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Estudio LLC-GALICIA
Estudio epidemiológico prospectivo para conocer
los criterios de inicio de tratamiento y el manejo
de los pacientes con leucemia linfática crónica en
primera línea en la práctica clínica habitual.
Código: LLC-Galicia
Versión y fecha: Final, 24 de junio de 2009
Promotor: Asociación Gallega de Hematología y Hemoterapia (AGHH)
Investigador Coordinador:
Dra. Adriana Simiele Narvarte
Policlínico de Vigo (POVISA)
Cl. Salamanca, 5
36211 Vigo (Pontevedra)
CONFIDENCIAL
La información contenida en este documento es propiedad del promotor y, por tanto, se le facilita de
forma confidencial para que lo revise usted, su equipo investigador, el Comité Ético de Investigación
Clínica y las autoridades competentes. Esta información no será revelada a otras personas sin la
previa autorización por escrito de los promotores, excepto en la medida en que sea necesario para
obtener el consentimiento informado de las personas a las que se les invite a participar en el estudio.
Protocolo Código LLC-Galicia
1
1.1
RESUMEN
IDENTIFICACIÓN DEL PROMOTOR
Asociación Gallega de Hematología y Hemoterapia (AGHH).
1.2
TÍTULO DEL ESTUDIO
Estudio epidemiológico prospectivo para conocer los criterios de inicio de tratamiento y el
manejo de los pacientes con leucemia linfática crónica en primera línea en la práctica clínica
habitual.
1.3
CÓDIGO DEL PROTOCOLO
LLC-Galicia
1.4
INVESTIGADOR COORDINADOR Y DIRECCIÓN
Dra. Adriana Simiele Narvarte.
Policlínico de Vigo (POVISA)
Cl. Salamanca, 5
36211 Vigo (Pontevedra)
1.5
TIPO DE CENTROS DONDE SE PREVÉ REALIZAR EL ESTUDIO
El estudio se llevará a cabo en aproximadamente 10 hospitales de la Comunidad Autónoma de
Galicia.
1.6
CEIC QUE LO EVALÚA
El estudio será sometido a la evaluación del CEIC regional de Galicia (SERGAS).
1.7
OBJETIVO PRINCIPAL
Conocer los criterios de inicio de tratamiento para la LLC.
1.8
DISEÑO
Estudio clínico multicéntrico, epidemiológico, prospectivo y descriptivo.
1.9
ENFERMEDAD O TRASTORNO EN ESTUDIO
La enfermedad en estudio es la leucemia linfática crónica (LLC).
1.10 POBLACIÓN EN ESTUDIO Y NÚMERO TOTAL DE SUJETOS
Pacientes con leucemia linfática crónica que no hayan sido previamente tratados para esta
enfermedad. El tamaño muestral será de 100 pacientes.
1.11 DATOS DEL TRATAMIENTO OBJETO DE ESTUDIO
Al tratarse de un estudio epidemiológico no aplica la descripción del tratamiento ya que en
ningún momento será el factor principal investigado. Sí se recogerán datos de los esquemas de
tratamiento de primera línea de la leucemia linfática crónica más frecuentes pautados en la
práctica clínica habitual, así como los tratamientos concomitantes que estén recibiendo los
pacientes, relacionados o no con la patología, y los tratamientos pautados en caso de cambio
del tratamiento decidido inicialmente.
Final, 24 de junio de 2009
2
Protocolo Código LLC-Galicia
1.12 CALENDARIO
Se prevé el siguiente calendario:

Presentación del estudio a un CEIC:
Julio 2009

Periodo de inclusión:
Septiembre 2009 - Septiembre 2010

Periodo de seguimiento:
Octubre 2010-Octubre 2011

Cierre de la base de datos:
Noviembre 2011

Informe final:
Diciembre 2011
La duración estimada del estudio será aproximadamente de 26 meses, incluyendo el periodo
de reclutamiento y el análisis de datos. Sin embargo, los tiempos descritos en este apartado
pueden verse modificados por los plazos del proceso administrativo de puesta en marcha del
estudio.
1.13 FINANCIACIÓN
La AGHH (Asociación Gallega de Hematología y Hemoterapia) garantiza la no interferencia en
los procesos de selección de los casos, análisis de la información y/o presentación de
resultados, o cualquier otro proceso que pueda incidir en los resultados del estudio. La
financiación será en todo caso independiente de los resultados del estudio.
Dado que los tratamientos que pueda recibir el paciente se prescriben de acuerdo a las
condiciones normales de la práctica clínica y que no se aplica a los pacientes ninguna
intervención diagnóstica o de seguimiento fuera de la práctica clínica habitual, el estudio no
implica ningún gasto extraordinario para el investigador o el centro que no sea la dedicación del
investigador a cumplimentar la información requerida en los cuadernos de recogida de datos
(CRD).
Final, 24 de junio de 2009
3
Protocolo Código LLC-Galicia
2
1
ÍNDICE
RESUMEN.............................................................................................................. 2
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
1.7
1.8
1.9
1.10
1.11
1.12
1.13
Identificación del Promotor ................................................................................... 2
Título del estudio .................................................................................................. 2
Código del protocolo ............................................................................................. 2
Investigador coordinador y dirección...................................................................... 2
Tipo de Centros donde se prevé realizar el estudio ................................................. 2
CEIC que lo evalúa ............................................................................................... 2
Objetivo principal .................................................................................................. 2
Diseño ................................................................................................................. 2
Enfermedad o trastorno en estudio ........................................................................ 2
Población en estudio y número total de sujetos ...................................................... 2
Datos del tratamiento objeto de estudio ................................................................. 2
Calendario ............................................................................................................ 3
Financiación ......................................................................................................... 3
2
ÍNDICE ................................................................................................................. 4
3
INFORMACIÓN GENERAL ..................................................................................... 6
3.1
Identificación del estudio ...................................................................................... 6
3.1.1 Código: ............................................................................................................ 6
3.1.2 Título ............................................................................................................... 6
3.1.3 Tipo de estudio ................................................................................................ 6
3.2
Datos sobre el promotor ....................................................................................... 6
3.3
Datos sobre los investigadores y colaboradores ...................................................... 6
3.4
Duración prevista.................................................................................................. 6
4
JUSTIFICACIÓN .................................................................................................... 6
4.1
Antecedentes sobre la enfermedad ........................................................................ 6
4.2
Criterios diagnósticos ............................................................................................ 6
4.3
Factores pronósticos ............................................................................................. 7
4.3.1 Factores clínicos/serológicos. Estos comprenden esencialmente: ......................... 7
4.3.2 Factores pronósticos de expresión de antígenos/proteínas, moleculares y
genéticos ..................................................................................................................... 8
4.3.3 Combinación de factores pronósticos ................................................................. 9
4.4
Criterios de inicio de tratamiento ........................................................................... 9
4.5
Tratamientos ........................................................................................................ 9
4.6
Tratamiento de primera línea .............................................................................. 10
4.7
Justificación del estudio ...................................................................................... 11
5
OBJETIVOS ......................................................................................................... 12
5.1
5.2
Objetivo principal ................................................................................................ 12
Objetivos secundarios ......................................................................................... 12
6
FUENTE DE INFORMACIÓN Y ÁMBITO ................................................................ 12
7
DISEÑO DEL ESTUDIO ........................................................................................ 12
7.1
Tipo de estudio .................................................................................................. 12
7.2
Definición de la población.................................................................................... 12
7.2.1 Criterios de inclusión ....................................................................................... 12
7.2.2 Criterios de exclusión ...................................................................................... 12
7.3
Criterios de retirada ............................................................................................ 13
7.4
Período de observación ....................................................................................... 13
7.5
Descripción del tratamiento y exposición ............................................................. 13
7.6
Determinación del tamaño de la muestra ............................................................. 13
8
VARIABLES E INSTRUMENTOS DE MEDIDA ........................................................ 14
8.1
8.2
9
Variable principal de valoración ........................................................................... 14
Variables secundarias de valoración ..................................................................... 14
ANÁLISIS ESTADÍSTICO ..................................................................................... 14
Final, 24 de junio de 2009
4
Protocolo Código LLC-Galicia
9.1
9.2
10
10.1
10.2
10.3
10.4
10.5
11
Aspectos generales ............................................................................................. 15
Aspectos específicos del análisis estadístico .......................................................... 15
ASPECTOS ÉTICOS .......................................................................................... 16
Consideraciones generales .................................................................................. 16
Evaluación beneficio-riesgo ................................................................................. 16
Hoja de información y formulario de consentimiento ............................................. 16
Confidencialidad de los datos .............................................................................. 16
Interferencia con los hábitos de prescripción del médico ....................................... 17
CONSIDERACIONES PRÁCTICAS .................................................................... 17
11.1
Plan de trabajo ................................................................................................... 17
11.1.1
Descripción de los periodos del estudio ........................................................ 17
11.2
Proceso y almacenamiento de datos .................................................................... 19
11.3
Procedimientos de comunicación de reacciones adversas ...................................... 19
11.4
Informes de seguimiento y final........................................................................... 19
11.5
Condiciones de publicación .................................................................................. 19
11.6
Responsabilidades del promotor .......................................................................... 20
11.7
Responsabilidades del investigador coordinador.................................................... 20
11.8
Responsabilidades del investigador ...................................................................... 20
Anexo 1.
CUADERNO DE RECOGIDA DE DATOS ..................................................... 21
Anexo 2.
COMPROMISO DEL INVESTIGADOR COORDINADOR................................. 22
Anexo 3.
COMPROMISO DEL INVESTIGADOR ......................................................... 23
Anexo 4.
CONFORMIDAD DEL CEIC ....................................................................... 24
Anexo 5.
HOJA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE .................................................... 25
Anexo 6.
FORMULARIO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO ................................... 27
Anexo 7.
FORMULARIO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO ORAL ANTE TESTIGOS 28
Anexo 8.
SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN DE LOS ESTADIOS CLÍNICOS .................... 29
Anexo 9.
CRITERIOS DE RESPUESTA SEGÚN EL NATIONAL CANCER INSTITUTEWORKING GROUP ...................................................................................................... 30
Anexo 10.
BIBLIOGRAFÍA ....................................................................................... 31
Final, 24 de junio de 2009
5
Protocolo Código LLC-Galicia
3
3.1
INFORMACIÓN GENERAL
IDENTIFICACIÓN DEL ESTUDIO
3.1.1 Código:
LLC-Galicia
3.1.2 Título
Estudio epidemiológico prospectivo para conocer los criterios de inicio de tratamiento y el
manejo de los pacientes con leucemia linfática crónica en primera línea en la práctica clínica
habitual.
3.1.3 Tipo de estudio
Estudio clínico multicéntrico, epidemiológico, prospectivo y descriptivo.
3.2
DATOS SOBRE EL PROMOTOR
AGHH (Asociación Gallega de Hematología y Hemoterapia).
3.3
DATOS SOBRE LOS INVESTIGADORES Y COLABORADORES
El estudio se realizará en el ámbito hospitalario, y será llevado a cabo en 10 hospitales de la
Comunidad Autónoma de Galicia.
3.4
DURACIÓN PREVISTA
Se prevé el siguiente calendario:

Presentación del estudio a un CEIC:
Julio 2009

Periodo de inclusión:
Septiembre 2009 - Septiembre 2010

Periodo de seguimiento:
Octubre 2010- Octubre 2011

Cierre de la base de datos:
Noviembre 2011

Informe final:
Diciembre 2011
4
4.1
JUSTIFICACIÓN
ANTECEDENTES SOBRE LA ENFERMEDAD
La leucemia linfática crónica (LLC) se debe a la acumulación progresiva de linfocitos
neoplásicos a nivel de sangre periférica, médula ósea y órganos linfoides. Constituye el tipo de
leucemia más frecuente en los países occidentales, siendo el 40% de todas las leucemias en
individuos mayores de 65 años. La edad media de presentación es entre 65 y 70 años. Entre
un 15 y 20% según las series tienen menos de 55 años. La relación hombre/mujer es de 2:1 1.
En la actualidad se asiste a un aumento en la incidencia de enfermedades linfoproliferativas,
entre ellas la LLC. Se observa además el fenómeno de anticipación, en que la enfermedad se
presenta a edades más tempranas en sucesivas generaciones y en formas más severas 2.
El curso clínico de la LLC es variable, de tal forma que algunos pacientes viven toda la vida sin
necesitar tratamiento y e incluso fallecen por causas no relacionadas, mientras que otros tienen
una progresión rápida de la enfermedad necesitando iniciar el tratamiento en un breve periodo
de tiempo desde el diagnóstico y sucumben a su enfermedad en 2 ó 3 años 3. En la actualidad,
la mediana de supervivencia de los enfermos con LLC, globalmente considerados, es de
alrededor de 10 años, lo que contrasta con una mediana de supervivencia de alrededor de 5
años registrada en series antiguas. Este incremento en la mediana de supervivencia se debe
fundamentalmente al diagnóstico cada vez más precoz de la enfermedad, y, por tanto, con
mejor pronóstico y a los avances en el manejo terapéutico de los pacientes con este tipo de
leucemia.
4.2
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
Históricamente, menos del 50% de los pacientes presentaban un estado temprano de la
enfermedad cuando eran diagnosticados de LLC y se reconocía la enfermedad cuando los
pacientes presentaban síntomas como fiebre, sudores, pérdida de peso, linfadenopatía, anemia
Final, 24 de junio de 2009
6
Protocolo Código LLC-Galicia
y trombocitopenia4,5,6. De esta forma era difícil distinguir la LLC de otros tipos de leucemias
como el linfoma non-Hodgkin debido al solapamiento de los síntomas clínicos y la apariencia
morfológica de las células de leucemia.
Con el fin de poder diagnosticar correctamente a los pacientes con LLC así como interpretar y
comparar los resultados de los ensayos clínicos y para la aprobación de nuevos agentes
terapéuticos por las agencias reguladoras, ha sido necesaria la estandarización de los criterios
de diagnóstico y la evaluación de la respuesta. De esta forma, el National Cancer Institutesponsored Working Group (NCI-WG) publicó en 19887 unas guías para el diseño y la
realización de ensayos clínicos para pacientes con LLC, que fueron actualizadas en 1996 8. El
progreso en el conocimiento de la LLC durante la pasada década propició el desarrollo y la
definición de nuevos parámetros diagnósticos y marcadores pronósticos. Este hecho incitó al
International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) a actualizar las
recomendaciones para el manejo de la LLC en los ensayos clínicos y en la práctica clínica
habitual9.
El NCI Working Group in CLL y el IWCLL incluyen como criterios diagnósticos:

Linfocitosis absoluta en sangre periférica: > de 5x109/L.

Linfocitos pequeños y de aspecto maduro, con subtipos morfológicos. Típica: LLC con
menos de 10% de linfocitos atípicos y de prolinfocitos. LLC / LPL: prolinfocitos en
sangre periférica entre 11–54%. Mixta: más de 10% de linfocitos atípicos y menos de
10% de prolinfocitos.

Inmunofenotipo característico baja densidad de Ig de superficie de tipo IgM o IgD
kappa o lambda, antígenos pan – B (CD19+, CD20 débil, CD 21+, CD23+, CD24+)
junto al antígeno pan –T CD5+. Son FMC–7 negativos, CD 79b –/+, CD 43 +/–, CD 10
(–), Ciclina D1 (–).

Médula ósea con infiltración linfoide mayor al 30%.
Los mínimos requerimientos diagnósticos según el NCI serían una linfocitosis en sangre
periférica > a 5000/mm3, junto al inmunofenotipo característico 8. El examen de la médula ósea
es de relevancia pronóstica y valora la respuesta terapéutica.
El inmunofenotipo permite distinguir la LLC de otras enfermedades linfoproliferativas.
Considerando que con cierta frecuencia existen desviaciones del inmunofenotipo tipico (por
ejemplo expresión de FMC7 o expresión moderada o fuerte de la Ig), al evaluar el
inmunofenotipo deben conjuntarse los resultados en un sistema de puntuación o scores el cual,
en la mayoría de los casos, permitirá distinguir a la LLC de otros síndromes linfoproliferativos B.
Moreau et al10 recomiendan utilizar un sistema de scoring para el diagnóstico de LLC. Score de
4 o 5 puntos, hacen diagnóstico con una probabilidad del 92%, score 3, 6% y score 1 o 2, 2%.
La totalidad de linfomas de células B presentan score 1 o 2.
4.3
FACTORES PRONÓSTICOS
Los factores pronósticos constituyen una herramienta útil para identificar a los individuos en los
que se podrían obtener un beneficio de estrategias de tratamiento específicas y planificar mejor
la vida de los pacientes en los que no se recomienda tratamiento. Actualmente, se dispone de
una gran variedad de factores pronósticos que proporcionan una información importante al
clínico en lo que se refiere a la posible evolución de la enfermedad y son útiles para adoptar la
conducta mas adecuada en el manejo del paciente. Esto factores incluyen parámetros clínicos
y serológicos que podríamos considerar estándar, y mas recientemente se han descrito otros
factores genéticos y moleculares así como la expresión de ciertas moléculas en los linfocitos de
la LLC que proporcionan una notable información pronóstica adicional para establecer la
estrategia terapéutica.
4.3.1

Factores clínicos/serológicos. Estos comprenden esencialmente:
Los sistemas de estadificación de Rai y de Binet.
Con el fin de planificar mejor el tratamiento, es importante conocer el estadio de la
enfermedad. La estadificación es el proceso empleado para determinar el grado de
diseminación del cáncer. Durante los últimos años, los sistemas de estadificación clínica
han constituido una herramienta de pronóstico fundamental para estratificar pacientes en
Final, 24 de junio de 2009
7
Protocolo Código LLC-Galicia
diferentes categorías de riesgo y estimar supervivencia, permitiendo que los pacientes
puedan ser clasificados en grupos de tratamiento 11,12,13. El sistema de Rai ha sido el más
ampliamente utilizado en Norte-América11, mientras que el sistema de Binet es el utilizado
más comúnmente en Europa12,13. El sistema de Rai utiliza la presencia o ausencia de
linfadenopatía, organomegalia (bazo e hígado) y citopenias para clasificar a los pacientes
en grupos con diferentes tiempos de supervivencia.
Sin embargo, a pesar de la validez de los sistemas de Rai y de Binet, el hecho de que
muchos pacientes con un estado temprano de la enfermedad experimenten un curso
clínico agresivo, ha creado la necesidad de desarrollar herramientas de estratificación de
riesgo adicionales, ya que todos los esfuerzos de clasificación de riesgo evolutivo de estos
pacientes, pueden ayudar a predecir el curso clínico de la enfermedad y repercutir en la
decisión terapéutica.

Tiempo de duplicación linfocitaria14,15 y patrón de infiltración de medula ósea16.

Morfología: LLC típica versus LLC con aumento de prolinfocitos (LLC/PL) o LLC atípica.

Marcadores serológicos: microglobulina B-2, LDH, timidina cinasa y niveles de CD23
soluble. Todos ellos han mostrado ser útiles para predecir progresión en estadios
A17,18.
4.3.2
Factores pronósticos de expresión de antígenos/proteínas, moleculares y
genéticos

Expresión de CD38. La importancia pronóstica de la expresión de CD38 en la LLC ha
sido documentada en muchos estudios a lo largo de los últimos años2. Aunque la
expresión de este marcador se correlaciona hasta cierto punto con la ausencia de
mutación en la región variable de la cadena pesada de la immunoglobulina (IgVH), el
CD38 constituye un factor pronóstico independiente19. Aunque la intensidad de
expresión y el nivel límite óptimo de expresión de CD38 con mayor significado
pronóstico han sido debatidos, los últimos estudios sugieren que un porcentaje superior
de células de la LLC que son CD38+ es indicativo de progresión de enfermedad tanto
en los estadios avanzados como en los precoces 20,21.

Expresión de ZAP-70. Esta proteína se expresa con una marcada intensidad en
linfocitos normales T y células NK en las que juega un importante papel funcional. Se
ha demostrado que la proteína ZAP-70 se halla presente en los casos de LLC con IgVH
no mutada (línea germinal)22,23 mientras que se halla ausente en aquellos con la IgVH
mutada. Este hecho fue la base que sugirió que la expresión de esta proteína o bien de
su ARN mensajero podría correlacionarse con un mal pronóstico en la LLC así como
ser un marcador sustituto y más asequible que estimar el estado mutacional de la
IgVH2.

Factores genético-moleculares. Recientes estudios han identificado varios marcadores
moleculares que permiten distinguir las células leucémicas de los pacientes con una
LLC clínicamente agresiva y pacientes con enfermedad indolente. Así, la ausencia de
mutaciones en gen VH se ha relacionado con un desarrollo clínico desfavorable.
Diversos estudios han demostrado diferencias altamente significativas en las medias
de supervivencia entre los pacientes con o sin mutación de la IgVH (25 versus 8
años)2,24.
La influencia que poseen las anomalías cromosómicas en la supervivencia, progresión
de enfermedad y probabilidad de respuesta a tratamiento en la LLC es notable y ha
sido destacada en varios trabajos25. Estudios citogenéticos por hibridación in situ
fluorescente (FISH) han demostrado la importancia de algunas alteraciones
citogenéticas como las que afectan a 17p, 11q, +12 y 13q 26. Los pacientes con
delecciones en 17p (que afectan a p53) tienen el peor de los pronósticos y las
alteraciones en 11q o +12 predicen también un mal pronóstico. El impacto pronóstico
de algunas de estas anomalías tal como la del17p (del p53) parece ser independiente
del estado mutacional de la IgVH 27,28 y altamente predictiva de resistencia a fármacos
alquilantes y análogos de las purinas 29,30. De hecho la asociación de alteración de p53
y expresión de CD38 (<20%) parece identificar mejor que las mutaciones de IgVH un
grupo de enfermos con muy mal pronostico22,23.
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8
Protocolo Código LLC-Galicia
4.3.3 Combinación de factores pronósticos
La combinación de varios de estos factores pronósticos, CD38 y ZAP-70 y el estado mutacional
de la Ig permite el estratificar a los pacientes con LLC en tres grupos: favorable (CD38-, ZAP70-, IgVH mutada), desfavorable (CD38+, ZAP-70+, IgVH no mutada) e intermedio31.
Cabe destacar que todos estos marcadores biológicos subrogados no se tienen en cuenta a la
hora de establecer la necesidad de empezar el tratamiento de los pacientes con LLC, pero
ganan un interés especial cuando los pacientes adquieren criterios clínicos para instaurar
tratamiento32. De esta forma, algunos de estos factores pueden pronosticar la eficacia a
determinados tratamientos, estableciéndose una relación entre los factores iniciales de la
enfermedad y los esquemas de tratamiento elegidos por el especialista. Así por ejemplo, la
mutación del gen p53, predice una pobre respuesta a fludarabina o uso aislado de rituximab,
pero no a altas dosis de corticoides. Asimismo, hay evidencias de que 17p y 11q en FISH
identifica a los pacientes que tienen menor probabilidad de presentar una respuesta duradera a
agentes alquilantes o análogos de las purinas33.
En general, es considerable estratificar a los pacientes al diagnóstico desde el punto de vista
pronóstico según criterios clásicos (estadio Rai/Binet). La realización de exámenes que
permitan estratificar el riesgo de acuerdo a los marcadores biológicos (CD 38, ZAP–70),
estudios moleculares, citogenética por FISH, se recomiendan en especial en pacientes
asintomáticos ó en etapas tempranas o ya que pueden incidir en la toma de decisiones
terapéuticas.
4.4
CRITERIOS DE INICIO DE TRATAMIENTO
En la actualidad se dispone de esquemas de tratamiento eficaces para controlar la LLC. Un
punto importante es el relacionado a cuando instaurar tratamiento y cual es la mejor opción
terapéutica en un paciente con LLC. En este contexto se deben considerar los siguientes
factores:
 Factores del paciente: edad, performance–status, comorbilidad y expectativas del
paciente.
 Factores de la enfermedad: intensidad de los síntomas-signos, estadio y factores de
mal pronóstico.
Las indicaciones para el inicio de tratamiento recomendadas por el National Cancer Institute
sponsored working group y actualizadas por el International Workshop on Chronic Lymphocytic
Leukemia (IWCLL) son8,9:







Insuficiencia medular progresiva: desarrollo o empeoramiento de la anemia y/o
trombocitopenia.
Adenomegalias masivas (> 10 cm) o progresiva.
Esplenomegalia masiva (> 6 cm) o progresiva.
Linfocitosis progresiva: 50% de incremento en 2 meses y Tiempo de duplicación
linfocitaria < 6 meses.
Síntomas sistémicos: pérdida de peso > 10% en los 6 meses previos, fiebre > 38oC
durante 2 o más semanas, fatiga marcada y sudores nocturnos.
Citopenias autoinmunes.
Transformación: Richter o prolinfocítica.
Además, al inicio del tratamiento se debe considerar, si se adoptará una estrategia paliativa, de
control de síntomas, o si la meta será prolongar la supervivencia libre de enfermedad y la
supervivencia global.
4.5
TRATAMIENTOS
La leucemia linfoide crónica (LLC) se consideró durante décadas una enfermedad del paciente
de edad avanzada, en general de curso indolente y evolución impredecible y con pocas
alternativas de tratamiento. Sin embargo, paulatinamente se ha transformado en una
enfermedad con mayores logros en su pronóstico y desafíos terapéuticos, fundamentalmente
en los pacientes más jóvenes34.
El tratamiento de la LLC ha sufrido en los últimos años, cambios muy significativos que han
repercutido favorablemente en la obtención de respuestas globales parciales y completas e
Final, 24 de junio de 2009
9
Protocolo Código LLC-Galicia
incluso moleculares, hasta entonces inalcanzables, así como a un aumento de la supervivencia
libre de enfermedad. Hasta el momento estos avances no han repercutido en un aumento de la
supervivencia global pero han permitido desarrollar estrategias terapéuticas que pueden estar
en el camino hacia la cura de la enfermedad en un porcentaje considerable de pacientes.
Los pacientes asintomáticos, es decir, en estadio Binet A y B asintomáticos, Rai 0, I y II (etapas
precoces), no requieren tratamiento. Necesitan observación periódica, clínica y de laboratorio,
cada 3-4 meses, ya que la terapia no ha demostrado prolongar la supervivencia. Los pacientes
asintomáticos pueden ser controlados en atención primaria, con indicación de referencia de
acuerdo a evolución clínica documentada por hemograma. La quimioterapia está reservada
para pacientes en etapa Binet A y B sintomáticos, Binet C, Rai I y II sintomáticos y Rai III y IV.
También requieren tratamiento los pacientes que presentan síntomas B, citopenias inmunes,
hepatoesplenomegalia y linfadenopatias compresivas y aquellos que están en observación y se
produce progresión, es decir, duplicación de la linfocitosis en menos de 6 meses o disminución
de Hb o recuento de plaquetas en niveles de riesgo. 35
Durante décadas, el tratamiento de la LLC se ha basado fundamentalmente en el uso de
quimioterapia sistémica constituida por un agente alquilante y corticosteroides. De esta forma,
clorambucil más prednisona ha sido la terapia inicial estándar, alcanzando tasas de respuesta
de 40-75 %, siendo menos del 15 % respuestas completas (RC)36,37. La terapia en pacientes
refractarios a agentes alquilantes es insatisfactoria: las tasas de respuesta son sustancialmente
inferiores (alrededor del 30 %) con pocos casos de RC 38 39.
Posteriormente, los análogos de las purinas han demostrado una mayor tasa de RC y una
mayor duración de la respuesta que las terapias convencionales 34. De esta forma, fludarabina
ha demostrado una marcada actividad en pacientes con LLC dando como resultado un 13 % de
RC y un 44 % de respuestas parciales (RP) en pacientes previamente tratados40. Fludarabina
también ha sido administrada a pacientes previamente no tratados, dando incluso mejores
resultados, con un 33 % de RC y un 50 % de RP 41. Así, en un ensayo clínico aleatorizado
llevado a cabo por Rai y colaboradores 42, fludarabina demostró una tasa de respuesta
completa más alta y una mejora de la calidad de vida de los pacientes en comparación con
clorambucil.
A pesar de los logros alcanzados en términos de respuesta clínica completa, la enfermedad
recurre en la mayoría de los pacientes en una mediana de aproximadamente 2 años. Esto está
posiblemente relacionado con el hecho de que muchos de los pacientes en remisión completa
aún tienen enfermedad residual, medida por varios parámetros, principalmente por citometría
de flujo y técnicas de PCR. De acuerdo con esto, el objetivo en pacientes más jóvenes en
varios ensayos ha sido obtener una respuesta completa más eficaz. En este sentido, la adición
de ciclofosfamida a fludarabina ha incrementado la tasa y la calidad de las respuestas en los
pacientes no tratados previamente y en aquellos que recaen tras un régimen alquilante. Sin
embargo, la toxicidad de esta combinación se manifestó en forma de alta incidencia de
neutropenia, complicaciones infecciosas y necesidad de hospitalización en algunos ensayos 43.
El desarrollo de los anticuerpos monoclonales ha incrementado las posibilidades terapéuticas
en pacientes con trastornos linfoproliferativos. Dos estudios recientes publicados por el MD
Anderson Cancer Center (MDACC) han demostrado que la adición de rituximab a una
combinación de fludarabina y ciclofosfamida incrementa la eficacia antitumoral de la
quimioterapia sola y obtiene una mayor calidad de la respuesta tanto en pacientes previamente
tratados como diagnosticados de novo44 45. Lenalidomida, un análogo de la talidomida, es una
droga inmunomoduladora con actividad antitumoral reportada en varias neoplasias entre las
que se incluyen el mieloma múltiple y los síndromes mielodisplásicos 46. Existen evidencias de
que lenalidomida actúa modulando la respuesta inmune celular efectora a través de las células
T y NK474849, y actualmente está siendo evaluada en pacientes con LLC previamente no
tratada, tanto en monoterapia como en diferentes combinaciones.
4.6
TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA
Se dispone de varias opciones terapéuticas cuando un paciente que no ha sido previamente
tratado para la LLC necesita iniciar un tratamiento, aunque todavía hay cierta incertidumbre
respecto a qué régimen debería representar la terapia de primera línea estándar.
El desarrollo del conocimiento científico respecto a esta enfermedad, la incorporación de
nuevos factores pronósticos junto con el desarrollo de nuevas drogas y agentes
Final, 24 de junio de 2009
10
Protocolo Código LLC-Galicia
inmunosupresores, han motivado a la comunidad científica a cambiar los objetivos terapéuticos
en la LLC. El tratamiento de primera línea elegido suele ser pautado en función del objetivo
terapéutico y la edad31,50. Así, en pacientes menores de 70 años, que no tienen asociadas
condiciones de comorbilidad significativas, se recomienda el tratamiento con análogos de las
purinas (fludarabina y clarbidina) como terapia de primera línea, ya que se obtiene tasas de
remisión completa más elevadas y periodos libre de progresión mas prolongados, que con
clorambucil. Se puede considerar alentuzumab en pacientes seleccionados de alto riesgo
(Recomendación Grado A evolutivo, B y C)31.
En pacientes mayores de 70 años, o con comorbilidad, que tengan indicación de tratamiento de
acuerdo a los criterios NCI, se considera: el performance status del paciente, las
comorbilidades asociadas, el estilo y expectativa de vida personal y la evaluación de factores
pronósticos para decidir la alternativa terapéutica31. En estos casos, clorambucil es una opción
de primera línea, por ser menos mielotóxico e inmunosupresor, con menos complicaciones
infecciosas. La combinación de fludarabina + ciclofosfamida obtiene tasas de remisión mas
altas, pero con mayor toxicidad. A los pacientes que presentan contraindicación para
Fludarabina (insuficiencia renal severa, citopenia autoinmune) se les puede ofrecer terapia con
Clorambucil35.
4.7 JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO
El reciente descubrimiento de nuevos factores pronósticos, la disponibilidad de múltiples
opciones terapéuticas y la propuesta de nuevas combinaciones de terapias para la LLC han
conducido a un debate general sobre el correcto manejo de esta enfermedad.
La gran variedad de factores pronósticos de la que se disponen actualmente proporcionan al
clínico una información relevante respecto a la posible evolución de la enfermedad y supone la
base para adoptar la conducta más adecuada en el manejo del paciente, ya que algunos estos
factores pueden pronosticar la eficacia a determinados tratamientos. Sin embargo, todavía hay
cierta incertidumbre respecto a qué régimen debe ser el elegido como terapia de primera línea
estándar para cada tipo de paciente y cuales son los factores que se deben considerar en el
momento de pautar un tratamiento para la LLC.
Por esta razón, es importante establecer la relación entre el perfil inicial del paciente y de la
enfermedad y los esquemas de tratamiento de primera línea disponibles, lo podría revertir en la
identificación de los criterios de inicio de tratamiento para la elección de la terapia
farmacológica más adecuada para el paciente, pudiendo alcanzarse así una mejor respuesta
asociada al tratamiento.
Final, 24 de junio de 2009
11
Protocolo Código LLC-Galicia
5
5.1
OBJETIVOS
OBJETIVO PRINCIPAL
Conocer los criterios de inicio de tratamiento para la LLC.
5.2
OBJETIVOS SECUNDARIOS
•
Conocer los tratamientos de primera línea que se pautan con mayor frecuencia en
pacientes con leucemia linfática crónica (LLC) en la práctica clínica habitual.
•
Establecer la relación entre los esquemas de tratamiento de primera línea elegidos por
el médico especialista y las características iniciales del paciente y de la enfermedad.
•
Determinar el tiempo desde el diagnóstico hasta el inicio del tratamiento.
•
Evaluar la duración del tratamiento.
•
Evaluar la respuesta al tratamiento.
•
Evaluar la toxicidad de los tratamientos.
6
FUENTE DE INFORMACIÓN Y ÁMBITO
La fuente de información será en todos los casos la historia clínica de los pacientes que hayan
otorgado su consentimiento para la utilización de sus datos.
El ámbito de desarrollo del estudio son los servicios de hematología de hospitales de la
Comunidad Autónoma de Galicia, recogiéndose las condiciones de actuación médica según la
práctica clínica habitual. En ningún caso se realizarán evaluaciones o pruebas extraordinarias,
que no formen parte de la práctica clínica habitual en el seguimiento de estos pacientes.
7
7.1
DISEÑO DEL ESTUDIO
TIPO DE ESTUDIO
Estudio clínico multicéntrico, epidemiológico, prospectivo y descriptivo.
7.2
7.2.1
DEFINICIÓN DE LA POBLACIÓN
Criterios de inclusión

Pacientes de ambos sexos con edad mayor de 18 años.

Pacientes con LLC que no hayan recibido ningún tratamiento previo para la leucemia
linfática crónica que padecen.

Pacientes que hayan otorgado su consentimiento informado antes de iniciar cualquier
procedimiento previo a ser incluido en el estudio.
7.2.2
Criterios de exclusión

Pacientes que estén participando en otros estudios.

Pacientes que padezcan otra enfermedad neoplásica.

Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia.

Pacientes con una esperanza de vida menor a 12 meses.

Pacientes con un deterioro cognitivo suficiente para que impida la compresión de lo
redactado en el consentimiento informado.
Final, 24 de junio de 2009
12
Protocolo Código LLC-Galicia
7.3
CRITERIOS DE RETIRADA
El sujeto se considerará incluido en el estudio cuando, cumpliendo con los criterios de
selección, otorgue su consentimiento informado y se registren los datos correspondientes en el
cuaderno de recogida de datos (CRD).
El participante podrá revocar en cualquier momento su consentimiento para formar parte del
estudio, así como la utilización de sus datos en el análisis, sin justificar su decisión, y sin que
por ello se derive responsabilidad ni perjuicio alguno.
No obstante, los datos y motivos por los cuales cualquier paciente interrumpa prematuramente
el estudio deben ser recogidos en el Cuaderno de Recogida de Datos (CRD).
7.4
PERÍODO DE OBSERVACIÓN
La duración del seguimiento del estudio se estima en 12 meses, con 3 visitas (una visita basal
al diagnóstico, una visita antes de iniciar el tratamiento de primera línea y una visita final para
evaluar el tratamiento pautado), en las que se procederá a la recogida de datos en el CRD.
7.5
DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO Y EXPOSICIÓN
Al tratarse de un estudio epidemiológico no aplica la descripción del tratamiento ya que en
ningún momento será el factor principal investigado. Sí se recogerán datos de los esquemas de
tratamiento de primera línea de la leucemia linfática crónica más frecuentes pautados en la
práctica clínica habitual, los tratamientos concomitantes que estén recibiendo los pacientes,
relacionados o no con la patología y los tratamientos pautados en caso de cambio del
tratamiento decidido inicialmente.
7.6
DETERMINACIÓN DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA
El cálculo del tamaño de la muestra, se basará en determinar una cantidad de pacientes que
permita lograr el objetivo principal del estudio.
El cumplimiento de los demás objetivos secundarios del estudio se obtendrá a partir del tamaño
determinado por el objetivo principal. Los valores de precisión, potencia, etc., de los demás
objetivos secundarios se lograrán, en consecuencia, en función del tamaño determinado por el
objetivo principal del estudio.
Se ha establecido como objetivo principal del estudio: Conocer los criterios de inicio de
tratamiento para la LLC.
La determinación del tamaño de la muestra se hará por tanto de modo que permita valorar
cuantitativamente el objetivo establecido a partir de una muestra aleatoria seleccionada en la
población de pacientes con leucemia linfática crónica que no hayan sido previamente tratados
para esta enfermedad y necesiten iniciar un tratamiento de primera línea.
Para la determinación del tamaño muestral se prioriza conocer los criterios de la enfermedad
que se consideran en el momento de iniciar un esquema de tratamiento en un paciente con
LLC (o determinación del perfil del paciente). De tal forma que se determinará un tamaño
muestral que permita detectar un perfil de la enfermedad del paciente que se presente en una
proporción estimada de 0,12 en la población (12 % de frecuencia), para una precisión de +/0,065 unidades porcentuales asumiéndose un contraste bilateral, un riesgo alfa de 0,05 y dado
que se trata de una sola visita, no se asumirán pérdidas de seguimiento. Fundamentado en los
supuestos anteriores, se necesitaría incluir un total de 97 pacientes en el estudio.
Considerando que participarán 10 centros y que cada centro podrá incluir 10 pacientes, se
requerirá finalmente una muestra de 100 pacientes.
Final, 24 de junio de 2009
13
Protocolo Código LLC-Galicia
8
VARIABLES E INSTRUMENTOS DE MEDIDA
Todas las variables detalladas a continuación se recogerán de la historia clínica del paciente.
8.1
VARIABLE PRINCIPAL DE VALORACIÓN
Para llevar a cabo el objetivo principal se considerarán las siguientes variables que definen los
criterios por los que se decide iniciar un tratamiento para la LLC:

Características demográficas.

Antecedentes familiares.

Síntomas vinculados a la enfermedad.

Performance-status (ECOG).

Estadio clínico según clasificación de Rai11 y Binet12,13 (Anexo 8).

Valores del hemograma (recuento de linfocitos, eritrocitos, neutrófilos, basófilos,
eosinófilos, monocitos y plaquetas).

Inmunofenotipo en sangre periférica por citometría de flujo.

Tiempo de duplicación linfocitaria en sangre periférica.

Patrón de infiltración de linfocitos en biopsia de médula ósea: difuso, nodular,
intersticial o mixta.

Áreas linfoides afectadas: adenopatía cervical, axial e inguinal, hepatomegalia y
esplenomegalia mediante técnicas de imagen, (CT scan, radiografía de tórax y
ecografía).

Niveles de marcadores pronósticos: beta-2-microglobulina y LDH. Niveles de CD38 por
citometría de flujo y ZAP-70 por citometría de flujo de la proteína de membrana.
Análisis del estdo mutacional de IgVH.

Alteraciones citogenéticas (13q, 17p, 11q y trisomía de 12) por técnica FISH. Cariotipo
por citogenética convencional en sangre periférica.

Función renal y hepática mediante bioquímica.

Tiempo desde el diagnóstico hasta el inicio del tratamiento.
8.2
VARIABLES SECUNDARIAS DE VALORACIÓN

Tratamiento de primera línea pautado en pacientes con LLC.

Número de ciclos de los tratamientos.

Repuesta al tratamiento según los criterios del National Cancer Institute – Working
Group: respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP), enfermedad progresiva (P),
enfermedad estable (EE) duración de las mismas, enfermedad mínima residual (Anexo
9).

Reacciones adversas del tratamiento de primera línea pautado.

Ajustes de dosis del tratamiento pautado.

Retiradas del tratamiento.

Cambio de tratamiento de primera línea para la LLC.
9
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Una vez finalizado el estudio, después del registro de los datos de la visita del último paciente
incluido en el mismo, se procederá al cierre de la base de datos, y ésta será transferida al
departamento de biometría de Dynamic Solutions, responsable del análisis estadístico.
Final, 24 de junio de 2009
14
Protocolo Código LLC-Galicia
9.1
ASPECTOS GENERALES
La propuesta de métodos de análisis estadístico que se muestra a continuación, constituye una
síntesis de los métodos a emplear sobre los datos recogidos, para dar respuesta a los objetivos
del estudio.
Se hará una descriptiva general de las variables incluidas en el estudio. Se presentarán las
distribuciones de frecuencias absolutas y relativas de las variables cualitativas, así como las
medidas de tendencia central y dispersión (media desviación típica, mediana, mínimo y
máximo) de las variables cuantitativas. Se presentarán los intervalos de confianza al 95% para
las principales variables cuantitativas de resultados asociadas al objetivo principal y las
principales variables secundarias.
No se imputarán los datos en ausencia y se dejarán como perdidos. De resultar de interés
algún subgrupo en particular de pacientes, podrán realizarse los sub-análisis para estos grupos
en correspondencia con los análisis planteados para la población general.
Para la realización del análisis se utilizará el software SPSS Versión 13.0, los test de hipótesis
que se realicen serán en todos los casos bilaterales y con un nivel de significación de 0,05.
Para las variables que no resulten ajustarse a la distribución normal (o paramétrica) se
utilizarán los test de hipótesis de Mann Whitney (para datos no pareados) o de Wilcoxon (para
datos pareados). En el análisis de las tablas de contingencia así como para la comparación de
proporciones y/o distribuciones de frecuencias se utilizará el test de chi- cuadrado (o el exacto
de Fischer cuando proceda).
El análisis estadístico de los datos del estudio será realizado por personal del departamento de
biometría de la compañía Dynamic Solutions S.L., c/ Azcona, 31- 28028 Madrid.
9.2
ASPECTOS ESPECÍFICOS DEL ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Además de la descripción global de la muestra y los puntos descritos anteriormente, para lograr
los objetivos finales del estudio se plantean específicamente las estrategias de análisis que
presentamos en este apartado.
Para el objetivo principal, se obtendrá la estadística descriptiva (media, desviación estándar,
etc) incluyendo además la mediana. Para el objetivo secundario, se obtendrá la distribución de
frecuencias con los porcentajes totales y válidos para los distintos esquemas de tratamiento.
En los subgrupos de tratamiento que el tamaño lo permita, se hará un análisis de tiempo hasta
evento de Kaplan Meier.
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15
Protocolo Código LLC-Galicia
10 ASPECTOS ÉTICOS
10.1 CONSIDERACIONES GENERALES
El estudio se llevará a cabo de acuerdo con los requerimientos expresados en las normas
internacionales relativas a la realización de estudios epidemiológicos, recogidas en las
International Guidelines for Ethical Review of Epidemiological Studies (Council for the
International Organizations of Medical Sciences –CIOMS-, Ginebra, 1991), así como la
Declaración de Helsinki (revisión de Seúl, Octubre de 2008). Ésta define los principios que
deben ser respetados escrupulosamente por todas las personas implicadas en esta
investigación.
El tratamiento, la comunicación y la cesión de los datos de carácter personal de todos los
sujetos participantes se ajustará a lo dispuesto en la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de
diciembre, de protección de datos de carácter personal.
10.2 EVALUACIÓN BENEFICIO-RIESGO
El presente estudio no genera ningún riesgo al paciente, ya que su diseño es epidemiológico,
retrospectivo y no obliga a la prescripción de ningún fármaco determinado, ni a realizar ningún
procedimiento diagnóstico o terapéutico se limita a una recogida de datos. El beneficio que
recibe el paciente se debe a las condiciones propias de su tratamiento, que es independiente
del estudio, y que forma parte de la práctica habitual del médico que esta formando parte del
presente estudio.
10.3 HOJA DE INFORMACIÓN Y FORMULARIO DE CONSENTIMIENTO
Cuando se desee invitar a participar en el estudio a un paciente se le entregará, al paciente y/o
representantes legales, un documento escrito denominado “hoja de información al paciente”
que contendrá la información relevante y necesaria para que puedan decidir la participación en
el estudio, tal como se presenta en el Anexo 5 de este protocolo. El investigador deberá
informar al paciente sobre la naturaleza voluntaria de su participación y que no supone ningún
cambio ni en su tratamiento ni en su atención médica respecto a los que recibiría de no
participar. El contestará a sus dudas y preguntas y de acuerdo con la normativa vigente
obtendrá el consentimiento del sujeto o en su defecto, de un testigo imparcial, en cuyo caso
firmará el consentimiento informado oral ante testigos. El sujeto expresará su consentimiento
por escrito o en su defecto de forma oral ante testigos independientes del equipo investigador.
Deberá aclararse completa e inequívocamente que el paciente y/o representantes legales son
libres de rechazar la participación en el estudio y que pueden revocar su consentimiento en
cualquier momento y por cualquier razón, sin que se derive para el paciente perjuicio alguno, ni
se le niegue tratamiento o seguimiento clínico por parte del investigador. Los investigadores
deberán conservar el consentimiento informado firmado en un archivo y deberán documentarlo
en el cuaderno de recogida de datos y en los registros médicos de los pacientes.
10.4 CONFIDENCIALIDAD DE LOS DATOS
Con el fin de garantizar la confidencialidad de los datos del estudio, sólo tendrán acceso a los
mismos, el promotor y/o sus representantes, el investigador y su equipo de colaboradores, el
Comité Ético de Investigación Clínica y las autoridades sanitarias pertinentes.
El contenido del cuaderno de recogida de datos, así como la base de datos donde se registre la
información serán anónimos, y estarán protegidos de usos no permitidos por personas ajenas a
la investigación y, por tanto, serán considerados estrictamente confidenciales.
Los datos del investigador y de los pacientes del estudio serán introducidos y tratados en un
fichero propiedad de Dynamic Solutions S.L. con CIF B-62022413, que se tratará conforme a lo
que dispone la Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre de Protección de Datos de Carácter
Personal, exclusivamente para el desarrollo y buen fin del estudio.
Dynamic Solutions acepta que los datos finalmente registrados en la base de datos central
serán propiedad del promotor.
Final, 24 de junio de 2009
16
Protocolo Código LLC-Galicia
10.5 INTERFERENCIA CON LOS HÁBITOS DE PRESCRIPCIÓN DEL MÉDICO
El proyecto aquí planteado no interfiere en ningún caso con los hábitos de prescripción del
médico, ya que se limita a una recogida de datos de pacientes en los que el médico seguirá su
criterio clínico en el tratamiento y seguimiento del paciente, siguiendo los cauces habituales de
la práctica clínica habitual.
Antes de aceptar y firmar el compromiso del investigador, los profesionales participantes
deberán asegurarse de que su participación en el estudio no interfiere con sus hábitos de
prescripción ni sus cometidos asistenciales.
11 CONSIDERACIONES PRÁCTICAS
11.1 PLAN DE TRABAJO
Tal como se ha indicado en el apartado 10.3, a cada paciente que se le proponga entrar en el
estudio se le entregará un documento escrito denominado “Hoja de información al paciente”.
No se incluirá a ningún paciente en el estudio hasta que éste haya sido debidamente informado
por el investigador y haya otorgado su consentimiento informado por escrito u oral ante
testigos.
El estudio se desarrolla mediante la cumplimentación de un cuaderno de recogida de datos que
recoge toda la información disponible consignada en la historia clínica. El estudio consta de
tres visitas, basal, visita 1 y visita 2 (final). En la visita basal se recogerán los datos del paciente
y de su enfermedad en el momento del diagnóstico. En la visita 1, se recogerán los datos de la
evaluación del paciente antes del iniciar el tratamiento de primera línea para la LLC y se
registrará la decisión terapéutica del médico. En la visita final (visita 2) se registrará la
evaluación de la respuesta, las toxicidades de los tratamientos pautados, las modificaciones,
retiradas y cambios de tratamiento.
En todo caso la información recogida no incluirá datos que permitan conocer la identidad del
paciente. Los pacientes incluidos en cada centro llevarán una numeración correlativa,
comenzando con el número 1.
La recogida de datos se realizará mediante un sistema recogida de datos en papel, tal y como
se describe en el apartado 11.2. Los datos recogidos serán transferidos a la unidad de
biometría de la compañía responsable de la gestión de datos del estudio, Dynamic Solutions
S.L, donde se realizará el análisis de los mismos.
11.1.1 Descripción de los periodos del estudio
La duración del estudio se estima en 12 meses, con 3 visitas (una visita basal al diagnóstico,
una visita antes de iniciar el tratamiento y una visita final para evaluar el tratamiento). La
planificación de las visitas no modifica la práctica clínica habitual.
Visita basal: Al diagnóstico
Se registrarán los siguientes datos, obtenidos en base a su práctica clínica habitual:

Fecha de diagnóstico de la LLC.

Características demográficas (edad, sexo, raza).

Datos antropométricos (peso, talla, IMC).

Antecedentes de infecciones, neoplasias y enfermedades asociadas. Antecedentes
familiares de enfermedades malignas linfoides.

Tratamiento concomitante.

Síntomas vinculados a la enfermedad (pérdida de peso, fiebre, sudores nocturnos,
fatiga).

Valoración del estado del paciente al diagnóstico:
o Performance-estatus (ECOG).
o Estadio clínico de la LLC según la clasificación Rai y Binet.
o Presencia de adenopatías periféricas, esplenomegalia y hepatomegalia
mediante exploración física y estudios de Imagen (radiografía de tórax, CT
scan toraco-abdomino-pélvica, radiografía de tórax y ecografía).
Final, 24 de junio de 2009
17
Protocolo Código LLC-Galicia
o
o
o
o
o
o
o
o
o
Hemograma completo.
Bioquímica: función hepática y renal.
Análisis de inmunoglobulinas.
Estudio de marcadores tumorales: ß2-microglobulina, PCR.
Estudio de médula ósea: aspirado y biopsia de médula ósea.
Evaluación citogenética: cariotipo en sangre periférica y técnica FISH
Inmunotipificación en sangre periférica.
Análisis ZAP-70 por citometría de flujo.
Estudios genéticos: análisis del estado mutacional de IgVH.
Visita 1: Evaluación pre-tratamiento
Se realizarán los siguientes procedimientos y registro de datos, obtenidos en base a su práctica
clínica habitual:

Valoración del estado del paciente antes de empezar el tratamiento:
o Presencia de adenopatías periféricas, esplenomegalia y hepatomegalia
mediante exploración física y estudios de Imagen (radiografía de tórax, CT
scan toraco-abdomino-pélvica, radiografía de tórax y ecografía).
o Hemograma completo.
o Bioquímica: función hepática y renal.
o Estudio de marcadores tumorales: ß2-microglobulina, PCR.
o Análisis de inmunoglobulinas.
o Evaluación del tiempo de duplicación linfocitaria.
o Estudio de médula ósea: aspirado y biopsia de médula ósea.
o Evaluación citogenética: cariotipo en sangre periférica y técnica FISH
o Inmunotipificación en sangre periférica.
o Análisis ZAP-70 por citometría de flujo.
o Estudios genéticos: análisis del estado mutacional de IgVH.

Registro del esquema de tratamiento de primera línea pautado para la LLC.
Visita final: Evaluación del tratamiento
Se realizarán los siguientes procedimientos y registro de datos, obtenidos en base a su práctica
clínica habitual:

Evaluación de la respuesta según los criterios del Nacional Cancer Institute Work
Group (NCI WG).

Registro de datos relacionados con el tratamiento: fecha de inicio, duración y número
de ciclos.

Registro de reacciones adversas del tratamiento.

Registro de la reducciones o retiradas de tratamiento.

Registro de los cambios de tratamiento de primera línea para la LLC.
Final, 24 de junio de 2009
18
Protocolo Código LLC-Galicia
11.2 PROCESO Y ALMACENAMIENTO DE DATOS
El registro de datos del estudio será realizado mediante un cuaderno de recogida de datos en
papel. Todos los datos se almacenarán, garantizando la confidencialidad, seguridad y
autenticidad de los mismos.
Las correcciones, en los cuadernos de recogida de datos, se efectuarán, cuando sea
necesario, por los propios investigadores. Una vez se hayan hecho las comprobaciones
pertinentes de los datos recogidos, se transferirán a la unidad de biometría de Dynamic
Solutions, donde se procederá al análisis de datos. Los datos finalmente registrados en la base
de datos central serán propiedad de Asociación Gallega de Hematología y Hemoterapia
(AGHH).
11.3 PROCEDIMIENTOS DE COMUNICACIÓN DE REACCIONES ADVERSAS
Se recuerda a los investigadores su obligación de notificar las RA de las que tengan
conocimiento al Centro de Farmacovigilancia de su Comunidad Autónoma, a través del sistema
de tarjeta amarilla según la legislación vigente del Real Decreto 1344/2007.
11.4 INFORMES DE SEGUIMIENTO Y FINAL
No se prevé la realización de análisis intermedios.
El cierre definitivo del estudio se realizará una vez que el último paciente del estudio cumpla el
periodo de seguimiento. Una vez completados los cuadernos de recogida de datos, se revisará
la base de datos. Tras el cierre de la base de datos se realizará un informe final en el cual se
presentarán los resultados del análisis de los datos.
Este informe deberá corresponder con las fechas previstas en el calendario.
11.5 CONDICIONES DE PUBLICACIÓN
Toda la información relacionada con el estudio es considerada confidencial y propiedad del
promotor hasta su publicación. El investigador acepta mantener esta información de forma
confidencial, y no utilizarla para ningún otro propósito sin la autorización escrita del promotor.
Una vez que el estudio haya finalizado y se haya realizado el informe estadístico, éste será la
base para la elaboración de los manuscritos que se deseen publicar en revistas médicas.
Respecto a las condiciones de comunicación y publicación de resultados, se observarán las
siguientes normas:

La publicación del estudio se realizará en revistas científicas y con mención de los
Comités Éticos de Investigación Clínica correspondientes.

El orden de autores en las publicaciones será el siguiente: primero el investigador
coordinador del estudio y después el resto de investigadores en orden de aparición
según el número de pacientes reclutados.

Se mantendrá en todo momento el anonimato de los casos incluidos en el estudio.

Los resultados o conclusiones de este estudio clínico se comunicarán
prioritariamente en publicaciones científicas antes de ser divulgados al público no
sanitario.
Final, 24 de junio de 2009
19
Protocolo Código LLC-Galicia
11.6 RESPONSABILIDADES DEL PROMOTOR
Las responsabilidades del promotor del estudio son:

Firmar con el investigador coordinador el protocolo y cualquier modificación del
mismo.

Suministrar a los investigadores el protocolo a estudiar.

Remitir el protocolo a un CEIC.

Presentar el protocolo del estudio y el informe final en los plazos establecidos y
comunicar, en su caso, la interrupción y las razones de la misma.

Respetar la confidencialidad de los datos de los sujetos participantes en el estudio.

Facilitar las auditorias y las inspecciones de las autoridades sanitarias.

Identificar las fuentes de financiación del estudio.
11.7 RESPONSABILIDADES DEL INVESTIGADOR COORDINADOR
Las responsabilidades del investigador coordinador del estudio son:

Firmar el protocolo y cualquier modificación del mismo junto con el promotor.

Saber responder de los objetivos, metodología básica y significado de los
resultados del estudio.

Co-responsabilizarse con el promotor de la elaboración de los informes de
seguimiento y finales.

Contribuir a difundir los resultados del estudio, en colaboración con el promotor.

No firmar ningún contrato que contenga cláusulas de secreto sobre eventuales
resultados del estudio, ni comprometerse a no difundir los hallazgos de la
investigación, evitando en todo caso poner a riesgo la integridad del estudio (por
ejemplo, por la publicación de resultados parciales de un investigador o un centro).
11.8 RESPONSABILIDADES DEL INVESTIGADOR
Las responsabilidades del investigador en cada centro participante serán:

Firmar el protocolo y cualquier modificación del mismo. La firma del protocolo
supone la aceptación de todos los términos descritos en él.

Informar a los sujetos de investigación y obtener su consentimiento.

Recoger, registrar y notificar los datos de forma correcta respondiendo de su
actualización y calidad ante las auditorias oportunas.

Respetar la confidencialidad de los datos de los sujetos participantes en el estudio.

Facilitar las auditorias del monitor y las inspecciones de las autoridades sanitarias.

Saber responder de los objetivos, metodología básica y significado de los
resultados del estudio ante la comunidad científica y profesional.
Final, 24 de junio de 2009
20
Protocolo Código LLC-Galicia
Anexo 1. CUADERNO DE RECOGIDA DE DATOS
Se adjunta en documento aparte.
Final, 24 de junio de 2009
21
Protocolo Código LLC-Galicia
Anexo 2. COMPROMISO DEL INVESTIGADOR COORDINADOR
Don: ________________________________________________________________________________
del servicio de Hematología ______________________________________________________________
del centro ____________________________________________________________________________
Hace constar:
Que ha evaluado el protocolo del estudio con título: “Estudio epidemiológico prospectivo
para conocer los criterios de inicio de tratamiento y el manejo de los pacientes con
leucemia linfática crónica en primera línea en la práctica clínica habitual”, versión Final, 24
de junio de 2009 con código de estudio LLC-Galicia, cuyo promotor es la Asociación
Gallega de Hematología y Hemoterapia (AGHH) y se compromete a:

Firmar el protocolo y cualquier modificación del mismo junto con el promotor.

Saber responder de los objetivos, metodología básica y significado de los
resultados del estudio.

Co-responsabilizarse con el promotor de la elaboración de los informes de
seguimiento y finales.

Contribuir a difundir los resultados del estudio, en colaboración con el promotor.

No firmar ningún contrato que contenga cláusulas de secreto sobre eventuales
resultados del estudio, ni comprometerse a no difundir los hallazgos de la
investigación, evitando en todo caso poner a riesgo la integridad del estudio
(por ejemplo, por la publicación de resultados parciales de un investigador o un
centro).
Firma del investigador: _______________
Fecha: __________/__________/__________
Día
Mes
Año
Final, 24 de junio de 2009
22
Protocolo Código LLC-Galicia
Anexo 3.
COMPROMISO DEL INVESTIGADOR
Don: ________________________________________________________________________________
del servicio de Hematología ______________________________________________________________
del centro ____________________________________________________________________________
Hace constar:
Que ha evaluado el protocolo del estudio con título: “Estudio epidemiológico prospectivo
para conocer los criterios de inicio de tratamiento y el manejo de los pacientes con
leucemia linfática crónica en primera línea en la práctica clínica habitual”, versión Final, 24
de junio de 2009 con código de estudio LLC-Galicia, cuyo promotor es la Asociación
Gallega de Hematología y Hemoterapia (AGHH) y acepta participar como investigador
principal en este estudio.

Que cuenta con los recursos materiales y humanos necesarios para llevar a cabo
el estudio, sin que ello interfiera en la realización de otro tipo de estudios ni en
otras tareas que tiene habitualmente encomendadas.

Que se compromete a que cada sujeto sea tratado y controlado siguiendo lo
establecido en el protocolo con dictamen favorable por los Comités Éticos de
Investigación Clínica.

Que respetará las normas éticas y legales aplicables a este tipo de estudios y
seguirá las normas de buena práctica clínica en su realización.

Que los colaboradores que necesita para realizar el estudio propuesto son idóneos.
Firma del investigador: _______________
Fecha: __________/__________/__________
Día
Mes
Año
Final, 24 de junio de 2009
23
Protocolo Código LLC-Galicia
Anexo 4. CONFORMIDAD DEL CEIC
Se incluirá una vez se obtenga la referida conformidad.
Final, 24 de junio de 2009
24
Protocolo Código LLC-Galicia
Anexo 5. HOJA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE
Estudio LLC-Galicia: “Estudio epidemiológico prospectivo para conocer los criterios de
inicio de tratamiento y el manejo de los pacientes con leucemia linfática crónica en primera
línea en la práctica clínica habitual”.
Versión: Final, 24 de junio de 2009
Promotor: Asociación Gallega de Hematología y Hemoterapia (AGHH)
Por favor, lea atentamente esta hoja de información:
El servicio de Hematología del Hospital _________________________, le invita a
participar en un estudio promovido por Asociación Gallega de Hematología y Hemoterapia
(AGHH).
Nos dirigimos a usted para solicitarle su autorización para participar en este estudio, en el
que está previsto incluir un total de 100 pacientes en 10 hospitales de la Comunidad
Autónoma de Galicia que, como en su caso, o bien han acudido a consulta o bien han
permanecido ingresados en servicios de hematología de dicha Comunidad Autónoma por
padecer la misma enfermedad que usted, leucemia linfática crónica, y que no han recibido
previamente ningún tratamiento para dicha enfermedad.
El avance del conocimiento científico de su enfermedad, fundamentalmente en el terreno
de la biología, y la incorporación de nuevos factores pronósticos han motivado el desarrollo
de nuevos tratamientos para combatir su enfermedad. Sin embargo, a pesar de la
disponibilidad de opciones terapéuticas, todavía no está definida cual es la terapia estándar
en el caso de pacientes que no han sido tratados previamente y deben comenzar un
tratamiento, y cuales son los criterios por los que se decide iniciar ese tratamiento.
Este estudio pretende obtener mayor información acerca de los criterios que se tienen en
cuenta para iniciar un tratamiento en un paciente, que como usted, padece una leucemia
linfática crónica. Además, se estudiarán los agentes farmacológicos o combinaciones de
ellos empleados con mayor frecuencia en su tratamiento en la práctica clínica habitual,
para poder identificar las pautas de tratamiento más eficaces y seguras dependiendo de las
características iniciales del paciente.
Dado que usted padece leucemia linfática crónica y no ha recibido tratamiento para su
enfermedad previamente, su médico le ha considerado el ideal para participar en este
estudio, teniendo en cuenta sus características clínicas y personales. El estudio tendrá una
duración de 12 meses, con 3 visitas. Su médico le habrá explicado ya las distintas opciones
terapéuticas disponibles, así como las potenciales ventajas e inconvenientes de cada una
de ellas. Si tiene cualquier duda, por favor, pregunte libremente a su médico.
Debe saber que su participación es voluntaria, por lo que es necesario que antes de su
inclusión en el estudio haya otorgado por escrito su autorización mediante la firma de un
consentimiento informado. Podrá retirar su consentimiento para la utilización de sus datos
cuando lo desee, sin tener que dar ninguna explicación al equipo de investigación y sin que
ello suponga ninguna alteración en la relación con su médico. Además, la atención médica
que reciba siempre será la mejor para usted y sólo estará determinada por las
características clínicas de su enfermedad y el criterio de su médico, independientemente
de que su decisión sea la de participar o no.
En su participación en el estudio se recogerán algunos datos disponibles en su historia
clínica relativos a su enfermedad y su situación clínica.
Dado que la realización del estudio únicamente consiste en recoger información sobre su
estado de salud y su tratamiento, no hay beneficios específicos relacionados con su
participación ni tampoco tendrá un riesgo adicional diferente al que de por sí tiene con su
enfermedad, ya que su tratamiento y cuidado no cambiará en modo alguno por motivos
relacionados con su participación en el estudio.
Si acepta participar en este estudio, se le pedirá que firme un formulario de consentimiento
por escrito.
Final, 24 de junio de 2009
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Protocolo Código LLC-Galicia
Durante este estudio se recogerán datos de usted y su enfermedad. Estos datos se
manejarán de acuerdo con la Ley Orgánica de protección de datos de carácter personal
15/1999, de 13 de diciembre, teniendo usted los derechos que la citada ley le reconoce.
Sus datos serán recogidos por su médico y él o las personas que actúen en su nombre,
todas ellas sometidas a los compromisos de confidencialidad, podrán estudiarlos y
analizarlos.
Al acceder a participar en este estudio, usted consiente en la recogida, tratamiento, cesión
y transferencia (si procede) de los datos relativos a este estudio, con total garantía del
anonimato.
Según la ley vigente, los pacientes tienen el derecho de acceder a sus datos personales y,
pueden ejercer el derecho de rectificación, cancelación y oposición. Usted podrá hacerlo
pidiéndoselo al médico que le está invitando a participar en el estudio.
Toda la información sobre usted relacionada con su participación en el estudio se tratará
con la más estricta confidencialidad y sólo se desvelará a expertos médicos para su
evaluación científica. Se le identificará sólo por un número.
Tanto sus datos como la información sobre su salud general se analizarán y los resultados
podrían usarse en presentaciones o publicaciones científicas y usarse en futuras
investigaciones médicas.
También es importante que sepa que este estudio ha sido sometido al criterio de Comités
Éticos y cumple con toda la legislación vigente en España.
Si durante cualquier momento tiene alguna duda y quiere contactar con el médico
responsable del estudio en este centro, Dr. _______________________, podrá hacerlo en
el teléfono ____________________.
Si está de acuerdo en participar en este estudio, por favor exprese su consentimiento
rellenando el documento disponible a continuación.
Final, 24 de junio de 2009
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Protocolo Código LLC-Galicia
Anexo 6. FORMULARIO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO
Yo, (nombre y apellidos) ____________________________________________.
He leído la hoja de información sobre el estudio “Estudio epidemiológico prospectivo para
conocer los criterios de inicio de tratamiento y el manejo de los pacientes con leucemia linfática
crónica en primera línea en la práctica clínica habitual”, Versión Final, 24 de junio de 2009, con
código de estudio LLC-Galicia.

He podido hacer preguntas sobre el estudio.

He recibido suficiente información sobre el estudio.

He hablado con el doctor__________________________________________

Comprendo que mi participación es voluntaria.

Comprendo que puedo retirarme del estudio:

Cuando quiera

Sin tener que dar explicaciones

Sin que esto repercuta en mis cuidados médicos
Presto libremente mi conformidad para participar en el estudio y para que mis datos puedan ser
utilizados con fines de investigación.
______________________________________
Firma del paciente
______________________________________
Firma del investigador
_____/_____/_____
Fecha
_____/_____/_____
Fecha
Final, 24 de junio de 2009
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Protocolo Código LLC-Galicia
Anexo 7. FORMULARIO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO ORAL
ANTE TESTIGOS
Yo, ________________________________________________. (nombre y apellidos) declaro
bajo mi responsabilidad que:
____________________________________________. (nombre del participante en el estudio)
Ha recibido la hoja de información sobre el estudio: “Estudio epidemiológico prospectivo para
conocer los criterios de inicio de tratamiento y el manejo de los pacientes con leucemia
linfática crónica en primera línea en la práctica clínica habitual”. Versión Final, 24 de junio de
2009, con código de estudio LLC-Galicia.

Ha podido hacer preguntas sobre el estudio.

Ha recibido suficiente información sobre el estudio.

Ha sido informado
investigador)

Comprende que su participación es voluntaria.

Comprende que puede retirarse del estudio:
por:
_________________________

Cuando quiera

Sin tener que dar explicaciones

Sin que esto repercuta en sus cuidados médicos
(nombre
del
Y ha expresado libremente su conformidad para participar en el estudio.
______________________________________
Firma del testigo imparcial
______________________________________
Firma del investigador
_____/_____/_____
Fecha
_____/_____/_____
Fecha
Final, 24 de junio de 2009
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Protocolo Código LLC-Galicia
Anexo 8. SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN DE LOS ESTADIOS CLÍNICOS
Sistema de estadificación de Rai11
Sistema de estadificación de Binet12,13
Los 5 sitios linfoides comprenden (uni o bilateral) adenopatía cervical, axilar e inguinal,
hepatomegalia y esplenomegalia.
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Protocolo Código LLC-Galicia
Anexo 9. CRITERIOS DE RESPUESTA SEGÚN EL NATIONAL CANCER
INSTITUTE-WORKING GROUP8
RESPUESTA COMPLETA:
o
o
o
o
o
o
o
o
Sin evidencia clínica de enfermedad durante 2 meses.
Ausencia de síntomas B.
Ausencia de adenopatías y/o hepatoesplenomegalia.
Linfocitosis < 4000/mm3.
Neutrófilos > 1500.
Hb > 11 g/dl (sin transfusiones).
Plaquetas > 100.000 (sin transfusiones).
MO con menos de 30% de infiltración y ausencia de nódulos linfoides.
RESPUESTA PARCIAL:
o
o
o
o
o
Descenso de por lo menos 50% de la linfocitosis en SP.
Reducción de por lo menos 50% en el tamaño de adenopatías o
hepatoesplenomegalia.
Plaquetas y Hb igual al anterior, o aumento de 50% en sus valores (sin
transfusiones).
Cambios desde el estadio C al A o B, o desde el B al A.
Si persisten nódulos linfoides en MO, se califica de respuesta nodular
parcial.
ENFERMEDAD PROGRESVA:
o
o
o
o
Aumento en 50% o más de: linfocitosis y hepato esplenomegalia o su
aparición.
Aumento de más del 50% de la suma de por lo menos 2 adenomegalias,
una de las cuales debe ser mayor de 2 cm, o aparición de nueva
adenopatía palpable.
Cambio desde el estadio A al B o C o desde el B al C.
Transformación a formas histológicas más agresivas.
ENFERMEDAD ESTABLE: corresponde a los que no cumplen los criterios anteriores.
REMISIÓN MOLECULAR, ENFERMEDAD RESIDUAL MÍNIMA, debe investigarse:
ERM por citometría de flujo (panel: CD19/CD5/CD20 y CD79b). Puede
detectar 1 célula en 104 células normales24.
o ASO–PCR (real–time quantitative allele specific oligonucleotide PCR)25.
La ERM positiva siguiendo a análogos purínicos, Ac monoclonales o
autoTMO, es preeditor de recaída clínica. Luego de alo–TPH,
fundamentalmente en los semi ablativos, la ERM puede negativizarse en la
evolución 27–31. La mayoría de los autores recalcan la necesidad de
reconsiderar los criterios de remisión completa ya que los actuales,
permiten considerable compromiso de MO.
o
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Protocolo Código LLC-Galicia
Anexo 10. BIBLIOGRAFÍA
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