio
citogenético a la hora de establecer el pronóstico de la LLC, lo que no está tan claro
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es el momento de realizarla: algunos autores recomiendan siempre al diagnóstico
mientras que otros, previo a la quimioterapia para orientar esquema terapéutico
ante presencia de del(17p) y del(11q).
5. Pruebas de imagen: Ecografía abdominal. Se contemplaría para mejorar la valoración de
enfermedad abdominal en sujetos en los que es complicado la obtención de datos por la
mera exploración física: obesidad, poca colaboración, etc.
Estudios opcionales.
1. Aspirado y biopsia de MO. El aspirado y la biopsia de MO no aportan ningún dato
diagnóstico ante LLC bien establecida pero sí pronóstico, pero en la actualidad no se
requieren ni al diagnóstico ni previo al inicio de tratamiento y sólo deben ser considerados
en el contexto de ensayos clínicos. Su utilidad actual es la valoración de citopenias al
diagnóstico en cuyo caso sí es una prueba obligada y la evaluación de citopenias posttratamiento de etiología no aclarada.
2. Biopsia ganglionar. Sólo está indicada ante la sospecha de transformación histológica.
3. Estudio de mutaciones de los genes VH. El estudio de las mutaciones de los genes VH en
SP sólo se considera en el contexto de un ensayo clínico.
4. Tomografía axial computarizada (TAC). No se precisa en la evaluación inicial del paciente
ya que los datos para el estadiaje y la valoración de la respuesta se basa en los obtenidos
de la exploración física. Estaría indicada:
a. En el contexto de ensayos clínicos antes y después del tratamiento para la
valoración de la respuesta
b. Igualmente en pacientes seleccionados en los que se ha planteado tratamiento con
intención curativa.
c.
Aunque se le ha dado valor pronóstico a la afectación abdominal en pacientes con
estadios precoces, se deberían realizar estudios más amplios. Sin embargo en
pacientes con elevado riesgo de progresión actuaría como complemento en la
valoración de la afectación abdominal.
5. Tomografía por emisión de positrones (PET). Sólo se encuentra indicado en la evaluación
de la transformación a síndrome de Richter.
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Pruebas diagnósticas previas a cada ciclo de tratamiento.
Básicamente las pruebas recomendadas son:
1. Hemograma.
2. Glucosa.
3. Creatinina e Iones.
4. Bilirrubina total y enzimas hepáticas.
Pruebas diagnósticas para valoración de respuesta
respuesta a tratamiento.
Las mismas que para el diagnóstico inicial y en general, todas aquellas que fueran patológicas
al diagnóstico.
Consideraciones:
•
Se contempla la detección de clonalidad para evaluar respuesta sólo en SP y en
pacientes que hayan recibido tratamiento con intención curativa. En MO sólo se
recomienda en ensayo clínico.
•
Se contempla la evaluación de respuesta mediante TAC sólo en pacientes que
hayan recibido tratamiento con intención curativa.
•
No se considera papel relevante del estudio con PET y TAC/PET en esta patología
por lo que no están indicados.
Una vez finalizada la quimioterapia y obtenida la respuesta, el paciente entrará en programa de
seguimiento con historia clínica, exploración física y estudio analítico general en SP. No está
indicado el seguimiento mediante pruebas de imagen, ya que sólo beneficia a un 1% de
pacientes65. Tampoco está definida la secuencia de revisiones pero en general se recomienda
cada 3 meses durante los primeros 2 años, cada 6 meses durante los 3 años siguientes y
anualmente de forma indefinida a partir del 5º año si permanece la enfermedad en fase no
activa. En caso contrario, el seguimiento será igual al de pacientes en política de observación
sin tratamiento (watch & wait).
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TRATAMIENTO DE LA LLC
Tratamiento de la enfermedad precoz
La enfermedad precoz incluye los estadios A y B de Binet y los estadios 0, I y II de Rai siempre
que no presenten sintomatología asociada a la enfermedad:
-
No se recomienda tratamiento sino actitud conservadora de observación expectante
(watch & wait)
-
Los casos de progresión por TDL acortado (< 12 y sobre todo < 6 meses) deben
tratarse como las formas avanzadas. La hiperleucocitosis por sí sola no es criterio de
indicación de tratamiento pero sí exige vigilancia más estrecha del paciente.
Tratamiento de la enfermedad avanzada
La enfermedad avanzada incluye los estadios A y B de Binet y los estadios 0, I y II de Rai con
síntomas derivados de la enfermedad, así como los estadios C de Binet y III y IV de Rai:
-
En los casos sin criterios de LLC activa, no se recomienda tratamiento sino actitud
conservadora de observación expectante (watch & wait)
-
La presencia de al menos un criterio de LLC activa es indicación de tratamiento
Sólo hay indicación de tratamiento ante la presencia de enfermedad activa independientemente
del estadio de la enfermedad, es decir, se contempla la posibilidad de actitud conservadora
(esperar y ver) en estadio C de Binet y III y IV de Rai sin datos de enfermedad progresiva.
Los criterios de enfermedad activa son los ya definidos por el NCI:
1. fallo medular progresivo, caracterizado por el desarrollo o empeoramiento de anemia
y/o trombocitopenia (estadios C de Binet y III/IV de Rai)
2. adenomegalias > 10 cm o progresivas.
3. esplenomegalia > 6 cm o progresiva.
4. linfocitosis progresiva definida como un TDL < 6 meses o bien incremento del 50% en 2
meses
5. síntomas B sistémicos y/o ECOG/PS > 1
6. citopenias autoinmunes con escaso/nulo control a terapia corticoidea
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En la actualidad, sólo un 15% de pacientes presenta alguno de estos criterios de actividad al
diagnóstico.
Se establece que los objetivos del tratamiento en la LLC dependen sólo de la comorbilidad y
secundariamente de la edad del paciente. Así:
•
en pacientes sin comorbilidad limitante, el objetivo es alcanzar la respuesta de
mayor calidad, es decir, remisión completa.
•
en pacientes con comorbilidad importante el objetivo es mejorar la calidad de vida
del paciente independientemente del tipo de respuesta obtenida.
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TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA
La elección del tratamiento más apropiado se basa en 2 criterios:
-
Comorbilidad del paciente. En la actualidad, los diferentes cuestionarios de
comorbilidad (índice de Charlson, CIRS, etc.) no están refrendados para la práctica
clínica rutinaria en pacientes con LLC. Hay una nueva herramienta orientada a
pacientes con LLC en proceso de validación (COLLECT).
-
Presencia o no de citogenética adversa (deleción/mutación p53 y en menor medida
deleción/mutación 11q).
En base a estos criterios se definen los siguientes 4 grupos de pacientes:
1. Pacientes sin comorbilidad o no frágiles que no presentan deleción/mutación de p53.
p53.
Son pacientes con ECOG <2, CIRS ≤ 6, edad no avanzada y función renal normal. En estos
pacientes, el tratamiento debe buscar la mejor respuesta posible. El tratamiento de elección
es la combinación de fludarabina con ciclofosfamida y rituximab (FCR)57. Hay otras
combinaciones admitidas como posiblemente igual de efectivas y con la misma tolerancia
pero sin que ninguna haya demostrado superioridad frente a FCR en ensayos en fase III:
•
Pentostatina, Ciclofosfamida y Rituximab66 con similares resultados en eficacia y
toxicidad respecto a FCR.
•
Bendamustina más rituximab: En ensayos en fase II, presenta eficacia similar con
menor toxicidad67.
•
Fludarabina, Ciclofosfamida, Mitoxantrona y Rituximab: Estudios en fase II sugieren
que la adición de mitoxantrona no aumenta la eficacia68.
•
FR y FCR en dosis reducidas: Presentan menos toxicidad que FCR pero se
desconoce si la misma eficacia69.
Consideraciones:
a) Se sabe que la adición de rituximab a FC es superior a FC en respuestas y
supervivencia. No obstante, la dosis y vía de administración de ciclofosfamida y
fludarabina no están definidas.
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b) El número de ciclos recomendado es de 6 aunque se contempla sólo 4 en
aquellos pacientes que desarrollen toxicidad severa al tratamiento y ya han
alcanzado RC. En este caso, se recomienda administrar las 2 dosis restantes
de rituximab.
c) No se recomienda el uso de fludarabina ante insuficiencia renal (el defecto
funcional renal debe ser estimado por filtrado glomerular renal o aclaramiento
de creatinina, no es suficiente la determinación de niveles séricos de
creatinina).
d) No se recomienda el uso de fludarabina en monoterapia para pacientes con
infección activa por VIH, VHC ni VHB (si bien en estos últimos se podría
considerar individualmente bajo profilaxis con lamivudina) ni en pacientes con
antecedentes de citopenias autoinmunes. No se recomienda el uso de rituximab
en pacientes con infección activa por VHC ni VHB ni en portadores sin
anticuerpos protectores de VHB (igualmente en estos últimos se podría
considerar individualmente bajo profilaxis con lamivudina). La citopenia
autoinmune activa o pasada no se considera contraindicación para el uso de
rituximab.
Los pacientes que obtengan RC según criterios del IWCLL/NCI no recibirán más tratamiento
ya que aunque los esquemas de consolidación o mantenimiento pueden tener impacto en la
SLP no se ha demostrado que lo tengan en la SG70.
En los pacientes que no respondan u obtengan sólo respuesta parcial (RP) no hay una
estrategia de tratamiento consensuada (ver tratamiento de las recaídas).
2. Pacientes sin comorbilidad o no frágiles que presentan deleción/mutación de p53.
p53.
En estos pacientes hay que buscar máxima respuesta al tratamiento pero responden mal a
alquilantes y a análogos de las purinas y, en base a las conclusiones de los últimos
ensayos clínicos tanto en fase II como fase III, se recomienda la utilización de alemtuzumab
en monoterapia. Otros esquemas de alemtuzumab asociado a esteroides podrían
contemplarse pero sus resultados en términos de eficacia y toxicidad no están contrastados
respecto a la administración de alemtuzumab en monoterapia. Esquemas con
corticosteroides en dosis altas asociados o no a rituximab pueden ser una alternativa a
alemtuzumab posiblemente menos tóxica; no obstante no existen ensayos que comparen
ambas alternativas en este grupo de pacientes.
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Dado los resultados menos satisfactorios de alemtuzumab en aquellos pacientes con
adenomegalias y/o esplenomegalia voluminosas, se define a su vez dos grupos de
pacientes:
(1) Pacientes con adeno-visceromegalias voluminosas: Se recomienda tratamiento
citorreductor previo a alemtuzumab con alquilantes en dosis altas en monoterapia o
en combinación (tipo CHOP). Esquemas con rituximab (tipo R-CHOP ó FCR),
combinación de ambos anticuerpos monoclonales (tipo CFAR y OFAR) o esquemas
que incluyan esteroides en dosis altas con rituximab o alemtuzumab (tipo CamPred
ó CamDexa) podrían plantearse pero asumiendo el riesgo mielotoxicidad e
inmunosupresión del paciente y el riesgo de infecciones oportunistas e incluso de la
aparición de linfomas de alto grado secundarios. En pacientes con disponibilidad
para trasplante alogénico, se debe ofrecer éste tras el tratamiento de citorreducción
sin plantear alemtuzumab posterior en caso de respuesta.
(2) Pacientes sin adeno/visceromegalias voluminosas: no precisan tratamiento
citorreductor previo a alemtuzumab.
En aquellos casos sin contraindicación para trasplante alogénico y con al menos RP se
debe plantear trasplante alogénico no mieloablativo ya que con uno u otro esquema las
tasas de RC son bajas y la duración de la respuesta (DR), no satisfactoria. No se
recomienda el trasplante en pacientes no respondedores o con enfermedad voluminosa tras
tratamiento con alemtuzumab. En pacientes en remisión completa tras alemtuzumab se
debe valorar riesgo/beneficio del procedimiento.
3. Pacientes con comorbilidad o frágiles que no presentan
presentan deleción/mutación de p53.
Son pacientes con índice de Charlson > 2, CIRS > 6 y/o aclaramiento de creatinina < 70
mL/min). En este grupo de pacientes el objetivo del tratamiento no es alcanzar remisión
completa sino la máxima respuesta que mejore la calidad de vida del paciente. En este
grupo de edad no está bien establecido el tratamiento más eficaz. Las opciones de
tratamiento son:
-
Pacientes con importantes comorbilidades en los que el objetivo de tratamiento es sólo
paliativo:
Alquilantes en monoterapia: Clorambucilo, Ciclofosfamida o Bendamustina.
Ciclos que contengan fludarabina o FC a dosis bajas en pacientes seleccionados.
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-
Pacientes menos frágiles en los que el objetivo de tratamiento es mejorar la
supervivencia: Es posible plantear combinaciones de quimioterapia con rituximab
(clorambucilo-rituximab o bendamustina-rituximab o incluso FCR a dosis bajas). No
obstante se desconoce el impacto en la supervivencia de estos regímenes combinados
en este tipo de pacientes.
4. Pacientes con comorbilidad
comorbilidad o frágiles que presentan deleción/mutación de p53.
Se debe evaluar cuidadosamente el riesgo/beneficio para cada paciente. Las posibilidades
son:
-
Alemtuzumab a dosis bajas (10 mg tres veces por semana por 4, 8 ó 12 semanas
según tolerancia y respuesta)
-
Combinaciones
de
quimioterapia
con
rituximab
(clorambucilo-rituximab
o
bendamustina-rituximab, o fludarabina-rituximab ante buena función renal) en
aquellos pacientes con masas voluminosas.
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TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA
A pesar de las altas tasas de RG asociadas a las terapias de combinación, la recaída es lo
usual en esta enfermedad. En la situación de fallo al tratamiento de primera línea, ha de
considerarse 3 situaciones: recaída tardía, recaída precoz y refractariedad.
El pronóstico de la enfermedad refractaria es muy pobre: 20-40% de pacientes refractarios a
alquilantes pueden responder a análogos de purinas, hasta 58% de pacientes refractarios a
fludarabina pueden responder a FCR50 mientras alemtuzumab puede rescatar 36-44% de
pacientes resistentes a fludarabina. No obstante, las tasas de RC son escasas y de corta
duración (10-20 meses). El trasplante alogénico es la única opción curativa en LLC ya que 4060% de pacientes permanecen vivos a los 3-6 años.
No existe consenso en el concepto de recaída precoz y recaída tardía. Una aproximación
práctica es considerar recaída tardía a partir de los 12 meses de finalizado el anterior
tratamiento o incluso más de 24 meses si se ha utilizado inmunoquimioterapia basada en
análogos de purinas, y considerar recaída precoz desde los 6 hasta los 12 meses de finalizado
el anterior tratamiento o menos de 24 meses si se ha utilizado inmunoquimioterapia basada en
análogos de purinas.
Para establecer la estrategia de tratamiento en 2ª línea hay que tener definidos factores como
la edad, estado general del paciente y sus comorbilidades, la posible aparición de marcadores
biológicos adversos (especialmente en relación con la presencia de deleción/mutación de p53),
la terapia previa, respuesta y duración de la misma y tiempo hasta recaída. Las opciones
terapéuticas son múltiples y no plenamente consensuadas. Las recomendaciones terapéuticas
son:
1. Pacientes en recaída precoz/refractariedad:
precoz/refractariedad:
•
Pacientes en los que se plantea tratamiento con intención curativa (pacientes no
frágiles o sin comorbilidades):
comorbilidades):
o
si no han recibido previamente tratamiento con rituximab, el tratamiento de elección
es FCR49.
o
en los demás casos, es decir, en pacientes que recaen tras FCR o con
contraindicación a FCR, hay diferentes opciones, si bien aún no respaldadas por
ensayos clínicos controlados: rituximab-bendamustina,
RCHOP o bien usar
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alemtuzumab con las mismas consideraciones que cuando se plantea como
primera línea.
El TPH alogénico no mieloablativo se debe contemplar en aquellos pacientes con
disponibilidad de donante y sin contraindicación al mismo ya que en este escenario la
SLP obtenida apenas supera los 12 meses.
•
Pacientes en los que se plantea tratamiento con intención paliativa (pacientes frágiles
frágiles
con importantes comorbilidades): No existe consenso por lo que se deben plantear
fármacos solos o en combinación no administrados previamente. De forma
individualizada se pueden plantear asociaciones con rituximab. En términos generales,
la experiencia indica que:
o
Los retratamientos con alquilantes no suelen mejorar los resultados previamente
obtenidos. La poliquimioterapia (tipo CVP o CHOP) pueden obtener algo más de
respuesta pero en general poco satisfactorias.
o
El esquema clorambucilo-rituximab puede usarse en pacientes previamente
tratados con alquilantes.
o
Fludarabina en monoterapia es opción para pacientes que fallan a alquilantes.
o
Los tratamientos con alquilantes en pacientes ya tratados con fludarabina no
aportan respuestas adecuadas.
o
Las combinaciones de fludarabina tipo FC, generalmente a dosis bajas, es una
opción para pacientes que fallan a fludarabina en monoterapia.
o
Bendamustina sola o en combinación con rituximab para pacientes que fallan a
alquilantes o tratamientos basados en fludarabina.
2. Pacientes en recaída tardía:
Se puede plantear la misma terapia que consiguió la respuesta previa o cambiar a
esquemas con fármacos no usados antes dependiendo de la duración y tipo de respuesta
alcanzado previamente. Esta opción es admitida totalmente a partir de 3 años mientras que
algunos autores la cuestionan en pacientes con recaídas tardías anteriores a los 3 años.
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PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA
Se ha estimado que las complicaciones infecciosas son las responsables de casi el 50% de las
muertes relacionadas con la LLC. Este riesgo está favorecido por las alteraciones
inmunológicas asociadas a la enfermedad (inmunodeficiencia B y T, descenso de la actividad
fagocítica, defecto del complemento, etc.) junto con efectos colaterales del tratamiento
(depleción de linfocitos CD4 por análogos de las purinas o alemtuzumab, depleción de linfocitos
B por rituximab, etc.). Las diferentes estrategias de prevención de complicaciones infecciosas
en LLC son:
1. Profilaxis farmacológica.
a. Fuera de tratamiento no se ha comprobado que la administración sistemática de
antibióticos sea eficaz en la reducción de las infecciones, por lo que se limitará a su
administración durante los diferentes esquemas de quimioterapia.
b. En los esquemas con fludarabina, se aconseja tratamiento con cotrimoxazol como
profilaxis de infecciones bacterianas y por Pneumocystis jirovecii durante 6 meses
tras la retirada del fármaco o hasta la recuperación de los niveles de CD4, a dosis
de 800/160 mg cada 12 horas tres veces por semana (y como alternativas por
intolerancia, dapsona 100 mg/día por 5 días en semana, pentamidina inhalada 300
mg/mes o atovacuona 750 mg cada 12 horas). Menos consenso existe sobre la
administración de antifúngicos y antivirales.
c.
Esquemas con rituximab:
• Cuando se usa conjuntamente con análogos de las purinas se recomienda
la administración de cotrimoxazol y antivirales (Aciclovir 400 mg/8 horas o
Valaciclovir 500 mg/12, horas entre otros).
• Se aconseja profilaxis con lamivudina en pacientes portadores de la
hepatitis B a dosis de 100 mg/día que se iniciará previamente a la
quimioterapia y se mantendrá al menos seis meses después de
finalizada71, junto con controles periódicos de la función hepática y los
niveles de DNA viral.
d. Esquemas con alemtuzumab.
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• Se recomienda profilaxis anti Pneumocytis jirovecii y antiviral frente al
herpes simple o varicela-zoster.
• Se recomienda profilaxis antifúngica con itraconazol, en solución por su
mejor biodisponibilidad, a dosis de 200 mg cada 12 horas más que con
fluconazol ya que las infecciones por cándidas son poco frecuentes. Se
mantendrán al menos 6 meses tras la retirada del fármaco o hasta
recuperación de los linfocitos CD4.
• En relación con la posibilidad de reactivación del virus de la hepatitis B se
realizan las mismas consideraciones que en el apartado anterior.
• Respecto a la profilaxis frente a CMV, hay 2 planteamientos:
1. Monitorización semanal de la carga viral por PCR y vigilancia
clínica, de forma que un aumento de los niveles o la aparición de
sintomatología implicaría el inicio de tratamiento con ganciclovir a
dosis de 5 mg IV cada 12 horas con una duración que dependerá
de la presencia de elevación del DNA viral exclusivamente o de la
presencia de infección sintomática72.
2. Profilaxis con valganciclovir oral 900 mg cada 24 horas73.
2. Vacunación.
En la LLC, la respuesta a la vacunación puede ser inadecuada. Aunque no existe guías
acerca de la vacunación en estos pacientes se recomienda74:
•
Vacunación antigripal anual
•
Vacunación frente al neumococo y dosis de recuerdo a los 5 años
•
Se desaconseja fuertemente vacunación frente agentes vivos.
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COMPLICACIONES AUTOINMUNES
Las citopenias autoinmunes son complicaciones frecuentes en el trascurso de la enfermedad, y
aunque también se han descrito otras complicaciones autoinmunes (pénfigo paraneoplásico,
glomerulonefritis, déficit de C1 esterasa, etc.) no existen pruebas que demuestren un aumento
de su incidencia en el contexto de la LLC75.
El riesgo de desarrollo de citopenias autoinmunes probablemente oscile entre el 5-10% siendo
un 5% anemia hemolítica autoinmune (AHAI) y 2% trombocitopenia inmune (PTI)76. Con una
prevalencia inferior al 1% se han descrito casos de síndrome de Evans, neutropenia
autoinmune (NAI) y aplasia pura se serie roja (APSR).
El desarrollo de las citopenias autoinmunes ocurre en cualquier momento de la evolución, pero
predominan en estadios avanzados de la enfermedad, aunque en uno de cada 10 pacientes
preceden en años, normalmente 1-2 años, al diagnóstico de LLC.
Se sugiere que el mecanismo es T dependiente ya que en un 90% los anticuerpos son IgG
policlonales. Ocasionalmente los auto-anticuerpos son monoclonales, procedentes de la clona
neoplásica, siendo en estos casos de tipo IgM. El origen de estos anticuerpos policlonales no
está definido claramente, pero se considera que está involucrada la pérdida de la tolerancia
inmunológica tanto por disfunción de células T como por presentación atípica de antígenos por
las células B neoplásicas, que funcionarían como presentadoras de auto-antígenos.
Los factores asociados al desarrollo de citopenias autoinmunes son el recuento linfocitario
elevado, corto periodo de TDL y estadio clínico avanzado, asociándose además a la presencia
de otros factores de mal pronóstico (aumento de la expresión de ZAP-70 y CD38, elevación de
los niveles de β2-microglobulina y ausencia de la mutación de IgVH)75,76.
Cuando se establece el estadio clínico de los pacientes, presentan una evolución mejor
aquellos sujetos con citopenias autoinmunes en comparación con los que el origen es infiltrativo
(estadio C inmune versus estadio C infiltrativo). A pesar de ello siguen mostrando una peor
evolución cuando se compara con los pacientes en estadio A, probablemente relacionado con
los factores de mal pronóstico que suelen acompañar a las citopenias autoinmunes. Por este
motivo, antes de iniciar el tratamiento quimioterápico en los estadios C ó III/IV, es fundamental
establecer las maniobras diagnósticas oportunas para establecer el origen de las citopenias,
recurriendo incluso al estudio de MO si fuera necesario.
Anemia hemolítica autoinmune.
autoinmune
Suele ser positiva a test de Coombs directo en 90% de casos, a IgG y/o complemento.
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Recomendaciones de tratamiento:
1. Pacientes asintomáticos con enfermedad estable (AHAI simple).
El tratamiento es similar a la AHAI idiopática: usualmente se inician dosis de PREDNISONA
1-2 mg/Kg/día, y en pacientes muy sintomáticos, METILPREDNISOLONA 100-200 mg/día
repartida en dos o tres dosis, por 10-14 días. Cuando se produzca el aumento de la
hemoglobina a valores superiores a 10 g/dL se reduce de forma progresiva la dosis de
prednisona a 30 mg/día en 2-3 semanas. Si en esta situación se mantiene la respuesta, se
continuará el descenso de dosis con una pauta de 5 mg/día cada semana hasta una dosis
de 15-20 mg/día que se mantendrá 2-3 meses. Posteriormente se continuará el descenso
hasta retirar el fármaco en 1-2 meses. Si no se ha obtenido la respuesta deseada en 3
semanas, habrá que cambiar de línea terapéutica, pues es poco probable que se consiga el
efecto con posterioridad.
Cuando se produce refractariedad a los corticoides, no existen evidencias concluyentes
sobre el tratamiento más idóneo. Las recomendaciones del IWGCLL proponen que tras el
fracaso del tratamiento inmunosupresor, la opción más adecuada es el tratamiento dirigido
contra la LLC. Esquemas con rituximab como RCD (rituximab, ciclofosfamida y
dexametasona) ó R-CVP han dado resultados óptimos77,78.
La esplenectomía en pacientes con LLC presenta consideraciones especiales:
•
puede agravar la inmunodepresión ya existente.
•
es una opción con una morbi-mortalidad no despreciable.
•
hay mayor riesgo de la sepsis post-esplenectomía por la escasa respuesta
de formación de anticuerpos a la inmunización por agentes encapsulados.
La transfusión de hematíes está indicada en pacientes que se encuentren sintomáticos en
reposo, ante mínimos esfuerzos o con manifestaciones cardiovasculares. La administración
de IGIV a dosis de 1 g/Kg/día x 2 días mejora la respuesta, aunque de forma transitoria. Si
se precisa transfusión en pacientes que han recibido tratamiento con fludarabina y/o
alemtuzumab se recomienda el empleo de sangre irradiada para reducir riesgo de EICH
post-transfusional.
2. AHAI en pacientes con enfermedad progresiva (AHAI compleja).
a. No existe un acuerdo unánime en la forma de tratar a estos pacientes, donde las
citopenias son consecuencia tanto del proceso hemolítico como de la infiltración de
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la MO. Existe cierto grado de unanimidad en descartar el tratamiento en
monoterapia con alquilantes o fludarabina por el riesgo de incrementar las
complicaciones autoinmunes. Dado que la asociación de ciclofosfamida a
fludarabina y más si se asocia rituximab parece ejercer un efecto protector para el
desarrollo de AHAI79, el esquema FCR sería de elección en pacientes con buen
estado físico que puedan tolerarlo o los antes mencionados RCD y R-CVP en las
demás situaciones.
b. Antes del inicio de la quimioterapia se recomienda mejorar el grado de anemia con
la administración de esteroides.
c.
Debe tenerse especial precaución ante el riesgo de infecciones oportunistas. Si se
emplean altas dosis de corticoides y rituximab, se recomienda profilaxis frente a
Pneumocystis jirovecii.
3. Tratamiento de la AHAI secundaria al tratamiento quimioterápico..
d. Si se ha producido una respuesta adecuada al tratamiento quimioterápico, se debe
tratar como si fuera una AHAI simple.
e. Los pacientes que presentan una respuesta inadecuada o que recaen necesitarán
esquemas dirigidos frente a su enfermedad de base.
Como tratamiento de soporte, está indicada la administración de ácido fólico durante el periodo
en que se mantenga la hemólisis. Ante el riesgo de osteoporosis, más aún si se trata de una
población anciana, se recomienda la administración de calcio, vitamina D y un bifosfonato oral.
Trombocito
Trombocitopenia
citopenia autoinmune.
En LLC es difícil valorar cual es el origen de una trombocitopenia ya que las causas más
frecuentes de ésta son la esplenomegalia y la infiltración medular. Se sospecha que es de
origen inmunológico cuando se presenta como un descenso brusco del recuento plaquetario
superior al 50% del basal e inferior a 100.000/μL en ausencia de esplenomegalia, quimioterapia
o infección, máxime si el estudio de MO revela una proporción normal o aumentada de
megacariocitos. Además, en estadios avanzados de la enfermedad, la anemia aparece más
precozmente que la trombocitopenia, por lo que la demostración de una trombocitopenia sin
anemia, y descartando la esplenomegalia, infección o quimioterapia también es un dato a favor
del origen autoinmune.
Recomendaciones de tratamiento:
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1. Tratamiento de primera línea.
Aunque depende de diversos factores, por lo general se iniciará tratamiento con recuentos de
plaquetas inferiores a 30.000/μL o con cifras superiores si coexisten manifestaciones
hemorrágicas o factores agravantes:
a. El tratamiento de elección inicial es la administración de PREDNISONA a dosis de
1-2 mg/Kg/día x 21 días con descenso posterior de la dosis, con lo que se obtiene
un mayor índice de respuestas que cuando se emplean pautas de más corta
duración. En caso de no obtenerse la respuesta adecuada o incluso como primera
opción también se han conseguido resultados favorables con el empleo de dosis
altas de dexametasona (40 mg/día x 4 días cada 2 semanas x 3-4 ciclos).
b. Si se precisara una rápida elevación del recuento plaquetario es recomendable la
administración de IGIV con una dosis inicial de 1 g/Kg, repitiendo la dosis a los 3-4
días si no se obtiene la respuesta adecuada. El efecto es rápido pero transitorio,
por lo que se deberá asociar tratamiento con corticoides (prednisona 1-2
mg/Kg/día). Se ha empleado también con éxito altas dosis de metilprednisolona (1
g/día IV x 3 días, continuando con prednisona), aunque la rapidez de recuperación
parece ser menor que con las IGIV.
2. Tratamiento de segunda línea.
Cuando fracasan los fármacos empleados en primera línea y se opta por el empleo de una
segunda línea debe tenerse en cuenta que los objetivos están encaminados a obtener no una
normalización del recuento de plaquetas, sino unos niveles que evitan o disminuyan las
complicaciones hemorrágicas. Tampoco existe una evidencia clara de los fármacos a emplear
en esta situación, si bien los agonistas del receptor de la trombopoyetina ofrecen la posibilidad
de su uso aunque con el inconveniente de la necesidad de su empleo continuado y con retorno
al recuento inicial de plaquetas al suspenderlos..
Al igual que en la AHAI, si no se consigue una respuesta óptima hay recomendación de
esquemas dirigidos frente a la LLC, especialmente en aquellos casos con enfermedad
progresiva.
Aplasia pura de serie roja.
Se caracteriza por lo general de una anemia normocítica y normocrómica, que se acompaña de
una marcada reticulocitopenia y ausencia de marcadores biológicos de hemólisis. Sin embargo
estos datos pueden aparecer en estadios avanzados de la enfermedad o como resultado del
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tratamiento quimioterápico, por lo que su diagnóstico requerirá el estudio de MO. Es importante
también descartar siempre la presencia de infección por parvovirus B19 ya que el tratamiento
de elección no son los inmunosupresores sino la administración de IGIV.
Recomendaciones de tratamiento
a. El tratamiento de elección es la prednisona a dosis de 1-2 mg/Kg/día. La obtención de
respuesta se pone de manifiesto por una elevación de los reticulocitos en las primeras
2-3 semanas.
b. La segunda opción es la ciclosporina sola o asociada a corticoides, intentando su
descenso progresivo hasta su eliminación.
c. También se han obtenido respuestas variables, aunque de menor duración, con la
administración de rituximab a las dosis habituales (375 mg/Kg/semana x 4 semanas).
d. En caso de refractariedad, esquemas como RCD han obtenido respuestas de larga
duración
Neutropenia autoinmune.
Es una complicación poco frecuente y que habrá que sospechar en pacientes con una
neutropenia aislada sin otras causas que la justifiquen76, aunque habrá que tener en cuenta la
posibilidad de una neutropenia persistente meses después de tratamiento con inmunoquimioterapia con análogos de las purinas más rituximab. Por lo general la respuesta a la
inmunosupresión, incluida la administración de rituximab80, es poco eficaz, debiendo limitarse al
tratamiento de soporte con antibióticos y, en algunas situaciones, la administración de dosis
bajas de G-CSF para mantener niveles de neutrófilos.
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ESQUEMAS QUIMIOTERÁPICOS
1. Clorambucilo.
Clorambucilo.
Clorambucilo:
10 mg/m2/día durante 7 días
Alternativas:
0,1 mg/Kg/día pauta continua
0,8 mg/Kg/día los días 1 y 14 (ó 0,4 mg/Kg/día los días 1,2, 14 y 15)
Los ciclos se administran cada 28 días hasta un año (12 ciclos).
2. RituximabRituximab-clorambucilo.
Rituximab:
375 mg/m2 en ciclo 1 (día 0) y 500 mg/m2 (en día 1) en ciclos 2–6.
Clorambucilo:
10 mg/m2/día durante 7 días (alternativa: 8 mg/m2/día en 8 ciclos).
Los ciclos se administran cada 28 días. Si transcurridos 6 ciclos el paciente no está en remisión
completa y sigue habiendo respuesta, el clorambucilo se mantiene otros 6 ciclos más.
3. Bendamustina.
Bendamustina.
Bendamustina:
100 mg/m2 días 1 y 2 cada en infusión de 30 minutos.
Los ciclos se administran cada 28 días por 6 ciclos.
4. RituximabRituximab-Bendamustina.
Bendamustina.
Rituximab:
375 mg/m2 en ciclo 1 (día 0) y 500 mg/m2 (en día 1) en ciclos 2–6.
Bendamustina:
90 mg/m2 (70 mg/m2 en 2ª línea) días 1 y 2 en infusión de 30 minutos.
Los ciclos se administran cada 28 días por 6 ciclos.
5. Fludarabina
Fludarabina:
25 mg/m2 IV (ó 40 mg/m2 PO) en infusión de 30 minutos días 1-5
Los ciclos se administran cada 28 días por 6 ciclos.
6. Rituximab
Rituximabximab-Fludarabina
Rituximab:
375 mg/m2 en ciclo 1 (día 0) y 500 mg/m2 (en día 1) en ciclos 2–6.
Fludarabina:
25 mg/m2 IV (ó 40 mg/m2 PO) en infusión de 30 minutos días 1-5
Los ciclos se administran cada 28 días por 6 ciclos.
7. RituximabRituximab-FludarabinaFludarabina-Ciclofosfamida
Ciclofosfamida
Rituximab:
375 mg/m2 en ciclo 1 (día 0) y 500 mg/m2 (en día 1) en ciclos 2–6.
Fludarabina:
25 mg/m2 IV (ó 40 mg/m2 PO) en infusión de 30 minutos días 1-3
Ciclofosfamida:
250 mg/m2 IV (ó PO) en infusión de 30 minutos días 1-3
Los ciclos se administran cada 28 días por 6 ciclos.
8. RituximabRituximab-FludarabinaFludarabina-Ciclofosfamida dosis bajas
Rituximab:
375 mg/m2 en ciclo 1 (día 0) y 500 mg/m2 (en día 1) en ciclos 2–6.
Fludarabina:
12 ó 20 mg/m2 IV (20 ó 30 mg/m2 PO) en infusión de 30 minutos días 1-3
Ciclofosfamida:
150 mg/m2 IV (ó PO) en infusión de 30 minutos días 1-3
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Los ciclos se administran cada 28 días por 6 ciclos.
9. Rit
Rituximabuximab-PentostatinaPentostatina-Ciclofosfamida
Rituximab:
375 mg/m2 en ciclo 1 (día 0) y 500 mg/m2 (en día 1) en ciclos 2–6.
Pentostatina:
4mg/m2 en infusión de 30 minutos día 1
Ciclofosfamida:
600mg/m2 en infusión de 30 minutos día 1
Los ciclos se administran cada 28 días por 6 ciclos.
10. Alemtuzumab
Alemtuzumab:
10 ó 30 mg SC 3 veces por semana x 12 semanas (tras escalamiento de dosis
3, 10 y 30 mg).
11. AlemtuzumabAlemtuzumab-Dexametasona
Alemtuzumab:
30 mg SC 3 veces por semana x 12 semanas (tras escalamiento de dosis 3, 10
y 30 mg).
Dexametasona:
40 mg PO días 1-4 y 15-18 de cada ciclo de 4 semanas.
12. AlemtuzumabAlemtuzumab-Metilpredniso
Metilprednisolona
nisolona a dosis altas
Alemtuzumab:
30 mg SC 3 veces por semana x 12 semanas (tras escalamiento de dosis 3, 10
y 30 mg).
Metilprednisolona:
1 gramo/m2/día IV por 5 días.
Los ciclos se administran cada 28 días por 6 ciclos. Se recomienda profilaxis con cotrimoxazol,
aciclovir e intraconazol hasta al menos 2 meses de finalizar el tratamiento. Se debe valorar riesgo
tromboembólico por si está indicado tratamiento anticoagulante.
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CONSIDERACIONES CON EL USO DE RITUXIMAB EN LLC
La pauta de administración en LLC no debe variar respecto a la conocida:
•
Primera perfusión: La velocidad inicial recomendada para la perfusión es 50 mg/h,
después de los primeros 30 minutos se puede aumentar en intervalos de 50 mg/h cada
30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.
•
Siguientes perfusiones: Las siguientes dosis de rituximab pueden ser perfundidas a una
velocidad inicial de 100 mg/h, que puede incrementarse en intervalos de 100 mg/h cada
30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.
No obstante, para reducir el potencial riesgo de síndrome de lisis tumoral y reacción infusional
severa ante la presencia de linfocitosis periférica (especialmente a partir de 30.000 linfocitos/µL)
se ha de tener en cuenta que:
•
Se recomienda profilaxis con una adecuada hidratación oral o parenteral y
administración de uricostáticos 48 horas antes de comenzar la terapia para disminuir el
riesgo del síndrome de lisis tumoral.
•
El primer ciclo debe administrarse a la dosis de 375 mg/m2. Algunos grupos postulan
incluso dividir la dosis administrando 100 mg en el día 0 del primer ciclo y el resto de la
dosis en el día 1.
Se recomienda premedicación 30-60 minutos antes de la infusión con:
•
2 mg de dexclorfeniramina (o 25 mg de meperidina si no fuera efectiva).
•
1 gramo de paracetamol (se puede repetir la dosis a las 4 horas, continuando con 1
gramo cada 6-8 horas después si precisara).
•
100 mg de hidrocortisona (o bien 80 mg de prednisona ó 10 mg de dexametasona),
(repitiendo la dosis a las 4 horas si no ha finalizado la perfusión
No se precisa ajuste de dosis por la edad del paciente. En pacientes con enfermedad cardíaca
severa se debe plantear ajuste de dosis individualizado así como monitorización de su
cardiopatía.
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CONSIDERACIONES CON EL USO DE ALEMTUZUMAB EN LLC
1.- Recomendaciones generales
La duración mínima del tratamiento es de 12 semanas, a menos que se observen signos de
progresión. Aunque se pueden observar datos de RC a la 4ª semana en sangre periférica,
hasta que ésta no se observa no comienza la erradicación en médula ósea. Es importante
mantener dosis plenas durante las 12 semanas de tratamiento, por lo que adquiere importancia
el tratamiento de soporte.
A pesar de que la forma de administración aprobada es la intravenosa, se recomienda la pauta
subcutánea. Si se produce reacciones locales, no se debe prolongar el ascenso de la dosis más
allá de 2 semanas. La administración de alemtuzumab subcutáneo desarrolla con frecuencia
reacción tóxica local cuyo tratamiento de elección es la aplicación tópica de esteroides tipo
beclometasona, betametasona, etc. Se disminuye la incidencia con aplicación de hielo en los 15
minutos previos y posteriores a la inyección. La aplicación de compresas frías en el lugar de la
inyección durante 15-20 minutos varias veces al día también mejora los síntomas.
Durante la primera semana de tratamiento, alemtuzumab debe ser administrado a dosis
creciente: 3 mg el día 1, 10 mg el día 2 y 30 mg el día 3, asumiendo que cada dosis sea bien
tolerada. Si con la dosis de 3 ó 10 mg aparecen reacciones adversas por causa de liberación de
citoquinas (hipotensión, fiebre, temblor, escalofríos, reacción cutánea, etc.) se debe repetir cada
día la administración de esta dosis hasta que sea bien tolerada antes de seguir intentando
aumentar la dosis. Cuando se administra tres veces en semana, se recomienda ajustar a lunes,
miércoles y viernes.
Todos los pacientes deben ser premedicados 30-60 minutos antes con:
o
2 mg de dexclorfeniramina (o 25 mg de meperidina si no fuera efectiva), en
este caso se recomienda administrar una dosis de un fármaco antiemético: 1
gramo de paracetamol (1 gramo cada 6-8 horas después si precisara). Puede
aparecer fiebre a las 5-6 horas de la administración, por lo que es conveniente
repetir una dosis de paracetamol a las 4-6 horas.
o
100 mg de hidrocortisona, 80 mg de prednisona ó 10 mg de dexametasona
durante las primeras dos semanas (exclusivamente).
o
Profilaxis de náuseas/vómitos con antieméticos (metoclopramida, ondansetróm,
etc.).
o
Asociar un antihistamínico anti-H2 ante reacción cutánea
Se debe suspender alemtuzumab ante neutropenia inferior a 250/μL o trombocitopenia inferior a
25.000/μL (o por debajo del 50% de los niveles basales) y esperar a su recuperación (500 y
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50.000 respectivamente). El nadir de la neutropenia tiene lugar entre la 4ª y 8ª semana mientras
que la trombocitopenia suele ser más precoz, y su nadir ocurre entre la 2ª y 4ª semana.
Si el tratamiento se ha interrumpido durante más de 7 días se debe reiniciar el escalamiento de
dosis. Si el episodio de citopenia reaparece con la reintroducción de alemtuzumab, se debe
reducir dosis a 10 mg y si no tolera, suspender definitivamente (ver tabla resumen).
Neutrófilos
Plaquetas
< 250/μL
<25.000/μL
ó
Dosis
Primer episodio.
episodio Suspender hasta neutrófilos > 500 y/o
plaquetas > 50.000/µL (iniciar nuevamente el ascenso de
dosis si la interrupción ha sido superior a los 7 días)
Segundo episodio.
episodio Suspender hasta neutrófilos > 500 y/o
plaquetas > 50.000/µL (iniciar nuevamente el ascenso de
dosis si la interrupción ha sido superior a los 7 días,
escalando hasta un máximo de 10 mg)
Tercer episodio.
episodio Suspender de forma definitiva la
medicación
Si recuentos basales de neutrófilos ≤ 500 /μL o plaquetas ≤ 25.000/μL: si el descenso con el
tratamiento es superior al 50% del nivel basal, suspender la medicación hasta los niveles
iniciales. Si esta suspensión es superior a una semana comenzar nuevamente ascenso de
dosis.
Durante el uso de alemtuzumab está rigurosamente prohibido el uso de vacunas de virus vivos
(atenuados), pero se recomienda vacunación anual frente a la gripe tanto en paciente como
familiares.
Se ha descrito cardiotoxicidad asociada a alemtuzumab especialmente en pacientes tratados
previamente con antraciclínicos. En estos casos hay que evaluar cuidadosamente la indicación
del tratamiento y siempre es recomendable estudio previo con ecocardiografía.
2.- Medicación asociada
Se recomienda la siguiente quimioprofilaxis con el uso de alemtuzumab:
•
Cotrimoxazol 800/160 mg al día, 2-3 veces a la semana o diario durante todo el
tratamiento y hasta 6 meses después de la recuperación de la cifra de linfocitos CD4 ≥
200/µL y neutrófilos > 1000/µL. En caso de alergia a cotrimoxazol, se puede sustituir
por dapsona o atovacuona por vía oral.
•
Alopurinol: se recomienda, siempre, durante todo el primer ciclo a 300 mg/día (con
ajuste a la función renal por su nefrotoxicidad).
•
Valganciclovir 450 mg cada 12 horas vía oral hasta al menos 2 meses tras fin de
tratamiento.
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•
Aciclovir 400 mg cada 8-12 horas diario ó 3 veces por semana, que se iniciará tras
suspender valganciclovir y se mantendrá al menos hasta recuperar la linfopenia o hasta
6 meses desde la retirada del fármaco.
•
Lamivudina: 100 mg/día oral hasta 6 meses después de finalización del tratamiento en
pacientes con positividad a HBsAg y/o anti-HBc. En estos pacientes es recomendable
la monitorización de enzimas hepáticas y carga viral cada 2 meses. Es recomendable
comenzar esta terapia al menos un mes previo al inicio del tratamiento de la LLC.
•
Itraconazol 2,5 mg/Kg/12 horas (alternativa: Fluconazol 200 mg/24 horas) durante el
tratamiento con alemtuzumab y 100 mg diarios hasta 3 meses después de la
recuperación de la cifra de linfocitos CD4 ≥ 200/µL y neutrófilos > 1000/µL.
3.- Manejo de la reactivación de citomegalovirus (CMV) en pacientes en tratamiento con
alemtuzumab
La incidencia de reactivación de CMV varía según las series entre 4 y 29% como infección
sintomática y entre 46 y 67% como reactivación asintomática. La incidencia depende del estado
inmune del paciente y por tanto de la situación de la enfermedad y del número de líneas de
tratamiento previas. Ocurre generalmente en el nadir de la linfopenia, típicamente entre las 4 y
6 semanas tras el inicio de tratamiento y raramente más allá de la 8ª semana. En los diferentes
ensayos clínicos no se ha detectado tras la suspensión de tratamiento. Se recomienda
monitorización mediante PCR cuantitativa semanal durante el tratamiento y hasta 8 semanas
después de finalizado. Una única determinación positiva en un paciente asintomático, no
necesariamente implica la retirada del fármaco.
Se puede reintroducir alemtuzumab tras el tratamiento con anti-CMV por 7-14 días o hasta
desaparición de los síntomas y negativización de la PCR por 2 determinaciones. El tratamiento
de la reactivación CMV sin infección es con valganciclovir. Se recomienda tratamiento con
ganciclovir ante:
•
cuadro febril con test CMV positivo: el tratamiento es de 14-21 días o hasta resolución
de los síntomas más negatividad del test por 2 determinaciones.
•
cuadro febril no respondedor a antibioterapia empírica con test CMV negativo:
tratamiento durante 14-21 días y resolución de los síntomas.
•
Presencia de infección clínica por CMV: el tratamiento es hasta resolución de los
síntomas más negatividad del test por 2 determinaciones.
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