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Guía para el diagnóstico y tratamiento de la LLC
Grupo de Estudio de Neoplasias linfoides
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RECOMENDACIONES PARA EL
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA LEUCEMIA LINFÁTICA
CRÓNICA
Grupo andaluz de estudio de las neoplasias
linfoides
AAHH
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versión 1 (octubre 2009)
Guía para el diagnóstico y tratamiento de la LLC
Grupo de Estudio de Neoplasias linfoides
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GRUPO DE TRABAJO
Coordinador
Eduardo Ríos Herranz.
Servicio de Hematología.
Hospital Universitario Virgen de Valme.
Sevilla
Grupo de Trabajo
Almagro Sánchez de la Puerta, Manuel
Durán Nieto, Mª Soledad
Pérez Fernández, Inmaculada
Capote Cádiz, Francisco Javier
Casanova Espinosa, María
Durán Cabral, José María
Espeso de Haro, Manuel
Fernández Valle, Mª Carmen
Ferrer Chaves, Carmen
García Pérez, Mª José
Guzmán Zamudio, José Luis
Marín Niebla, Ana
Medina Pérez, Mª Ángeles
Rodríguez Fernández, Alicia
Rodríguez Fernández, Mª José
Rodríguez Rodríguez, Juan Nicolás
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PERIODO DE VIGENCIA Y EVALUACIÓN
Esta guía ha sido consensuada por todos los miembros del Grupo Andaluz de Neoplasias
Linfoides participantes en las diferentes reuniones de trabajo en las que se ha ido elaborando y
discutiendo. Este protocolo intenta reunir la evidencia científica más actualizada y adaptarla a
nuestro entorno, lo que implica que algunas recomendaciones podrían exigir el uso de fármacos
por indicación compasiva.
La Guía tiene por objetivos:
1. Aunar criterios de decisión y establecer unas recomendaciones basadas en las
evidencias científicas más recientes sobre el diagnóstico y tratamiento de pacientes
afectos de leucemia linfática crónica (LLC) con el objeto doble de reducir la variabilidad
clínica en esta neoplasia hematológica e implantar las bases para la recogida de
información derivada de los mismos que permita extraer conclusiones en el contexto de
la práctica clínica diferente a la de los ensayos clínicos.
2. Adaptar las recomendaciones de la Guía para el diagnóstico y tratamiento de la LLC del
IW on CLL/NCI (Hallek M et al. Blood 2008;111:5446) a la práctica clínica en nuestro
ámbito
3. Reunir la experiencia del grupo en cuestiones prácticas no resueltas por los diferentes
ensayos clínicos sobre LLC
Como todo protocolo, éste busca disminuir la variabilidad de la práctica clínica mediante el
seguimiento de las recomendaciones y el registro de datos. La reducción de la variabilidad
clínica conlleva:
o
Asegurar que todos los pacientes recibirán el mejor tratamiento independientemente de
donde sean diagnosticados y tratados.
o
Controlar y reducir la incidencia de efectos secundarios a corto y largo plazo.
o
Conocer las tasas de respuesta (completa y total) así como la duración de la misma, de
manera que pueda ser comparada entre centros.
La Guía será revisada con periodicidad anual o con anterioridad si existiera nueva evidencia
científica relevante. Cualquier modificación durante este período de tiempo quedará reflejada
modificando la versión de la misma.
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DEFINICIÓN Y DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD
La leucemia linfática crónica (LLC) es la forma más frecuente de leucemia en Occidente (25%
del total). La edad media de presentación está entre 65-70 años, aunque 20-30% de casos
ocurre en pacientes de menos de 55 años.
Se desconocen factores epidemiológicos relacionados con esta entidad, aunque se sabe que
hay mayor incidencia de la misma en familiares de primer y segundo grado bien como tal LLC o
bien como linfocitosis monoclonal de significado incierto. De hecho se han descrito formas
familiares así como el denominado fenómeno de anticipación, por el cual la enfermedad se
presenta más precozmente y de forma más agresiva en las sucesivas generaciones (Yuille,
1998).
Muchos pacientes (70-80%) se diagnostican de forma incidental en un estudio analítico de
rutina. Las complicaciones derivadas de las citopenias, hemorragia o infección representan la
principal causa de muerte asociada a LLC.
La LLC es una enfermedad linfoproliferativa debida a fallo de la apoptosis celular y puede
afectar tanto a linfocitos B como T e incluso NK. Dado que más del 95% de casos en nuestro
medio son debidos a proliferación B, esta guía versa sobre el diagnóstico y tratamiento
únicamente de la LLC de células B.
El diagnóstico de LLC requiere demostración de linfocitosis B ≥ 5000/µL (o menos si hay
presencia de pancitopenia por infiltración medular) durante más de 3 meses con demostración
de clonalidad en sangre periférica y un fenotipo propio de LLC, es decir coexpresión de los
antígenos de línea T CD5 y CD43, positividad a CD23+ y débil expresión de CD22, CD20 e Ig
de superficie y por lo general con pérdida o débil expresión de los marcadores FMC7 y CD79b.
Se ha establecido un score (Moreau, 1997) para la diferenciación fenotípica entre LLC y otros
síndromes linfoproliferativos basado en el estudio de 5 marcadores de membrana (Ig, CD5,
CD23, FMC7 y CD79b): más de 90% de LLC presentan puntuación de 4 ó 5, mientras que
ningún linfoma tiene un score superior a 2.
Aquellos casos en que se detecta la presencia de una población clonal con fenotipo compatible
con LLC pero recuento linfocitario en sangre periférica inferior a 5.000/µL y sin citopenias no
debe diagnosticarse de LLC sino de linfocitosis monoclonal de significado incierto. El riesgo de
transformación a auténtica LLC (estimado en 1-2% por año) depende exclusivamente de la
cantidad de la clona periférica y no se han identificado hasta ahora otros marcadores de
progresión.
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El síndrome de Richter hace referencia a la transformación a linfoma B agresivo. Tiene un
riesgo de incidencia de 8-24% a los 10 años según las series (1-2% anual) y puede ser
disparado por infección viral (generalmente VEB) o adquisición de defecto genético secundario.
Factores pronósticos asociados a richterización son ausencia de del(13q) y adenopatías
voluminosas. Implica una supervivencia media de 6-8 meses, si bien hasta un 20% de
pacientes pueden vivir más de 5 años si responden a quimioterapia agresiva basada en
cisplatino u oxaliplatino.
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BASES RACIONALES DEL TRATAMIENTO DE LA LLC
Al igual que en otros síndromes linfoproliferativos indolentes, el tratamiento precoz en estadios
incipientes de la enfermedad con escasas o nulas manifestaciones clínicas no tiene ningún
impacto en la supervivencia del paciente (CLL Trialists, Collaborative Group, 1999). No
obstante, la mitad de pacientes en estadio A terminarán progresando y un 27% fallecerán por
LLC (Digiero, 1998).
El recuento linfocitario nunca es criterio de iniciar tratamiento. El tratamiento está indicado ante
linfocitosis progresiva, fallo medular progresivo, adeno-visceromegalia progresiva, clínica
sistémica o citopenias autoinmunes con escaso/nulo control a terapia corticoidea (ver criterios
NCI). Antes de plantear la estrategia terapéutica hay que considerar la edad del paciente y la
presencia de comorbilidad, la existencia de clínica sistémica y de los diferentes factores de
riesgo. Conocido esto, se decide si el tratamiento de elección es con intención curativa o sólo
paliativa. Se desconoce el impacto de la erradicación de la EMR en la supervivencia global
(SG) por lo que esta estrategia sólo puede ser considerada objetivo terapéutico en el contexto
de un ensayo clínico. Tampoco es recomendable el uso de mantenimiento post-remisión con
terapia monoclonal ya que no está avalada en ensayo clínico.
Quimioterapia en LLC
No existe ninguna combinación de poliquimioterapia alquilante que mejore los resultados de la
monoterapia con clorambucilo en términos de supervivencia libre de progresión (SLP) ni SG
(CLL Trialists, Collaborative Group, 1999). La adición de corticoesteroides al tratamiento no
mejora la respuesta y aumenta el riesgo de infección por lo que se desaconseja. Diversos
ensayos clínicos han demostrado que los análogos de las purinas (sobre todo fludarabina) en
monoterapia o combinación ofrecen mayor tasa de respuesta y SLP que la terapia alquilante
(Johnson, 1996; Rai, 2000; Leporrier, 2001; Zhu, 2004; Steurer, 2006; Eichhorst, 2006; Flinn,
2007; Catovsky, 2007) aunque sin ventajas en SG.
Terapia monoclonal en LLC
Hasta la fecha 2 anticuerpos monoclonales (rituximab y alemtuzumab) han demostrado utilidad
en el tratamiento de la LLC:
1. Rituximab induce escasas respuestas en monoterapia que además son transitorias, por
lo que no es recomendado en monoterapia (Hainsworth, 2003).
2. En cambio, ensayos en fase II y III han demostrado que rituximab combinado con
ciclofosfamida y fludarabina tanto en primera como en segunda línea ofrece las
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mayores tasas de RC y RG, erradicación de EMR y supervivencia libre de progresión
(Keating, 2005; Wierda, 2005; Hallek, 2008; Robak, 2008), sin incremento significativo
de la toxicidad. Aún no se conoce si esta estrategia prolonga la supervivencia global.
3. Alemtuzumab resulta en alta tasa de respuestas (80% de RT y 17-24% RC) en primera
línea. El ensayo CAM307 (Hillmen, 2007) ha estudiado alemtuzumab frente
clorambucilo en primera línea demostrando mayor RG (83% vs. 55%) y RC (24% vs.
2%) y mayor capacidad de erradicación de EMR. Por subgrupos genéticos, la
superioridad de la respuesta fue más evidente en los pacientes de alto riesgo (es decir,
con delp53 ó del11q).
4. La tasa de RG con alemtuzumab en pacientes no respondedores a líneas previas se
estima en 23-53% (si bien con escasas RC). Al igual que en primera línea, la respuesta
es mayor en sangre periférica y médula ósea que a nivel esplénico y ganglionar, de
manera que ningún caso con adenopatías > 5 cm. alcanzan RC.
Trasplante de progenitores hematopoyéticos en LLC
No existe ninguna evidencia que sugiera que el trasplante autólogo tiene capacidad curativa en
LLC, aunque puede ofrecer alguna respuesta en pacientes que han fallado a quimioterapia
estándar, por lo que esta estrategia debe considerarse experimental. El trasplante autólogo
parece tener escasa eficacia en aquellos pacientes con citogenética adversa y formas de LLC
no mutada, en donde el riesgo de recaída a los 5 años es superior al 60%. Además, la
presencia de EMR post-trasplante autólogo se asocia indefectiblemente a recaída de la
enfermedad. La principal complicación de esta estrategia es el riesgo de SMD/LMA que se
estima hasta 12% a los 8 años con mediana de aparición de 35 meses (Gribben, 2005) sobre
todo si se usa TBI en el acondicionamiento.
Aunque tampoco existen ensayos clínicos que evalúen su papel, el trasplante alogénico sí tiene
capacidad de curación y respuesta en pacientes refractarios (Schetelig, 2003; Sorror, 2005) a
pesar de la alta morbi-mortalidad asociada aún a este procedimiento (30-40% si
acondicionamiento mieloablativo según series). El trasplante alogénico con acondicionamiento
no mieloablativo parece reducir la incidencia de mortalidad relacionada con el procedimiento (en
torno a un 20%) aunque parece asociarse a mayor tasa de recaída (Dreger, 2005).
El grupo EBMT ha definido las siguientes indicaciones para trasplante alogénico en pacientes
con LLC (Dreguer, 2007): Pacientes jóvenes con alguno de los siguientes criterios:
-
recaída precoz o falta de respuesta (NR ó EE) en los primeros 12 meses
tras un tratamiento que incluya análogos de las purinas
-
falta de respuesta completa (RP, NR, EE) en pacientes con alteraciones
p53
-
recidiva en los primeros 24 meses tras trasplante autólogo
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Profilaxis con inmunoglobulinas
No existe ninguna evidencia de beneficio procedente del uso de inmunoglobulinas como
profilaxis de infecciones en pacientes hipogammaglobulinémicos por lo que no está
recomendado su uso sistemático (Raanani, 2009).
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FACTORES PRONÓSTICOS
El pronóstico individual de un paciente con LLC es difícil de determinar a priori. Aunque la
supervivencia media es de 10 años, su curso clínico es muy variable. Se han identificado los
siguientes factores pronósticos:
Estadiaje clínico:
Busca cuantificar la cantidad de enfermedad. Se han desarrollado 2 sistemas, de Rai (y Rai
modificado), más usado en USA y de Binet, más usado en Europa. Se basan en recuentos de
plaquetas y Hb así como presencia de megalias valorando 5 áreas (cervical uni o bilateral,
axilar uni o bilateral, inguinal uni o bilateral, hepatomegalia y esplenomegalia). Ambos fallan en
la predicción de supervivencia para pacientes con baja carga tumoral.
o
Estadiaje de Rai modificado: Es una modificación del sistema inicial de Rai (ver tabla) en 5
estadios. Identifica 3 grupos pronósticos:
Bajo riesgo (18%): linfocitosis sin megalias (Rai 0 inicial). Implica una supervivencia
superior a 10 años.
Riesgo intermedio (54%): presencia de linfadenopatías y/o organomegalias (Rai I +
II iniciales). Tiene un supervivencia media de 7 años.
Riesgo alto (28%): presencia de anemia o trombocitopenia (Rai III + IV iniciales). La
supervivencia media es de 18 meses.
Estadio
o
%
Supervivencia
(meses)
Rai 0
18%
126
Rai I
23%
92
Rai II
31%
53
Rai III
17%
23
Rai IV
11%
20
Estadiaje de Binet: identifica también 3 subgrupos:
Estadio A (50%): menos de 3 áreas linfoides afectas. Tiene un supervivencia media
igual a la de la población sana.
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Estadio B (35%): 3 o más áreas linfoides afectas. Tiene una supervivencia media
de 5 años.
Estadio C (15%): presencia de anemia o trombocitopenia. Su supervivencia media
es de 2 años.
Pacientes con estadio A, hemoglobina > 130 g/L, linfocitosis <30.000/μL sin linfadenopatías,
patrón no difuso de infiltración medular y TDL superior a 12 meses constituyen un subgrupo de
muy buen pronóstico (riesgo de progresión < 15% a los 10 años) por lo que su cuadro es
etiquetado de LLC quiescente.
Estado mutacional de los genes VH:
El estudio del estado mutacional de los genes VH ha permitido identificar 2 variantes de
enfermedad (Hamblin, 1999):
-
LLC pregerminal o no mutada: Son LLC que no presenta mutaciones VH y se
caracterizan por su mayor agresividad (supervivencia media de 8 años). Son más
frecuentes en varones y se asocian a anomalías genéticas adversas y TDL corto,
debutan en estadios avanzados y frecuente positividad a zap70.
-
LLC post-germinal o mutada: Son LLC con más de 2-5% de mutaciones y presentan
supervivencia prolongadas (25 años). Se correlacionan con anomalías genéticas
favorables (deleción del 13q), negatividad para CD38 y zap70 y suelen debutar en
estadios iniciales de la enfermedad.
Uso del gen VH 3.21:
Confiere pronóstico adverso independientemente del estado mutacional VH (Tobin, 2002).
Expresión de CD38 de membrana:
La presencia de CD38 > 30% se considera un indicador de mal pronóstico (Damle, 1999), si
bien se trata de un marcador que puede variar durante el curso de la enfermedad en 5-25% de
pacientes. Se ha intentado relacionar con el estado mutacional pero su grado de correlación es
inconsistente.
Positividad a zap70:
La expresión de zap70 es propia de LLC no mutada por lo que puede funcionar como marcador
subrogado del estado mutacional y de ahí su valor pronóstico (Orchard, 2002). Pacientes
zap70+ tienen SLP de 2,5-3,3 años y SG en torno a 8,5-12 años; en cambio los pacientes
zap70- presentan SG 2-3 veces más prolongadas. No obstante, entre 5-25% de pacientes no
presentan correlación entre la expresión de zap70 y el estado mutacional y esto se debe
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generalmente a la presencia de alteraciones de los genes ATM o TP53 (suelen ser zap70- pero
VH no mutadas) o al uso de V3-21 (son zap70+ pero VH mutadas) (Kröber, 2006).
Anomalías genéticas:
La baja tasa proliferativa celular hace que los estudios genéticos sean más eficientes por FISH
que por citogenética convencional. Mediante esta técnica se identifican alteraciones hasta en
80% de casos. En análisis univariante se han podido identificar 4 subgrupos genéticos con
diferente pronóstico: deleción aislada de 13q (la anomalía más frecuente), trisomía 12, deleción
11q y pérdida o mutación de p53 con supervivencias medias de 133, 114, 79 y 32 meses
respectivamente (Dohner, 2000). En análisis multivariante, sólo mantiene valor pronóstico la
pérdida o mutación de p53 (Oscier, 2002) y en algunas series la del(11q).
Tiempo de duplicación
duplicación linfocitaria:
Un TDL superior a 12 meses respecto a menos de 12 meses (o mejor, a menos de 6 meses)
tiene valor pronóstico favorable. En realidad, más que un factor pronóstico es un signo de
diferenciación entre LLC activa y estable.
Patrón de infiltración
infiltración medular:
Existen 4 patrones infiltrativos (nodular, intersticial, mixto y difuso) aunque solamente la
diferenciación entre difuso y no difuso tiene valor predictivo. En realidad es un reflejo de la
cantidad de células tumorales y por tanto se correlaciona con la linfocitosis medular y el
estadiaje clínico aunque la presencia de patrón difuso en estadios iniciales empeora claramente
el pronóstico.
Cuantificación sérica de β2β2-microglobulina:
Cuanto mayor es el nivel, peor es el pronóstico. Se trata de una variable de riesgo no cualitativa
aunque la mayoría de los autores dan valor adverso a partir de 3 mg/L
De todos los marcadores de riesgo, los verdaderamente relacionados con la respuesta a
tratamiento y SLP son la presencia o no de del(11q22) ó del(17p13). Dado que éstos son
eventos secundarios, se considera que la presencia del resto de marcadores adversos (zap70+,
CD38+, no mutación VH, etc) en realidad identifican pacientes con más inestabilidad génica y
que tienen mayor riesgo de desarrollar alguna de estas deleciones (Grever, 2007).
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PRUEBAS DIAGNÓSTICAS
PRUEBAS INICIALES
A.- Historia clínica:
1. Anamnesis detallada, recogiendo clínica B, performance status (ECOG) y datos de
comorbilidad.
2. Exploración física que recoja adeno y visceromegalias medidas en centímetros.
B.- Pruebas analíticas:
1. Hemograma con recuento de reticulocitos.
2. Estudio básico de coagulación.
3. Test de Coombs.
4. Proteinograma en suero con recuento de inmunoglobulinas.
5. Glucemia y perfil hepático, renal e iones (Ca, P, Mg, Na, K) en suero.
6. LDH, Proteína C reactiva y β2-microglobulina sérica.
7. Metabolismo del hierro para descartar anemia de origen ferropénico.
8. Serología viral para VIH, virus herpes y hepatitis; si VHC+, carga viral.
C.- Estudios Citológicos e Histológicos:
1. Diagnóstico FAB en sangre periférica con recuento de prolinfocitos.
2. Aspirado y Biopsia de médula ósea1.
3. Citofluorometría de SP2 incluyendo zap-70 y CD38.
4. Estudio de FISH en SP3.
5. Estudio de mutaciones de los genes VH en SP4.
1
El aspirado y la biopsia de médula ósea no aportan ningún dato diagnóstico sólo pronóstico pero en la actualidad no
se requieren ni al diagnóstico ni previo al inicio de tratamiento y sólo deben ser considerados en el contexto de
ensayos clínicos. Su utilidad actual es la valoración de citopenias al diagnóstico en cuyo caso sí es una prueba
obligada y evaluación de citopenias post-tratamiento de etiología no aclarada.
2
El estudio de CD38 y zap70 no se consideran pruebas necesarias dada la no estandarización de las mismas, la no
disponibilidad de forma rutinaria y a que su valor pronóstico en la actualidad no determina actitud terapéutica.
3
El estudio FISH en sangre periférica se considera una prueba no obligatoria pero recomendable siempre que se
cumplan las siguientes circunstancias:
se solicitará no al diagnóstico sino previo a iniciar tratamiento
sólo se solicitará en aquellos pacientes en los que se plantee tratamiento con intención curativa
se recomienda especialmente el estudio de la t(11;14) en los casos con morfología atípica y score bajo para
descartar linfoma del manto con expresión leucémica periférica
4
El estudio de las mutaciones de los genes VH en sangre periférica sólo se considera en el contexto de ensayo clínico.
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D.- Estudios radiológicos:
1. Rx de tórax
2. Ecografía abdominal: en caso de duda si hay presencia de hepato-esplenomegalia
3. TAC cérvico-torácico-abdomino-pélvico5
PRUEBAS DIAGNOSTICAS PREVIAS A CADA CICLO DE QUIMIOTERAPIA
1. Hemograma.
2. Glucosa.
3. Creatinina e Iones.
4. Bilirrubina total y enzimas hepáticas.
PRUEBAS DIAGNOSTICAS PARA VALORACION DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO
Las mismas que para el diagnóstico inicial y en general, todas aquellas que fueran patológicas
al diagnóstico.
Consideraciones:
o
se contempla la detección de clonalidad para evaluar respuesta sólo en sangre
periférica y en pacientes que hayan recibido tratamiento con intención curativa
o
se contempla la evaluación de respuesta mediante TAC sólo en pacientes que
hayan recibido tratamiento con intención curativa
o
no se considera papel relevante del estudio con PET en esta patología
Una vez finalizada la quimioterapia y obtenida RC, el paciente entrará en programa de
seguimiento con historia clínica, exploración física y estudio analítico general en sangre
periférica cada 3 meses durante los primeros 2 años, cada 6 meses durante los 3 años
siguientes y anualmente de forma indefinida a partir del 5º año si permanece en RC sin
linfocitosis. En caso contrario, el seguimiento será igual al de pacientes en política de
observación sin tratamiento (watch & wait).
5
Auque se ha establecido el valor pronóstico de la presencia de adenopatías abdominales por TAC, el uso de técnicas
de imagen no se considera para el estadiaje clínico. Sólo estaría indicado en las siguientes circunstancias:
Previas al inicio de enfermedad en pacientes en los que se plantea tratamiento con intención curativa para
evaluar la afectación ganglionar y visceral pre-tratamiento
Tras fin del tratamiento en pacientes en los que se plantea tratamiento con intención curativa para evaluar la
respuesta alcanzada
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CRITERIOS DE RESPUESTA
Se siguen los criterios del IWCLL (Hallek, 2008) que actualiza los del NCI-WG (Cheson, 1996):
-
Respuesta completa (RC): Exige el cumplimiento de todos los siguientes criterios al
menos 3 meses tras completar tratamiento:
o
Ausencia de síntomas B
o
Exploración física negativa (adenomegalias < 1,5 cm)
o
Recuento neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
o
Niveles de Hb > 110 g/L (sin transfusión)
o
Recuento plaquetario > 100 x 109/L
o
Ausencia de linfocitos clonales en sangre periférica
La falta de recuperación de citopenias pero reuniendo criterios de RC se define “RC con
recuperación hematológica incompleta”
-
Respuesta parcial (RP): Exige el cumplimiento de los siguientes criterios al menos por 2
meses:
o
Reducción del recuento linfocitario por debajo del 50% o más
o
Reducción adenopatías y megalias > 50% (sin incremento en ninguno nuevo)
o
Al menos un criterio menor de los siguientes:
Hemoglobina > 110 g/L o mejoría > 50%
Recuento neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L o mejoría > 50%
Recuento plaquetario > 100 x 109/L o mejoría > 50%
-
No respuesta ó enfermedad estable (EE): No cumple criterios ni de RC, RP ni EP
-
Enfermedad progresiva (EP): Presencia de alguno de los siguientes criterios:
o
Persistencia de síntomas B
o
Incremento > 50% del tamaño del hígado o bazo o de adenopatías o presencia de
nuevas superiores a 1,5 cm
o
Incremento > 50% del recuento linfocitario con al menos 5000 cél B/µL
o
Ocurrencia de citopenia atribuible a LLC y no a quimioterapia
o
Transformación a síndrome de Richter demostrado por biopsia
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-
Recaída: Es la reaparición de cualquier síntoma o signo de la enfermedad a partir de
los 6 meses de haber obtenido respuesta previa (RC ó RP)
-
Enfermedad refractaria: Aquella situación en la que el paciente no alcanza al menos RC
ó RP o bien progresa dentro de los 6 meses de iniciado tratamiento
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TRATAMIENTO
Tratamiento de la enfermedad temprana
La enfermedad temprana incluye los estadios A y B de Binet y los estadios 0, I y II de Rai
siempre que no presenten sintomatología asociada a la enfermedad (Eichhorst, 2009):
-
No se recomienda tratamiento sino actitud conservadora de observación expectante
(watch & wait)
-
Los casos de progresión por TDL acortado (< 12 y sobre todo < 6 meses) deben
tratarse como las formas avanzadas. La hiperleucocitosis por sí sola no es criterio de
indicación de tratamiento pero sí exige vigilancia más estrecha del paciente.
Tratamiento de la enfermedad avanzada
La enfermedad avanzada incluye los estadios A y B de Binet y los estadios 0, I y II de Rai con
síntomas derivados de la enfermedad, así como los estadios C de Binet y III y IV de Rai:
-
En los casos sin criterios de LLC activa, no se recomienda tratamiento sino actitud
conservadora de observación expectante (watch & wait)
-
La presencia de al menos un criterio de LLC activa es indicación de tratamiento
Sólo hay indicación de tratamiento ante la presencia de enfermedad activa independientemente
del estadio de la enfermedad, es decir, se contempla la posibilidad de actitud conservadora
(esperar y ver) en estadio C de Binet y III y IV de Rai sin datos de enfermedad progresiva.
Los criterios de enfermedad activa son los definidos por el NCI:
1.
fallo medular progresivo, caracterizado por el desarrollo o empeoramiento de anemia y/o
trombocitopenia (estadios C de Binet y III/IV de Rai)
2.
adenomegalias > 10 cm o progresivas.
3.
esplenomegalia > 6 cm o progresiva.
4.
linfocitosis progresiva definida como un TDL < 6 meses o bien incremento del 50% en 2
meses
5.
síntomas B sistémicos y/o ECOG/PS > 1
6.
citopenias autoinmunes con escaso/nulo control a terapia corticoidea
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Se establece que los objetivos del tratamiento en la LLC dependen sólo de la comorbilidad y
secundariamente de la edad del paciente. Así:
•
en pacientes sin comorbilidad limitante, el objetivo es alcanzar la respuesta de
mayor calidad, es decir, remisión completa con erradicación de enfermedad clonal
en sangre periférica
•
en pacientes con comorbilidad importante el objetivo es mejorar la calidad del
paciente independientemente del tipo de respuesta obtenida
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TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA
Se definen diferentes escenarios basados en los siguientes 3 criterios:
-
edad superior o inferior a 70 años
-
nivel de comorbilidad del paciente6
-
presencia o no de deleción o mutación p53
En base a estos criterios se definen los siguientes grupos de pacientes:
1. Pacientes de menos de 70 años sin comorbilidad:
•
Pacientes sin deleción/mutación de p53
Basado en las conclusiones de los últimos ensayos clínicos en fase III, se considera que el
tratamiento de elección es la combinación de fludarabina con ciclofosfamida y rituximab7.
No obstante se admite como posiblemente igual de efectivo y con la misma potencial
tolerancia la combinación de pentostatina, ciclofosfamida y rituximab.
Consideraciones:
a) La dosis y vía de administración de ciclofosfamida y fludarabina no están
definidas por lo que ante la falta de ensayos clínicos que demuestren la
superioridad de una estrategia sobre otra se aceptan tanto la vía oral como
intravenosa y los esquemas de dosis convencionales como reducidos.
b) El número de ciclos recomendado es de 6 aunque se contempla sólo 4 en
aquellos pacientes que desarrollen toxicidad severa al tratamiento o que
alcanzan erradicación de EMR en sangre periférica.
c) La adición de mitoxantrona al esquema no ha demostrado ventajas soportadas
por un estudio controlado.
d) No se recomienda el uso de fludarabina ante insuficiencia renal (el defecto
funcional renal debe ser estimado por FGR o ClCr, no es suficiente niveles
séricos de creatinina).
6
En la actualidad, los diferentes cuestionarios de comorbilidad (índice de Charlson, CIRS, índice de Lee, HCT-CI,
etc.) no están refrendados para la práctica clínica rutinaria en pacientes con LLC.
7
No se recomienda el uso de fludarabina en pacientes con infección activa por VIH, VHC ni VHB (si bien en estos
últimos se podría considerar individualmente bajo profilaxis con lamivudina) ni en pacientes con antecedentes de
citopenias autoinmunes. No se recomienda el uso de rituximab en pacientes con infección activa por VHC ni VHB
(igualmente en estos últimos se podría considerar individualmente bajo profilaxis con lamivudina). La citopenia
autoinmune activa o pasada no se considera contraindicación para el uso de rituximab.
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Los pacientes que obtengan respuesta completa según criterios del IW on CLL/NCI no
recibirán más tratamiento ya que aunque los esquemas de consolidación o mantenimiento
pueden tener impacto en la SLP no se ha demostrado que lo tengan en la SG
(Schweighofer, 2009).
En los pacientes que no respondan u obtengan sólo respuesta parcial no hay una estrategia
de tratamiento consensuada y se contemplan las siguientes opciones: bendamustina,
alemtuzumab o regímenes propios de linfoma como CHOP, CVP, etc. asociados o no a
rituximab.
•
Pacientes con deleción/mutación de p53
Estos pacientes no responden a alquilantes ni análogos de las purinas, y basado en las
conclusiones de los últimos ensayos clínicos tanto en fase II como fase III se recomienda la
utilización de alemtuzumab en monoterapia. Otros esquemas de alemtuzumab asociado a
esteroides o rituximab podrían ser contemplados pero sus resultados en términos de
eficacia y toxicidad no están contrastados respecto a la administración de alemtuzumab en
monoterapia. Esquemas con corticosteroides en dosis altas asociados o no a rituximab
pueden ser una alternativa a alemtuzumab posiblemente menos tóxica; no obstante no
existe ensayos que comparen ambas alternativas en este grupo de pacientes.
Dado los resultados menos satisfactorios de alemtuzumab en aquellos pacientes con
adenomegalias y/o esplenomegalia voluminosa, se define a su vez dos grupos de
pacientes:
o
pacientes con adeno-visceromegalias voluminosas: Se recomienda tratamiento
debulking previo con alquilantes en monoterapia o en combinación (tipo CHOP ó
CVP). Esquemas que incluyan esteroides en dosis altas y rituximab podrían
plantearse pero asumiendo el riesgo de incrementar la inmunosupresión del
paciente
o
pacientes sin adeno/visceromegalias voluminosas: no precisarían tratamiento
debulking previo a alemtuzumab
En aquellos casos seleccionados sin contraindicación para trasplante alogénico y con
respuesta parcial no bulky tras tratamiento con alemtuzumab se podría plantear trasplante
alogénico no mieloablativo. No se recomienda en los siguientes casos:
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o
pacientes en remisión completa tras alemtuzumab
o
pacientes con enfermedad bulky tras tratamiento con alemtuzumab
2. Pacientes de más de 70 años sin comorbilidad:
En este grupo de pacientes el objetivo del tratamiento no es alcanzar remisión completa
sino la máxima respuesta que mejore la calidad de vida del paciente. Las opciones de
tratamiento serían alquilantes en monoterapia, fludarabina en monoterapia a dosis bajas,
combinación de ciclofosfamida y fludarabina, o bendamustina, asociados a no a rituximab
con las siguientes consideraciones:
-
En este grupo de edad no está bien establecido el tratamiento más eficaz.
Fludarabina no es superior a clorambucilo en términos de supervivencia aunque
haya demostrado mayor tasa de respuestas y un más corto tiempo hasta falloo de
respuesta (Eichhorst, 2009)
-
Se desconoce el impacto en la supervivencia de las combinaciones de
quimioterapia con rituximab
3. Pacientes con comorbilidad (Charlson > 2, CIRS > 6, etc.):
etc.):
Independientemente de la edad, en este grupo de pacientes el objetivo del tratamiento es
únicamente mejorar su calidad sin inducir toxicidad de vida y se plantea únicamente
alquilantes orales.
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TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA
A pesar de las altas tasas de RG asociadas a las terapias de combinación, la recaída es lo
usual en esta enfermedad. En la situación de fallo al tratamiento de primera línea, ha de
considerarse 2 situaciones: recaída tardía (a partir de los 12 meses) y la recaída precoz y
refractariedad.
No existe definición de LLC resistente o refractaria pero puede ser definida como aquella con
falta de respuesta inicial o la que recae en los primeros 6 meses. Su pronóstico es muy pobre:
20-40% de pacientes refractarios a alquilantes pueden responder a análogos de purinas, hasta
58% de pacientes refractarios a fludarabina pueden responder a FCR (Wierda, 2005) mientras
alemtuzumab puede rescatar 36-44% de pacientes resistentes a fludarabina. No obstante, las
tasas de RC son escasas y de corta duración (10-20 meses). El trasplante alogénico es la única
opción curativa en LLC ya que 40-60% de pacientes permanecen vivos a los 3-6 años.
Para establecer la estrategia de tratamiento en 2º línea hay que tener definido los siguientes
factores: tiempo de recaída, edad del paciente y presencia o no comorbilidad.
1. Recaída precoz:
•
Pacientes en los que se plantea tratamiento con intención curativa:
o
si no han recibido previamente tratamiento con rituximab se aconseja FCR o, en
caso
de
contraindicación
(insuficiencia
renal
ó
citopenia
autoinmune),
bendamustina con rituximab.
o
si han recibido previamente tratamiento FCR, se aconseja tratamiento con FCR con
mitoxantrona o bien alemtuzumab con las mismas consideraciones que cuando se
plantea como primera línea.
•
Pacientes en los que se plantea
plantea tratamiento con intención no curativa: en pacientes en los
que no se plantea tratamiento con intención curativa sino paliativa, con objeto de
contrarrestar posible resistencia se usarían fármacos no administrados previamente. De
forma individualizada se plantearía, en casos seleccionados, asociaciones con rituximab.
En términos generales:
o
fludarabina para pacientes que fallan a alquilantes
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o
combinaciones de fludarabina a dosis bajas para pacientes que fallan a fludarabina en
monoterapia
o
bendamustina sola o en combinación para pacientes que fallan a alquilantes o tratamientos
basados en fludarabina
2. Recaída tardía:
Se recomienda plantear la misma terapia que consiguió respuesta previa.
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ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA
1.1.- FCR
(intravenoso)
FLUDARABINA:
25 mg/m2 iv en 30 min. en 100 mL SSF días 1-3
CICLOFOSFAMIDA:
200-250 mg/m2 iv en 250 mL SSF en 30 min. días 1-3
RITUXIMAB
375 mg/m2 iv en el día 0 del primer ciclo y 500 mg/m2 en el día 1 de los
ciclos 2-6
(oral)
FLUDARABINA:
25-40 mg/m2 oral días 1-3
CICLOFOSFAMIDA:
175-250 mg/m2 oral días 1-3
RITUXIMAB
375 mg/m2 iv en el día 0 del primer ciclo y 500 mg/m2 en el día 1 de los
ciclos 2-6
Los ciclos se administran cada 28 días. Los recuentos antes de cada ciclo deben ser de
neutrófilos >1x109/L y plaquetas >50x109/L. El tratamiento se completará a menos que se
evidencie una mielosupresión acumulativa (definida por la recuperación de neutrófilos >1x109/L
y plaquetas >50x109/L que requiera más de 3 semanas desde la fecha teórica de administración
aunque se haya usado GCSF). El incremento del VCM es un signo sensible (pero poco
específico) de mielotoxicidad. Ante mielosupresión acumulativa, se suspenderá el tratamiento
definitivamente.
Modificaciones del tratamiento con Fludarabina/Ciclofosfamida:
Se deberá prestar especial atención a la modificación de la dosis de Fludarabina y
Ciclofosfamida de acuerdo a la toxicidad en el nadir y previo a cada ciclo, dado el alto riesgo de
toxicidad irreversible. Se seguirán los siguientes criterios:
1. Toxicidad hematológica
•
Neutropenia o trombocitopenia grado 3-4 (entre los días +10 y +14 del inicio del ciclo):
se reducirán las dosis del siguiente ciclo un 25%.
•
Recuento de neutrófilos <1x109/L previo a cada ciclo: iniciar G-CSF y retrasar 1 semana;
en el ciclo siguiente se reducirá la dosis en un 25% y se pautará G-CSF 5 µg/kg desde
día +5 hasta recuperación de neutrófilos >1.5x109/L.
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•
Recuento de plaquetas <50x109/L previo a cada ciclo descenso ó > 50% respecto a la
cifra basal si trombocitopenia inicial: retrasar 1 semana; en el ciclo siguiente se reducirá
las dosis en un 25%.
•
Si no existe recuperación hematológica (neutrófilos >1x109/L y plaquetas >50x109/L) tras
el retraso del tratamiento, el siguiente ciclo se administrará reduciendo la dosis al 50%.
•
Si infección grado 3-4 (independientemente del recuento celular): se reducirán las dosis
del siguiente ciclo un 25%.
•
Cuando sea necesario reducir las dosis de quimioterapia, no se volverán a aumentar en
ciclos subsiguientes. Del mismo modo, si es necesario administrar G-CSF en alguno de
los ciclos, se deberá continuar su administración en los ciclos subsiguientes.
•
Si el tratamiento se debe retrasar más de 2 semanas durante 2 ciclos consecutivos, se
debe plantear la suspensión definitivamente el tratamiento.
2. Toxicidad no hematológica:
•
Toxicidad renal:
o
Si Clcr entre 30-60 mL/min.: reducir fludarabina al 50%
o
Si Clcr inferior a 30 mL/min.: suspender fludarabina y reducir ciclofosfamida al 50%
•
Toxicidad grados 0-2: no precisa modificación de dosis
•
Toxicidad grado 3: se reducirán las dosis del ciclo siguiente en un 25%
•
Toxicidad grado 4: se suspenderá el tratamiento
Medicación asociada
•
Cotrimoxazol 800/160 mg cada 24 horas vía oral diario o cada 12 horas 2-3 veces por
semana durante todo el tratamiento y hasta 3 meses después de la recuperación de la cifra
de linfocitos CD4 ≥ 200/µL y neutrófilos > 1000/µL. En caso de alergia a cotrimoxazol,
sustituir por dapsona 100 mg diarios por vía oral.
•
Antivirales (Aciclovir 200 mg cada 8 horas ó 400 mg cada 12 horas vía oral 3 veces por
semana); es recomendable mantener la profilaxis durante al menos 3 meses después de
recuperar linfopenia.
•
Lamivudina: 100 mg/día oral hasta 2 meses después de finalización del tratamiento en
pacientes VHB+.
•
No es preciso la adición de antifúngicos.
•
Evitar siempre la administración de corticosteroides: nunca está justificado y es responsable
de incrementar el riesgo de infección.
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•
G-CSF: se seguirán las recomendaciones de acuerdo a la toxicidad hematológica.
•
Alopurinol: se recomienda siempre durante todo el primer ciclo a 300 mg/día, siempre
ajustado al aclaramiento de creatinina dada su nefrotoxicidad.
Consideraciones con el uso de rituximab en LLC:
Dada la débil expresión de CD20 en las células LLC se ha propuesto la dosis de 500 mg/m2 de
rituximab en lugar de la estándar de 375 mg/m2. La pauta de administración no debe variar
respecto a la conocida:
•
Primera perfusión: La velocidad inicial recomendada para la perfusión es 50 mg/h, después
de los primeros 30 minutos se puede aumentar en intervalos de 50 mg/h cada 30 minutos,
hasta un máximo de 400 mg/h.
•
Siguientes perfusiones: Las siguientes dosis de MabThera pueden ser perfundidas a una
velocidad inicial de 100 mg/h, que puede incrementarse en intervalos de 100 mg/h cada 30
minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.
No obstante, para reducir el potencial riesgo de síndrome de lisis tumoral y reacción infusional
severa ante la presencia de linfocitosis periférica, se ha de tener en cuenta que:
•
Se recomienda profilaxis del sínrome de lisis tumoral con una adecuada hidratación oral o
parenteral más administración de alopurinol ajustado a función renal desde 24-48 horas
antes de comenzar la terapia para disminuir el riesgo del síndrome de lisis tumoral
•
El primer ciclo debe administrarse a la dosis de 375 mg/m2. Algunos grupos postulan
incluso dividir la dosis administrando 100 mg en el día 0 del primer ciclo y el resto de la
dosis en el día 1 (esto es especialmente recomendable ante linfocitosis superior a 2530.000)
•
Se recomienda premedicación 30-60 minutos antes con:
(1) 2 mg de dexclorfeniramina (o 25 mg de meperidina si no fuera efectiva)
(2) 1 gramo de paracetamol (1 gramo cada 6-8 horas después si precisara)
(3) 100 mg de hidrocortisona, prednisona o metilprednisolona
•
No se precisa ajuste de dosis por la edad del paciente
•
En pacientes con enfermedad cardíaca severa se debe plantear ajuste de dosis
individualizado así como monitorización de su cardiopatía
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2.- Alemtuzumab
Alemtuzumab
10-30 mg 1 vez o 3 veces por semana SC ó IV x 12 semanas (tras
escalamiento de dosis)
Medicación asociada:
-
Cotrimoxazol 800/160 mg cada 24 horas vía oral diario o cada 12 horas 2-3 veces por
semana durante todo el tratamiento y hasta 3 meses después de la recuperación de la
cifra de linfocitos CD4 ≥ 200/µL y neutrófilos > 1000/µL. En caso de alergia a
cotrimoxazol, sustituir por dapsona 100 mg diarios por vía oral.
-
Alopurinol: se recomienda siempre durante todo el primer ciclo a 300 mg/día ajustado a
función renal.
-
Valganciclovir 450 mg cada 12 horas vía oral (sólo si está disponible en el centro); es
recomendable mantener la profilaxis durante al menos 2 meses tras fin de tratamiento.
-
Aciclovir 400 mg cada 12 horas 3 veces por semana que se iniciará tras suspender
valganciclovir y se mantendrá al menos hasta recuperar la linfopenia.
-
Lamivudina: 100 mg/día oral hasta 2 meses después de finalización del tratamiento en
pacientes VHB+.
-
Ciprofloxacino comp de 500 mg: 1 comprimido cada 12 horas si neutrófilos < 1000/µL.
-
Fluconazol comp: 200 mg diarios durante el tratamiento con alemtuzumab y 100 mg
diarios hasta 3 meses después de la recuperación de la cifra de linfocitos CD4 ≥ 200/µL
y neutrófilos > 1000/µL.
Consideraciones con el uso de alemtuzumab:
-
Durante la primera semana de tratamiento alemtuzumab debe ser administrado a dosis
creciente: 3 mg el día 1, 10 mg el día 2 y 30 mg el día 3, asumiendo que cada dosis sea
bien tolerada. Si con la dosis de 3 ó 10 mg aparecen reacciones adversas por causa de
liberación de citoquinas (hipotensión, fiebre, temblor, escalofríos, reacción cutánea,
etc.) se debe repetir cada día la administración de esta dosis hasta que sea bien
tolerada antes de seguir intentando aumentar la dosis.
-
-
Todos los pacientes deben ser premedicados 30-60 minutos antes con:
o
2 mg de dexclorfeniramina (o 25 mg de meperidina si no fuera efectiva)
o
1 gramo de paracetamol (1 gramo cada 6-8 horas después si precisara)
o
100 mg de hidrocortisona
Se debe suspender alemtuzumab ante neutropenia < 250/μL o trombocitopenia <
25.000/ μL y esperar a su recuperación. El nadir de la neutropenia tienen lugar entre la
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4ª y 8ª semana mientras que la trombocitopenia suele ser más precoz, y su nadir ocurre
entre la 2ª y 4ª semana:
o
si el tratamiento se ha interrumpido durante más de 7 días se debe reiniciar el
escalamiento de dosis
o
si el episodio de citopenia reaparece con la reintroducción de alemtuzumab,
suspenderlo definitivamente
-
Durante el uso de alemtuzumab está rigurosamente prohibido el uso de vacunas de
virus vivos, pero se recomienda vacunación anual frente a la gripe tanto en paciente
como familiares
-
La administración de alemtuzumab subcutáneo desarrolla con frecuencia reacción
tóxica local cuyo tratamiento de elección es la aplicación tópica de esteroides tipo
beclometasona, betametasona, etc.)
-
Se ha descrito cardiotoxicidad asociada a alemtuzumab especialmente en pacientes
tratados
previamente con antraciclínicos. En estos
casos
hay
que
evaluar
cuidadosamente la indicación del tratamiento y siempre es recomendable estudio previo
con ecocardiografía.
Manejo de la reactivación de CMV en pacientes en tratamiento con alemtuzumab:
La incidencia de reactivación CMV varía según las series entre 4 y 29% como infección
sintomática y entre 46 y 67% como reactivación asintomática. La incidencia depende del estado
inmune del paciente y por tanto de la situación de la enfermedad y del número de lines de
tratamiento previas. Ocurre generalmente en el nadir de la linfopenia, típicamente entre las 4 y
6 semanas tras el inicio de tratamiento. En los diferentes ensayos clínicos, no se ha detectado
tras la suspensión de tratamiento. Se recomienda monitorización mediante PCR cuantitativa
semanal durante el tratamiento y hasta 8 semanas después de finalizado, y en su defecto,
monitorización con determinación de la antigenemia pp65, aunque es menos sensible y
dependiente del recuento leucocitario.
La Updates Guidelines on the Management of CMV reactivation in paients with CLL treated with
alemtuzumab (O’Brien, 2006) recomienda:
-
profilaxis con valganciclovir oral 450 mg/12 horas hasta 2 meses después de finalizado
el tratamiento
-
tratamiento con ganciclovir IV 5 mg/kg/12 horas ó valganciclovir oral 900 mg/12 horas
(se puede añadir foscarnet en función de la respuesta) en las siguientes circunstancias:
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o
cuadro febril con test CMV positivo: tratamiento durante 14-21 días y resolución de los
síntomas más negatividad del test por 2 determinaciones
o
cuadro febril no respondedor a antibioterapia empírica con test CMV negativo:
tratamiento durante 14-21 días y resolución de los síntomas
o
paciente asintomático con test CMV positivo: tratamiento durante 7-14 días y
negatividad del test por 2 determinaciones
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