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Respuesta clínica, funcional y de calidad de vida a terapia
anti-TNF alfa, en una cohorte de pacientes con
Espondilitis Anquilosante
Trabajo presentado al 1º PREMIO IBEROAMERICANO
“JOSÉ ROMÁN” SOBRE INVESTIGACIÓN EN ESPONDILOARTROPATIAS
Autores: Gracia María Abalos Medina, Gonzalo Ruiz Villaverde, Daniel
Sánchez Cano, Ricardo Ruiz Villaverde, Carmen Villaverde Gutiérrez,
Enrique Raya Álvarez.
Respuesta clínica, funcional y de calidad de vida a terapia anti-TNF alfa, en
una cohorte de pacientes con Espondilitis Anquilosante.
1
Gracia María Abalos Medina, 2Gonzalo Ruiz Villaverde, 3Daniel Sánchez Cano,
Ricardo Ruiz Villaverde, 5 Carmen Villaverde Gutiérrez, 1Enrique Raya Álvarez.
4
1
Reumatólogo. Servicio de Reumatología, Hospital Universitario San Cecilio, Granada, España.
Radiólogo.Servicio de Radiodiagnóstico, Complejo Hospitalario Virgen de las Nieves, Granada, España.
3
Internista.Unidad de Enfermedades Autoinmunes, Hospital Universitario San Cecilio, Granada, España.
4
Dermatólogo.Servicio de Dermatología, Complejo Hospitalario Ciudad de Jaén, España.
5
Profª.Fisiología. E.U. Ciencias de la Salud. Universidad de Granada. España.
2
Autor para correspondencia:
Gracia María Abalos Medina
C/Emir nº3 bloque 2 portal 2 2ºA
18006 Granada
e-mail: [email protected]
2
Resumen
Objetivo: El objetivo del presente trabajo ha sido valorar el efecto de infliximab
y etanercept (terapia anti-TNFalfa -fármacos que bloquean la acción del factor
de necrosis tumoral alfa-) en la actividad de la enfermedad, capacidad funcional
y calidad de vida de 18 pacientes diagnosticados de espondilitis anquilosante .
Pacientes y Método: Los pacientes fueron seleccionados de forma consecutiva
en el Servicio de Reumatología del Hospital Clínico San Cecilio de Granada,
por ser refractarios al tratamiento convencional con fármacos antireumáticos
modificadores de la enfermedad (FAME) y/o AINE (antiinflamatorios no
esteroideos) según el caso. Para evaluar la actividad de la enfermedad
utilizamos el índice BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity
Index). Para capacidad funcional el índice BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis
Functional Index) y para calidad de vida el ASQoL (Ankylosing Spondylitis
Quality of Life) como cuestionario específico y el SF-36 (Medical Outcomes
Study SF-36 o Health Survey) como cuestionario genérico.
Resultados: Se trata de un estudio piloto con 18 pacientes con espondilitis
anquilosante tratados con fármacos anti-TNF durante 16 semanas, en los que
se constata la disminución de actividad de la enfermedad por debajo del nivel
considerado aceptable para este tipo de fármacos. Los valores medios de las
puntuaciones EVA (escala visual analógica) del dolor y de la enfermedad,
muestran un descenso estadísticamente significativo postratamiento, así como
la percepción de la capacidad funcional y calidad de vida relacionada con la
salud (p<0,0001).
Discusión: Nuestros resultados están en la línea de lo informado por otros
estudios
sobre
la
eficacia
de
la
terapia
anti-TNFalfa,
reduciendo
significativamente la sintomatología clínica inflamatoria de la enfermedad a las
16 semanas y mejorando significativamente la funcionalidad y calidad de vida.
Conclusión: Estos resultados son extraordinariamente alentadores para los
pacientes de espondilitis anquilosante, y representan una opción terapéutica
de gran interés para prevenir la discapacidad y mantener la autonomía durante
el mayor tiempo posible.
Palabras clave: Espondilitis Anquilosante. Terapia anti TNF.
3
Introducción
La espondilitis anquilosante (EA) es una enfermedad reumática
inflamatoria de evolución crónica que afecta fundamentalmente al esqueleto
axial (tórax, columna vertebral y pelvis), siendo la presencia de sacroileitis el
hallazgo radiológico característico.
El nombre de la enfermedad proviene de las raíces griegas angkylos =
rigidez o fusión, y spondylos = vértebra. Sin embargo, la anquilosis espinal
aparece sólo en estadios muy tardíos de la enfermedad y puede no producirse
en pacientes con afectación moderada. Además de la afectación del esqueleto
axial, puede manifestarse por inflamación en articulaciones periféricas y
entesis, así como manifestaciones extrarticulares (Sanmartí R y cols., 1998).
Articulaciones afectadas en EA
4
La EA es una de las enfermedades reumáticas inflamatorias más
comunes, aunque la estimación de su prevalencia varía considerablemente,
incluso en grupos étnicos similares.
Los síntomas iniciales suelen comenzar en la tercera década de la vida y
predominantemente en el sexo masculino (2-3:1).
La etiología de la EA es desconocida. Desde las primeras descripciones
de la enfermedad se conoce su tendencia a la agregación familiar. La
predisposición genética a la enfermedad quedó patente en 1973, al descubrirse
su asociación con el antígeno de histocompatibilidad HLA-B27.
Los síntomas de la EA suelen presentarse en los últimos años de la
adolescencia o en la juventud con una edad media al comienzo de 26 años,
siendo excepcional el inicio a partir de los 50 años (Carette S y cols., 1983).
Entre el 4 y el 8% de los pacientes tienen más de 55 años al inicio de la
enfermedad (espondiloartropatías de inicio tardío). Estos enfermos presentan
con más frecuencia dolor cervical y dorsal, afectación torácica anterior, artritis
periférica, osteítis aséptica y manifestaciones sistémicas, como fiebre, fatiga o
pérdida de peso (Caplanne D y cols., 1997).
El síntoma inicial más característico es el dolor lumbar de ritmo
inflamatorio definido como un dolor insidioso, profundo, difícil de localizar,
cambiante, con unas peculiaridades que permiten distinguirlo del dolor no
inflamatorio predominantemente en la población general. Los siguientes
hallazgos son altamente sugestivos de dolor inflamatorio:
•
inicio por debajo de los 40 años
•
comienzo insidioso
•
persistencia del dolor durante al menos 3 meses
5
•
asociación a rigidez matutina
•
mejoría con el ejercicio y los antiinflamatorios no esteroideos
El dolor lumbar es la primera manifestación en, aproximadamente, el
75% de los pacientes. En ocasiones el dolor obliga al paciente a levantarse
durante la noche y moverse durante unos minutos antes de volver a la cama.
La rigidez es la segunda manifestación más frecuente. Empeora por la
mañana o tras los períodos de inactividad y mejora con la actividad física y la
ducha caliente. Puede durar hasta tres horas. Con frecuencia, el paciente
experimenta dificultad importante para levantarse de la cama por la mañana y
necesita rodar lateralmente para evitar flexionar o girar la columna y así
minimizar el dolor.
Otra manifestación clínica poco estimada es el cansancio o fatiga que
está presente hasta en el 63% de los pacientes y sobre la que las modalidades
terapéuticas convencionales, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE),
tienen poca eficacia (Dernis-Labous E y cols., 2003).
El síndrome sacroilíaco se caracteriza por un dolor sordo, alternante,
profundo, localizado en el cuadrante superointerno de la nalga, que puede
referirse a la cara posterior del muslo, la cresta iliaca o la región trocantérea, y
que frecuentemente plantea el diagnóstico diferencial con lumbociática. Al inicio
con frecuencia es unilateral o intermitente. En pocos meses suele hacerse
bilateral y persistente, acompañado de rigidez y limitación de la movilidad. El
dolor es altamente sensible a los AINE y menos a los analgésicos. La
exploración de las articulaciones sacroilíacas puede resultar insatisfactoria,
existiendo poca correlación entre las diversas pruebas de sobrecarga y los
hallazgos radiológicos. A medida que el proceso inflamatorio avanza, las
6
articulaciones sacroilíacas tienden a la anquilosis y la exploración de las
maniobras sacroilíacas pueden resultar negativas.
Maniobra de Erichsen. Sobrecarga en articulaciones sacroilíacas
La presencia de sacroileítis radiológica constituye el sello de la EA y
suele preceder a la aparición de cambios radiológicos en la columna, si bien,
de manera excepcional, algunos pacientes con EA pueden presentar datos de
afección espinal sin sacroileítis (Gran JT y cols., 1985).
7
Radiografía de raquis lumbar. Sindesmofitos
(osificación reactiva). Cambios radiológicos
típicos en EA
Radiografía lumbar. Puentes óseos entre
vértebras (caña de bambú). Imagen típica
en enfermedad avanzada.
8
Aproximadamente un tercio de los pacientes con EA desarrollan artritis
periférica en algún momento de la evolución de la enfermedad. Este porcentaje
se incrementa si se incluyen las articulaciones rizomiélicas (caderas y
hombros). Suelen desarrollarse durante los primeros años de la enfermedad,
pudiendo anteceder al dolor del esqueleto axial en un período de tiempo
variable (Ginsburg WW y cols., 1983).
La afección articular periférica es predominantemente oligoarticular y se
produce en las extremidades inferiores, si bien durante los períodos de
exacerbación puede objetivarse una poliartritis. La asimetría no es habitual, así
como tampoco lo es la participación de las pequeñas articulaciones de las
manos. Las articulaciones más frecuentemente comprometidas son rodillas,
tobillos, caderas, hombros, tarsos y metatarsofalángicas.
La afección articular periférica tiende a resolverse sin deformidad
residual en la mayoría de los casos, y raramente es permanente o erosiva
(Gran JT y cols., 1990), si bien algunos autores encuentran hallazgos
radiológicos similares a los de la artritis reumatoide en un 33% de los pacientes
con EA y afectación periférica (Ginsburg WW y cols., 1983).
La entesitis es un hallazgo característico de la EA y en general de las
espondiloartropatías. Hace referencia tanto a la estructura que se inserta,
tendón, ligamento, cápsula articular o fascia, como al lugar de inserción en el
periostio.
Entesis calcánea
9
Clínicamente
son
más
frecuentes
en
los
miembros
inferiores,
especialmente en las inserciones calcáneas del tendón de Aquiles y de la
fascia plantar, pero también puede aparecer en: la inserción patelar del
cuádriceps femoral, origen e inserción del ligamento rotuliano en el polo inferior
de la rótula y en la tuberosidad tibial respectivamente, la inserción de los
peroneos, el tibial posterior, los trocánteres, la tuberosidad isquiática y las
espinas iliacas.
Índice MASES (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score).
Valoración del dolor a la palpación de entesis
10
Se asocia con frecuencia a la presencia de bursitis y sinovitis en
localizaciones adyacentes. La talalgia puede ser la primera manifestación de la
enfermedad; característicamente es persistente y resistente al tratamiento y, en
ocasiones, tremendamente invalidante.
El dolor torácico anterior constituye una de las manifestaciones
articulares frecuentes de la EA. Surge como consecuencia de la afección de las
articulaciones condroesternales, esternoclaviculares o manubrioesternal. A
menudo el dolor aumenta con la inspiración profunda, la tos o el estornudo, por
lo que puede fácilmente confundirse con dolores torácicos de otras etiologías.
La palpación puede poner de manifiesto dolor a la presión local, crepitación o
tumefacción. Las articulaciones esternoclaviculares se encuentran afectadas
en el 17% de los pacientes con EA y pueden ser motivo de preocupación por el
dolor, la deformidad y la apariencia tumoral (Jurik AG., 1992).
La espondilodiscitis inflamatoria o destrucción discovertebral aparece en
los pacientes con EA de larga evolución con una columna cifótica y rígida. Se
trata de una lesión erosiva de la unión discovertebral de patogenia
desconocida, en la que se han implicado factores inflamatorios, entesopatía
severa progresiva y factores mecánicos como los desplazamientos vertebrales
por
la
inestabilidad
originada
por
la
afección
de
las
articulaciones
interapofisiarias o como la pseudoartrosis en relación con focos de fractura
(Rasker JJ y cols., 1996). En los estudios radiológicos aparece como erosión
del platillo vertebral adyacente al disco intervertebral con esclerosis manifiesta,
a diferencia de la discitis infecciosa, en la que predomina la osteopenia y, en
ocasiones, estrechamiento del espacio discal. Puede contribuir al acuñamiento
11
vertebral dificultando su diferenciación con respecto a las fracturas patológicas
(Kabasakal Y y cols., 1996).
La sospecha del diagnóstico de la EA se basará fundamentalmente en
las manifestaciones clínicas. El dolor axial crónico de características
inflamatorias y la sensación de rigidez son los primeros síntomas que aparecen
en la mayoría de los casos.
Los criterios de clasificación de la EA que se utilizan en la mayoría de los
estudios y trabajos actuales fueron publicados por Van der Linden en 1984
(Van der Linden S y cols., 1984). Sin embargo, desde 1961 ya se habían
establecido criterios de diagnóstico para la EA. Los criterios modificados de
Nueva York para el diagnóstico de la EA (1984) son los siguientes (Cuadro 1):
Criterios clínicos
Dolor lumbar de tres meses de duración como mínimo, que mejora
con el ejercicio y empeora con el reposo
Limitación de la movilidad de la columna lumbar en el plano frontal
y sagital
Disminución de la expansión torácica en relación a los valores
normales para su edad y sexo
Criterios radiológicos
Sacroileítis radiológica unilateral grados III o IV
Sacroileítis bilateral grados II a IV
Cuadro 1. Criterios modificados de Nueva York para el diagnóstico de la EA
Según los criterios modificados de Nueva York, se define la EA cuando
se cumple al menos un criterio radiológico y un criterio clínico. La presencia de
sacroileítis bilateral, o en algunos casos unilateral, (grado III o IV) es
12
indispensable para el diagnóstico. Según estos criterios, las fases de la
afección radiológica son (Cuadro 2):
Grados
Afección radiológica
Grado I
Corticales articulares mal definidas con transparencia
subcondral e imagen de seudoensanchamiento de la
interlínea articular y posible inicio de esclerosis
Grado II
Presencia de esclerosis y de focos de resorción ósea o
erosiones
Grado III
Se añaden imágenes de fusión ósea parcial con la
aparición de puentes óseos entre el hueso iliaco y el
sacro
Grado IV
Fusión ósea completa
Cuadro 2. Grados de afección radiológica en la sacroiletitis
Radiografía de sacroilíacas. Sacroileítis grado II
13
Recientemente el grupo ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis
working group) y la Liga Europea Contra el Reumatismo (EULAR) han
establecido una serie de recomendaciones basadas en una extensa revisión de
la bibliografía y un consenso de expertos para el tratamiento de la EA (Gossec
L y cols., 2008) que incluye técnicas tales como la educación, terapia física,
ejercicios, rehabilitación y participación en grupos, en cualquier etapa de la
enfermedad, así como la administración de AINE, y en ciertos casos, la
administración de fármacos antireumáticos modificadores de la enfermedad
(FAME)
como
sulfasalazina
o
metotrexate
para
el
control
de
las
manifestaciones periféricas y de glucocorticoides por vía oral o local tanto para
el tratamiento de la afección axial y de articulaciones y entesis periféricas
(Zochling J y cols., 2006). El tratamiento con anti-TNFalfa (fármacos que
bloquean la acción del factor de necrosis tumoral alfa) se considera de primera
elección en los casos en que ha fallado el tratamiento con los medicamentos
mencionados anteriormente. Actualmente disponemos de tres antagonistas del
TNFalfa: dos anticuerpos monoclonales, uno de ellos quimérico -infliximab(Griffoul I y cols., 2009) y el otro humano –adalimumab-(Rudwaleit M y cols.,
2009),y un receptor soluble –etanercept- (Davis JC y cols., 2008), con
indicación registrada para la EA. Los tres agentes parecen tener similar eficacia
en el tratamiento de dicha patología (Walter P Maksymowych., 2007).
El uso de analgésicos está indicado en cualquier momento y para la
corrección de alteraciones estructurales se pueden indicar procedimientos
quirúrgicos de diversa naturaleza.
14
Por otra parte, la Sociedad Española de Reumatología (SER) también
publicó su propio Consenso sobre el uso de terapias biológicas en pacientes
con espondiloartropatías (Collantes E y cols., 2007).
Justificación
En las dos últimas décadas se ha producido un rápido crecimiento de la
producción científica en el área de la calidad de vida relacionada con la salud
(CVRS). Las razones de este llamativo interés son diversas. Por un lado, el
aumento de la prevalencia de las enfermedades crónicas como consecuencia
del envejecimiento de la población y demanda de niveles más altos de
bienestar, seguido de una mayor sensibilidad por conocer el punto de vista del
propio enfermo sobre su estado de salud ante procesos que carecen de
curación. En cierto sentido, es el resultado de una humanización de la atención
sanitaria, pero también el fruto de un deseo de aumentar el conocimiento sobre
la historia natural de estos procesos y establecer su interrelación con factores
pronósticos. Los avances tecnológicos, acompañados de un rápido incremento
en el gasto sanitario, han motivado una mayor preocupación por la evaluación
de los nuevos tratamientos y tecnologías, desde el punto de vista del individuo
y de la sociedad, para contar con mejores elementos de juicio ante la toma de
decisiones en planificación sanitaria. Bajo todos estos planteamientos subyace
una idea: toda atención sanitaria, además de aliviar los síntomas y prolongar la
supervivencia, debe mejorar la calidad de vida y el bienestar de las personas.
15
La EA es una enfermedad crónica que implica un cambio importante en
la calidad de vida de las personas. Diversos estudios han demostrado que los
pacientes con dicha enfermedad tienen peor calidad de vida en todas las
dimensiones que la población general y que pacientes con enfermedades
consideradas de una mayor gravedad, tales como el infarto de miocardio, la
colitis ulcerativa y el lupus eritematoso sistémico (Ballina F, 2002).
El grado de actividad clínica de la enfermedad influye en la calidad de
vida; Los pacientes con enfermedad activa tienen más alteración de la calidad
de vida que los pacientes en remisión.
La reciente aprobación de fármacos obtenidos por biotecnología frente a
moléculas proinflamatorias en procesos artríticos, ha ampliado las expectativas
de tratamiento de muchos pacientes en reumatología. De hecho, están
surgiendo otras moléculas con dianas inmunológicas diferentes, aún en fase de
estudio, y es probable que en breve dispongamos de un arsenal de terapias
biológicas, no sólo para el tratamiento de la EA, sino para otras artropatías
inflamatorias de difícil control.
El tratamiento de la EA ha cambiado radicalmente en los últimos años
como consecuencia de la introducción de los fármacos anti-TNFalfa. Estos
fármacos reducen significativamente la actividad inflamatoria e inducen
cambios en el aspecto histopatológico de la membrana sinovial, el patrón de
citocinas en sangre periférica y líquido sinovial y en las imágenes obtenidas por
resonancia magnética y ultrasonido. En este momento se considera la
posibilidad de que el efecto de estas moléculas no sólo se reduzca al alivio de
síntomas y signos, y por tanto mejore la calidad de vida, sino que también
modifique la historia natural de estas enfermedades.
16
Conocer la CVRS de estos pacientes así como los factores asociados
que influyen en ella, nos aportará información adicional para un mayor
conocimiento de la enfermedad, que puede ayudar por una parte a los
pacientes a prevenir factores desencadenantes de brotes de su enfermedad
y por otra a los propios médicos para actuar junto con el paciente sobre
dichos factores y aplicar todos los recursos y actitudes terapéuticas de los que
se dispone sobre la enfermedad.
Objetivos
En el presente estudio pretendemos revisar los casos de EA, que han
sido susceptibles de tratamiento con terapias biológicas en nuestro medio, y
establecer un perfil clínico y funcional de estos pacientes antes y después del
tratamiento,
mediante
los
cuestionarios
desarrollados
y
validados
recientemente para el manejo clínico de la EA.
1. Objetivo General
Valorar la eficacia de la terapia biológica con anti-TNF alfa, en un grupo de
pacientes con EA refractaria al tratamiento convencional.
2. Objetivos Específicos
2.1 Describir las principales características clínicas de los pacientes
afectados de EA.
2.2 Evaluar el efecto de la terapia biológica sobre la capacidad funcional de
la enfermedad, en un grupo de pacientes con EA refractaria a tratamiento
17
convencional, a través de la aplicación del índice BASFI (Bath Ankylosing
Spondylitis Functional Index).
2.3 Evaluar el efecto de la terapia biológica sobre la actividad de la
enfermedad en un grupo de pacientes con EA refractaria a tratamiento
convencional, mediante la aplicación del índice BASDAI (Bath Ankylosing
Spondylitis Disease Activity Index), así como la utilización de otros
parámetros indicativos de actividad de la enfermedad como, VSG (velocidad
de sedimentación globular), PCR (proteína C reactiva), EVA (escala visual
analógica) del dolor y de la enfermedad y número de articulaciones
tumefactas (NAT) o dolorosas (NAD).
2.4 Evaluar el efecto de la terapia biológica sobre la CVRS, mediante la
aplicación del cuestionario específico ASQoL (Ankylosing Spondylitis Quality
of Life) y el cuestionario genérico SF-36 (Medical Outcomes Study SF-36 o
Health Survey) en un grupo de pacientes con EA refractaria a tratamiento
convencional.
Importancia práctica
La función física es un área fundamental de la calidad de vida de las
personas e incluye aspectos relacionados con la movilidad y capacidad para
llevar a cabo las actividades de la vida diaria. La EA provoca deterioro de la
función física (o capacidad funcional) de los pacientes, por lo que este dominio
se considera de gran importancia para valorar la respuesta al tratamiento,
utilizándose en la actualidad varios instrumentos para su evaluación, aunque
18
es el índice BASFI (Calin A y cols., 1994) el utilizado en la mayoría de los
estudios recientemente publicados sobre los efectos de las terapias biológicas
(Keystone EC y cols., 2004), informando de una importante mejoría funcional y
prevención de la destrucción de las articulaciones.
Los resultados de algunos estudios señalan la posibilidad de que el
TNF-alfa participe de forma relevante en la patogenia de la EA. Tanto en la
membrana sinovial de las articulaciones sacroilíacas (Braun J y cols., 1995;
Bollow M y cols., 2000) como en la de articulaciones periféricas, así como en
las entesis, se ha podido identificar ARN mensajero del TNF-alfa (Laloux L y
cols., 2001). Por otro lado, el suero de pacientes con EA contiene
concentraciones elevadas de TNF-alfa. Algunos de estos hallazgos se han
observado, asimismo, en pacientes con artritis reactiva, artritis psoriásica,
enfermedad de Crohn y uveítis (McCormack G y cols., 2001). Desde el punto
de vista histopatológico, las células de la membrana sinovial expresan un gran
número de citocinas y marcadores celulares de activación (Baeten D y cols.,
2005). Después del tratamiento con bloqueadores del TNF-alfa se ha logrado
revertir algunas de estas alteraciones.
El objetivo del tratamiento consiste en reducir al mínimo la actividad
inflamatoria de la enfermedad, utilizándose en la actualidad varios instrumentos
para su evaluación, aunque es el índice BASDAI (Garrett S y cols., 1994) el
utilizado junto a otros parámetros en la práctica clínica diaria, que idealmente
correspondería a un índice BASDAI igual o inferior a 2 y a un EVA de la
enfermedad por debajo de 2 cm, lo que indicaría la práctica ausencia de dolor y
rigidez articular. No obstante, se consideran aceptables unos niveles de
BASDAI, EVA de la enfermedad por el paciente y de dolor raquídeo
19
(inflamatorio), inferiores a 4 cm (Collantes E y cols., 2007), que conduzca así a
una mejoría significativa de los signos y síntomas como la inflamación articular,
el dolor y la rigidez, y preserve la capacidad funcional manteniendo una buena
calidad de vida (Hernández-Cruz B y cols., 1998).
El grado de actividad clínica de la enfermedad influye en la calidad de
vida. Cuando la enfermedad está activa, se ha visto que todas las dimensiones
puntúan más bajo que cuando se encuentran en remisión.
Dentro de la patología reumatológica se han elaborado diversos
cuestionarios específicos que valoran la calidad de vida en enfermedades
crónicas reumáticas, tanto orgánicas como funcionales. Como tales podrían
considerarse los instrumentos para medir función física, ya que ésta es un
subdominio de la CVRS. Sin embargo, se han desarrollado instrumentos
específicos para medir CVRS en sus diferentes dimensiones.
La medida de la CVRS tiene una creciente importancia, tanto en el área
de la investigación, como en su utilización como estimador de los programas e
intervenciones realizadas en el ámbito sanitario. Su uso ha crecido
exponencialmente, junto con otras medidas como la satisfacción, es lo que se
denomina medidas centradas en el paciente.
Entre las múltiples aplicaciones de la medición de la CVRS encontramos
(Irvine EJ, 1997; Carral F y cols., 2000; Younossi Z y cols., 1998; Viana A,
1994; Fizpatrick R y cols., 1992; Higginson IJ y cols., 2001):
•
Identificar los problemas o necesidades sanitarias de individuos o
poblaciones, a partir de la percepción que los pacientes tienen de la
propia enfermedad.
20
•
Valorar la calidad asistencial, permitiendo conocer si determinadas
acciones que se realizan para mejorar a los pacientes, sirven realmente
para mejorar la calidad de vida.
•
Mejorar y ampliar los conocimientos sobre una determinada patología, a
través de la información que aporta la percepción que el paciente tiene
de la misma, incluso en momentos diferentes de su evolución.
•
Medir la eficacia terapéutica en un ensayo clínico; pues el punto de vista
del propio paciente es fundamental para evaluar los diferentes
tratamientos.
•
Valorar las repercusiones de las intervenciones quirúrgicas, mediante la
evaluación de los cambios que el paciente percibe después de la misma,
así como valorar la respuesta a diferentes tratamientos quirúrgicos.
•
Facilitar y mejorar la comunicación y la relación médico-paciente gracias
al conocimiento de la problemática en la que el paciente se encuentra
inmerso, su afectación por la misma, y las prioridades del paciente en
ese momento.
•
Evaluación fármaco-económica; la calidad de vida puede ser utilizada
para realizar estudios de coste-efectividad de las diferentes actitudes
terapéuticas o intervenciones sanitarias.
•
Análisis de las diferencias en los niveles de calidad de vida entre los
distintos grupos poblacionales en un mismo momento, o en un grupo
poblacional a lo largo del tiempo.
21
Pacientes y método
Muestra: Se trata de un estudio piloto para valorar la respuesta inicial al
tratamiento con fármacos anti-TNFalfa abierto a continuar el tratamiento
después de las primeras 16 semanas, si los resultados indican la remisión o
disminución de la actividad inflamatoria de baja a moderada, además de la
tolerancia por el paciente y ausencia de complicaciones.
Se incluyeron de forma consecutiva 18 pacientes mayores de 45 años,
refractarios al tratamiento convencional con FAME, corticoides o AINE según el
caso y subsidiarios de terapia biológica con anti-TNF, que fueron seleccionados
en el Servicio de Reumatología del Hospital Clínico San Cecilio de Granada.
Procedimiento: Los fármacos anti-TNF empleados fueron infliximab en
perfusión intravenosa a dosis de 5 mg/kg seguida de dosis adicionales a las 2
y 6 semanas siguientes a la primera y posteriormente cada 6 a 8 semanas y
etanercept de forma subcutánea 25 mg dos veces por semana. Un régimen de
50 mg semanal parece ser tan efectivo como la pauta convencional (Keystone
EC y cols., 2004). La dosis superior a 50 mg de etanercept a la semana, no se
ha asociado a mayores efectos beneficiosos, pero sí incrementa el riesgo de
efectos secundarios (Kremer JM., 2009). Dado que no existe evidencia
científica que avale la superioridad de un fármaco sobre otro, y según ficha
técnica, ambos agentes estarían indicados, la elección del fármaco se hizo
tomando en consideración las características del paciente, optando por la
administración subcutánea (vía de administración de etanercept), por su
facilidad de aplicación en el domicilio del paciente cuando razones de edad o
nivel cultural, así lo aconsejaron.
22
La recogida de información se realizó en dos momentos (previo y
postratamiento) separados por las 16 semanas iniciales de tratamiento.
Para la realización del trabajo se han tenido en cuenta todos los principios
y recomendaciones éticas preceptivas para este tipo de estudios, según los
díctámenes del Comité de Etica y Ensayos Clínicos de nuestro hospital,
incluyendo en todos los casos el consentimiento informado de los pacientes
para tratamiento anti-TNF.
Instrumentos: La actividad de la enfermedad se ha valorado con el índice
BASDAI -Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index-, (Garrett S y cols.,
1994) un cuestionario autoadministrado. Consta de 6 preguntas que se refieren
a diferentes dominios que incluyen fatiga, dolor en esqueleto axial, dolor e
inflamación en articulaciones periféricas, malestar en regiones dolorosas al
tacto o a la presión y rigidez matutina a la que se refieren dos preguntas, una
acerca de la intensidad y otra sobre duración. Las cinco primeras preguntas se
responden sobre Escala Analógica Visual (EVA de 10 cm), en cuyo extremo
izquierdo figura la palabra “ninguna”, mientras que en el extremo derecho
figuran las palabras “muchísima”. La sexta pregunta se refiere a la duración de
la rigidez matutina en horas y se contesta sobre una línea también de 10 cm,
en la que figuran los puntos correspondientes desde 0 a 2 horas. El paciente
marca en el punto de la línea que mejor represente su situación en la última
semana. Cada pregunta se puntúa midiendo la distancia entre el extremo
izquierdo de la EVA y la marca realizada por el paciente. El BASDAI global es
el promedio de las puntuaciones de las 6 preguntas y varia de 0 (no actividad)
a 10 (máxima actividad). La determinación de los datos de laboratorio (VSG y
23
PCR) también debe realizarse y complementarse con el BASDAI en la
valoración que el médico haga de la actividad de la enfermedad. Cuestionario BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)
24
La capacidad funcional se valoró mediante la escala visual analógica
(EVA) del dolor y de la enfermedad, que puntúan de 0 a 10, de tal forma que
cuanto mayor es el valor, mayor sensación de dolor y de enfermedad por parte
del paciente y mediante el índice BASFI -Bath Ankylosing Spondylitis
Functional Index- (Calin A y cols., 1994).
Cuestionario BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index)
25
El índice BASFI consta de 8 preguntas relacionadas con la capacidad
funcional de diferentes regiones anatómicas del organismo y otras dos acerca
de la capacidad del paciente para realizar actividades cotidianas. La puntuación
global es el promedio de las puntuaciones de cada una de las 10 preguntas y
va de 0 (mejor función) a 10 (peor función). En la última versión (Cardiel MH y
cols., 2003), las EVA fueron sustituidas por escalas numéricas (de 0 a 10) con
el objetivo de mejorar la comprensión del cuestionario por los pacientes.
Para valorar el efecto del tratamiento en la Calidad de Vida de los
pacientes se utilizó el ASQoL -Ankylosing Spondylitis Quality of Life- (Doward
LC y cols., 2003) como cuestionario especifico, originalmente desarrollado en
Reino Unido y Países Bajos de forma paralela, con la idea de reflejar no sólo
los síntomas clínicos y la discapacidad que provoca la EA sino el impacto
global de la enfermedad en la vida de los pacientes. Se ha utilizado en diversos
estudios realizados en pacientes con EA, demostrando buenas propiedades
clinimétricas. Consta de 18 preguntas, cada una de las cuales tiene dos
posibles respuestas (afirmativas se puntúan como 1 y negativas como 0). La
puntuación global es la suma de las puntuaciones de cada pregunta y puede
estar entre 0 (la mejor CVRS) y 18 (la peor CVRS). Si hay más de 3 preguntas
en blanco no se puede calcular la puntuación global. La versión española del
ASQoL es válida, fiable y factible de aplicar en nuestro medio para medir CVRS
de pacientes con EA, demostrando una alta correlación con la mayoría de los
“constructos” representativos de la EA (Ariza-Ariza R y cols., 2003).
26
Cuestionario ASQoL (Ankylosing Spondylitis Quality of Life)
Para valorar la CVRS de forma genérica y poderla comparar con la
población española de referencia, hemos utilizado el cuestionario SF-36, que
constituye una de las escalas genéricas con mayor potencial de uso en la
evaluación de los resultados clínicos. El SF-36 está diseñado para ser autoadministrado, administrado por teléfono, o administrado durante una entrevista
27
cara a cara con encuestados de 14 o más años de edad, tanto en la población
general como en pacientes, en estudios descriptivos y de evaluación.
Contiene 36 ítems que cubren dos áreas, el estado funcional y el
bienestar emocional. El área del estado funcional esta representada por las
siguientes dimensiones: función física (10 ítems), función social (2 ítems),
limitaciones de rol por problemas físicos (4 ítems) y limitaciones de rol por
problemas emocionales (3 ítems). El área de bienestar incluye las dimensiones
de salud mental (5 ítems), vitalidad (4 ítems) y dolor (2 ítems). Finalmente, la
evaluación general de la salud incluye la dimensión de la percepción de la
salud general (5 ítems) y el cambio de la salud en el tiempo (un ítem, que no
forma parte de la puntuación final).
El SF-36 fue construido para representar ocho de los conceptos de salud
más importantes incluidos en el MOS (Medical Outcomes Study SF-36 o Health
Survey) y otras encuestas de salud ampliamente utilizadas. El SF-36 da como
resultado un perfil de escalas multi-ítem conteniendo de dos a diez ítems cada
una, y una medida compuesta de un solo ítem de transición de salud declarada
que no se utiliza para puntuar ninguna de las ocho escalas multi-ítem. Las
medidas sumario de salud física y mental han sido publicadas (Ware y cols.,
1995).
Los ítems y las dimensiones del SF 36 están puntuados de forma que a
mayor puntuación mejor es el estado de salud. Para cada dimensión, los ítems
son codificados, agregados y transformados en una escala que tiene un
recorrido desde 0 (el peor estado de salud para esa dimensión) hasta 100 (el
mejor estado de salud). El cuestionario no ha sido diseñado para crear un
índice global. Sin embargo, permite el cálculo de dos puntuaciones resumen
28
mediante la combinación de las puntuaciones de cada dimensión; una es la
suma del estado de salud física y otra el estado de salud mental. Se
recomienda que tanto la recodificación de ítems como la puntuación de las
escalas se hagan en un ordenador, utilizando los algoritmos de puntuación
documentados o el software disponible (Medical Outcomes Truts, 1995).
DIMENSIONES
FUNCIÓN FÍSICA
(PF)
ROL FÍSICO (RP)
DOLOR CORPORAL
(BP)
Nº. DE
ITEMS
10
4
2
Nº. DE
NIVELES
21
5
Valoración personal de la salud que incluye la
salud actual, las perspectivas de salud en el
futuro y la resistencia a enfermar.
21
VITALIDAD (VT)
4
21
ROL EMOCIONAL
(RE)
SALUD MENTAL
(MH)
EVOLUCIÓN
DECLARADA DE LA
SALUD (HT)
3
5
1
Grado en que la salud física interfiere en el
trabajo y en otras actividades diarias, lo que
incluye el rendimiento menor que el deseado,
la limitación en el tipo de actividades
realizadas o la dificultad en la realización de
actividades.
11
5
2
Grado en que la salud limita las actividades
físicas tales como el autocuidado, caminar,
subir escaleras, inclinarse, coger o llevar
pesos, y los esfuerzos moderados e intensos.
La intensidad del dolor y su efecto en el
trabajo habitual, tanto fuera de casa como en
el hogar.
SALUD GENERAL
(GH)
FUNCIÓN SOCIAL
(SF)
RESUMEN DEL CONTENIDO
9
Sentimiento de energía y vitalidad, frente al
sentimiento de cansancio y agotamiento.
Grado en el que los problemas de salud física
o emocional interfieren en la vida social
habitual.
4
Grado en el que los problemas emocionales
interfieren en el trabajo u otras actividades
diarias, lo que incluye la reducción en el
tiempo dedicado a esas actividades, el
rendimiento menor que el deseado y una
disminución del cuidado al trabajar.
26
Salud mental general, lo que incluye la
depresión, la ansiedad, el control de la
conducta y el control emocional y el efecto
positivo en general.
5
Valoración de la salud actual comparada con
la de un año atrás.
Ítems y dimensiones del cuestionario SF 36
29
La equivalencia de la versión española fue evaluada a través de diversos
estudios (Alonso y cols., 1995). Se realizaron retrotraducciones que fueron
comparadas con la versión original por investigadores independientes.
Asimismo, se realizó una reunión con los investigadores autores de las
versiones del cuestionario en otros países (Alemania, Australia, Canadá,
Francia, Holanda, Italia, Reino Unido y Suecia) para armonizar el contenido en
los casos con expresiones alternativas. Finalmente, se hizo un estudio piloto
con pacientes crónicos para evaluar la factibilidad y la comprensión del
cuestionario.
Análisis estadístico: Una vez comprobada la normalidad de las variables
en estudio, para valorar los efectos terapéuticos de la medicación, se procedió
a la comparación de medias para muestras relacionadas mediante el
estadístico t de Student. Para comparar las puntuaciones obtenidas en nuestra
muestra en las diferentes dimensiones del cuestionario SF-36, con las normas
poblacionales de referencia se han seguido las tablas de percentiles (P) del
cuestionario SF-36, para la población española (Alonso y cols., 1998), en
función de la edad. Finalmente para valorar la relación entre los cambios
observados para la variable de actividad de la enfermedad (índice BASDAI)
como variable dependiente o de respuesta y los cambios en las variables
clínicas y de laboratorio asociadas (covariables o variables predictoras) se
analizó la correlación lineal previa, mediante el coeficiente de correlación de
Pearson. Finalmente se realizó el análisis de regresión lineal múltiple,
empleando el índice BASDAI como variable de respuesta al tratamiento, frente
al conjunto de las covariables citadas (NAT, NAD, VSG y PCR), añadiendo el
agregado físico SF-36 de la calidad de vida. La construcción del modelo se
30
llevó a cabo empleando el método backward stepwise, introduciendo paso a
paso todas las covariables y permaneciendo en el modelo solo las que son
significativas según el nivel de significación prefijado del 5%, para un intervalo
de confianza del 95%. El análisis estadístico se realizó con SPSS versión 15.0
para Windows.
Resultados
Los resultados se presentan en tablas donde se indican las
puntuaciones medias con sus correspondientes desviaciones típicas, obtenidas
en los 18 pacientes con EA, antes de iniciar el tratamiento anti-TNF (previo) y
16 semanas después (postratamiento) así como la comparación entre ambas
medidas con indicación de la significación estadística. En la tabla 1, se
describen las variables de los pacientes en relación con su enfermedad,
indicando la frecuencia absoluta y el %.
Tabla 1. Variables de sujeto e historial de enfermedad
Espondilitis Anquilosante n=18
Varones
Edad (45-54 años)
HLA B27 positivo
Tiempo evolución enfermedad > 5 años
Tratamiento previo con FAME
Tratamiento previo con corticoides
Tratamiento previo con AINEs
Tratamiento anti-TNF con Infliximab
Tratamiento anti-TNF con Etanercept
Necesidad de tratamiento suplementario
Efectos secundarios del tratamiento anti-TNF
n (%)
14 (77,8%)
14 (77,8%)
16 (88,9%)
14 (77,8%)
9 (50%)
9 (50%)
18 (100%)
12 (66,7%)
6 (33,3%)
6 (33,3%)
1 (5,6%)
31
En la tabla 2, se muestran los resultados para las variables clínicas y de
laboratorio:
número
de
articulaciones
dolorosas
(NAD);
número
de
articulaciones tumefactas (NAT);Valoración del dolor y de la enfermedad por el
paciente, mediante Escala Visual Analógica (EVA) del dolor y de la
enfermedad; Velocidad de Sedimentación Globular (VSG) y Proteína C
Reactiva (PCR).
Tabla 2. Comparación de los resultados clínicos y de laboratorio obtenidos antes y
después del tratamiento.
Variables
n = 18
NAD
NAT
EVA-dolor
EVA-Enferm
VSG
PCR
Pre-Tratamiento
Media ±DT
5,82±4,22
2,76±2,28
7,34±1,25
7,38±1,25
40,16±17,68
2,67±2,61
Pos-Tratamiento
Media ±DT
1,34±1,99
0,28±0,60
3,29±1,53
3,25±1,51
17,68±12,73
0,68±0,80
Diferencia Pre-Pos
Media ±DT
4,48±3,59
2,48±2,11
4,05±1,56
4,13±1,61
22,48±16,65
1,98 ±2,69
p-valor
0.0001
0.0001
0.0001
0.0001
0.0001
0.0001
NAD=Núm de articulaciones dolorosas; NAT=Núm de articulaciones tumefactas; EVA: Escala analógica visual
del dolor y de la enfermedad;VSG=Velocidad de Sedimentación Globular;PCR=Proteína C Reactiva
En la tabla 3, se muestran los resultados obtenidos en la actividad de la
enfermedad valorada mediante el índice BASDAI; en la capacidad funcional,
mediante el índice BASFI y en la calidad de vida específica, mediante el
ASQoL.
Tabla 3 . Comparación de los resultados de Capacidad Funcional, Actividad de la
enfermedad y CV especifica antes y después del tratamiento
Variables
n = 18
BASFI
Pre-Tratamiento
Media ±DT
6,80±1,03 Pos-Tratamiento
Media ±DT
3,64±1,72
Diferencia Pre-Pos
Media ±DT
3,16±0,31 BASDAI
6,35±1,18
2,78±1,07
3,57±0,11
0.0001
ASQoL
14,80±3,22
4,85±2,08
9,95±1,14
0.0001
p-valor
0.0001
I. BASFI= Capacidad funcional; I. BASDAI= Actividad inflamatoria y ASQoL=Calidad de vida específica en EA
32
Las puntuaciones de CVRS , una vez estandarizadas se han comparado
con la población general española según el estrato de edad correspondiente a
los pacientes del estudio (Fig.1).
Fig. 1. Perfil SF-36 antes y después del tratamiento, respecto a los valores españoles de
referencia de 45-54 años de edad.
PRE-POST TRATAMIENTO FRENTE A VALORES ESPAÑOLES
45-54 AÑOS
0,0
P F_Z
RP _Z
B P _Z
GH_Z
VT_Z
SF_Z
RE_Z
M H_Z
-1,0
-2,0
-3,0
-4,0
-5,0
-6,0
-7,0
-8,0
ANTES
DESPUÉS
PF: función física, RP: rol físico, BP: dolor corporal, GH: salud general, VT: vitalidad, SF: función social, RE: rol
emocional, MH: salud mental. En la tabla 4 se muestran las puntuaciones de los agregados físico y
mental, calculadas a partir de las dimensiones correspondientes del cuestionario
genérico de calidad de vida SF-36 antes y después del tratamiento.
Tabla 4. Comparación de puntuaciones pre y postratamiento de los agregados fisico y
mental de CV SF-36.
Variables
n = 18
Agregado
Físico SF-36
Agregado
Mental SF-36
Pre-Tratamiento
Media ±DT
20.55± 5.61
Pos-Tratamiento
Media ±DT
39.82±9.79
Diferencia Pre-Pos
Media ±DT
- 19.26± 10.70
p-valor
25.89± 10.17
46.29± 8.01
- 20.40± 12.20
0.0001
0.0001
33
En la tabla 5 se presenta la correlación entre la puntuación específica de
calidad de vida (ASQoL), los agregados físico y mental y las diferentes
dimensiones del cuestionario genérico de calidad de vida SF-36, antes y
después del tratamiento.
Tabla 5. Comparación entre los cuestionarios de
Calidad de Vida SF-36 Y ASQoL
PREVIO
AGREGADOS
r
AGG. F
AGG. M
-0,24
0,57
DIMENSIONES SF-36
PF
RP
BP
GH
VT
SF
RE
MH
POSTERIOR
(p)
r
(p)
***
0,85
0,56
***
***
PREVIO
0,43
**
.
0,20
0,23
0,43
**
0,41
*
0,27
0,60
***
POSTERIOR
0,82
***
0,66
***
0,84
***
0,75
***
0,89
***
0,77
***
0,34
*
0,79
***
Coeficientes de correlación de Pearson y valor p, entre Agregados
Físico y Mental y Dimensiones del Cuestionario de Calidad de Vida
SF-36 y el específico ASQoL.
AGG.F: Agregado Físico; AGG.M: Agregado Mental;
PF: Función Física; RP: Rol Físico; BP: Dolor Corporal; GH: Salud
General; VT: Vitalidad; SF: Función Social; RE: Rol Emocional; MH:
Salud Mental. (* ) p<0,050; (**) p< 0,010; (***) p<0,001
En la tabla 6 se muestra la correlación de la actividad de la enfermedad
(índice BASDAI) con los reactantes de fase aguda (VSG y PCR) y con el
número de articulaciones dolorosas y tumefactas.
34
Tabla 6. Correlación I. BASDAI postratamiento con variables clínicas
y de laboratorio.
Correlación de Pearson BASDAI
(n=18)
BASDAI
Sig. (bilateral)
VSG
Sig. (bilateral)
PCR
Sig. (bilateral)
NAD
Sig. (bilateral)
NAT
Sig. (bilateral)
VSG
PCR
1.000
,154 -,107
.
,307
,364
,154 1.000 ,768
,307
.
,001**
-,107
,364
,263
,193
,113
,357
,768
,001
,500
,041
,511
,037
NAD
NAT
,263
,193
,500
,041*
,113
,357
,511
,037*
1.000 ,394
,519
.
,092 ,035*
,394 1.000 ,945
,092
.
,000**
,519
,945 1.000
,035
,000
.
BASDAI= Actividad inflamatoria VSG=Velocidad de Sedimentación Globular;
PCR=Proteína C Reactiva; NAD=Número de articulaciones dolorosas y
NAT=Número de articulaciones tumefactas. (* ) p<0,050; (**) p< 0,001
En la tabla 7 se correlacionan la actividad de la enfermedad (índice
BASDAI) y Capacidad funcional (índice BASFI) con los agregados físico y
mental SF-36.
Tabla 7. Correlación Actividad y Funcionalidad con
los agregados fisico y mental SF-36
Correlación de Pearson C. FISICO C. MENTAL
(n=18)
BASDAI
Sig. (bilateral)
BASFI
Sig. (bilateral)
-,646*
,017
,804**
,001**
,664*
,017
,261
,388
BASDAI= Actividad inflamatoria; BASFI=Capacidad funcional
(* ) p<0,05; (**) p< 0,001
35
Finalmente en las tablas 8, 9 y 10 se muestran los resultados del análisis
de regresión lineal múltiple como modelo explicativo de las modificaciones de la
actividad inflamatoria de la enfermedad (índice BASDAI) como variable de
respuesta a la terapia anti – TNF, frente a los parámetros clínicos y de
laboratorio considerados (PCR, VSG, NAT, NAD) como variables predictoras,
por ser los utilizados en la clínica diaria, más el agregado físico SF-36 de
CVRS. Para la construcción del modelo se ha utilizado un método ascendente
paso a paso, con probabilidades de inclusión inferiores al 5%. Para la
utilización de las variables predictoras se calculó la tasa de modificación de
cada una de ellas después del tratamiento (valor mayor – valor menor / valor
mayor).
Tabla 8. Análisis de regresión lineal multiple. Variable dependiente
BASDAI postratamiento EA
Modelo
(pasos)
1
2
1.
2.
Variables
Predictoras
B
Error tip.
t
g.
(Constante)
7,48818
1,21939
6,14092
0,00869
C. Fisico SF-36
-10,46657
2,75645
-3,79712
0,03207
(Constante)
10,44499
0,55562
18,79872
0,00282
C. Fisico SF-36
-9,67241
0,72917
-13,26503
0,00564
NAD
-3,73148
0,57500
-6,48952
0,02293
Variables predictoras: Constant y Componente físico SF-36
Variables predictoras: Constant y Componente físico SF-36 y NAD
36
Tabla 9. ANOVA índice BASDAI
Modelo
(pasos)
1
Regresión
Residual
Total
2
Regresión
Residual
Total
Suma de
cuadrados
7,19073
1,49619
8,68692
Grados de
libertad
1
3
4
Cuadrados
medios
7,1907
0,4987
8,61909
0,06783
8,68692
2
2
4
4,3095
0,0339
F
Sig.
14,4181
0,0321
127,0637
0,0078
1 Variables Predictoras: (Constant), C. Fisico SF-36
2 Variables Predictoras: (Constant), C. Fisico SF-36, NAD
3 Variable Dependiente: BASDAI pos-tratamiento (EA)
Tabla 10. Resumen del modelo: Variable dependiente
BASDAI postratamiento EA
Modelo
R
R2
R2 corregido
Error tip.
1
0,90982
0,82777
0,77035
0,70621
2
0,99609
0,99219
0,98438
0,18416
1.
2.
Variables predictoras: Constante y Componente físico SF-36
Variables predictoras: Constante y Componente físico SF-36 y NAD
37
Discusión
En todos los pacientes del estudio, la enfermedad reumática presentaba
actividad clínica, a pesar del tratamiento convencional correctamente pautado
con corticoides, AINE y/o FAME. En la tabla 1 se muestran los datos de los
pacientes en relación con la EA. En la mitad de los casos, los pacientes no
habían recibido tratamiento previo con FAME, al tratarse de EA con afectación
predominantemente axial, para los cuales no existe suficiente evidencia de
que los FAME sean realmente eficaces. La salazopirina ha demostrado su
efectividad, en estudios clínicos controlados, aunque de forma moderada sobre
las manifestaciones periféricas (Clegg DO y cols., 1999). En estudios más
recientes, se ha podido comprobar que el metotrexate, aunque en menor
medida, también puede ser eficaz sobre las manifestaciones periféricas de la
EA (Gónzalez-López L y cols., 2004).
Para clasificar la enfermedad se utiliza el HLA B27, presente en el 90%
de todos los pacientes caucasianos. En nuestra muestra observamos
frecuencias similares con un 88,9% (n=16) de los pacientes HLA B27 (+) y un
11,1% HLA B27 (-).
En los pacientes de nuestro estudio, el 66,7% fueron tratados con
infliximab y el 33,3% con etanercept. Dado que no existe evidencia científica
que avale la superioridad de un fármaco sobre otro, y según ficha técnica,
ambos agentes estarían indicados en la EA. La elección del fármaco se hizo
tomando en consideración las características del paciente.
Durante los 4 meses de tratamiento anti-TNF, el 33,3% de los pacientes
de nuestra muestra precisó de terapia suplementaria con corticoides, AINE y/o
38
FAM
ME por no llegar a co
ontrolar tota
almente la
a actividad de la enfe
ermedad trras la
insta
auración de
e la terapia
a anti-TNF.
Los rie
esgos fund
damentales de esto
os fármaccos son llas reacciones
asocciadas a la
l infusión
n o en la zona de inyección
n; las infe
ecciones, tanto
t
comunes como oportuniistas; los tumores
t
y linfomas; la insuficiiencia card
diaca
cong
gestiva;
las
enfe
ermedadess
desmie
elinizantess
y
loss
fenómenos
auto
oinmunitario
os (Pérez Pampín E y cols., 20
008). Las reacciones
r
s a la infus
sión y
en la
a zona de inyección
n son el se
egundo efe
ecto adverrso más fre
ecuente en los
pacientes en tratamiento
o con antag
gonistas del TNF y su
s incidenccia varía desde
el 8,8% (Wassserman MJJ y cols., 20
004) hasta
a el 20% se
egún el últtimo inform
me de
BIOB
BADASER
R (Base de
d datos de produ
uctos bioló
ógicos de
e la Sociedad
espa
añola de Reumatolog
R
gía). En nu
uestra mue
estra solo el 5,6% de
e los pacie
entes
(n=1), como se
e muestra en la tabla
a 1, presen
ntó efectoss secundarrios a la terapia
con anti-TNF, que conssistió en reacción
r
a la infusió
ón de infliximab de
e tipo
alérg
gico (urtica
aria).
Esq
quema del tra
atamiento y recogida
r
de la informació
ón
39
Como puede observarse en la tabla 2, los valores medios del NAD y
NAT así como la valoración del dolor y de la enfermedad por los pacientes
(EVA), muestran un descenso importante después del tratamiento anti-TNF,
(p<0,0001). Las cifras de las EVA, descienden desde 7,34 y 7,38 hasta 3,29 y
3,25 respectivamente, ambas por debajo de 4, nivel considerado aceptable
como respuesta al tratamiento anti-TNF (Collantes E y cols., 2007). La
respuesta para los reactantes de fase aguda, VSG y PCR resulta igualmente
significativa (p<0,0001), reduciéndose alrededor del 50% (p<0,0001).
Nuestros resultados muestran una significativa disminución de la
actividad de la enfermedad tras 16 semanas de tratamiento con fármacos antiTNF, constatada tanto por los parámetros clínicos y de laboratorio, como por el
índice BASDAI, cuya respuesta se sitúa alrededor del 50% (tabla 3),
respondiendo por tanto a lo esperado (Han C y cols., 2007; Boonen A y cols.,
2008). Aunque el objetivo terapéutico deseable sería conseguir un nivel de
actividad clínica lo más bajo posible, que idealmente correspondería a un
índice BASDAI igual o inferior a 2 y un EVA de la enfermedad por debajo de 2
cm, lo que indicaría la práctica ausencia de dolor y rigidez articular. No
obstante, se consideran aceptables niveles de BASDAI, EVA de la enfermedad
por el paciente y de dolor raquídeo (inflamatorio), inferiores a 4 cm según
recomendaciones del Consenso de la Sociedad Española de Reumatología
sobre el uso de antagonistas del TNF-alfa en las espondiloartritis (Collantes E y
cols., 2007).
El índice BASDAI constituye una herramienta de gran importancia para
valorar actividad de la enfermedad en EA, ya que tiene demostrada validez,
fiabilidad y resulta fácil de aplicar, pudiendo autocumplimentarse. Su bondad ha
40
quedado patente al ser el instrumento de elección en numerosos estudios
realizados en pacientes con EA, incluyendo los ensayos clínicos con terapias
biológicas (Braun J y cols., 2003).
. Podría decirse que el índice BASDAI
se ha convertido en un
instrumento de obligado uso en los estudios de EA y que es el estándar de oro
para medir actividad de la enfermedad, existiendo consenso en que una
puntuación superior a 4 indica enfermedad activa (Collantes E y cols., 2007).
No obstante compartimos con Lange y cols. (2000) el carácter subjetivo
que algunos autores atribuyen al índice BASDAI, lo que podría explicar la falta
de asociación con los parámetros clínicos y de laboratorio (tabla 6), cuya
respuesta es manifiestamente objetivable.
La disminución de la capacidad funcional, adquiere en estos pacientes
una gran relevancia por su impacto en las actividades básicas de la vida diaria
y por tanto en la calidad de vida, ya que la enfermedad tiene un alto potencial
discapacitante tanto en jóvenes como en personas mayores. Las puntuaciones
medias del índice BASFI (tabla 3) se modifican de forma significativa en
respuesta al tratamiento anti-TNF pasando de 6,80 a 3,64 para un recorrido de
0 (mejor función) a 10 (peor función). Los fármacos anti-TNF, reducen
significativamente la actividad inflamatoria, mejorando la función física, lo que
redunda en una mejor calidad de vida (Boonen A y cols., 2008).
En este sentido, hemos podido constatar como el tratamiento con
infliximab y etanercept se asocia a una mayor capacidad funcional para realizar
las actividades de la vida diaria, utilizando cuestionarios específicos como el
BASFI y ASQoL (Ankylosing Spondylitis Quality of Life) para pacientes con EA,
dada su eficacia en la evaluación de las características de dicha patología y en
41
la demostración de los cambios producidos como efecto del tratamiento.
Hemos preferido las ventajas de estas escalas de medición frente a otras, ya
que están validadas, son de fácil aplicación, y tienen la posibilidad de poderse
utilizar en la consulta. En la tabla 3 se muestran los cambios postratamiento en
la calidad de vida específica ASQoL que mejora significativamente desde 14,80
a 4,85.
Las puntuaciones de calidad de vida complementan los efectos
producidos por la terapia anti-TNF en la actividad de la enfermedad, siendo una
parte muy importante de los efectos físicos, psicológicos y sociales que
proporciona adicionalmente la terapia. Así, las puntuaciones obtenidas en
nuestro estudio con el cuestionario SF-36 (Fig. 1), muestran el perfil de CVRS
antes y después del tratamiento en comparación con la población general de
referencia del mismo rango de edad. Los cambios experimentados en todas las
dimensiones fueron estadísticamente significativos (p< 0,0001). La observación
de las medidas previas al tratamiento, nos induce a pensar que no existe un
patrón de respuesta uniforme para todas las dimensiones, dada la diferente
repercusión de la enfermedad en las mismas. Aunque se mantiene
prácticamente el mismo perfil pos-tratamiento, pero mucho más próximo a la
línea basal o media de la población general, merece resaltarse la influencia de
la enfermedad en la función física, seguida de la función social, como las más
comprometidas antes del tratamiento y por tanto en las que la respuesta es de
una gran magnitud, a pesar de que los pacientes siguen percibiendo su salud
general muy por debajo de la población general, lo que pone de manifiesto su
condición de enfermos crónicos.
42
El cuestionario permite el cálculo de dos puntuaciones resumen, los
agregados Físico y Mental, los cuales puntúan de forma similar antes de iniciar
la terapia, manteniéndose la similitud en las respuestas alcanzadas
postratamiento (tabla 4), con 20 puntos de diferencia pre-post.
Nuestros resultados están en la línea de lo informado por otros autores
(Han C y cols., 2007), acerca de la respuesta al tratamiento con biológicos en
EA, asociada a un aumento de la calidad de vida relacionada con la salud,
evaluada con SF-36 y con ASQoL. En la tabla 5 se muestra la correlación entre
las ocho dimensiones de la calidad de vida SF-36 y de los agregados físico y
mental con la puntuación media de CV medida con el cuestionario específico
para EA, el ASQoL. Antes de iniciar el tratamiento, la percepción de los
pacientes sobre los diferentes elementos implicados en la CV resulta
heterogénea al tratarse de la autopercepción de su enfermedad, mientras que
después del tratamiento, la percepción de los pacientes se hace mucho más
homogénea como reflejo de la mejoría experimentada como respuesta a la
terapia, lo que se pone de manifiesto en la correlación significativa de las
medidas genérica y especifica de la CV.
Nuestros resultados informan de una correlación directa entre los
componentes físico y mental de la CVRS y actividad de la enfermedad (tabla 6)
así como del componente físico con la capacidad funcional (BASFI) después
del tratamiento, partiendo de una situación inversa entre CVRS y actividad de
la enfermedad, previa al tratamiento, lo que confirma como a mayor capacidad
funcional de los pacientes mejor es su calidad de vida y a mayor actividad de la
enfermedad peor calidad de vida, lo que compartimos con Turan para
pacientes con EA (Turan y cols., 2007).
43
Finalmente, para valorar los efectos de la terapia anti – TNF en la
actividad de la EA de nuestra muestra, hemos elaborado un modelo explicativo,
a partir de las covariables predictoras, utilizadas habitualmente en la clínica,
como son NAD, NAT, VSG y PCR a las que hemos añadido el Componente
físico de CV, utilizando para cada una de ellas la tasa de modificación prepostratamiento calculada previamente (tablas 8 y 9). Los coeficientes de
determinación R2 y R2 corregido, indican el porcentaje de la varianza para la
variable dependiente, explicado por todas las variables predictoras presentes
en el modelo (tabla 10).
Para la actividad de la EA, tomando como variable dependiente el índice
BASDAI, frente al resto de variables consideradas como predictoras en los
sucesivos pasos del modelo (tabla 8) se han ido incorporando las variables que
mostraban significación estadística en función de la magnitud de su
contribución a la varianza, quedando en el segundo y último paso del modelo
solo dos de las variables seleccionadas previamente, C. Fisico SF-36 y NAD.
El resto de covariables (VSG, PCR y NAT) han sido eliminadas del modelo.
Estos resultados corroboran el carácter subjetivo del índice BASDAI en la
percepción por el paciente de la actividad de su enfermedad, adquiriendo una
fuerte asociación con el componente físico de la CV y en la línea de lo
reportado por algunos autores (Lange y cols. 2000) justificando la falta de
asociación en el modelo de regresión con reactantes de fase aguda, a pesar de
que la respuesta al tratamiento para estos parámetros es estadísticamente
significativa y se aconseje su valoración clínica en estos pacientes.
La tabla ANOVA correspondiente (tabla 9) muestra el p-valor de los dos
pasos de la regresión residual total. El segundo paso del método nos permite
44
confirmar que dicho modelo de regresión lineal múltiple tiene sentido de forma
conjunta, indicando que el índice de actividad BASDAI en la EA, se asocia
fuertemente con el C. Fisico SF-36 de Calidad de Vida y NAD, siendo la
correlación lineal inversa (coeficientes negativos) ya que la tasa de variación de
las variables predictoras considerada, disminuye con el tratamiento.
El algoritmo explicativo para las modificaciones de respuesta al
tratamiento con el índice BASDAI (tabla 10), a pesar del reducido número de
pacientes con EA, explica el 98,4 % de la varianza, según el coeficiente de
determinación R2 corregido.
Como conclusión y resumen final, consideramos que el tratamiento con
fármacos anti-TNF representa una opción terapéutica de gran interés para
prevenir la discapacidad y así poder mantener la autonomía de los pacientes
afectos de EA, durante el mayor tiempo posible, por ser una de las
enfermedades reumáticas consideradas de peor pronóstico.
45
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