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2015
Complexo Hospitalario de
Pontevedra
Alba Velo García
[ OPIOIDES NEBULIZADOS: MANEJO SINTOMÁTICO DE LA DISNEA
EN LA INSUFICIENCIA CARDÍACA TERMINAL]
Opioides nebulizados: manejo sintomático de la disnea en la insuficiencia cardíaca terminal
ÍNDICE DE CONTENIDOS
1.
INTRODUCCIÓN ................................................................................................................... 3
2.
ANTECEDENTES .................................................................................................................. 3
3.
HIPÓTESIS Y OBEJTIVOS .................................................................................................... 4
4.
METODOLOGÍA. ................................................................................................................... 4
4.1.
Población del estudio ............................................................................................................ 4
4.2.
Diseño y descripción de intervenciones. ............................................................................... 5
4.3.
Plan de análisis estadístico.................................................................................................... 5
5.
CUMPLIMIENTO DE NORMAS ÉTICAS Y LEGALES. ...................................................... 6
6.
PLAN DE TRABAJO Y CRONOGRAMA. ............................................................................. 6
6.1.
Fase previa (Diciembre-Mayo 2015)..................................................................................... 6
6.2.
Fase de ejecución o desarrollo del ensayo clínico (Junio-Diciembre 2015). .......................... 6
6.3.
Fase de obtención y análisis de resultados (Enero 2016-Marzo 2016). .................................. 6
7.
7.1.
ANEXOS Y TABLAS .............................................................................................................. 7
ANEXO 1: ........................................................................................................................... 7
CLASIFICACIÓN FUNCIONAL NYHA (New York Heart Association) ........................................ 7
7.2.
ANEXO 2: ........................................................................................................................... 8
ESCALA VISUAL ANALÓGICA (EVA) ASOCIADA A ESCALA NUMÉRICA DE 0 A 10.......... 8
7.3.
ANEXO 3: ........................................................................................................................... 9
ESCALA BORG CR10 ................................................................................................................... 9
7.4.
ANEXO 4: ......................................................................................................................... 10
CONSENTIMIENTO INFORMADO ........................................................................................... 10
7.5.
ANEXO 5: ......................................................................................................................... 11
ORGANIZACIÓN DE LOS GRUPOS ......................................................................................... 11
7.6.
TABLA 1:........................................................................................................................... 12
Criterios de insuficiencia cardíaca en fase terminal de la National Hospice Organization (NHO)
(Adaptado de Fox et al) (6) ........................................................................................................... 12
7.7.
TABLA 2:........................................................................................................................... 13
VENTAJAS Y DESVENTAJAS DEL USO DE LA VÍA NEBULIZADA (12) .............................. 13
7.8.
TABLA 3:........................................................................................................................... 14
RESUMEN DE ESTUDIOS QUE EVALUAN OPIODES INHALADOS PARA EL
TRATAMIENTO DE LA DISNEA O DOLOR (15) ...................................................................... 14
8.
BIBLIOGRAFÍA. .................................................................................................................. 16
2
Opioides nebulizados: manejo sintomático de la disnea en la insuficiencia cardíaca terminal
1. INTRODUCCIÓN
La disnea es un síntoma muy prevalente en los pacientes en situación terminal, siendo una de las
causas principales de angustia y claudicación tanto para el paciente como el cuidador. En su
abordaje terapéutico se emplean opioides como principal terapia, así como el oxígeno, las
benzodiacepinas y coadyuvantes no farmacológicos.
En la insuficiencia cardíaca terminal, uno de los principales síntomas es la disnea. Clásicamente
se emplean los opioides, especialmente la morfina por vía oral para su abordaje. En la actualidad el
manejo de los opioides nebulizados ha demostrado efectividad en la disnea por otras etiologías por
lo que con el presente estudio pretendemos analizar si comporta beneficio el empleo de la morfina
nebulizada y/o el fentanilo nebulizado para el abordaje de la disnea en el subgrupo de pacientes con
insuficiencia cardíaca terminal.
2. ANTECEDENTES
La prevalencia, incidencia y mortalidad de la insuficiencia cardíaca (IC) ha ido en aumento en
los últimos años (1). Aunque en las últimas décadas se ha conseguido un discreto aumento del
tiempo de supervivencia, la optimización del tratamiento médico sólo consigue retardar la
evolución pero no evita la progresión de la enfermedad ni el desenlace fatal (2). Algunos estudios
epidemiológicos han comparado la mortalidad por IC con la mortalidad por cáncer encontrándose
una mayor mortalidad a los 3 y 5 años que las defunciones por cánceres de mama, próstata, colon y
cérvix (3).
Cuando se analizan los tipos de fallecimiento por IC cardíaca, un 40% son atribuidas a la fase
terminal de dicha entidad (4). La identificación de la IC terminal, sin embargo, comporta un reto en
sí mismo tanto para los familiares como para el personal sociosanitario. Por dicho motivo terminan
realizándose en muchas ocasiones intervenciones terapéuticas que podríamos considerar agresivas y
se retrasa el inicio de medidas paliativas de soporte que cubren las necesidades físicas, psicosociales y espirituales del paciente en este estadio final de la enfermedad (5).
En IC los criterios de terminalidad más utilizados son los de la National Hospice Organization
(NHO), definidos para seleccionar a pacientes con una supervivencia esperada de < 6 meses (6)
(tabla 1). Estos criterios se consideran bastante restrictivos y poco sensibles sobre todo en el caso de
la población anciana, en los que el tratamiento sintomático aportará más beneficio que otros
tratamientos más agresivos (7). También se han propuesto como criterios para el ingreso en
programas de cuidados paliativos una situación clínica de bajo gasto cardiaco con cifras de sodio <
134 mmol/l o de creatinina > 2 mg/dl (8). Otros autores (9) han establecido como criterios para
estos programas la ausencia de indicación o rechazo de tratamientos avanzados.
El perfil habitual es un paciente en clase funcional IV de la NYHA (anexo 1), con mala
respuesta al tratamiento convencional, en el que no está indicado el trasplante cardíaco, con
deterioro importante de la calidad de vida, gran malestar y continuas hospitalizaciones en los meses
previos (10). La disnea (80%) y el dolor (40%) son los síntomas más frecuentes en estos pacientes,
junto con la inquietud, la anorexia y las molestias digestivas. Varios estudios han mostrado que el
malestar y el estrés de estos pacientes incluso pueden llegar a ser peores que en los pacientes con
cáncer (3).
La disnea es un síntoma muy prevalente en los pacientes con IC en situación terminal, siendo
una de las causas principales de angustia y claudicación tanto para el paciente como el cuidador.
Los opioides han demostrado su eficacia para el control de la disnea, seleccionándose habitualmente
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Opioides nebulizados: manejo sintomático de la disnea en la insuficiencia cardíaca terminal
en las guías de práctica clínica la morfina tanto por vía oral como por vía subcutánea (10).
Se desconoce el mecanismo exacto de acción por el cual los opioides son efectivos en la disnea.
Parece que los efectos cardiovasculares de los mismos podrían ser el principal agente a la hora de
paliar dicho síntoma (11) gracias a la inducción de vasodilatación periférica, reducción de
resistencias vasculares periféricas y la inhibición de la respuesta de los barorreceptores.
El empleo de opioides nebulizados en la disnea ha tenido instauración progresiva en los últimos
años. Esta vía ha progresado en su aceptación y se ha venido empleando cada vez con mayor
frecuencia, sobre todo en el ámbito domiciliario. Un efecto directo sobre barorreceptores y
receptores nociceptivos ha sido propuesto como principal mecanismo de acción. Las ventajas y
desventajas de dicha vía frente a la administración sistémica se exponen en la tabla 2 (12). Los
opioides más utilizados por esta vía son: la morfina y la diamorfina. El fentanilo también se ha
empleado, observándose un menor desarrollo de broncoespasmo. Existen reportes en los cuales se
han utilizado M6G, codeína e hidromorfona. Para el uso actual de los opioides por vía nebulizada
no existe consenso acerca de cuál debe ser la dosis inicial, dosis de mantenimiento, cómo se titulan,
o por cuánto tiempo se pueden utilizar manteniendo un efecto terapéutico (13). Se han publicado
estudios acerca de su utilidad aislada y frente a opioides por otras vías con resultados
contradictorios (Tabla 3, 15). Los estudios en este campo están focalizados en enfermedad
pulmonar neoplásica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica siendo escasas las evidencias
acerca de la insuficiencia cardíaca terminal (Tabla 3).
3. HIPÓTESIS Y OBEJTIVOS
Con el presente estudio se pretende analizar la eficacia de los opioides nebulizados en el control
de la disnea en pacientes con insuficiencia cardíaca terminal. Se estudiará el efecto de la morfina y
del fentanilo nebulizado a bajas dosis, empleando posologías ya establecidas en otras series (ver
diseño y descripción de intervenciones). Como objetivo principal se analizará la mejoría
sintomática a los 5 minutos de la administración y a la hora, catalogada mediante la escala visual
analógica (EVA) asociada a escala numérica de 0 a 10 (Anexo 2) y la escala BORG CR10 (Anexo
3). Como objetivo secundario se comparará su utilidad en empleo aislado frente a uso combinado
con otros opioides por vía oral.
4. METODOLOGÍA.
4.1. Población del estudio
Se seleccionarán a pacientes diagnosticados de insuficiencia cardíaca terminal en CCEE de
Cardiología-Monográfica de Insuficiencia Cardíaca del Complexo Hospitalario de Pontevedra
(población de referencia 222.213). Para ello se emplearán los criterios de la NHO implementados
con criterios clínicos. Se incluirán en el estudio pacientes con tratamiento opiáceo por otras vías
distintas a la nebulizada en el momento del diagnóstico. Se excluirá a pacientes con incapacidad
para la colaboración por deterioro cognitivo, patologías neurológicas concomitantes u otras que
impidan la valoración subjetiva de síntomas por parte del paciente. Se excluirán pacientes con
patología pleuropulmonar crónica tal como: neoplasias, EPOC, intersticiopatías u otras que
impliquen disnea de otras etiologías. También se descartarán patologías neuromusculares tales
como esclerosis lateral amiotrófica u otras que comporten funcionalidad pulmonar reducida y por
tanto impliquen disnea de otras causas.
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Opioides nebulizados: manejo sintomático de la disnea en la insuficiencia cardíaca terminal
4.2. Diseño y descripción de intervenciones.
Se seleccionarán mediante muestreo consecutivo nuevos diagnósticos de insuficiencia cardíaca
terminal desde el inicio del estudio hasta completar una n suficiente (ver plan de análisis
estadístico). Se realizará un estudio a doble ciego.
Se dividirá a los pacientes en los siguientes grupos: pacientes ya a tratamiento con opioides por
otras vías distinta a la nebulizada y pacientes sin tratamiento con opioides.
En ambos grupos se generará una subdivisión de casos y controles. A los casos se les
proporcionará un nebulizador con instrucciones para su manejo y limpieza. Dentro del grupo casos
se generará una segunda subdivisión entre los pacientes a los que se le administrará fentanilo
nebulizado y los pacientes a los que se le administrará morfina nebulizada realizando una
asignación aleatoria de los mismos. La dosis de morfina nebulizada proporcionada será de 20mg de
morfina sulfato y la dosis de fentanilo de 200 microgramos de fentanilo citrato, puesto que son las
dosis mínimas que han demostrado mayor efectividad en la mejoría de la disnea en las diferentes
series/ensayos/reportes de caso (Tabla 3). A los controles se le pautarán nebulizaciones con 2cc de
suero salino fisiológico. El organigrama de la distribución de grupos se muestra en el Anexo 5.
Se realizarán las siguientes mediciones:
Escala visual analógica (EVA) y escala BORG CR10 basal del paciente.
Escala visual analógica (EVA) y escala BORG CR10 del paciente tras la administración del
tratamiento/placebo a los 5 minutos.
Escala visual analógica (EVA) y escala BORG CR10 del paciente tras la administración del
tratamiento/placebo a la hora.
4.3. Plan de análisis estadístico.
Se calculará el tamaño de muestra (n) suficiente para la realización del estudio teniendo en
cuenta las posibles pérdidas y que se trata de un estudio de contraste de hipótesis en el que se
considerará como significativo la obtención de una p<0.05.
Se volcarán los datos obtenidos a la base estadística SPSS versión 17.0. Para el análisis
estadístico. Para el análisis estadístico se emplearán las pruebas de chi-cuadrado o Fisher para
variables categóricas. Las variables con significación estadística en el análisis univariante se
incluirán en análisis de regresión logística.
Se realizarán los siguientes análisis:
Disnea basal del paciente: grupo a tratamiento previo con opioides vs no tratamiento previo.
Comparación disnea a los 5 minutos de administrar placebo/opioide vs disnea basal del
paciente.
En caso de mejoría estadísticamente significativa (p<0.05) de la disnea a los 5 minutos frente a
disnea basal con ambos tipos de opioide (morfina y fentanilo), comparación de ambos
subgrupos.
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Opioides nebulizados: manejo sintomático de la disnea en la insuficiencia cardíaca terminal
Comparación disnea a los 60 minutos de administrar placebo/opioide vs disnea basal del
paciente.
En caso de mejoría estadísticamente significativa (p<0.05) de la disnea a los 60 minutos frente a
disnea basal con ambos tipos de opioide (morfina y fentanilo), comparación de ambos
subgrupos.
5. CUMPLIMIENTO DE NORMAS ÉTICAS Y LEGALES.
Se redactará el protocolo del ensayo así como la documentación necesaria (inclusive el
consentimiento informado - Anexo 4) de acuerdo con el Real Decreto 561/1993.
Se presentará el diseño del estudio al Comité de Ética Asistencial del Complexo Hospitalario de
Pontevedra y tras su aprobación se presentará durante la fase previa del ensayo la documentación
pertinente a la Agencia Española del Medicamento para su aprobación.
6. PLAN DE TRABAJO Y CRONOGRAMA.
6.1. Fase previa (Diciembre-Mayo 2015).
Preparación de la documentación previa del estudio. Desarrollo del protocolo del ensayo y
sus anexos, manual del investigador y modelo de cuaderno de recogida de datos.
Diseño estadístico. Revisión por la Unidad de Garantía de Calidad.
Presentación y autorización del protocolo por el Comité Ético de Investigación Clínica
(CEIC).
Autorización de la Agencia Española del Medicamento (AEM).
6.2. Fase de ejecución o desarrollo del ensayo clínico (Junio-Diciembre
2015).
Distribución del material necesario para el estudio: consentimientos informados y hoja de
información para el paciente, manual de investigador y cuaderno de recogida de datos.
Inclusión de pacientes y recogida de datos.
6.3. Fase de obtención y análisis de resultados (Enero 2016-Marzo 2016).
Análisis estadístico de los datos.
Elaboración de la exposición de resultados.
Elaboración de la discusión.
Análisis de conclusiones.
Análisis de las limitaciones.
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7. ANEXOS Y TABLAS
7.1. ANEXO 1:
CLASIFICACIÓN FUNCIONAL NYHA (New York Heart Association)
Clase I: no limitación de la actividad física. La actividad ordinaria no ocasiona excesiva fatiga,
palpitaciones, disnea o dolor anginoso.
Clase II: ligera limitación de la actividad física. Confortables en reposo. La actividad ordinaria
ocasiona fatiga, palpitaciones, disnea o dolor anginoso.
Clase III: marcada limitación de la actividad física. Confortables en reposo. Actividad física menor
que la ordinaria ocasiona fatiga, palpitaciones, disnea o dolor anginoso.
Clase IV: incapacidad para llevar a cabo cualquier actividad física sin disconfort. Los síntomas de
insuficiencia cardíaca o de síndrome anginoso pueden estar presentes incluso en reposo. Si se
realiza cualquier actividad física, el disconfort aumenta.
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Opioides nebulizados: manejo sintomático de la disnea en la insuficiencia cardíaca terminal
7.2. ANEXO 2:
ESCALA VISUAL ANALÓGICA (EVA) ASOCIADA A ESCALA
NUMÉRICA DE 0 A 10
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7.3. ANEXO 3:
ESCALA BORG CR10
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Opioides nebulizados: manejo sintomático de la disnea en la insuficiencia cardíaca terminal
7.4. ANEXO 4:
CONSENTIMIENTO INFORMADO
OPIODES NEBULIZADOS: MANEJO SINTOMÁTICO DE LA DISNEA EN LA
INSUFICIENCIA CARDÍACA TERMINAL
Yo__________________________ con DNI _______________ certifico que:
He leído la hoja de información que se me ha entregado.
He podido hacer preguntas sobre el estudio.
He recibido suficiente información sobre el estudio por parte de _______________ (investigador).
Comprendo que mi participación es voluntaria.
Comprendo que puedo retirarme del estudio:
1. Cuando quiera.
2. Sin tener que dar explicaciones.
3. Sin que esto repercuta en mis cuidados médicos
Por ello presto libremente mi conformidad para participar en el ensayo.
Fecha:
Firma del participante:
10
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7.5. ANEXO 5:
ORGANIZACIÓN DE LOS GRUPOS
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7.6. TABLA 1:
Criterios de insuficiencia cardíaca en fase terminal de la National Hospice
Organization (NHO) (Adaptado de Fox et al) (6)
Clase funcional IV a pesar del empleo de tratamiento óptimo.
Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 20%.
Presencia de otros factores de mal pronóstico.
Arritmias no controlables con medicación.
Antecedentes de resucitación cardiopulmonar.
Antecedentes de síncopes.
Historia de embolias de origen cardíaco.
Infección por VIH.
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7.7. TABLA 2:
VENTAJAS Y DESVENTAJAS DEL USO DE LA VÍA NEBULIZADA (12)
VENTAJAS
DESVENTAJAS
- Menos efectos secundarios a nivel sistémico - Broncoespasmo.
(baja biodisponibilidad).
- Falta de datos acerca de: dosis inicial, dosis de
- Alivio de los síntomas más rápido que cuando mantenimiento, titulación, tiempo de utilización
se administra el opioide por vía oral.
para tener un efecto terapéutico.
- Los pacientes pueden manejar su disnea más - La biodisponibilidad del medicamento
fácilmente con nebulizaciones a necesidad y en nebulizado varía dependiendo del equipo
un ámbito domiciliario.
utilizado y el esfuerzo inspiratorio que pueda
realizar el paciente.
- Bajo costo de los medicamentos requeridos y
del envío del equipo a casa (buena alternativa
costo efectiva para el manejo de pacientes en
casa).
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7.8. TABLA 3:
RESUMEN DE ESTUDIOS QUE EVALUAN OPIODES INHALADOS
PARA EL TRATAMIENTO DE LA DISNEA O DOLOR (15)
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