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BlOMEDlCA
Vol. 1, No. 4
- 1981
COMUNICACIONES BREVES
RESISTENCIA DEL PLASMODIUM FALCIPARUM A LA
COMBINACION SULFA-PIRIMETAMINA
DESCRIPCION DE LOS TRES PRIMEROS CASOS EN COLOMBIA
La combinación sulfadoxina-pirimetamina ha s i d o u n o d e los
e s a u e m a s d e t r a t a m i e n t o m á s utilizados e n las i n f e c c i o n e s o o-~r P .
faiciparum resistente a la cloroquina. En este articulo describim o s los primeros t r e s c a s o s d o c u m e n t a d o s d e resistencia a e s t a
combinación d e m e d i c a m e n t o s e n Colombia. e n p a c i e n t e s
p r o c e d e n t e s d e S a n J o s 6 del Guaviare y el Valle del Ariari, d o n d e
tambi6n se ha e n c o n t r a d o el P. falciparum resistente a la
cloroquina.
~~
~
El e m p l e o d e las tetraciclinas, a una d o s i s d e I g r l d l a p o r 8 a 12
días, a s o c i a d a s a un esquizonticida d e acción repida c o m o la
quinina o la amodiaquina. es el t r a t a m i e n t o m á s a d e c u a d o para
los c a s o s q u e presentan resistencia múltiple a las d r o g a s
antimalaricas. La cloroquina ú n i c a m e n t e d e b e s e r utilizada
c u a n d o la infección p u e d e s e r controlada p o r este m e d i c a m e n t o
en s u f a s e a g u d a y el paciente t e n g a un bajo r e c u e n t o d e
parasitos por microlitro d e sangre.
La resistencia del Plosmodium falciparum
a las drogas antimaláricas presenta un serio
problema no solo p a r a el tratamiento de los
casos individuales, sino también p a r a las
programas de control y erradicación, los
cuales aún tienen en la quimioterapia un
apoyo importante en sus fases operativas.
En Colombia existe una amplia distribución
de cepas resistentes a la cloroquina (1, 21,
uno d e los esquizonticidas sanguíneos de
mayor utilización y quizá s u continua administración y la automedicación con dosis
*'
S S
*
****
subcurativas han contribuído a la extensión
del fenómeno. Uno d e los esquemas alternos
para el tratamiento d e l a s infecciones
resistentes a la cloroquina e s el d e la
asociación de un inhibidor d e la folatoreductasa, como la pirimetamina. a una
sulfonamida d e acción prolongada, como la
sulfadoxina. Su fácil administración en dosis
únicas y su alta efectividad la convirtieron
muy pronto en el tratamiento d e elección
para el P. folciparum y su uso indiscriminado
e n el campo asi como el d e otros compuestos
semejantes, podría ser una d e las c a u s a s
M é d i c o . J e f e U n i d a d l n r n u n o l o g í a d e Malaria, G r u p o M i c r o b i o l o g í a e I n r n u n o l o g í a , I n s t i t u t o N a cional de Salud (INS), Apartado Aéreo 8 0 3 3 4 y 8 0 0 8 0 , Bogotá, Colombia, S . A .
M é d i c o R u r a l , U n i d a d d e l n m u n o l o g i a d e M a l a r i a , INS..
Médico. Grupo d e Epiderniología, INS.
B a c t e r i ó l o g a , J e f e L a b o r a t o r i o C e n t r a l , S e r v i c i o N a c i o n a l d e E r r a d i c a c i ó n d e la M a l a r i a . B o g o t á .
213
C.
A. ESPINAL.
L. M. URIBE. A. ESLAVA. M.
para el desarrollo d e resistencia in-vivo a
esta combinación d e medicamentos, en los
tres primeros casos documentados en
Colombia.
ESTUDIO DE LOS PACIENTES
Los pacientes procedían, el primero
del municipio de Granada en el Valle del Río
Ariari, Departamento del Meta y los dos
restantes de San José del Guaviare, Comisaría del Guaviare; e r a n d e sexo masculino y
con 18, 28 y 32 anos d e edad respectivamente, agricultores de profesión y naturales.
dos de Cundinamarca y uno de Boyacá.
Los enfermos fueron remitidos al INS por
el Laboratorio Central del Servicio de
Erradicación de la Malaria , SEM. luego de
uno o máximo 2 tratamientos previos fallidos,
con 1.500 mg. de sulfadoxina y 75 mg. de
pirimetamina. sin que s e pueda descartar la
reinfección debido al regreso de los pacientes al á r e a malárica. Una vez recibidos en el
Laboratorio de la Unidad de Inmunología d e
Malaria, s e les practicó examen por gota
gruesa y por extendido de sangre periférica,
además de un hematocrito; la parasitemia s e
expresó en número de parásitos por microlitro de sangre. Hecho el diagnóstico completo
fueron tratados de nuevo con dosis única d e
1.500 mg. de sulfadoxina y 75 mg. d e
pirimetamina y el día d e tratamiento fue
considerado como el día cero: ninguno de
elios presentó vómito ni diarrea durante o
después d e la administración del tratamiento.
Se estableció como rutina p a r a el seguimiento de estos casos el examen de muestras
de sangre diarios durante los primeros 7
días y posteriormente cada 48 horas por un
periodo máximo de 2 8 días evaluando la
parasitemia y el bematocrito; sin embargo.
no fue posible realizar el esquema en forma
completa por tratarse de pacientes ambulat o r i o ~ . A pesar de esto, con los datos
obtenidos fue posible hacer la evaluación ya
que ninguna de las 3 personas regresó al
área malárica durante el tiempo del estudio.
Los datos parasitológicos suministrados
por el SEM estaban expresados por cruces
(+. ++. etc.). las cuales tienen un equivalente
E. RODRIGUEZ
en el número de parásitos encontrados por
campo en la gota gruesa (3). Tomando un
número arbitrario de 6.500 leucocitos por
mm3 para los 3 pacientes y 10 leucocitos en
promedio por campo examinado en la gota
gruesa, s e obtuvo el promedio d e parásitos
por campo según los resultados del SEM.
Hubo necesidad d e recurrir a esta inadecuada determinación al no contar con l a s
muestras del paciente tomadas durante las
primeras evaluaciones en el Servicio d e
Malaria.
ANALISIS DE LOS CASOS
En el cuadro No. 1 puede observarse cómo
los tres casos enviados por el Servicio d e
Erradicación de la Malaria mostraron una
respuesta diferente a la combinación
sulfadoxina-pirimetamina, a través de la
evaluación post-tratamiento e n los primeros
7 días. El paciente identificado con el
número de historia 270 presentó una desaparición inmediata de su parasitemia para
el día 1 y permaneció negativo por espacio
de 17 días, cuando aparecieron nuevamente
las formas asexuadas, indicando una respuesta RI tardía. según la clasificación d e la
OMS p a r a las pruebas d e resistencia in-vivo
a la cloroquina, (4). Se inició entonces
tratamiento con cloroquina y tetraciclinas a
las dosis indicadas. con desaparición de la
parasitemia el día siete y curación completa
después de un seguimiento de 28 días sin
recaídas. El paciente 296 con un recuento
muy bajo de parásitos el día cero se
negativizó el día cinco reapareciendo la
~ a r a s i t e m i ael día siete: un seaundo ciclo de
Sulfa-pirimetamina mostró recaída el día
siete, pudiéndose catalogar por ello la
infección como una RI temprana o quizá una
RII. siendo el nivel de parásitos por micro
litro de sangre posiblemente muy bajo para
poder detectar este último grado de resistencia. Después d e la administración d e la
cloroquina y tetraciclinas el paciente permaneció negativo por 1 8 días, después de lo
cual retornó al á r e a malárica.
El caso 283 es un poco más complicado por
los múltiples tratamientos recibidos con
diferentes esquemas. Visto por primera vez
en el SEM con un recuento aproximado d e
7.000 parásitos por microlitro de sangre.
RESISTENCIA DEL PLASMODIUM FALCIPARUM A LA COMBINACION SULFA-PIRIMETAMINA
CUADRO N' 1
EVOWCION DE LOS PACIENTES TRATADOS EN LA UNIDAD M INMUNOWGIA DE MALARIA
x
*+
xxx
-
Sulfodoxino 1.500 mg. Pirirneiomina 75 mq.
Cloroquina 1.500 mg. Tetrociclinas I q. dio/lZ dios.
Cloroquino 600 mq.
No se tomó muestra
; l11.121, 131 Tmtornienlo inicial y sucesivos uno ver se comprobó resistencia
recibió entonces el tratamiento con sulfopirimetamina a las dosis indicadas, con la
adición d e 600 mg. de cloroquina por vía
intramuscular por presentar fiebre alta y
escalofríos intensos. Dos controles en los
días 7 y 10, post-tratamiento, fueron negativos; sin embargo, fue remitido el día 22 al
INS, febril, con intensa cefalea pero sin
vómito ni diarrea v su recuento d e ~ a r á s i t o s
fue de 34.040 por microlitro de sangre. Se le
administraron 1.500 mg. d e cloroquina y la
parasitemia desapareció el día cinco pero
reapareció el día siete; los controles sucesivos mostraron un aumento gradual del
número d e parásitos sin manifestar ninguna
sintomatología hasta el día 10, cuando con
un recuento de 5.600 parásitos por microlitro
de sangre ~ r e s e n t ó nuevamente fiebre,
escalofrios
cefalea. En este punto la
infección s e consideró como una RI a la
cloroquina, de recaída temprana, y se inició
el esquema con sulfa-pirimetamina. El día
uno post-tratamiento la infección había
subido a 10.150 parásitos por microlitro y se
decidió administrarle 600 mg. de cloroquina
oral con el objeto d e controlar un poco la
parasitemia: esta disminuyó drásticamente
;
pero aún en el día siete e r a de 700 parásitos
por microlitro de sangre pudiendose consid e r a r esta respuesta como un posible RII a la
combinación sulfa-pirimetamina. Con el
esquema número 3, la combinación cloroquina-tetraciclinas, el paciente permaneció
negativo por 22 días, cuando regresó a l á r e a
malárica.
La figura No. 1 presenta el curso d e la
infección en c a d a uno de los pacientes.
incluyendo los datos d e las infecciones
previas t r a t a d a s por el Servicio de Erradicación d e la Malaria y los valores del
hematocrito, el cual no tuvo variaciones
importantes y únicamente disminuyó un poco
durante los picos máximos de parasitemia.
DISCUSION
La combinación sulfa-pirimetamina h a
sido utilizada desde 1964 como droga alterna
en el tratamiento d e las infecciones resistentes a la cloroquina y s u efectividad, en
dosis única, ha sido demostrada en varios
países (4).
A. ESPINAL.
C.
L. M. URIBE. A. ESLAVA. M. E. RODRIGUEZ
Sin embargo, en el ASIA, donde más
extensamente ha sido empleada, p a r a el ano
1977 el 25% de los casos tratados no
respondían a l tratamiento con 1.500 mg. de
sulfadoxina y 75 mg. de pirimetamina,
mostrando niveles de resistencia RI y RII (5).
En Colombia, donde existe una amplia
distribución de la resistencia del P. folcupor u m a la cloroquina con un alto grado en las
regiones de San José del Guaviare y el Valle
del Ariari en el Departamento del Meta,
identificado por las pruebas in-vitro (61, se
presenta ahora la resistencia a la sulfapirimetamina.
aún en presencia d e parasitemias detectables. Estaban asintomáticos o tenían un
ligero malestar general, sin episodios febriles
ni escalofríos. Unicamente en el caso del
paciente número 283 la sintomatología fue
un poco severa cuando tuvo el pico máximo
d e 34.000 parásitos por microlitro de sangre;
además, el curso de la infección e n el
segundo pico fue quizá más rápido d e lo
esperado, alcanzando 10.000 parásitos por
microlitro d e sangre en 3 días, pero sin
manifestaciones clínicas importantes (Fig.
11. Este paciente tenía además una infección
por parásitos multiresistentes, puesto q u e no
respondieron bien a la cloroquina ni a la
combinación sulfa-pirimetamina.
Estos hallazgos son d e especial importancia ya que estas á r e a s son zonas d e
colonización activa y la dispersión d e las
cepas resistentes está directamente ligada a
las migraciones de población, haciendo
difícil la terapéutica tanto del paciente como
de la comunidad expuesta a este tipo d e
infecciones.
Existen varios esquemas p a r a el t r a t a miento de este tipo d e infecciones basados
en la utilización d e algunos antibióticos como
e s el caso d e las tetraciclinas.
La actividad antimalárica de las tetraciclinas y sus derivados h a sido demostrada en
cepas altamente resistentes [7), sinembargo,
s e h a observado que la eliminación d e los
El cuadro clínico de los pacientes, luego d e
varias recaídas, no mostró complicaciones
Flg-1
RESISTENCIA IN-VIVO DEL
"-270
IOOCX)
P. folsloorum A LA COMBINACION SULFAWXINA-PIRIMETAMINA
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RESISTENCIA DEL PLASMODIUM FALCIPARUM A LA COMBINACION SULFA-PIRIMETAMINA
parásitos e s lenta y aún más, que el
recuento a veces se incrementa durante
los primeros 2 a 3 días de tratamiento,
haciendo necesaria la combinación con una
droga esquizonticida de acción rápida, como
podrían s e r l a amodiaquina o la quinina. En
nuestro caso debimos emplear la cloroquina
ya que no disponíamos de quinina oral o d e
amodiaqnina y creemos que si las infecciones
son resistentes al nivel de RI con recuentos
bajos y en pacientes semi-inmunes, el esquema de los 1500 mg de cloroquina, como
rápido esquizonticida, puede controlar la
infección inicial mientras las tetraciclinas o
sus derivados ejercen su acción retardada.
El esquema con la quinina comprende una
dosis de 2 g. diarios por 3 días y 1 g. diario d e
las tetraciclinas, por 1 2 días; si se tiene acceso a la amodiaquina, ésta s e administrará
en forma semejante a la cloroquina.
La doxiciclina o la minociclina a una dosis
de 100 mg. cada 1 2 horas durante 7 días, fue
utilizada en pacientes con infecciones por P.
falciparum, con un alto porcentaje de
curación en ambos tratamientos [8,9).
Los datos sobre estas últimas drogas,
incluyendo la clindamicina (lo), aunque
parciales, resultan interesantes como esquemas alternos, pero siempre deben estar
asociados con una droga de acción rápida
como las descritas anteriormente.
Finalmente nuestra experiencia con las
tetraciclinas ha sido muy satisfactoria en los
casos en que se ha utilizado v en los que ha
sido posible un seguimiento prolongado. Es
necesario adelantar estudios tanto in-vivo
como in-vitro con el objeto d e determinar
tanto las á r e a s como los grados d e resistencia del P. falciparum a lacombinación sulfapirimetamina y evaluar las drogas o combinaciones de drogas que permitan un manejo
adecuado de la infección.
SUMMARY
Sulfadoxine combined with pyrimethamine
as a s ~ n e r g i s t i cdrug combina(S-P)
tion and h a s been succesfullv employed in
chloroquine-resistant infections - of
P.
folciporum
1964. We hereby describe
the first documented throe cases of resistance to such drug comhinations in Colombia
in patients from San Jose del Guaviare and
Valley, where chloroqninethe Ariari
resistant infections have also heen found.
Tetracycline combined with a rapid-acting
blood schizontocide such a s quinine or
amodiaquine is a suitable alternative to
sulfadoxine-pyrimethamine
combinations.
Chloroquine
should only be used in
combination with tetracycline in patients
with low parasite counts a n d when the acute
attacks of malaria c a n be controlled by this
treatment regimen.
AGRADECIMIENTOS
Los autores desean expresar sus agradecimientos a l Servicio d e Erradicación d e la
Malaria por el envío d e los pacientes y a l
personal del laboratorio de la Unidad d e
Inmunología d e Malaria por su cooperación
que hizo posible la evaluación y seguimiento
de los casos estudiados.
1. R e s t r e p a A , ~ i v a r e zL . ~ e r t r e p oM . E s t u d i o i n v i v a de l a
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ni,inin+,,e
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. Chlnroniiin.
.. .. . ... .
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c a.
,
E,pina,
oator
pubiicada3
7.
R i e r k m a n o K n . e t a ! . ~ t t e c t s01 t e t r a i y i l i n e a g a i n r f d r u g
r e r i r t a n t f a l c i p a r u m m a l a r i a . P r o c H e l m Soc W a r h
(Special i P I U e i 1 9 7 2 39. 3 3 9 .
8.
Clyde O F . M i l l e l R M . D u p o n t H L . H o r n i c k R B
A n t i m a l a r i a l e f f e r t r 0' f e t r a c i c l i n e in m a n J . trop M e d
H " ~ 1971:
.
, A , 238.
9. w i ~ ~ e r r oDn s r . ~ i e c k m a n nK H . c a r r o n P E . ~ r i r c h e tH .
E ~ C ~of S m i n o c v c ~ i n e a a a i n r t
c h ~ a r o a u i n e resistan,
t a i c i p a r u m m a l a r i a . n m J. ~ r a p ~. e d H
. A . 1972: 21.857.
10. c ~ y d eo F . G i i m a n R H . M r c a r t n y
v c nntimaiariai
c l y n d a m i c i n in m a n a m . J . T r o p . M e d . H y g . 19T5 :
24. 369.