Download EL NUEVO TRATAMIENTO MÉDICO DE LA FIBROSIS EN SUS

El Nuevo Tratamiento Médico de la
Fibrosis en sus Múltiples Expresiones
ANTIFIBRÓTICO ESPECÍFICO DE AMPLIO ESPECTRO
Cicatrices Hipertróficas y Queloides
Monografía
ANTIFIBRÓTICO ESPECÍFICO DE AMPLIO ESPECTRO
Índice
Introducción Histórica
7
Proceso Fisiológico de la Cicatrización
8
Conceptualización Clínica
11
Histopatología
13
Fisiopatología
15
Alternativas de Tratamiento
17
Kitoscell® Bibliografía
21
30
Información del producto
37
Introducción Histórica
Cicatrices Hipertróficas y Queloides
7
Introducción Histórica
El proceso de cicatrización anormal denominada cicatriz hipertrófica y cicatriz queloide
han sido un problema para los pacientes que
las desarrollan, para los cirujanos y para los
médicos que buscan un tratamiento para estas
alteraciones en la cicatrización desde épocas
muy antiguas; múltiples factores se han mencionado como causantes etiológicos, por tanto,
se han propuesto múltiples tratamientos. No
obstante, el tema no ha sido resuelto, ya que
ningún tratamiento había sido completamente
satisfactorio, así que la investigación continúa
día con día.
La cicatrización anormal exagerada fue descrita quizá por primera vez en el Papiro de
Smith, alrededor del 1700 antes de Cristo, pero
fue hasta 1770 de nuestra era, en que primero
Retz y después Alibert en 1802, describieron
con cierta precisión esta alteración histológica
en el proceso de cicatrización. Manzini en 1962
y Peacock en 1970, hicieron la definición de lo
que consideraban morfológicamente la cicatriz
hipertrófica. Su descripción fue la siguiente:
“cicatriz excesiva que sobresale por
encima del nivel cutáneo, cuyos límites
se mantienen confinados dentro de la
lesión original; en tanto que en el queloide, estos límites sobrepasan la lesión
original”
La frecuencia de la cicatrización queloide es
difícil de determinar. Cosman et al, en una revisión de tres grandes series de pacientes, encontraron una frecuencia basada en impresión
clínica morfológica, de entre 4.5% y 16% en una
poblaciónpredominantementenegraehispana.
Oluwasnmi, encontró una frecuencia de 6.2% en
una población de 4,877 personas en una comunidad rural africana. La frecuencia de cicatrización
hipertrófica seguramente es más elevada que la
de cicatrices queloides, pero no hay registros
epidemiológicos en la literatura.
A. Bayat, et al, en su artículo intitulado Cicatrización de la piel (Skin scarring): BMJ. 2003
J.11; 326 (7380): 88-92. Menciona que sólo en el
“Mundo Desarrollado” “100 millones de personas tienen problemas de cicatrices, como resultado de 55 millones de operaciones electivas, y
25 millones de cirugías pos-trauma. Se estima
que 11 millones forman cicatrices queloides,
4 millones por quemaduras, 70% de las cuales
ocurren en menores de edad. Las personas que
sufren cicatrices hipertróficas o que forman
queloides, que actualmente no tenían un tratamiento suficientemente eficaz, habrán de hacer
frente a consecuencias físicas, estéticas, psicológicas y sociales y además que se verán afectadas
en su economía, debido a los altos costos que
representan los internamientos hospitalarios y
los tratamientos a que se sujetan”.
La frecuencia
de Cicatriz
Queloide es entre
4.5% y 16% de
los procesos
cicatriciales
100 millones de
personas tienen
problema de
cicatrices, 11
millones forman
cicatriz queloide
8
ANTIFIBRÓTICO ESPECÍFICO DE AMPLIO ESPECTRO
Proceso Fisiológico
de la Cicatrización
Cuando existe una lesión en los tejidos, el
proceso fisiológico se desarrolla mediante una
cascada de eventos que se automodulan con la
finalidad de reparar el tejido dañado.
Herida es la solución de continuidad de
los tejidos con tendencia espontánea a la curación. La cicatrización es la reacción natural
al traumatismo, que restaura la integridad de
los tejidos.
En términos generales, la curación de las
heridas o lesiones mediante el proceso de la
cicatrización es un proceso que tiene principalmente tres fases:
1.Inflamación; en esta fase se presenta el
proceso hemostático y el infiltrado inflamatorio agudo.
2.Proliferación; se caracteriza por haber fibroplastía, granulación, contracción de la herida y epitelización.
3.Remodelación; es lo que se denomina
como la fase de maduración de la cicatriz.
Fase Inflamatoria
Es la primera fase de la “curación” de la herida. Después de la lesión lo primero que sucede
es una vasoconstricción reactiva con liberación
de elementos tromboplásticos liberados desde
el subendotelio expuesto por la lesión y por las
plaquetas que inician el“tapón”hemostático, así
como también se inician las cascadas de coagulación y del Sistema de Complemento.
Con estas actividades se logra el primer
coagulo trombótico, y a su vez se inicia la li-
beración de potentes sustancias quimiotácticas
de células inflamatorias, y la activación de fibroblastos locales, vasoconstrictores y células
endoteliales. Llegan los neutrófilos, monocitos
y proteínas plasmáticas, poco a poco los monocitos se convierten en la célula predominante siendo principalmente los encargados de las
actividades de reparación de los tejidos al diferenciarse como macrófagos. Estos macrófagos secretan múltiples factores de crecimiento
peptídicos que tienen como función atraer y
activar células endoteliales locales, fibroblastos
y keratinocitos (Fig. 1).
Los macrófagos y las plaquetas liberan mas
de 20 diferentes citocinas y factores de crecimiento (Tabla 1), la matriz extracelular es
normalmente depositaria de factores de crecimiento en forma latente y que en condiciones
de lesión o de destrucción de la matriz estos
factores se liberan de manera activa para iniciar
y asistir en la reparación del daño tisular.
Fase Proliferativa
La fase proliferativa se compone de la Fibroplastia, Granulación, Contracción y Epitelización. Durante la etapa de Fibroplastia inicia el
depósito de la matriz de fibrina y fibrinógeno
y la activación de los fibroblastos locales. Esta
matriz esta sumamente poblada de plaquetas y
macrófagos que mediante la liberación de las
citocinas y factores de crecimiento activarán a
los fibroblastos para la producción de la matriz
extracelular.
Proceso Fisiológico de la Cicatrización
La producción de los componentes de la
matriz extracelular como colágena, elastina,
así como la duplicación de otras células epidérmicas y keratinocitos son estimuladas por
la acción de las citocinas y factores de crecimiento en el citoplasma o en el núcleo celular
mediante señales de transducción que resultan
en la síntesis de factores de transcripción y expresión de novo a nivel de múltiples genes. La
etapa fibroplástica se sucede junto a la etapa de
Granulación, donde se estimula la creación de
una nueva red capilar (neoangiogénesis) que es
estimulada por las plaquetas y activada por los
macrófagos y los productos de los fibroblastos. En la etapa de granulación el tejido tiene
gran cantidad de vasos sanguíneos, macrófagos
y fibroblastos dentro de la matriz extracelular
(Figura 2). En muchas ocasiones existe una etapa de contracción de la lesión, especialmente
cuando las lesiones ocurren debido a traumatismos, quemaduras o cuando una herida que
ya había cerrado previamente se abre debido
a un problema infeccioso, pero no se presenta cuando la herida es hecha por una incisión
quirúrgica. La contracción es el proceso en el
que la piel de alrededor de la herida es “jalada”
hacia la herida para disminuir el tamaño de esta
sin necesidad de formación de nuevo tejido,
este proceso permite una solución de la herida de manera mas rápida, lamentablemente en
muchas ocasiones la contracción puede llevar a
una distorsión del tejido que hace que se afecte la función, por ejemplo en heridas alrededor
de articulaciones lo que disminuye el rango de
movimiento de dicha articulación (Figura 3).
Cicatrices Hipertróficas y Queloides
Sustancia
9
Efecto biológico
PDGF
Formación de Matriz extracelular
TNF α
Activador de varios mecanismos y
factores de crecimiento Inflamación
TGF β
(Factor Transformador de Crecimiento Beta)
Formación de matriz Extracelular
Epitelización
IGF-1
Formación de Matriz extracelular
Factor Plaquetario 4
Activador de factores de crecimiento
Fibrinógeno
Agregación plaquetaria
PAF
Activación plaquetaria
MMPs
Degradación y Regulación de
la Matriz extracelular
(Factor de Crecimiento Derivado de las Plaquetas)
(Factor de Necrosis Tumoral Alfa)
(Factor de Crecimiento Parecido a la Insulina - 1)
(Factor Activador de Plaquetas)
(Metaloproteinasas de Matriz)
(Colagenasas, Gelatinasas y Estromelisinas)
Tabla 1 Principales Citocinas y Factores de crecimiento liberados
en el sitio de la lesión durante el proceso de cicatrización
Fig.1 Después de
la lesión del tejido
la hemostasia es
estimulada por
la degradación
plaquetaria y la
exposición a agentes
tromboplástico
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ANTIFIBRÓTICO ESPECÍFICO DE AMPLIO ESPECTRO
La última etapa de la fase proliferativa es la etapadeepitelización,dondesepresentancambiosen
los keratinocitos en los márgenes de la herida, las
célulasmarginalesbasalesseagrandanymigranhacia la lesión desde el margen hasta cerrar la herida,
una vez restablecida la capa epitelial, los keratinocitos y los fibroblastos producen proteínas y fibras
para formar la membrana basal (Figura 4).
Fase de Remodelación
Fig. 2 Etapa Fibroplástica y de granulación
Fig. 3 Fase de reepitelización y Neovascularización
Fig. 4 Fase de reepitelización
El proceso de síntesis y degradación de la matriz
extracelular es dinámico y durante la reparación
tisular está en constante remodelación, la modulación de este remodelamiento es poco entendida,
pero de manera simple podría decirse que es el balance entre la síntesis, depósito y degradación del
“nuevo” tejido. Ya se mencionó lo referente a las
fases de síntesis y depósito, debemos mencionar
ahora la importancia de la modulación efectuada
por las colagenasas, gelatinasas y estromelisinas
también llamadas en conjunto Metaloproteinasas
de matriz (MMPs) que se encargan de la degradación de los componentes de la matriz extracelular. Cuando el balance entre formación, depósito
y degradación se altera la reparación del tejido se
afecta también, ya sea por exceso de actividad de
las MMPs o pobre producción de el nuevo tejido
que pueden ocasionar retraso en la cicatrización o
bien unaactividaddisminuidadelasMMPs,aunada
al incremento en la producción de tejido fibroso
que ocasionará cicatrices anormales ya sea hipertróficas o queloides. Tanto en la cicatriz hipertrófica como en la queloide, los fibroblastos poseen
una sobre-actividad para la síntesis, depósito y
acumulación de tejido fibroso. Morfológicamente,
una cicatriz es la pérdida de la organización tisular comparativamente a la arquitectura normal del
tejido circundante y se caracteriza principalmente
por un depósito de colágena de manera desorganizada. El patrón de la disposición del colágena en
cicatrices es por fibras“empacadas”densamente y
no con el patrón reticular que es el habitual.
Conceptualización Clínica
Cicatrices Hipertróficas y Queloides
11
Conceptualización Clínica
La formación de una cicatriz representa el punto final de una serie de procesos biológicos sumamente complicados de nuestro organismo con el fin de reparar el tejido dañado. Por supuesto, el final
ideal de este proceso sería la regeneración total con tejido nuevo que se caracterizará por conservar
las mismas cualidades estructurales, estéticas y funcionales de la piel antes de la lesión.
La mayoría de las cicatrices se presentan por lesiones cutáneas, en las que se incluyen: tatuajes, rasguños superficiales, heridas punzo-cortantes, traumatismos por caídas con pérdida de piel por raspaduras, heridas quirúrgicas, venopunturas y -quizá las más graves y difíciles de tratar- por quemaduras.
La cicatriz hipertrófica y la cicatriz queloide son patologías o desórdenes donde el pivote central
es el proceso fibroproliferativo de la dermis, que se presenta sólo en humanos y que ocurre después
de una cirugía, quemadura o cualquier tipo de herida o trauma en el que se haya producido solución
de continuidad de la piel.
La cicatriz hipertrófica es una lesión fibrosa, eritematosa, levantada y pruriginosa que se forma
dentro de los bordes iniciales de una herida, frecuentemente en un área de tensión. Suelen tener un
patrón de regresión espontánea, aunque sea en forma parcial y tiene poca tendencia a la recidiva post
extirpación quirúrgica (Figura 5).
La cicatriz queloide es una lesión con aspecto tumoral, la coloración local se torna color rojo,
rosado o púrpura, y a veces hiperpigmentada. Los contornos están bien demarcados, pero son irregulares, sobrepasan los márgenes iniciales de la herida. El epitelio sobre la lesión es delgado y puede
presentar áreas focales de ulceración. Puede presentarse prurito y dolor. En pocos casos regresa en
forma espontánea y la recidiva es muy frecuente tras la extirpación quirúrgica (Figura 6).
El pivote central
de la cicatriz
queloide es
el proceso
fibroproliferativo
de la dermis
Fig. 5 Fotografías de cicatrices hipertróficas
12
Cicatriz Queloide
• Lesión de aspecto
tumoral
• Color rojo o púrpura
• Sobrepasa los bordes de la herida
• Epitelio delgado
• No presenta regresión
espontánea
• Gran tendencia a la post recidiva
ANTIFIBRÓTICO ESPECÍFICO DE AMPLIO ESPECTRO
Existen varios factores predisponentes para
la cicatrización queloide, entre los cuales se encuentran:
• predisposición genética,
• edad joven,
• raza negra,
• grupo sanguíneo A,
• ubicación de la herida en hombro, dorso,
región preesternal o áreas de tensión cicatricial.
• Contrariamente, existen áreas no propensas a la formación de queloides; por ejemplo:
párpados, genitales, palmas de las manos y plantas de los pies.
Adicionalmente se puede decir que existen
marcadas diferencias entre ambos tipos de cicatrización, que pueden ser de tipo histopatológico, fisiopatológico, clínico y evolutivo.
Cicatriz hipertrófica
1.Más frecuente en superficie de flexión (articulaciones,
abdomen)
2.Casi siempre en zonas de tensión
3.Aparece precozmente después de la cirugía
4.El tamaño se relaciona con la magnitud de la lesión
5.Los límites se mantienen dentro de la cicatriz inicial
6.Tendencia a mejorar espontáneamente con el tiempo
7.Puede desaparecer con tratamiento compresivo
8.Recidiva rara vez después de cirugía
Cicatriz queloide
1.Más frecuente en orejas, hombros, región preesternal.
2.No se relaciona directamente con tensión cutánea
3.Puede aparecer meses después de la cirugía
4.El tamaño es desproporcionado con respecto a la
lesión
5.Los límites sobrepasan la cicatriz inicial
Cicatriz
Hipertrófica
• Lesión fibrosa
• Eritematosa
• Dentro de los bordes de
la herida
• Puede tener regresión
espontánea
• Poca tendencia a la post recidiva
6.No mejora con el tiempo de evolución
7.No desaparece con tratamiento compresivo
8.Recidiva frecuente después de cirugía
Tabla 2 Diferencias clínicas y patológicas entre
cicatriz hipertrófica y la cicatriz queloide
Fig. 5 Fotografías de cicatrices queloides
Histopatología
Cicatrices Hipertróficas y Queloides
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Histopatología
El proceso de cicatrización es la forma en
que el organismo reemplaza la piel perdida o
dañada. Normalmente, una cicatriz está compuesta de tejido fibroso, pueden formarse en
cualquier parte del cuerpo, su aspecto varía,
puede ser plana, abultada, hundida, de color
variable, en ocasiones dolorosa, ser causa de
prurito y a veces limitante de los movimientos
normales (contractura). Se puede decir que el
aspecto final de una cicatriz depende de muchos factores; tipo de piel, localización en el
cuerpo, dirección de la herida, tipo de lesión,
edad de la persona, estado nutricional y raza.
Las cicatrices anormales a veces se forman una
vez que la herida ha cerrado.
En una cicatriz normal reciente, se observa
proliferación de fibroblastos, matriz extracelular laxa; en forma paralela a la superficie cutánea. Los vasos sanguíneos son prominentes. En
la medida que la cicatriz madura, la colágena
tiene mayor contenido de eosinófilos, en tanto
que los fibroblastos disminuyen en número.
En una cicatriz hipertrófica se observan espirales de tipo fibroso inmaduro de la dermis.
Se identifican áreas focales de colágena madura, mezcladas con zonas de estroma mixoideo.
Las características histológicas guardan alguna
similitud con la cicatriz queloide, sin embargo,
en la cicatriz hipertrófica su crecimiento está
confinado a los bordes de la herida. La cicatriz
hipertrófica puede tener también apariencia
rojiza, suelen ser gruesas y elevadas, normalmente empiezan a desarrollarse semanas después de la lesión de la piel; pueden mejorar de
forma natural, aunque este proceso puede lle-
var desde varios meses hasta uno o mas años
(Figura 8).
Las cicatrices queloides, son agrupaciones
irregulares, redondeadas y gruesas de tejido
cicatricial, que se forman en la zona de una herida, pero que no coinciden con sus bordes. A
menudo, son de color rojo o más oscuro en
comparación con la piel circundante.
Estas cicatrices pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo. Se producen con mayor frecuencia en las personas de piel más oscura y pueden aparecer hasta un año después
del traumatismo original de la piel.
En los queloides se observa que las células
de la epidermis no tienen mayores cambios.
Los queratinocitos se aprecian normales, con
núcleos bien teñidos. La dermis papilar muestra signos de atrofia y el límite con la dermis
reticular está poco definido. Sin embargo, hay
amplios paquetes de fibras colágenas de diferente grosor y orientación irregular, que tienden a formar nódulos que son rodeados por
tejido conectivo, dando un aspecto de cápsula
septada. En la porción central de los nódulos
Fig. 7 Corte histológico de piel normal
El proceso de
cicatrización es
la forma en que
el organismo
remplaza la piel
perdida o dañada
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La cicatriz
hipertrófica
presenta espirales
de tipo fibroso
inmaduro, existe
una mezcla de
áreas focales de
colágena madura
con zonas de
estroma mixoideo
La cicatriz
queloide no tiene
mayores cambios
epidérmicos,
pero la dermis
papilar se muestra
atrófica con
amplios paquetes
de colágena
irregular que
tienden a formar
nódulos rodeados
de tejido conectivo
ANTIFIBRÓTICO ESPECÍFICO DE AMPLIO ESPECTRO
puede haber hialinización. Se identifican muchas células en la dermis reticular, especialmente fibroblastos activados, mastocitos y capilares pequeños. No existen folículos pilosos
ni tejido elástico y los conductos sudoríparos
se encuentran a mayor profundidad en la dermis (Figura 9).
A la microscopía electrónica, las formaciones nodulares están compuestas de fibras de
colágena compacta y el intersticio reducido.
Entre estos se pueden observar procesos citoplasmáticos con abundantes filamentos intracelulares y cisternas de retículo endoplasmático rugoso. Los vasos sanguíneos presentan su
lumen parcial o totalmente ocluido. La lámina
basal se encuentra engrosada. Los fibroblastos tienen una forma estrellada con grandes
procesos citoplasmáticos (filipodias) y núcleo
lobulado en el centro de la célula. En los procesos citoplasmáticos se puede observar con
frecuencia la presencia de colágena intracelular.
Fig. 8 Corte histológico de piel con cicatriz hipertrófica
Fig. 9 Corte histológico de piel con cicatriz queloide
Existen numerosas células plasmáticas perivasculares con gránulos intracelulares.
Mediante técnicas histoquímicas se distinguen algunas características de las cicatrices
queloides. Con anticuerpos monoclonales para
identificar el antígeno nuclear de proliferación
celular (PCNA) y así observar los núcleos de
regeneración, se puede encontrar que los queloides expresan una alta concentración de éste
antígeno y que además se mantiene en el tiempo, hecho que indica una actividad proliferativa
continua.
Se ha observado también que existe una
relación inversa entre la presencia de células
fusadas dérmicas CD34+ y la síntesis de colágena tipo I en las cicatrices queloides; cuyo
significado aún no es claro. Otro marcador de
actividad y proliferación es la tinción de plata de las regiones nucleolares, que es mayor
en los fibroblastos de las cicatrices queloides,
en comparación con los fibroblastos de la piel
normal.
En las cicatrices queloides que presentan
prurito, y se ha observado la presencia de miofibroblastos y mastocitos, ambos tipos de células se encuentran aumentados en número y
están estrechamente relacionadas entre si. Los
mastocitos presentan signos de degranulación
y hay edema en la matriz extracelular vecina.
Estos hallazgos sugieren que estas células desempeñan un papel en la patogénesis y sintomatología de las cicatrices queloides.
Fisiopatología
Cicatrices Hipertróficas y Queloides
15
Fisiopatología
La formación de cicatrices hipertróficas y cicatrices queloides está siempre precedida
de una exageración y/o prolongación en la fase inflamatoria de la cicatrización. Esto lleva
a un incremento en la síntesis de citocinas fibrogénicas, lo que a su vez se traduce en un
aumento en la presencia de matriz extracelular, que es la base en la fisiopatología de estos
desórdenes.
El aumento en la matriz extracelular puede
ser debido a un incremento en la síntesis de
colágena, fibronectina y otros proteoglicanos; o
a una disminución en la degradación de estas
proteínas de matriz con alteración en la remodelación de las mismas. En realidad, parece que
los dos mecanismos están involucrados en la
presencia de estas alteraciones.
Tanto la cicatriz hipertrófica como la cicatriz
queloide se caracterizan por tener un aumento
importante de las fibras de colágena, que además están organizadas de una manera aleatoria,
lo que implica un defecto en la remodelación
o biomodulación de la cicatrización. Asimismo,
las cicatrices hipertróficas poseen un número
considerablemente mayor de mastocitos que
las cicatrices normales; estos mastocitos, con
su liberación de histamina, son responsables
del prurito, el eritema y el edema de estas lesiones.
El mecanismo por medio del cual se ve
aumentada la cantidad de colágena, no es por
aumento en el volumen total de fibroblastos,
sino por aumento en su producción de proteínas de matriz extracelular (colágena), hecho
que se ha documentado mediante estudios ex-
perimentales que muestran incremento en el
RNA mensajero encargado de la producción
de dichas sustancias. Igualmente, se ha podido
documentar el hecho de que en la degradación,
estas proteínas de matriz están disminuidas. El
RNAm, encargado de la síntesis de colagenasas, está disminuido en estos tejidos. Esto se
va a traducir en que la colágena vieja y aumentada quede reparada de manera no aberrante,
sin una degradación ni organización adecuada
(remodelación).
La remodelación de la cicatriz también se
ve alterada por diferencia en la composición de
los proteoglicanos de la herida. Estas heridas,
suelen tener mayor concentración de versicán,
un proteoglicano que modifica el contenido de
agua en la cicatriz, alterando el proceso de reorganización de las fibras de colágena, que se
traduce en la presencia de un tejido más rígido. También la disminución del proteoglicano
decorín, afecta la remodelación, pues no va a
permitir la formación de fibras más finas de
colágena.
Los factores de crecimiento son sustancias
indispensables en la biomodulación de los procesos durante la cicatrización. Específicamente
La formación
de cicatrices
hipertróficas
o cicatrices
queloides esta
siempre precedida
de una exageración
o prolongación
en la fase
inflamatoria de
la cicatrización,
lo que causa
un incremento
en la síntesis
de citocinas
fibrogénicas
16
Tanto la cicatriz
hipertrófica como
la cicatriz queloide
se caracterizan
por tener un
aumento importante
de las fibras de
colágena, que están
organizadas de
manera aleatoria,
lo que implica
un defecto en la
biomodulación de la
cicatrización
ANTIFIBRÓTICO ESPECÍFICO DE AMPLIO ESPECTRO
se ha encontrado que el PDGF, el TFGβ y el factor de crecimiento parecido a la insulina (IGF-1),
de una parte estimulan la proliferación y migración fibroblástica y la síntesis de colágena; y de otra,
disminuyen la acción de las colagenasas, reduciendo su producción. Estos factores de crecimiento,
bajo circunstancias normales, estimulan la granulación de las heridas; sin embargo, cuando la fase
inflamatoria se prolonga, su presencia no sólo aumenta en concentración, sino que además persisten por un tiempo más prolongado, casos en los cuales tiene un efecto deletéreo sobre dichos
procesos.
El mecanismo por el que se aumenta
la cantidad de colágena no es por
aumento del número de fibroblastos,
sino por el aumento en la producción
de proteínas de la matriz extracelular,
así mismo por la disminución en la
producción de proteínas encargadas de
la síntesis de colagenasas
Los factores de crecimiento (Citocinas)
son indispensables en la biomodulación
de la cicatrización, especialmente:
• TFG β
• IGF-1
• PDGF
• TNFα
Alternativas de Tratamiento
Cicatrices Hipertróficas y Queloides
Alternativas
de Tratamiento
I.- Tratamiento preventivo
Si bien algunas cicatrices queloides se desarrollan sobre sitios de trauma o infección y los
pacientes concurren al médico una vez que se
ha establecido este proceso, el cirujano deberá
tomar en consideración algunos factores que
pueden propiciar el desarrollo de esta alteración cutánea.
Por ejemplo: si se trata de pacientes de
raza negra, antecedentes personales o familiares de alteraciones cicatriciales, cierres cutáneos a tensión, cicatrices ubicadas en zonas
que representan riesgo. Hay entonces algunas
recomendaciones o precauciones que deben
evaluarse:
5. Evitar o disminuir el número de electrocoagulaciones.
6.Suturar las incisiones con el mínimo de tensión posible.
7. Aplicar todas las medidas posibles para prevenir la infección quirúrgica.
8.Tratamiento compresivo de cicatrices de
riesgo (presoterapia): ropa compresiva, geles de
silicona, clips auriculares.
9.Utilización de medicamentos que bloquean la acción de la Citocinas que van a
mediar importantemente en el proceso de
la producción de tejido fibrótico [TNFα y
TGFβ].
II.- Opciones curativas
1.Evitar intervenciones quirúrgicas en áreas
de mayor incidencia de cicatrización queloide,
tal es el caso de hombros, dorso, región pectoral.
2.Cuidados especiales en pacientes morenos o
de raza negra.
3.Orientar las incisiones cutáneas según las
líneas de fuerza de la piel.
4.Manipular la piel de forma atraumática, evitando todos los elementos que puedan favorecer la inflamación; cuerpos extraños, material
de sutura inadecuado, aplicación inadecuada de
fórceps, pinzamiento innecesario de la piel, etc.
Se han utilizado múltiples alternativas de
tratamiento para las cicatrices queloides, todas
con distintos grados de éxito, recurrencia y reproducibilidad. La principal dificultad para un
análisis comparativo riguroso y formal ha sido
en la mayoría de los casos, la falta de estudios
con protocolos estandarizados de tratamientos
y de medición objetiva y precisa de los resultados.
En seguida, se revisarán algunas de las alternativas terapéuticas utilizadas en la actualidad y
otras recientemente propuestas.
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18
ANTIFIBRÓTICO ESPECÍFICO DE AMPLIO ESPECTRO
A)Tratamientos quirúrgicos
La escisión quirúrgica simple de las cicatrices queloides se asocia a tasas de recurrencia que
va de 50 a 100%, por lo que es una alternativa actualmente en desuso. Esa tasa de recurrencia se
puede disminuir en parte al utilizar técnicas de colgajos de rotación que disminuyan la tensión en
la zona afectada. Por definición propia de la cicatriz queloide, la cirugía puede únicamente concebirse asociada a otros tratamientos, dado que “per se” una nueva cirugía ocasionará reactivación
del proceso inflamatorio. Esencialmente, permite reducir temporalmente el volumen de la cicatriz
queloide, y con esto, disminuir las dosis o frecuencia de los tratamientos complementarios. Existen diferentes procedimientos quirúrgicos, unos más exitosos que otros; por ejemplo:
• Exéresis-sutura extraqueloide. Se trata de una exéresis de todo el tejido queloideo, que debe
realizarse en tejido sano a ras del tejido queloideo, salvo en profundidad, donde hay que quitar
ampliamente los anexos polisebáceos, que pueden ser causa de reactivación posterior del queloide.
•Exéresis-sutura intraqueloide. Este procedimiento debe ser estrictamente intraqueloideo, no
sólo en la periferia, tal y como generalmente se efectúa, sino también en las capas profundas. Esto
quiere decir que se deja dermis patológica en la periferia y en las capas profundas. Así, la posibilidad de reactivar el proceso inflamatorio se supone sería mínima, a costa de obtener un resultado estético de menor calidad. Una exéresis-sutura estrictamente intraqueloide se puede plantear
teóricamente de manera aislada; aunque en la práctica, se asocia generalmente a un tratamiento
complementario.
• Exéresis-injerto del queloide. En caso de un queloide de gran tamaño, principalmente de
placa queloide, la exéresis del queloide deja una pérdida de sustancia cutánea que debe ser recubierta por un injerto de piel normal.
B) Corticoides intralesionales
Es uno de los tratamientos que se aplican con mas frecuencia, los reportes respecto a su efectividad,
son muy variables, se estiman en el orden del 50% o menores de acuerdo a diversos estudios. El efecto
buscado con este tratamiento, sería la inhibición inespecífica de la transcripción de ciertos genes de proteínas de la matriz extracelular (procolágena α1 (I) y α1 (III), fibronectina, TGF-β y otras citocinas), además de
reducir la síntesis de α-macroglobulina, un inhibidor de la síntesis de colagenasa.También se presume que
disminuye la viscosidad de la matriz extracelular. Sin embargo, el procedimiento no está exento de efectos
secundariosindeseables,porejemplo:dolorenelsitiodelainyección,atrofiacutánea,telangectasias,necrosis o ulceración. Adicionalmente existen recidivas con frecuencia.
Alternativas de Tratamiento
C)Presoterapia
Sólo es eficaz en las cicatrices queloides
jóvenes (menores a un año de evolución) y
para prevenir las recidivas después de exéresis
quirúrgicas. Su mecanismo se presume sea por
acciónantiinflamatoria,principalmenteantiedematosa. Por lo general el tratamiento es largo,
varía entre 6 meses y un año, sin embargo la
posibilidad de falla es elevada y poco predecible.
Se utilizan también geles de silicona, que deben aplicarse como mínimo de 12 a 24 horas,
deben ser lavados diariamente para evitar irritación de la piel, su efectividad se ha estimado
menor al 60%, y su mayor utilidad es cuando se
emplea en cicatrices recientes, existen también
presentaciones en gel líquido o en crema, con
resultados parecidos. Su mecanismo de acción
es principalmente creando un efecto oclusivo
que mantiene la humectación de la zona.
D)Radioterapia
Es un recurso terapéutico que algunos médicos utilizan en forma aislada, la radioterapia por
lo general se aplica inmediatamente después
de la cirugía. La respuesta a la radiación sola es
realmente pobre, los resultados satisfactorios
no van más allá de un 10 a 24%, la cirugía seguida de la radiación tiene un índice de éxito mayor que la radiación sola. La sombra de riesgo
cancerígeno aunque es muy bajo no deja de ser
posible. En la actualidad se utilizan dos métodos:
la radioterapia superficial utilizando dosis entre
Cicatrices Hipertróficas y Queloides
12 y 16 G y fraccionadas en tres a cinco sesiones repartidas en 1 a 2 semanas. El procedimiento tiene algunas limitaciones no se aconseja su
aplicación en la niñez, embarazo y la proximidad
de órganos radiosensibles. Como con el uso de
corticoides,lasrecidivasaparecengeneralmente
en el primer año que sigue al tratamiento.
La Curie terapia, se considera dentro de la
radioterapia y es practicada con hilo o línea de
iridio 192. La sutura debe ser lo más lineal posible, con el fin de poder introducir el tubo guía
en la dermis de la cicatriz, el hilo de iridio se
introduce entonces en el interior del tubo guía
pocas horas después de la intervención quirúrgica. Esta forma de tratamiento ha sido la más
utilizada en la actualidad, ha mostrado efectividad en la prevención de recurrencias pos-extirpación quirúrgica de cicatrices queloides en
aproximadamente 62%. Hay sin embargo controversias acerca del riesgo de este tratamiento, al conocerse casos aislados de carcinoma de
mama en zonas subyacentes a radioterapia de
cicatrices queloides pectorales.
E) Crioterapia
La crioterapia con nitrógeno líquido ha sido
utilizada como monoterapia y como complemento a la terapia con corticoides intralesionales, con resultados variables, con porcentajes
de éxito entre 51 y 80 % de efectividad, de
preferencia en cicatrices de menos de 2 años
de evolución. La combinación de crioterapia
más corticoides no ha mostrado aumento en
las cifras de éxito.
19
20
Las bases para el
manejo racional
de la cicatrización
anormal, se
deberá basar en
el conocimiento
profundo de
los mecanismos
celulares y
moleculares que
intervienen en
el proceso de la
cicatrización
ANTIFIBRÓTICO ESPECÍFICO DE AMPLIO ESPECTRO
F) Ácido N-(3,4-dimetoxicinamoil) antranílico
Es un inhibidor de la síntesis de colágena dosis dependiente, afecta por igual al octágono tipo I y III, interfiriendo el efecto deTGF-β a nivel pretraducción del RNAm del procolágena-α. Administrado originalmente
por vía oral en dosis de 300 mg/día para el tratamiento del broncoespasmo alérgico; ha sido utilizado en
forma tópica por iontoforesis con resultados aun no concluyentes.
G)Bleomicina
Es una mezcla de antibióticos glucopéptidos producidos por el Streptomyces verticilius, utilizado como
agente citotóxico en quimioterapias de ciertos tumores, como linfomas y carcinomas escamosos, y como
agente sellante en derrames pleurales de origen maligno. Hay algunos trabajos que señalan haber logrado
una reducción de 36% del volumen de las cicatrices queloides después de tres dosis y de 66% después de
5 a 8 dosis.
H)Láser
Se ha utilizado el láser de luz pulsada con frecuencia de 585 nm, que daña selectivamente la microvasculatura de las lesiones de piel sin producir nuevas cicatrices, reduciendo el eritema, prurito y el volumen de las
lesiones tratadas, sus resultados aun no son concluyentes, especialmente para cicatrices queloides viejas.
I)Otras terapias
Existen trabajos aislados con resultados alentadores en el tratamiento de cicatrices hipertróficas y queloides con diferentes productos, entre ellos: 5-Fluoracilo, Putrescina tópica, Ácido retinóico, Óxido de zinc,
Tetrahydroquinona yVerapamilo.Todos estos productos requieren de un mayor número de investigaciones
para certificar clínicamente su utilidad terapéutica.
J)Arribando al futuro, hoy
Las bases terapéuticas para el manejo racional médico de las cicatrización anormal, ya sea para el manejo
de cicatrices hipertróficas o cicatrices queloides, deberá ser o estar basado en un conocimiento profundo
de los mecanismos celulares y moleculares que intervienen en el complejo fenómeno que es el proceso
de cicatrización. En la medida que se generan avances en el conocimiento de la fisiopatología de la cicatrización y especialmente de la anormalidad en la cicatrización, como en caso de las cicatrices hipertróficas y
cicatrices queloides, se ha podido desarrollar un fármaco más efectivo que permite corregir o biomodular
los complejos mecanismos de control de la proliferación fibroblástica, mediante la síntesis y reabsorción de
colágena, el antagonismo hacia el efecto fibroblástico de los factores de crecimiento y otras citocinas que en
la actualidad son bien reconocidas como los agentes primordiales de la cicatrización anómala o morbosa.
Kitoscell®
Cicatrices Hipertróficas y Queloides
Kitoscell®
Kitoscell®, que es una molécula de piridona
(5-metil-1-fenil-2-[1H]-piridona); tiene un tamaño muy pequeño, con un peso molecular de
185.2, ha sido estudiada y probada extensamente por lo cual podemos conocer con certeza
algunos de sus mecanismos básicos de actividad
y además nos ha permitido contar con estudios
médicos que ofrecen ya resultados reales más
que alentadores. Tratando de ser simplistas este
compuesto se puede definir como un fármaco
anitifibrótico.
Kitoscell® ha sido probado concienzudamente en varias patologías y diferentes condiciones anormales donde el pivote es el tener
como común denominador el exceso de fibras
de colágena o fibrosis.
Se han definido varios mecanismos de acción, uno de ellos en cierta medida, guarda
cierto paralelismo con las acciones terapéuticas
y antiinflamatorias reconocidas para los glucocorticoides como hidrocortisona, prednisona y
dexametasona aplicadas tópicamente. Cuando
es empleada por vía sistémica mantiene efectos
antiinflamatorios, antioxidantes y bloqueadora
de los mastocitos, pero sin ser un esteroide y
sin las limitantes de éstos (rebote, efectos secundarios, sobre todo a largo plazo).
Estudios realizados en humanos indican por
mucho, que Kitoscell® ejerce acción distinta y
más enérgica en la actividad terapéutica mencionada que los glucocorticoides, debido a su
acción sobre las citocinas que intervienen en
los procesos inflamatorios y/o fibróticos.
Kitoscell® corresponde al nombre comercial de 5-metil-1-fenil-2-[1H]-piridona, la FDA
(Food and Drug Administration) de los Estados
Unidos la aprobó como fármaco antifibrótico.
Mecanismo de Acción
Se ha establecido que el mecanismo de acción
de Kitoscell®, después de muchos estudios y
tiempo, incluso después de haber demostrado su
efectividad en su actividad antifibrótica, Walter y
cols. le calificaron en el año 2006 como un compuesto novedoso, al haber demostrado que inhibe al factor de crecimiento transformador beta
(TGF-β), el cual es un punto clave de señalización
para la síntesis de colágena y la acumulación de la
matriz extracelular.
La experiencia derivada de los estudios que
se han llevado a cabo con este fármaco, han permitido develar su mecanismo de acción con mayor precisión, y cual es su potencial terapéutico
real, ya que ejerce su acción terapéutica en otras
múltiples condiciones patológicas, en las que el
componente fibrótico es la clave central.
El Dr. Nathan y colaboradores, en su trabajo Manejo Terapéutico de la Fibrosis Pulmonar
Idiopática: señala que la administración oral de
Kitoscell® inhibe la síntesis de colágena en los
fibroblastos pulmonares, y bloquea los efectos
mitogénicos de citocinas y factores de crecimiento profibrótico.
Se ha podido observar en otros estudios
con modelos murinos con FPI (Fibrosis Pulmonar Idiopática) inducida, que Kitoscell® inhibe la
producción de colágena, reduce la expresión de
TGF-β, TNFα y del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), y disminuye el número
de las células inflamatorias.
Kitoscell® es
un fármaco
antifibrótico
21
22
En el siguiente cuadro se resume como el o los posibles mecanismos de acción de Kitoscell y
otros tratamientos para la PFI principalmente actúan sobre el proceso que cursa con fibrosis, este
cuadro fue elaborado por el doctor Nathan, comparando diversos compuestos, sus mecanismos de
acción y el status (fases o etapas) en que se encuentra su desarrollo.
Como se observa en el cuadro anterior, Kitoscell® se considera como “agente antifibrótico”,
por su efecto sobre TGF-β y TNFα que produce una señal inhibitoria a la sobreproducción de colágena actuando sobre las citocinas; sin embargo, el mismo autor menciona que parece existir algo
más que el mencionado efecto de inhibición en la acción terapéutica del fármaco debido a otros
mecanismos de acción. Nathan no se compromete indicando un mecanismo de acción molecular
específico. Probablemente debido en buena medida, al hecho de que Kitoscell® ha demostrado
que puede interferir en el proceso fibrótico por medio de diferentes mecanismos con resultados
promisorios en diversas manifestaciones clínicas asociadas con fibrosis (manejo de condiciones en
las que la fibrosis es dominante, como los casos de leiomiomas o cirrosis hepática).
Resumiendo: se trata de un fármaco que debido a su versatilidad de acción puede tener una
gran eficacia en el tratamiento de los problemas donde la fibrosis es el factor fundamental del
problema, sus resultados más que un tratamiento promisorio manifiestan una realidad en el tratamiento de los problemas fibróticos.
Farmacodinamia de Kitoscell®
El Dr. Abdelaziz y colaboradores, comentan que Kitoscell® ha demostrado inhibir la síntesis
de colágena inducida por TGF-β in Vitro. Por otro lado Raghu y colaboradores han logrado supervivencias de 78 y 63% en pacientes con Fibrosis Pulmonar Idiopática con el uso terapéutico
de Kitoscell®.
Fármaco
Nuevos agentes para el tratamiento
de la Fibrosis
El mecanismo por
el que se aumenta
la cantidad de
colágena no es
por aumento
del número de
fibroblastos, sino
por el aumento
en la producción
de proteínas
de la matriz
extracelular,
así mismo por la
disminución en
la producción
de proteínas
encargadas de
la síntesis de
colagenasas
ANTIFIBRÓTICO ESPECÍFICO DE AMPLIO ESPECTRO
Mecanismo de acción
Status
IFNγ-1B
Citocina antifibrótica inmunomoduladora
En fase III
N- Acetil cisteína
Antioxidante
Completo
KITOSCELL
Agente antifibrótico
Bosentan
Antagonista del receptor ETA/ETB de la Endotelina
En Fase IV
Etanercept
Bloqueador de TNF-α
En Fase IV
Imatinib
Inhibidor del receptor de cinasas de Tirosina c-ABL y de PDGF
En Fase II
Iloprost inhalado
Terapia para hipertensión pulmonar asociada con FPI
En Fase II
FG-3019
Anticuerpo monoclonal contra el factor de tejido conectivo
Fase IV
Plan de Fase II
Tabla 3 Nuevos agentes para el tratamiento de la fibrosis según Nethan y cols.
Kitoscell®
Cicatrices Hipertróficas y Queloides
Nagai, et al, demostraron en un estudio similar al de Raghu, que Kitoscell® evitó el deterioro
de los pacientes, con fibrosis pulmonar. Por otra parte, en al año de 2004 en la Centésima Conferencia Internacional de la Sociedad Toráxica Americana (ATS) sobre diversos tratamientos de FPI,
Raghu presenta un estudio realizado en Japón, de tipo doble ciego, aleatorio, con testigos recibiendo placebo, donde el estudio fue sorpresivamente suspendido por razones ético-humanitarias por
el Comité de Seguridad del mismo estudio, debido a que los pacientes control (grupo testigo placebo) estaban registrando exacerbaciones de la FPI; en tanto que esta situación no se presentaba
en los pacientes bajo tratamiento con Kitoscell®
El estudio de Raghu, es sin duda el trabajo clínico que más llama la atención, ya que en el se
demostró el efecto estabilizador y protector de Kitoscell® sobre la exacerbación o el deterioro
progresivo de los pacientes con FPI.
Kitoscell® ha demostrado una capacidad muy específica para bloquear las acciones de algunas
citocinas claves involucradas en la producción y biomodulación de fibras de colágena: TGF-β1,
βFGF, PDGF y EGF, hecho que sugiere que actúa en el interior de la célula a nivel molecular, en un
lugar localizado dentro del núcleo de la célula.
Estas acciones probablemente se lleven a cabo en el nivel pre-transcripcional, donde ocurre
una interfase entre las señales (de genes específicos o un grupo de genes), que están siendo transmitidas al proceso por proteínas tipo NFkB (identificadas como factores de transcripción).
Casi todos los tejidos dependen de estas proteínas (NFkB) para iniciar o influenciar el proceso
de transcripción (A:C: Liou and D. Baltimore, Crr. Opin. Cell Biol., 5:477, 1993; M. Gull et al., Rev.
Cyto., 143:1, 1993). Estas señales en turno regulan eventos del ciclo celular de tipo mitóticos (Go a
Gs) y ejercen control vía las quininas, señalizando los genes que influencian el proceso de transcripción y que por lo tanto implementan numerosos procesos bioquímicos de síntesis, que son necesarios para el mantenimiento de la homeostasis (fisiológica y bioquímica) del citoplasma, así como
del núcleo de la célula. Así mismo, la síntesis y/o almacenamiento de una variedad de compuestos
bioquímicos que son liberados por secreción de la célula para complementar o regular otras células
en el medio adyacente y la inducción de la proliferación celular, la formación de colágena intersticial
o matriz amiloide.
El importante papel de estas citocinas o factores de crecimiento y diferenciación celular (TGFβ1, βFGF, PDGF y EGF) aparentemente radica en la formación de embriones de huevos fertilizados
que controlan directamente la diferenciación de las células madres en órganos especializados del
feto en vías de desarrollo, también la especialización de sus respectivas células dentro de los
órganos. Una vez que el producto ha madurado y nace y tiene contacto con el medio ambiente
externo (fuera del claustro), el papel de estas poderosas citocinas cambia dramáticamente por uno
o varios mecanismos que por ahora no son conocidos.
Subsecuentemente, estas mismas citocinas se convierten en monitores de eventos relacionados
con el daño celular, tisular u orgánico. Ejercen continuamente vigilancia sobre la proliferación celular y los procesos bioquímicos celulares requeridos para la reparación del daño del daño celular
o tisular. Y de nueva cuenta la cascada de señales iniciadas por estas citocinas, se lleva a cabo por
proteínas NFkB a nivel intracelular para participar en el proceso normal de reparación tisular.
Cuando altas concentraciones de estas citocinas son liberadas en los sitios en que ha habido
daño (heridas, quemaduras, etc.) grandes cantidades de proteínas NFkB son sintetizadas y liberadas por una gran variedad de células alrededor del área dañada. Si esos niveles elevados de NFkB
no son llevados a las concentraciones normales, darán lugar a eventos indeseables como:
23
Raghu y cols.
mostraron
supervivencia
de 78% y 63%
en pacientes con
Fibrosis Pulmonar
Idiopática con el
uso terapéutico de
Kitoscell
Los estudios sugieren
que la acción
biomoduladora
sobre las fibras
de colágena de
Kitoscell® sobre
las citocinas claves
se efectúa en el
interior de la célula
a nivel molecular,
probablemente a nivel
transcripcional o
pretranscripcional
Las citocinas son
monitores de eventos
en relación con el
daño celular, tisular
u orgánico.
eventos indeseables
Cuando altas
concentraciones
de estas citocinas
son liberadas y si
estas citocinas no
son mantenidas en
niveles normales,
daran lugar a eventos
indeseables
24
Kitoscell
actúa mediante
biomodulación
molecular
producidas por
señales sobre el
genoma en sitios
dentro del núcleo
celular o en el
citoplasma
ANTIFIBRÓTICO ESPECÍFICO DE AMPLIO ESPECTRO
1.Formación de cicatrices o lesiones fibróticas.
2.Exagerada producción de moléculas bioquímicas
(colágena,fibronectina,materialamiloide,sacaroide,
etc.).
3.Formación de autacoides que causan toxicidad
adicional y muerte celular.
Estas observaciones de los mecanismos alterados en el proceso de reparación de daño
en los tejidos u órganos, involucra directamente al mecanismo de acción de Kitoscell®, ya
que tiene acción sobre las proteínas NFkB, y
que consistentemente ha mostrado una poderosa acción inhibitoria contra la excesiva producción de las principales citocinas (TGF-β1,
βFGF, PDGF y EGF).
Basado en los mecanismos fisiopatológicos
de la cicatrización anormal y en consecuencia
de numerosos experimentos, se puede demostrar la capacidad de Kitoscell® para:
ción molecular, encontrando que es a nivel de
la pre-transcripción y transcripción. Sus moléculas, como ya fue mencionado, atraviesan la
pared celular y penetran hasta el núcleo sin un
acarreador peptídico o proteico; aún más, las
moléculas de Kitoscell® aparentemente no son
dependientes –de forma primaria– de eventos
en los receptores de la membrana celular, o
de la señalización de cascadas disparadas o
provocadas por receptores de la superficie
celular, sino por acciones de modulación molecular producidas por señales sobre el genoma
en sitios dentro del núcleo celular o quizá del
citoplasma.
La teoría más sólida o quizá más atractiva es que Kitoscell® actua directa o indirectamente en los sitios de pre-transcripción o
Mecanism
1.Prevenir la formación de lesiones fibróticas
(incluyendo cicatrices, adherencias, etc.)
2.Disminuir el avance de tejido fibrótico
preexistente.
3. Remover lesiones fibróticas,
Porque Kitoscell® es un potente inhibidor
o bloqueador de la acción específica de citocinas humanas, que, como se ha mencionado, son
las directamente responsables por la excesiva
proliferación de fibroblastos o células relacionadas con el proceso fibrótico.
El peso molecular de Kitoscell® (185.2) es
comparable a los azúcares comunes, como la
glucosa y la fructosa y la mayoría de los aminoácidos con un peso molecular promedio de
136.5 (rango de 75 a 204)
Al igual que las moléculas de azúcar y aminoácidos, por su tamaño, Kitoscell® también
atraviesa las paredes de las células, el citoplasma y se introducen en el núcleo celular.
El sitio exacto de acción de Kitoscell® dentro del núcleo celular fue objeto de investiga-
Queratinocitos
IL-1
TGF-β
VEGF
PDGF
VEGF
IGF-1
Fibroblasto
Fig. 10 Mecanismo de acción de Kitoscell®
Kitoscell®
Cicatrices Hipertróficas y Queloides
transcripción, para inhibir la proliferación celular, o inhibir o modular numerosos procesos de
biosíntesis dentro de las células.
Estos conceptos son consistentes con:
Algunos investigadores han demostrado que
Kitoscell® puede alcanzar fácilmente el tejido
vía sistémica cuando se administra por vía oral
y también por aplicación tópica.
1. Numerosos hallazgos in vitro en cultivos celulares, utilizando diversos tipos de células de
origen humano y animal;
2.Los resultados terapéuticos y preventivos
obtenidos por estudios realizados in vivo en
modelos animales con diversos desórdenes fibróticos o citodegenerativos, y
3.Resultados con fines terapéuticos obtenidos
de estudios clínicos iniciales con padecimientos en humanos (fibrosis pulmonar, cirrosis hepática, hipertrofia benigna de próstata y otras
más).
Propiedades Anti-Fibróticas
de Kitoscell®
mo de Acción 3
IL-6
TNF-α
MMP's
Colagenasas
Proliferación
Fibrosis
TGF-β1
Induce
Miofibroblasto
Inhibe
Datos obtenidos de estudios realizados en
modelo animal in vivo y en fibroblastos de humano y otras células mesenquimatosas in vitro,
sugieren que Kitoscell® puede ser un agente
terapéutico para la prevención y/o tratamiento
de muchas patologías con un mismo factor común “la hiper fibrosis”, incluyendo adherencias
posquirúrgicas, fibrosis miocárdica, cirrosis hepática, fibrosis pulmonar, cicatrices hipertróficas
y otras más.
Con el estudio de algunas sustancias tisulares localizadas (citocinas peptídicas), se ha
demostrado que participan de manera dominante en la génesis y aumento de las lesiones
fibróticas en enfermedades de humanos y de
algunos animales. Kitoscell® inhibe o bloquea
de manera selectiva la actividad fibrótica dañina
de esas hormonas tisulares y por ende, detiene
el proceso de crecimiento progresivo en ese
tipo de lesiones, y que además llega su efecto
a los tejidos de los órganos lesionados. Tema
central de la fisiopatología de las citocinas que
intervienen en el desarrollo de la fibrosis es el
aumento de los depósitos de colágena. Estos
péptidos tisulares hormonales son liberados
por células normales del tejido y también por
elemento celulares como plaquetas, monocitos,
linfocitos y neutrófilos en los capilares del sitio donde se produjo la lesión y estos cambios
provocan engrosamiento intersticial y pérdida
de la arquitectura tisular,
Farmacocinética de Kitoscell®
En un estudio Fase I, (en sujetos voluntarios
sanos) diseñado para valorar el comportamien-
25
26
to farmacocinético de Kitoscell® se incluyeron
12 voluntarios sanos, seis del sexo masculino
y seis del femenino. Se utilizó un diseño cruzado, aleatorio, con tres diferentes dosificaciones
de gel para su utilización por vía cutánea: 2%
(B), 4% (M) y 8% (A). Los participantes fueron
sometidos a ayuno previo de 12 h. El día del
estudio; se les administró Kitoscell® de acuer-
do a las dosis previamente establecidas, se obtuvieron muestras de sangre y orina en las siguientes 24 hs.
El comportamiento cinético de Kitoscell® se
puede apreciar en los siguientes gráficos.
Los resultados del estudio cinético mostraron primeramente que Kitoscell® es bien
absorbido después de su aplicación por vía tópica, adicionalmente se mostró que las concen-
Concentración (ng/mL)
0.2
A
0.15
M
B
0.1
0.05
0
0
1
2
3
4
5
6
Tiempo (hr)
Fig. 11 Gráfica de comportamiento de Kitoscell® en diferentes concentraciones posterior a su
administración por vía cutánea
140
Concentración (ng/mL)
Kitoscell es bien
absorbido después
de su aplicación
por vía tópica,
manteniendo una
respuesta de tipo
lineal; los valores
son directamente
proporcionales a la
dosis administrada
ANTIFIBRÓTICO ESPECÍFICO DE AMPLIO ESPECTRO
120
A
100
M
80
B
60
40
20
0
0
5
10
15
20
25
30
Tiempo (hr)
Fig. 12 Gráfica de excreción de Kitoscell® por vía renal en diferentes concentraciones posterior a su
administración por vía cutánea
Kitoscell®
traciones de Kitoscell® en sangre son de tipo
lineal u orden cero; es decir que los valores
plasmáticos son directamente proporcionales
a las dosis administradas e independientes del
género. (Figura 11)
Se encontró que la curva A (Gel al 8%), mantenía niveles adecuados en sangre por mas de 5
horas, por lo que pudimos extrapolar que una
dosificación 2 a 3 veces al día es suficiente para
mantener niveles terapéuticos por vía tópica
Los gráficos muestran claramente que el comportamiento farmacocinético de Kitoscell®, es
dosis dependiente, ya que tanto el área bajo la
curva como la concentración máxima son mayores con la dosis alta, y se reducen con la media y baja. El tiempo máximo fue similar para las
tres dosis evaluadas en el estudio. De manera
similar, la excreción en orina es mayor con las
dosis altas y decrece proporcionalmente conforme se reduce la dosis. (Figura 12)
En relación con la vida media de Kitoscell®,
se demostró que es idónea, puesto que se
mantienen en promedio concentraciones terapéuticamente adecuadas después de tres horas
de su administración. (Tabla 4)
En dos estudios, realizados por BabovicVuksanovic y colaboradores, se estudia la farmacocinética de Kitoscell® por vía oral en
niños y en adultos con neurofibromatosis 1 y
neurofibromas plexiformes. El objetivo primario del estudio fue comparar la equivalencia de
la dosis entre niños y adultos, así como identificar la dosis limitante por toxicidad.
Durante ambos estudios no se observó
toxicidad importante en ninguna de las etapas
del tratamiento. En estos estudios tampoco se
evidenció una dependencia de la edad en la disposición del medicamento y el perfil de toxicidad fue el mismo en niños comparado al de
los adultos.
Cicatrices Hipertróficas y Queloides
Eficacia Clínica y Seguridad de Kitoscell®
Es importante mencionar que las investigaciones ha registrado un claro paso hacia el
universo molecular, donde se generan muchas
de las señales que nos llevan a la identificación
de un importante número de padecimientos.
Así, desde esta nueva plataforma de análisis, los
investigadores de hoy realizan estudios contando con la ayuda de una nueva comprensión
en ese orden profundo de la función orgánica; que les permite identificar, definir y explicar que elementos moleculares intervienen y
mediante que mecanismos. Gracias a ellos, hoy
conocemos los factores de crecimiento y las
citocinas proinflamatorias, conocer cuáles son
sus receptores y cómo estimularles o inhibirles
para facilitar el manejo terapéutico de algunos
padecimientos. Hoy por hoy, el uso de agentes
terapéuticos como las terapias biotecnológicas
o los inhibidores de ciertas cinasas, comienza a
ser una constante el la terapéutica moderna.
Sujetos
Baja
Media
Alta
C01
C02
C03
C04
C05
C06
D01
D02
D03
D04
D05
D06
2.352
3.103
5.680
1.413
3.460
8.854
2.509
1.870
2.230
2.135
3.421
2.840
3.345
4.068
1.858
1.672
3.421
1.980
2.334
1.771
2.334
2.334
2.688
2.230
2.840
2.530
3.272
1.682
4.493
2.298
9.711
2.150
2.370
2.062
2.281
1.942
Promedios
3.322
2.503
3.136
Global 3.136
Tabla 4 Vida Media de Kitoscell® evaluando tres diferentes dosis aplicadas por vía cutánea
27
28
Estudios
efectuados han
mostrado que
Kitoscell® tiene
gran tolerancia
por los pacientes
y produce
relativamente
pocos efectos
colaterales
ANTIFIBRÓTICO ESPECÍFICO DE AMPLIO ESPECTRO
Hoy, más que nunca comprendemos que
prevenir, biomodular o inhibir el desarrollo
mismo de una enfermedad, es un enfoque
mas racional que nos ofrece un balance
costo-beneficio mas adecuado que no es
comparable con el costo que representa
tener que abordarla una vez que se establece y progresa.
Es por ello que varias de las investigaciones
tendientes a esclarecer los mecanismo básicos
o moleculares del efecto terapéutico o clínico
de Kitoscell® han mostrado consistentemente
un patrón común, es decir que incluye a los
mediadores proteicos celulares denominados
citocinas, las cuales al NO ser biomoduladas
en forma adecuada son comunes o están involucradas en un importante número de padecimientos.
Los trabajos clínicos realizados mundialmente con Kitoscell® se han enfocado a diversos campos de la medicina como; Fibrosis
Pulmonar Idiopática, Cirrosis Hepática, Neurofibromatosis, Fibrosis Renal, etc, en todos
estos padecimientos la clave para el desarrollo
de la enfermedad es la fibrosis excesiva.
Seguridad de Kitoscell®
Archivos de ensayos clínicos y de laboratorios de farmacología en animales, así como
datos de seguridad toxicológica, indican que
Kitoscell® es bien tolerada por pacientes y
produce relativamente pocos efectos colaterales. La frecuencia de efectos secundarios
indeseables fue realmente baja y con efectos
ligeros (mareo ocasional, náusea y dermatitis
por fotosensibilidad). Más de 900 personas han
participado en los estudios Fase I a III de la
investigación clínica, bajo las reglas y protocolos establecidos por la FDA para un nuevo
fármaco.
En varios estudios se han tratado continuamente alrededor de doscientos pacientes con
Kitoscell® oral por más de un año, reportando
efectos secundarios de poca importancia clínica que no han ameritado la suspensión o retiro
del tratamiento, lo que asegura la inocuidad de
Kitoscell®.
Tolerancia Subaguda de Kitoscell®
en Humanos
Schmidt RM, Nodine JH y colaboradores
realizaron un estudio en humanos administrando dosis repetidas que se fueron incrementando cada 3 días iniciando con dosis de 300 mg, y
subiendo a 600 mg, 900mg, 1,200 mg, 1,800 mg
y 2,400 mg. Las reacciones indeseables observadas con la administración del fármaco a dosis
mayores de 600 mg se describieron como malestar estomacal y cansancio. Estas reacciones
fueron toleradas hasta dosis de 1,200 mg, pero
a dosis de 1,800 a 2,400 mg, algunos de los
participantes manifestaron vómitos, cansancio,
rash y palpitaciones. Estos efectos desaparecieron al reducir la dosis nuevamente.
En otro estudio, en este caso doble ciego,
comparado con placebo, con pacientes de origen japonés y diagnóstico de FPI, Azuma y co-
Kitoscell®
laboradores no encontraron diferencias en relación a seguridad al comparar sus resultados con
estudios previos, sus hallazgos fueron consistentes con reportes previos de otros investigadores, donde los principales efectos secundarios
fueron predominantemente: la fotosensibilidad
y las molestias gastrointestinales. En el estudio
de Azuma la principal razón para suspender la participación en el estudio en el grupo Kitoscell®, fue
también la fotosensibilidad, mientras que en el
grupo placebo, fue la exacerbación de la enfermedad.
Conclusiones
Una cicatriz, constituye una forma natural
de nuestro organismo de sanar y reemplazar
la piel perdida o dañada; generalmente esta
cicatriz esta compuesta de tejido fibroso. Las
cicatrices pueden formarse por razones tan variadas como diferentes, entre ellas: infecciones,
cirugía, lesiones por traumatismos o por inflamación de tejidos en los que hay solución de
continuidad de la piel.
Las cicatrices pueden aparecer en cualquier
parte del cuerpo y su conformación puede variar de múltiples formas, plana, grumosa, hundida, coloreada y puede ser dolorosa o retráctil.
Su aspecto final depende de muchos factores,
entre otros: tipo de piel, ubicación, dirección de
la herida, tipo de lesión, edad de la persona, tipo
de actividad que desarrolla y estado nutricional.
La atención profesional médica de una cicatriz anormal tiene varias funciones, por lo
Cicatrices Hipertróficas y Queloides
general, obedece a razones tanto de tipo estético como por razones de tipo funcional.
No obstante, la eliminación de la cicatriz no es
cosa fácil, especialmente cuando el proceso cicatricial sale de lo normal, pues las estadísticas
demuestran que pueden ser rebeldes al o los
tratamientos y que muchas veces se perpetúan,
como es el caso de las cicatrices queloides. Dicho de otra manera, la cura no es simple, y la
posibilidad de recurrencia es frecuente en estos casos.
Kitoscell®, es 5-metil-1- fenil-2-[1H]-piridona, un compuesto conocido desde hace
tiempo, pero ahora con el conocimiento de
su mecanismo básico de acción esta tomando
un papel muy importante en la biomodulación
de procesos donde la fibrosis exagerada es la
piedra angular del proceso morboso, procesos
inflamatorios y la excesiva formación de radicales libres, ya que ejerce una acción a través
de efectos antifibróticos, antiinflamatorios y
antioxidantes.
Estos procesos cuando se encuentran exacerbados inciden en forma directa en el desarrollo fisiopatológico de varias enfermedades, por lo que los resultados de los trabajos
clínicos son mas que alentadores, ya que han
mostrado que Kitoscell® es un fármaco que
mejora las alteraciones debidas al exceso de
fibrosis en los tejidos comprometidos y con
la gran ventaja de que los efectos secundarios
que pueden provocar son muy leves y ocasionales, además de que ofrecen al medico y al
paciente un costo-beneficio sobresaliente.
29
30
ANTIFIBRÓTICO ESPECÍFICO DE AMPLIO ESPECTRO
Siglas y Abreviaturas
βFgF
EGF
ETA/ETB
FDA
FGF
FPI
IFN-γ
IGF
IL
MMPs
NF-kB
PC-I, PC-III
PDGF
TGF
TGF-β
TNF-α
Factor básico de crecimiento de fibroblastos.
Factor epidérmico de crecimiento.
Receptores de la endoltelina.
Food and Drug Administration.
Factor de crecimiento de fibroblastos.
Fibrosis Pulmonar Idiopática.
Interferón gamma.
Factor de crecimiento de tipo insulínico.
Interleucinas.
Metaloproteínasas de la matriz.
Factores de transcripción.
Procolágena I y III.
Factor de crecimiento derivado de plaquetas.
Factor transformador de crecimiento.
Factor transformador de crecimiento beta.
Factor de necrosis tumoral alfa.
(Liberado por los macrófagos).
VEGF Factor de crecimiento vascular endotelial.
Citocinas (Hormonas Tisulares)
TGF-β; PDGF; βFGF; EGF; TNF-α.
Cascadas de Compuestos Bioquímicos
Liberados Después del Daño Celular
Ciclo-oxigenasas; Prostaglandinas; Histamina;
Bradicinina.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE
KITOSCELL® (anti- TNF-α, anti TGF β)
1.Inhibe la síntesis excesiva de concentraciones
de TNF-α y TGF β
2.Inhibe la liberación excesiva de TNF-α
y TGF β por las células.
3. Bloquea los efectos tóxicos de TNF-α
en la circulación y en las células.
Bibliografía
Cicatrices Hipertróficas y Queloides
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31
32
ANTIFIBRÓTICO ESPECÍFICO DE AMPLIO ESPECTRO
Basal:Inicio: 5 Meses Cicatriz: 10 x 2 x 0.6 cm Vancouver: 11
Evaluación: 7° mes Cicatriz: 7 x 1 x 0.1 cm Vancouver: 4
Fig. 13 Paciente de 7 años de edad, con cicatrices por
quemadura por fuego de 2º y 3er grado, con 5 meses de
evolución al inicio del tratamiento. a) Cicatriz en cuello
evaluada con 11 según la escala de Vancouver.
b) Mismo paciente 7 meses después del tratamiento con
Kitoscell®, la escala de Vancouver se evalúa con 4.
Cortesía: Dr. Ariel Miranda y del Dr. David Medina; Unidad de
Niños Quemados, Hospital Civil de Guadalajara.
Basal:Inicio: 5 Meses Cicatriz: 6 x 3.5 x 0.3 cm Vancouver: 10
Evaluación: 7° mes Cicatriz: 4 x 1.5 x 0.05 cm Vancouver: 4
Fig. 14 Paciente de 7 años de edad, con cicatrices por
quemadura por fuego de 2º y 3er grado, con 5 meses de
evolución al inicio del tratamiento. a) Cicatriz en hombro
evaluada con 10 según la escala de Vancouver.
b) Mismo paciente 7 meses después del tratamiento con
Kitoscell®, la escala de Vancouver se evalúa con 4.
Cortesía: Dr. Ariel Miranda y del Dr. David Medina; Unidad
de Niños Quemados, Hospital Civil de Guadalajara.
Cicatrices Hipertróficas y Queloides
Basal:Inicio: 6 Meses Cicatriz: 10 x 1 x 0.4cm Vancouver: 12
33
Evaluación: 4 meses Cicatriz: 8 x 0.6 x 0.2 cm Vancouver: 6
Fig. 15 Paciente de 2 años de edad, con cicatrices por
escaldadura 2º grado profundo, con 6 meses de evolución al
inicio del tratamiento. a) Cicatriz en muslo evaluada con 12 según
la escala de Vancouver. b) Mismo paciente 4 meses después del
tratamiento con Kitoscell®, la escala de Vancouver se evalúa
con 6. Cortesía: Dr. Ariel Miranda y del Dr. David Medina;
Unidad de Niños Quemados, Hospital Civil de Guadalajara.
Basal:Inicio: 3 años
Evaluación: 2 meses
Fig. 16 Paciente de 24 años de edad, con cicatrices por
escaldadura 2º grado profundo, con 12 meses de evolución al
inicio del tratamiento. a) Cicatriz en cara antes del tratamiento,
b) Mismo paciente 2 meses después del tratamiento con
Kitoscell®. Cortesía Dr. Federico Juárez, Hospital ángeles
de Torreón.
34
ANTIFIBRÓTICO ESPECÍFICO DE AMPLIO ESPECTRO
Basal:Dureza: ++++
Fig. 17Paciente de 36 años de edad, con cicatriz queloide por
aplicación de vacuna, con 26 años de evolución al inicio del
tratamiento. a) Cicatriz en hombro antes del tratamiento con Dureza
Basal:Dureza: ++++
Fig. 18 Paciente de 29 años de edad, con cicatriz queloide
secundarias a lesiones de acné y por tratamiento ablactivo con
láser CO2, con 5 años de evolución al inicio del tratamiento.
a) Cicatriz en región esternal antes del tratamiento con Dureza
Evaluación: 16 semanas Dureza: +
++++, b) Mismo paciente 16 semanas después del tratamiento con
Kitoscell®, Dureza +. Cortesía: Dr. Julio Enríquez; Servicio de
Cirugía Dermatológica, Hospital Dermatológico Pascua.
Evaluación: 13 semanas Dureza: ++
++++, b) Mismo paciente 13 semanas después del tratamiento
con Kitoscell®, Dureza + +. Cortesía: Dr. Julio Enríquez; Servicio
de Cirugía Dermatológica, Hospital Dermatológico Pascua.
Cicatrices Hipertróficas y Queloides
Fig. 19 Paciente de 10 años de edad, con cicatrices por
quemadura por fuego de 2o y 3er grado, con 8 meses de
evolución al inicio del tratamiento. a) Cicatriz en cuello evaluada
con 10 según la escala de Vancouver. b) Mismo paciente 6
Fig. 20 Paciente de 12 años de edad, con cicatrices por
quemadura por fuego de 2o y 3er grado, con 11 meses de
evolución al inicio del tratamiento. a) Cicatriz en antebrazo
evaluada con 9 según la escala de Vancouver. b) Mismo paciente
35
meses después del tratamiento con Kitoscell®, la escala
de Vancouver se evalúa con 5. Cortesía: Dr. Ariel Miranda
y del Dr. David Medina; Unidad de Niños Quemados,
Hospital Civil de Guadalajara.
6 meses después del tratamiento con Kitoscell®, la escala
de Vancouver se evalúa con 5. Cortesía: Dr. Ariel Miranda
y del Dr. David Medina; Unidad de Niños Quemados,
Hospital Civil de Guadalajara.
36
ANTIFIBRÓTICO ESPECÍFICO DE AMPLIO ESPECTRO
Fig. 21 Paciente de 8 años de edad, con cicatrices por
escaldadura de 2º y 3er grado, con 6 meses de evolución al
inicio del tratamiento. a) Cicatriz en cara evaluada con 13 según
la escala de Vancouver. b) Mismo paciente 6 meses después del
tratamiento con Kitoscell®, Este paciente fue sometido a cirugía
para disminuir el tamaño de la cicatriz en la mejilla izquierda a
los 4 meses de tratamiento, no se había presentado “rebote”
cicatrizal, escala de Vancouver se evalúa con 6 a los 6 meses.
Cortesía: Dr. Ariel Miranda y del Dr. David Medina; Unidad de
Niños Quemados, Hospital Civil de Guadalajara.
Fig. 22 Paciente de 7 años de edad, con cicatrices por
escaldadura de 2º y 3er grado, con 5 meses de evolución al inicio
del tratamiento. a) Cicatriz en tórax evaluada con 10 según la
escala de Vancouver.
b) Mismo paciente 7 meses después del tratamiento con
Kitoscell®, la escala de Vancouver se evalúa con 4. Cortesía:
Dr. Ariel Miranda y del Dr. David Medina; Unidad de Niños
Quemados, Hospital Civil de Guadalajara.
IPP Kitoscell®
Cicatrices Hipertróficas y Queloides
INFORMACIÓN DEL PRODUCTO
KITOSCELL®
Agente antifibrótico específico.
Gel
Forma Farmacéutica y Formulación:
Cada 100 gramos contiene:
5-metil-1-fenil-2-[1H]-piridona
Excipiente,c.b.p.
8 gr.
100 gr.
Indicaciones Terapéuticas:
Kitoscell® gel está indicado para el tratamiento de cicatrices hipertróficas y de cicatrices queloides.
Farmacocinética y Farmacodinamia:
El principio activo de Kitoscell® gel es 5-metil-1-fenil-2-[1H]-piridona, una molécula química
sintética, no peptídica, pequeña, que actúa como regulador selectivo de citocinas por lo que tiene
importantes propiedades antifibróticas.
Kitoscell® gel previene la formación de lesiones fibróticas, disminuye el avance de lesiones
fibróticas prexistentes, y remueve las lesiones fibróticas, debido a que Kitoscell® tiene como mecanismo de acción, el ser un potente inhibidor contra la acción específica de las citocinas humanas
(TGF-β1, TNF-α PDGF. bFGF, EGF) las cuales son directamente responsables de la excesiva proliferación de fibroblastos y de la biomodulación de la cicatrización.
Por ser una molécula no proteica no hay evidencia de formación de anticuerpos en contra de
ésta, con ello se tiene una mínima posibilidad de crear algúna reacción inmunogénica.
Estudios farmacocinéticos han demostrado que Kitoscell® puede alcanzar fácilmente los tejidos cuando se administra por vía oral o tópica.
En presentación de gel Kitoscell®, penetra eficazmente hasta llegar a los estratos profundos
de la piel. Kitoscell® gel no se acumula, aún administrada por periodos prolongados de tiempo.
Contraindicaciones:
Kitoscell® gel esta contraindicado en pacientes hipersensibles a los componentes de la fórmula.
Precauciones Generales:
Exclusivamente para uso externo.
Restricciones de Uso Durante el Embarazo y la Lactancia:
No hay experiencia en el uso de Kitoscell® gel en mujeres embarazadas o durante la lactancia,
por tal motivo su uso en estos periodos deberá estar bajo el criterio del médico tratante.
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38
ANTIFIBRÓTICO ESPECÍFICO DE AMPLIO ESPECTRO
Reacciones Secundarias y Adversas:
Kitoscell® gel es bien tolerado y tiene pocos efectos colaterales. La incidencia de efectos
adversos es relativamente baja. A dosis terapéuticas, ocasionalmente se han reportado datos de
dermatitis por contacto y foto-sensibilidad, que suelen desaparecer al reducir la dosis o suspender el medicamento.
Interacciones Medicamentosas y de otro Género:
No se tienen reportes de interacciones con otros fármacos u otras formas de interacción.
Alteraciones en los Resultados de pruebas
de Laboratorio:
No hay reportes de que Kitoscell® altere pruebas de laboratorio.
Precauciones en Relacion con efectos de
Carcenogénesis, Mutagénesis, Teratogénesis y sobre Fertilidad:
De acuerdo con la información disponible Kitoscell® no es considerado carcinogénico o mutagénico de acuerdo a la prueba de Ames.
No existen datos que indiquen que pudiera afectar la capacidad de reproducción
Dosis y Vía de Administración:
Aplicar dos a tres veces al día con un masaje suave, previo aseo de la zona.
Manifestaciones y Manejo de Sobredosis o
Ingesta Accidental:
No se han reportado efectos sistémicos secundarios a sobredosis tópica.
Presentación:
Tubo de 30 gr.
Tubo de 60 gr.
Tubo de 90 gr.
Recomendaciones sobre Almacenamiento:
Consérvese en un lugar fresco y seco
Leyenda de Protección:
Se recomienda no exponerse directamente al sol después de su aplicación
No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos
Su venta requiere receta médica
Hecho en México para Medifarma S.A. de C.V.
Bajo Licencia de:
Cell Therapy and Technology ,S.A. de C.V.
Distribuido por:
Cell Pharma , S. de R.L. de C.V.
AVS.SSA.04/06/2008
Prolongación División del Norte, Nº 4280 Col. Nueva Oriental
Coapa. Del. Tlalpan C.P. 14300, México D.F.