Download Síndrome de Churg-Strauss

Capítulo 15: Síndrome de Churg-Strauss
Síndrome de Churg-Strauss
J.A. Castellano Cuesta(1), J. González Domínguez(2), A. García Manzanares(3).
(1)Sección de Reumatología. Hospital Arnau de Vilanova. Valencia. (2)Servicio de Reumatología. Hospital Clínico
Universitario San Cecilio. Granada. (3)Sección de Reumatología, Hospital de Torrevieja, Alicante.
CONCEPTO Y CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN
Tabla 1: Criterios de clasificación (American
College of Rheumatology, 1990)(3)
El síndrome de Churg-Strauss (SCS) también conocido con el nombre de Granulomatosis Alérgica es
una vasculitis necrotizante sistémica que afecta
vasos de pequeño calibre y, en menor proporción,
de mediano calibre. Fue descrito desde el punto de
vista histopatológico por primera vez, en 1951, por
Jacob Churg (1910-2005) y Lotte Strauss (19131985), anatomopatólogos del hospital Mount Sinai
de New York, donde trabajaron inicialmente bajo la
dirección de Paul Klemperer. En el artículo original
estos autores describen las tres lesiones histológicas típicas de la enfermedad(1): a) infiltración tisular de eosinófilos, b) formación de granulomas y c)
vasculitis necrotizante afectando vasos de pequeño y mediano tamaño. Once de los 13 pacientes
que describieron fueron estudiados post mortem y
todos tenían una enfermedad avanzada sin haber
recibido tratamiento. A pesar de ello, sólo en 10 de
los 13 pacientes se demostraron los tres hallazgos
patológicos característicos. Teniendo esto en cuenta, no es extraño que dicha tríada anatomopatológica tenga una baja sensibilidad diagnóstica, especialmente con la existencia actual de tratamientos
muy eficaces y realizando estudios histológicos
habitualmente limitados a biopsias de pequeño
tamaño. Diferentes trabajos ponen de manifiesto
que dicha tríada sólo se observa en la actualidad en
el 25% de los casos post mortem y en el 10%-15% de
los casos in vivo.
Para superar estas limitaciones, Lanham et al.,
en 1984, propusieron una combinación de datos
clínicos y patológicos como base del diagnóstico.
Definieron la enfermedad como la asociación de: a)
asma, b) eosinofilia (> 1,5x109/L; 1,500/μL) y c)
vasculitis sistémica afectando dos o más órganos
extrapulmonares(2). Estos criterios diagnósticos
fueron ampliamente aceptados, aunque su validez
y seguridad no fue demostrada en amplios estudios prospectivos. En algunas series retrospectivas
de pacientes se ha visto que su aplicación a la clínica tiene una buena sensibilidad y especificidad.
Sólo escasos pacientes quedarían falsamente
excluidos del diagnóstico al no presentar asma,
eosinofilia en el rango exigido (sobre todo si se han
empleado corticoides previamente) o en aquellos
• Historia de asma.
• Eosinofilia periférica superior al 10% o mayor de
1.500 células/mm3.
• Mono o polineuropatía, atribuible a vasculitis
sistémica.
• Infiltrados pulmonares radiológicos, migratorios o transitorios, atribuibles a vasculitis sistémica.
• Afectación de senos paranasales. Historia de
dolor agudo o crónico paranasal o velamiento
radiológico de senos paranasales.
• Eosinófilos extravasculares. Biopsia de arteria,
arteriola o vénula que muestra acumulación de
eosinófilos en áreas extravasculares.
Nota: La presencia de al menos 4 criterios confiere una
sensibilidad y especificidad diagnósticas del 85% y 99,7%
respectivamente. Es preciso recordar que estos criterios
de clasificación fueron diseñados para diferenciar el SCS
de otras vasculitis, pero no para diferenciarlo de enfermedades no vasculíticas. Los criterios no están ideados para
hacer el diagnóstico en un caso concreto.
en los que el proceso vasculítico se limita a un solo
órgano extrapulmonar. Hay que tener en cuenta
que existen formas limitadas de la enfermedad que
afectan un solo órgano y casos aislados que no presentan asma.
Posteriormente, el ACR (American College of
Rheumatology) en 1990, definió la enfermedad
mediante sus criterios de clasificación que son los
más aceptados en la actualidad (tabla 1)(3). La presencia de al menos 4 de los 6 criterios confirió una
sensibilidad y especificidad diagnósticas del 85% y
99,7% respectivamente en la población estudiada. Es
preciso recordar que estos criterios de clasificación
fueron diseñados para diferenciar el SCS de otras
vasculitis, pero no para diferenciarlo de enfermedades no vasculíticas. Estos criterios no están ideados
para hacer el diagnóstico en un caso concreto y su
validez no ha sido estudiada en otros grupos de
población. En alguna serie retrospectiva hasta el 39%
de los pacientes quedan sin diagnóstico mediante
los criterios del ACR. Algunos de estos casos no reú-
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Enfermedades reumáticas: Actualización SVR
ETIOPATOGENIA
nen los criterios diagnósticos al no observarse infiltrados pulmonares, alteraciones de los senos paranasales, neuropatía o una biopsia que muestre un
vaso sanguíneo con eosinófilos extravasculares.
En la Conferencia Consenso de Chapel Hill
(1994) se definió al SCS como una inflamación rica
en eosinófilos y granulomatosa del tracto respiratorio, y vasculitis necrotizante afectando vasos de
pequeño y mediano tamaño, asociada con asma y
eosinofilia(4). También parece una definición muy
poco sensible para realizar el diagnóstico en un
caso concreto, ya que la vasculitis necrotizante y
el infiltrado de eosinófilos del tracto respiratorio
sólo se observan en la mitad de los pacientes aproximadamente y la presencia de granulomas es
mucho más rara, no llegando al 20%.
Todos estos sistemas de clasificación tienen,
pues, importantes limitaciones, especialmente en
pacientes con formas leves o limitadas de la enfermedad, en casos atípicos o en pacientes tratados
previamente con corticoides, que modifican la
expresividad clínica de una forma rápida.
De este modo, para realizar el diagnóstico de
un caso concreto tendremos que hacer una minuciosa valoración clínica, analítica, de pruebas de
imagen, histopatológica y de exclusión de otras
enfermedades que pudieran remedar al SCS.
Clínicamente se caracteriza por la presencia de
asma, rinitis, sinusitis, infiltrados pulmonares,
neuropatía periférica, lesiones cutáneas, músculoesqueléticas, cardíacas, renales y digestivas.
Desde el punto de vista analítico por la presencia
de eosinofilia (mayor de 1.500 / mm3 o mayor del
10%), aumento de los niveles de Ig E y por la positividad de p-ANCA/anti-MPO en el 40% de los
casos. Desde el punto de vista histopatológico por
cualquiera de las tres alteraciones características
descritas por Churg y Strauss.
La etiología es desconocida y su patogenia multifactorial. Aunque se desconoce la causa exacta del SCS,
se cree que están involucrados factores genéticos
inmunoalérgicos (eosinófilos y linfocitos T-helper 2),
así como los anticuerpos anticitoplásmicos (pANCA/anti-MPO), presentes en el 40% de los pacientes. El papel etiológico directo de los inhibidores de
los leucotrienos es cada vez menos aceptado(9).
La enfermedad se ha asociado con la presencia
de HLA-DRB4(10), lo cual sugiere la existencia de un
factor genético, sin embargo, la agregación familiar
es excepcional.
La infiltración tisular de eosinófilos y la formación de granulomas parecen cruciales en la patogenia. El incremento de expresión de receptores 3
TRAIL y DDR 1 (Discoidin domain receptor 1) en la
superficie de los eosinófilos también parece ser de
suma importancia, ya que dichos receptores tienen
una función antiapoptótica, prolongando la vida
media de estas células(11, 12). El eosinófilo es una
célula que interviene en el proceso inflamatorio,
capaz de sintetizar mediadores lipídicos (leucotrienos, prostaglandinas), quimoquinas (eotaxinas), citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-) o inmunomoduladoras (IL-4, IL-5). La activación de los eosinófilos y la liberación de sus productos de degranulación son los principales responsables de muchas de
las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Así, la
liberación de la proteína catiónica de los eosinófilos,
de la proteína básica mayor y de la proteína-X es la
responsable de la cardiotoxicidad. Por su parte, la
liberación de neurotoxina puede contribuir al
desarrollo de neuropatía periférica. La eotaxina
incrementa las moléculas de adhesión ICAM-1 y
VCAM-1 y de este modo favorece la unión de los
eosinófilos a las células endoteliales activadas.
El papel de los ANCA en la patogenia de las
lesiones endoteliales vasculíticas también es
ampliamente aceptado.
Ciertas citoquinas producidas por los linfocitos Thelper 2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13) están incrementadas en la enfermedad activa y pueden activar a los eosinófilos así como guardar relación con el asma. Otros
estudios también implican a los linfocitos T-helper 1 en
los mecanismos de producción de la enfermedad.
Por otra parte, en ciertos modelos experimentales se ha observado que la autorreactividad de células T depende de células B. De este modo, podría
existir una disregulación de células B y T autorreactivas que inducirían a la hipereosinofilia y la presencia de ANCA, núcleo central de la etiopatogénesis de la enfermedad.
EPIDEMIOLOGÍA
Es una enfermedad rara con una incidencia aproximada de 1-4 casos por millón de habitantes / año y
una prevalencia de 7-14 casos por millón(5). En
algunas series es algo más frecuente en mujeres
(3:2) y en otras no hay diferencia sustancial en
cuanto al género. Suele aparecer entre la tercera y
quinta décadas de la vida (edad media 45 años,
rango 2-85 años). Su presentación es infrecuente en
mayores de 65 años y en niños(6). En nuestro país
las series más amplias son la del grupo de Solans y
col., de Barcelona, con 32 pacientes(7) y la de Ríos
Blanco y col., de Madrid, con 16 pacientes(8).
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Capítulo 15: Síndrome de Churg-Strauss
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
dido inicialmente con la artritis reumatoide (AR).
También se ha descrito algún caso aislado de miositis comprobada histológicamente.
Clásicamente se describe la evolución de la enfermedad a lo largo de tres fases clínicas sucesivas: un primer estadio prodrómico en el que predominan las
manifestaciones alérgicas (rinitis, asma, pólipos
nasales, alergia a fármacos -antibióticos fundamentalmente-, alergia alimentaria, al polvo o al polen),
un segundo estadio que cursa con hipereosinofilia
sanguínea e infiltrados tisulares de eosinófilos
(neumonía eosinófila de Löffler, infiltración miocárdica y gastroenteritis eosinofílica) y un tercer estadio de vasculitis sistémica con afectación de diferentes órganos (sobre todo piel, sistema nervioso
periférico y riñones).
En la actualidad se han descrito dos fenotipos
diferentes de la enfermedad dependiendo de la
presencia o ausencia de ANCA. Los pacientes ANCA
positivos suelen presentar mayor frecuencia de
manifestaciones constitucionales, sinusitis, glomerulonefritis, hemorragia alveolar, púrpura cutánea,
mononeuritis múltiple, afectación del sistema nervioso central y presencia de vasculitis en las muestras de biopsia, mientras que en los ANCA negativos es más frecuente la fiebre, pericarditis, cardiomiopatía, infiltrados pulmonares, derrame pleural
y livedo reticularis(13).
Las manifestaciones clínicas fundamentales del
SCS son las siguientes(2, 7, 8, 14, 15, 16, 17):
Alteraciones ORL
Se presentan en el 75% de los casos. La rinitis alérgica aparece en el 65% de los pacientes y precede en
varios años al asma. Los pólipos nasales se observan
en el 25% de los casos y la sinusitis en el 60%. Más
raramente pueden aparecer úlceras orales, secreción
a través del conducto auditivo externo, infiltración
eosinofílica de la mastoides y oído medio, hipoacusia neurosensorial grave, vértigo central o periférico,
parálisis de las cuerdas vocales con disfonía, parálisis facial o crecimiento parotídeo.
Asma
Se presenta casi en el 100% de los casos; suele
ser grave, con frecuentes estatus asmáticos, corticodependiente e incluso corticorresistente.
Habitualmente, precede a la sintomatología vasculítica durante varios años (2 meses a 30 años,
media 9 años), pero en la mitad de los casos es
de inicio reciente (menos de 6 meses). Se han
descrito casos aislados en los que el asma se presenta simultáneamente con la vasculitis y situaciones excepcionales en las que no se desarrolló
asma. Tiende a ser de aparición más tardía que el
asma de tipo alérgico y suelen faltar los antecedentes familiares de atopia. En la mayoría de las ocasiones el inicio es en la edad adulta (edad media 33
años; rango 20-70 años). Las bronquiectasias con
sobreinfección respiratoria crónica también pueden
preceder a la fase vasculítica en varios años. El asma
suele permanecer como sintomatología residual
tras la remisión de la vasculitis con el tratamiento.
Factores desencadenantes
Pueden ser factores desencadenantes de la enfermedad, en pacientes previamente asmáticos, la
retirada o bajada brusca de la dosis de corticoides,
el uso de inhibidores de los leucotrienos (montelukast, zafirlukast y pranlukast), cocaína, macrólidos
o mesalazina (sólo se ha descrito algún caso aislado por estas tres substancias). Es probable que los
inhibidores de los leucotrienos no sean los verdaderos desencadenantes de la enfermedad, sino el
descenso de corticoides que suele realizarse al añadir estos fármacos al tratamiento del asma. En
estos casos, podría tratarse de un SCS desde el
principio, que estaría enmascarado por el uso de
corticoides y que hasta ese momento no habría
desarrollado el estadio vasculítico(18).
Otras alteraciones pulmonares
Los infiltrados pulmonares (figura 1) son muy
característicos y se observan en el 40%-50% de los
casos. Son parcheados o difusos, migratorios y
recidivantes (síndrome de Löffler), y de localización predominantemente periférica(19). No tienen
distribución lobular ni segmentaria. Otras posibles
alteraciones pulmonares son la neumonía eosinófila crónica, la hemorragia alveolar difusa (4%), nódulos pulmonares de diferentes tamaños, lesiones
granulomatosas múltiples de la mucosa traqueobronquial, pleuritis, derrame pleural, adenopatías
cervicales o mediastínicas y la presencia de eosinofilia en el esputo o en el lavado broncoalveolar(19).
El líquido pleural es un exudado rico en eosinófilos.
Este tipo de derrames no son específicos del SCS y
pueden ser observados en casos de traumatismos,
Síntomas generales
Presentan astenia, anorexia, pérdida de peso y fiebre el 70% de los pacientes, al inicio del cuadro vasculítico. También son frecuentes las artromialgias e
incluso la artritis no erosiva (15%), localizada generalmente en rodillas, codos, muñecas y manos.
Algún caso anecdótico de poliartritis se ha confun-
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Enfermedades reumáticas: Actualización SVR
pneumotórax de cualquier causa, cáncer, insuficiencia cardíaca, infección y en otras enfermedades
autoinmunes sistémicas.
Mononeuritis múltiple
Se presenta en el 70%-80% de los casos. Afecta
sobre todo a los nervios peroneo común, tibial posterior, sural, poplíteo interno, cubital, mediano y
radial. Suele ser de tipo sensitivo-motor. Puede llegar a ser grave e invalidante y dejar sintomatología
residual permanente. La polineuropatía simétrica o
asimétrica y la neuropatía sensorial son también
frecuentes, pero menos características que la
mononeuritis múltiple(20, 21). La neuropatía fulminante remedando al síndrome de Guillain-Barré es
excepcional. También se han descrito algunos
casos aislados de parálisis de pares craneales (parálisis facial, neuropatía óptica isquémica), parálisis
del nervio frénico y, otras formas clínicas que
remedan la polimiositis idiopática.
Figura 1. Radiografía de tórax con infiltrados difusos
no cavitados (Con autorización del Fondo de imagen
de la SER. Autor: Dr. Miguel Belmonte, Hospital
General de Castellón)
Alteraciones cutáneas
Se presentan en el 50%-70% de los pacientes. Las
lesiones pueden ser variables; la púrpura palpable
(figura 2) y los nódulos eritematosos son las lesiones más frecuentes. También pueden observarse
granulomas de Churg-Strauss, urticaria, urticaria
solar, livedo reticularis, pápulas, pápulas genitales,
vesículas, pústulas, bullas, isquemia digital, fenómeno de Raynaud o alteraciones inflamatorias de la
arteria temporal.
Alteraciones gastrointestinales
Pueden afectar cualquier tramo del tubo digestivo
y ocurren en el 35%-45% de los pacientes. Se pueden presentar en forma de inflamación vasculítica
difusa o nodular de la mucosa intestinal, isquemia, hemorragia o perforación. Puede aparecer
esofagitis vasculítica, gastroenteritis eosinofílica,
dolor abdominal isquémico, diarrea, perforaciones múltiples a cualquier nivel, abdomen agudo
por peritonitis, erosiones colorrectales, apendicitis, pancreatitis, colecistitis e infarto hepático.
Con relativa frecuencia se precisa laparotomía
quirúrgica urgente.
Figura 2. Púrpura palpable
Con menor frecuencia aparece glomerulonefritis
mesangial, infarto renal, nefritis intersticial eosinofílica, estenosis ureteral, eosinofiluria, prostatitis
granulomatosa eosinofílica, vejiga neurógena y
dolor neuropático a la erección. El 75% de los casos
con nefropatía son ANCA positivos frente al 25% de
los pacientes que no presentan esta complicación.
La mortalidad a los 5 años en el primer grupo es del
12% y en el segundo del 2,7%.
Alteraciones renales
La glomerulonefritis segmentaria y focal o necrotizante difusa, con formación de semilunas, se presenta en el 25%-35% de los casos y puede cursar
con insuficiencia renal rápidamente progresiva(15).
Suele ser menos grave que en la granulomatosis de
Wegener y en la PAN microscópica, pero también
puede evolucionar a insuficiencia renal crónica.
Alteraciones cardiovasculares
Se dan en el 30%-35% de los pacientes y, aunque no
siempre son graves, suponen la primera causa de
mortalidad en el SCS. Puede afectarse cualquiera
de las estructuras tisulares cardíacas, ya por infiltración de eosinófilos, ya por vasculitis. El cuadro
clínico más frecuente es el desarrollo de insuficiencia cardíaca de instauración aguda. Puede
280
Capítulo 15: Síndrome de Churg-Strauss
LABORATORIO
observarse pericarditis aguda con o sin derrame
en la cuarta parte de los pacientes. La pericarditis
constrictiva y el taponamiento pericárdico son
más raros. La miocardiopatía inflamatoria y/o
isquémica-vasculítica ocurre entre el 14% y el 25%
de los casos. Puede manifestarse como miopericarditis, miocarditis eosinofílica, disfunción del ventrículo izquierdo, vasculitis coronaria, ángor, IAM
con shock cardiogénico, regurgitación mitral por
fibrosis de los músculos papilares, cardiomiopatía
dilatada o restrictiva. La ecocardiografía se ha
mostrado útil en la detección de la miocardiopatía.
La evidencia de defectos de perfusión miocárdica
en el SPECT, en el PET o en la RM también puede
ser de ayuda diagnóstica. Otras posibles manifestaciones son la endomiocarditis eosinófila, la
fibrosis endomiocárdica, anomalías de la conducción, arritmias, trombos intraventriculares, trombosis intrapericárdica e incluso muerte súbita sin
síntomas previos (algunos casos son diagnosticados en la autopsia). Dado su mal pronóstico, se
debe realizar un diagnóstico y tratamiento precoz
para evitar su progresión. En este sentido la RM
puede ser de ayuda.
Las alteraciones de laboratorio más llamativas
son la elevación de los reactantes de fase aguda,
la eosinofilia (1.500-30.000 eosinófilos / mm3;
10%-70% en el recuento diferencial), el aumento
de Ig E y la presencia de ANCA en el 40%-50% de
los pacientes. La mayoría de las veces presentan
un patrón p-ANCA por IFI y especificidad antiMPO por ELISA. Su positividad se correlaciona con
la presencia de afectación renal, hemorragia pulmonar, alteraciones del SNC y neuropatía periférica, mientras que su negatividad lo hace con la
afectación cardíaca (pericarditis y miocardiopatía), derrame pleural, livedo reticularis y la presencia de fiebre. También pueden observarse
algunos pacientes con patrón C-ANCA. La positividad del factor reumatoide y los ANA son hallazgos inespecíficos.
Recientemente se ha descrito que los niveles de
VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular)
por encima de 600 pg/ml tienen buena sensibilidad
(93.3%) y especificidad (81.8%) para distinguir los
pacientes con SCS de los que sufren asma. También
se ha objetivado una elevación importante de leucotrieno E4 urinario en la fase aguda del SCS y de
otras vasculitis, que tiende a descender al disminuir la actividad inflamatoria de la enfermedad. Del
mismo modo, se ha sugerido que el nivel sérico de
la proteína catiónica de los eosinófilos podría ser
utilizado como marcador de la actividad de la
enfermedad.
Alteraciones del SNC
Pueden ser de localización focal o difusa y ocurren
en el 8%-14% de los casos. La vasculitis cerebral
puede originar cuadros clínicos muy variados:
infarto cerebral, trombosis venosa, hemorragia
subaracnoidea, hemorragias intraparenquimatosas, afección meníngea, anosmia, vértigo y síndrome de Parinaud -parálisis conjugada de la mirada
vertical-, ceguera cortical por infartos occipitales,
neuropatía del trigémino y síndrome de Horner,
entre otros.
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS
En la TAC torácica se observan opacidades bilaterales “en vidrio deslustrado” y consolidaciones del
espacio aéreo de localización subpleural y de predominio en los lóbulos inferiores (corresponden a
focos de neumonía eosinófila, neumonía organizada, granulomas necrotizantes, vasculitis granulomatosa y necrosis hemorrágica), nódulos centrolobulares múltiples menores de 5 mm de diámetro localizados entre las opacidades en vidrio
deslustrado que rara vez se cavitan (corresponden a focos de bronquilitis eosinofílica y vasculitis peribronquiolar), nódulos múltiples de mayor
tamaño que los anteriores, engrosamiento de las
paredes bronquiales (su traducción histopatológica es un infiltrado de eosinófilos, hipertrofia muscular y ulceración mucosa), aumento del calibre
de los vasos acompañado de opacidades perivasculares (podrían representar la vasculitis y el infil-
Alteraciones oculares
Aparecen en el 15% de los casos. Pueden manifestarse como epiescleritis, nódulos conjuntivales,
exoftalmos, miositis orbitaria, pseudotumor inflamatorio orbitario, uveítis anterior, oclusión de arterias retinianas, incluyendo la arteria central de la
retina de forma bilateral, neuropatía óptica isquémica, oclusiones venosas retinianas, queratitis
ulcerativa marginal, vasculitis retiniana, coroidea,
del nervio óptico y de los nervios oculomotores.
Algunas de estas alteraciones se pueden manifestar
por ceguera súbita.
Otras alteraciones
Trombosis venosa profunda, aneurismas venosos,
mastitis eosinofílica, dolor de los músculos maseteros de carácter isquémico, etc...
281
Enfermedades reumáticas: Actualización SVR
PRUEBAS SISTEMÁTICAS,
A REALIZAR EN TODOS LOS PACIENTES
trado celular perivascular), engrosamiento de los
septos interlobulares (generalmente en relación
con insuficiencia cardíaca, pero también con infiltrado de eosinófilos y edema), signos de hiperinsuflación, adenopatías hiliares y mediastínicas,
derrame pleural uni o bilateral y derrame pericárdico(19, 22). En ocasiones se ha observado engrosamiento de la pared esofágica debido a vasculitis a
dicho nivel. Las consolidaciones del espacio aéreo
pueden estar rodeadas por una zona de opacidad
en vidrio deslustrado (signo del halo) y pueden
presentar una distribución lobular o una morfología perilobular bien delimitada respetando el
lóbulo adyacente.
La angiografía puede mostrar signos de vasculitis y microaneurismas en los lechos vasculares
afectos, sobre todo a nivel hepático y renal. Los
microaneurismas pueden ser idénticos a los de la
panarteritis nodosa clásica.
El diagnóstico definitivo se intenta hacer siempre a través de la biopsia tisular más apropiada
según cada caso (cutánea, nervio sural, músculo,
pulmonar, renal, intestinal -duodenal, rectal o colónica-, hepática, pleural, pericárdica, del tejido
periorbitario, arteria temporal, endomiocárdica,
nódulo linfático, mesenterio, etc...). En el 15% de
los pacientes resulta negativa o con hallazgos inespecíficos.
Se han descrito algunos casos aislados con biopsia transbronquial positiva, en pacientes con enfermedad pulmonar activa, pero sin lesiones radiológicas torácicas en la zona de biopsia.
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Analítica general.
Estudio de coagulación.
Eosinófilos en esputo y orina.
Niveles de Ig E.
Factor reumatoide, ANA, anti-DNA y anti-ENA.
Crioglobulinas.
C3 y C4.
ANCA (IF) y MPO, PR 3 (ELISA).
Esputos (X 3): Eosinófilos, cultivos, aspergillus,
pneumocystis carinii.
Parásitos en heces.
Serología: hepatitis B y C, Aspergillus, Legionella,
Mycoplasma, Triquina e hidatidosis.
Mantoux y Booster.
Electrocardiograma.
Ecocardiografía.
Radiografía de tórax.
Pruebas de función respiratoria con DLCO.
Radiografía de senos paranasales.
Ecografía abdominal y renal.
TAC pulmonar de alta resolución.
Evaluación por ORL y audiometría.
Evaluación por Oftalmología.
Evaluación por Neumología.
Biopsias tisulares apropiadas (según la sintomatología y la localización de la vasculitis). Las más
rentables y accesibles desde el punto de vista
diagnóstico son la cutánea, de nervio sural y músculo. La biopsia pulmonar se realiza generalmente
en pocos pacientes (entre el 10% y el 20% en varias
series).
ANATOMÍA PATOLÓGICA
PRUEBAS DIRIGIDAS, A REALIZAR EN CASOS
CONCRETOS, SEGÚN LA PRESENTACIÓN CLÍNICA
Desde el punto de vista histopatológico la enfermedad se caracteriza por la tríada de: a) vasculitis necrotizante sistémica que afecta vasos de
pequeño y mediano calibre (sólo se detecta en
dos tercios de las muestras de biopsia); b) infiltración tisular de eosinófilos que se pueden localizar en la pared de los vasos sanguíneos o ser
extravasculares y c) la presencia de granulomas
peri o extravasculares (con o sin eosinófilos). De
los pacientes biopsiados se logra un diagnóstico
histopatológico definitivo en el 75%. La coexistencia de los 3 tipos de lesiones elementales es
rara, presentándose sólo en el 13% de los casos.
Se observa vasculitis necrotizante en el 56% de
los pacientes (79% en los ANCA positivos y 39%
en los ANCA negativos), infiltrado de eosinófilos
vasculares o perivasculares en el 54% de los casos
y granulomas extravasculares en el 15%-18%(7, 13).
• Electromiograma.
• Biopsia transbronquial y lavado broncoalveolar.
• Toracocentesis (exudado, glucosa baja, rico en
eosinófilos).
• Pericardiocentesis (exudado como el anterior).
• TAC abdominal.
• TAC orbitario.
• TAC de senos paranasales.
• TAC y/o RM cerebral.
• Angiofluoresceingrafía.
• Coronariografía (puede mostrar vasculitis coronaria).
• RNM cardíaca, puede poner de manifiesto precozmente la fibrosis endomiocárdica, alteraciones de la perfusión miocárdica, el tejido cicatri-
282
Capítulo 15: Síndrome de Churg-Strauss
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cial isquémico, alteraciones de los músculos
papilares y pericarditis. Algunos autores la
consideran una prueba obligada en todos los
pacientes con vasculitis asociadas con ANCA e
incluso recomiendan el tratamiento agresivo
precoz si se confirma la afectación cardíaca
mediante esta prueba.
Angiografía mesentérica.
Estudios digestivos apropiados.
Angiografía renal (algunos autores la recomiendan previamente a la biopsia renal, para excluir
la posibilidad de microaneurismas).
Punción y/o biopsia de médula ósea, si se plantea el diagnóstico diferencial con una leucemia
por eosinófilos.
Interconsulta a Cardiología, Hematología,
Dermatología, Nefrología, Neurología o Cirugía
cuando se consideren indicadas.
Tabla 2: Enfermedades y trastornos relaciona-
dos con eosinofilia
Enfermedades “alérgicas”
• Enfermedades atópicas.
• Fármacos
Enfermedades infecciosas
• Parásitos: Ascaridiasis, triquinosis, larva
migrans visceral (toxocara), filarias, esquistosomiasis, clonorquiasis, paragonomiasis, fasciolasis, hidatidosis.
• Hongos: Coccidioidomicosis, aspergillus.
• Virus: Citomegalovirus, mononucleosis infecciosa, HIV.
• Otras infecciones: Tuberculosis, brucelosis,
borrelia, chlamydia, lepra.
Trastornos hematológicos y neoplásicos
• Síndrome hipereosinofílico idiopático.
• Leucemia.
• Linfomas.
• Mastocitosis.
• Tumores sólidos.
Enfermedades con afección órgano-específica
• Enfermedades dermatológicas: dermatitis atópica, pénfigo, herpes gestacionalis, urticaria, síndrome de Wells, hiperplasia angiolinfoide con
eosinofilia, enfermedad de Kimura, angioedema
episódico con eosinofilia.
• Enfermedades pulmonares.
• Enfermedades gastrointestinales.
• Conectivopatías y vasculitis: Síndrome de
Churg-Strauss, síndrome eosinofilia-mialgia,
granulomatosis de Wegener, panarteritis nodosa, artritis reumatoide, dermatomiositis y la fascitis eosinofílica.
• Enfermedades neurológicas.
• Enfermedades cardiológicas.
• Enfermedades renales.
Trastornos inmunológicos
• Inmunodeficiencias específicas.
• Enfermedad injerto contra huésped.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El diagnóstico diferencial debe ser minucioso
ya que muchas otras enfermedades pueden
simular de una manera muy fiel al SCS. Debe
hacerse con otras enfermedades que cursan con
eosinofilia e infiltrados pulmonares, todas ellas
con características muy similares y a menudo
difíciles de diferenciar. Entre ellas hay que destacar la eosinofilia pulmonar simple (síndrome
de Löffler), la neumonía eosinófila aguda, neumonía eosinófila crónica, el síndrome hipereosinofílico idiopático, la aspergilosis broncopulmonar alérgica, el asma bronquial, granulomatosis broncocéntrica, el granuloma eosinófilo,
la bronquiolitis obliterante con neumonía organizada, la granulomatosis de Wegener, el síndrome del aceite tóxico y las neumonitis por
hipersensibilidad.
Menos frecuentemente se podría plantear el diagnóstico diferencial con parasitosis (Strongyloides
stercoralis, triquinosis, esquistosomiasis, hidatidosis, filariasis, ascaridiasis, larva migrans visceral -toxocara-, clonorquiasis, paragonomiasis, fasciolasis), infecciones por hongos (coccidioidomicosis, aspergillus), virus (citomegalovirus, mononucleosis infecciosa, HIV) y otras infecciones
(tuberculosis, brucelosis, borrelia, chlamydia,
lepra). Muchas de estas enfermedades podrían
empeorar con tratamiento corticoideo e inmunosupresor, de ahí que sea necesaria una diligencia
especial en descartarlas.
También pueden ser fuente de confusión ciertas enfermedades de la piel (dermatitis atópica,
pénfigo, dermatitis herpetiforme, otras), enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica, artritis reumatoide,
PAN clásica y microscópica, fascitis eosinofílica,
síndrome eosinofilia-mialgia por L-Triftófano),
neoplasias (leucemias, linfomas cutáneos, enfermedad de Hodgkin, tumores sólidos, otros) e
inmunodeficiencias (síndrome de WiscottAldrich, síndrome Hiper IgE, deficiencia selectiva de IgA) (tabla 2).
283
Enfermedades reumáticas: Actualización SVR
PRONÓSTICO
Tratamiento de inducción
Pulsos de 6 metil-prednisolona
Se administra 1 gr /día, 3 días consecutivos. Se
emplean en casos de manifestaciones viscerales
graves o en casos de mononeuritis múltiple.
El pronóstico en general es bueno, pero con alta
morbilidad. Recidivan una o más veces el 35% de
los casos. Incluso en los casos de buena evolución
puede permanecer el asma con sintomatología
grave, secuelas de la neuropatía, alteraciones crónicas cardíacas, renales, del sistema nervioso central
u oftalmológicas.
La supervivencia es del 93.7% al año y del 60%97% a los 5 años, según diferentes series. Las recidivas se dan en el 23%-40% de los casos, generalmente en el primer o segundo año de la enfermedad. Las recidivas múltiples son raras.
El Five Factor score de Guillevin puede ser de
utilidad para establecer un pronóstico(23, 24). Se
trata de un sistema de valoración pronóstica
basado en 5 factores de riesgo: 1) Insuficiencia
renal (niveles de creatinina > 1.6 mg/dl ó 141
mmol/L) 2) Proteinuria > 1 gramo/24 horas; 3)
Sangrado, perforación, infarto gastrointestinal o
pancreatitis; 4) Afectación del SNC; y 5)
Cardiomiopatía. La presencia de cada uno de
estos factores de riesgo es valorada con 1 punto.
El score hace una valoración en tres grados de
gravedad: “0”, cuando no existe ningún factor de
riesgo; “1”, cuando existe un solo factor de riesgo, y “2”, cuando están presentes 2 ó más factores de riesgo. Un score de 1 o mayor, se asocia
con mayor riesgo de mortalidad y hace aconsejable un tratamiento más agresivo.
Las causas de muerte suelen ser cardíacas, gastrointestinales, neurológicas y renales. La mortalidad dentro del primer año se debe sobre todo a
complicaciones cardíacas(25). Hay casos anecdóticos de empeoramiento de la enfermedad durante el
embarazo.
Se observan efectos secundarios del tratamiento en el 50% de los pacientes. Hipercortisolismo en
el 25%, diabetes mellitus inducida por corticoides
(12%), miopatía esteroidea (6%), osteoporosis con
fracturas vertebrales (6%), necrosis avascular de la
cabeza femoral (3%), hemorragia gastrointestinal
(9%), cistitis hemorrágica (3%) y complicaciones
infecciosas (9%).
Prednisona oral
Se emplean 1-2 mg/Kg/día, durante el primer mes y
después se disminuye paulatinamente a lo largo de
varios meses. Constituye la base del tratamiento(26).
El Grupo Europeo para el Estudio de las
Vasculitis (EUVAS) utiliza en sus protocolos prednisolona 1 mg/kg/día durante una semana, 0.75
mg/kg/día durante la segunda semana, 0.5
mg/kg/día durante la tercera y cuartas semanas,
0.4 mg/kg/día la quinta y sexta semanas, 0.33
mg/kg/día la séptima y octava semanas, 0.28
mg/kg/día la novena y décima semanas, 0.25
mg/kg/día la undécima y duodécima semanas. El
cuarto mes de tratamiento utilizan dosis de 15
mg/día de prednisolona, el quinto mes 12.5
mg/día, desde el sexto mes hasta el décimosegundo mes (seis meses) 10 mg/día, después 7.5 mg/día
durante 3 meses más. Después, según la evolución
del paciente. Naturalmente, esto sólo es orientativo; los tratamientos deben ser individualizados
según las características del paciente, de la enfermedad y de la respuesta al tratamiento.
En pacientes con un 5-factor score ≥ 1, o cuando los corticoides fallen, se debe introducir la ciclofosfamida en forma de pulsos intravenosos o por
vía oral, para inducir la remisión.
Ciclofosfamida oral
Se emplea en dosis de 2 mg/Kg/día. Algunos autores la recomiendan como primera elección ya que
parece algo más eficaz que la administración intravenosa y ocurren menos recaídas. En casos muy
graves llegan a administrarse 3-4 mg / kg /día,
durante los primeros días. Se ha de tratar durante
el mínimo tiempo posible, pero lo suficiente para
conseguir la remisión de la enfermedad. Quizá se
debería intentar no sobrepasar los 3 - 6 meses de
tratamiento con ciclofosfamida, para tratar de evitar la alta toxicidad del fármaco, sobre todo las
infecciones, la cistitis hemorrágica, la neoplasia
vesical, el desarrollo de hemopatías malignas y la
esterilidad. En ocasiones se precisa hasta un año
de tratamiento. A los tres o cuatro meses del inicio
del tratamiento, si es posible, se debería bajar la
dosis a 1.5 mg/kg/día.
Cuando la enfermedad esté en remisión, preferentemente dentro de los seis primeros meses, la
ciclofosfamida se sustituirá por un inmunosupre-
TRATAMIENTO
En la actualidad contamos con una amplia gama de
medidas terapéuticas que tendremos que individualizar en cada caso dependiendo de la gravedad
de la enfermedad y de las características del
paciente.
284
Capítulo 15: Síndrome de Churg-Strauss
sor menos tóxico, generalmente azatioprina a
dosis de 2 mg/kg/día, que se mantendrá hasta
completar el año de tratamiento (contando desde
que se inició el tratamiento con ciclofosfamida). A
partir del año se baja la azatioprina a 1.5
mg/kg/día que se mantiene durante 6 meses más.
Luego, se podrá disminuir la dosis o suspender
dependiendo de la evolución de la enfermedad.
Con esta pauta el Grupo EUVAS consiguió un 77%
de remisiones a los tres meses y un 93% a los 6
meses en pacientes con granulomatosis de
Wegener y poliangeítis microscópica(27).
La dosis máxima de ciclofosfamida o de azatioprina es de 150 mg/día, redondeando hacia los 25
mg más próximos. Puede variarse la dosis a días
alternos, por ejemplo un día 100 mg y otro 150,
para conseguir una dosis de 125 mg/día. En personas mayores de 60 años se rebaja la dosis en 25
mg. La dosis se administra por la mañana y se ha
de mantener una buena hidratación. Si se emplea
ciclofosfamida habrá que realizar un hemograma
semanal durante el primer mes, uno bisemanal
durante el segundo mes y luego mensualmente
mientras dure el tratamiento.
Con azatioprina se realizarán hemogramas y
niveles de transaminasas mensuales durante los
tres primeros meses y luego un control trimestral.
En caso de que aparezca leucopenia menor de
4.000 leucocitos /mm3 habrá que suspender la
medicación y reiniciarla en dosis de 25 mg menos
que la que produjo leucopenia y haciendo monitorización del hemograma semanal durante el primer
mes. Si es severa (< 1000 leucocitos / mm3 ) o prolongada (< 4.000 leucocitos durante más de dos
semanas) se iniciará con dosis de 50 mg/día (tanto
ciclofosfamida como azatioprina), incrementando
la dosis con controles de hemograma semanales. Se
aconseja profilaxis de Pneumocystis carinii con sulfametoxazol/trimetoprim 480 mg, tres veces en
semana. Algunos autores también recomiendan
profilaxis antifúngica durante tres meses con fluconazol, nistatina o anfotericina.
Otros autores administran 500-600 mg iv cada dos
o tres semanas, durante 3 ó 4 meses. Estas pautas
intravenosas son igualmente eficaces para inducir
la remisión y menos tóxicas que cuando se emplea
por vía oral en dosis diaria. La idea general es acortar el tiempo de tratamiento de la ciclofosfamida
para tratar de evitar su grave toxicidad.
Ciclofosfamida endovenosa
Se administran 0,6 - 0,75 gr / m2 / mensual, durante seis a 12 meses, para controlar la fase aguda de
la enfermedad. Algunos autores recomiendan mantener las megadosis intravenosas de ciclofosfamida
mensualmente durante un año, ya que parece más
eficaz que 6 meses de tratamiento, en los casos más
graves(28). Podría seguirse, pues, un esquema parecido al de la nefritis lúpica del INH americano, pero
generalmente con dosis algo más bajas y durante
menos tiempo. Nunca pasar de 1000 mg por dosis.
Infliximab
Se emplea en dosis de 5 mg/Kg/dosis, con secuencia similar a la de AR o con secuencia mensual. No
se dispone de ningún ensayo clínico controlado en
pacientes con SCS. Se administra asociado a corticoides y ciclofosfamida hasta inducir la remisión
de la enfermedad(35, 36). Infliximab ha sido empleado con éxito en otras vasculitis resistentes al tratamiento habitual como la granulomatosis de
Wegener, la PAN microscópica y el síndrome de
Behçet. Etanercept se ha mostrado ineficaz en la
Plasmaféresis
No se ha podido demostrar su utilidad en el SCS.
Sólo se emplea en casos excepcionales cuando
existe hemorragia pulmonar grave, insuficiencia
renal rápidamente progresiva con requerimiento
de diálisis o en casos graves resistentes a otros tratamientos(29). Se realizan varias sesiones a la
semana, durante 3 ó 4 semanas. Su empleo no
parece mejorar la supervivencia, aunque sí mejora
la función renal.
Inmunoglobulinas endovenosas
Se han empleado con éxito en casos aislados que
no responden al tratamiento convencional de corticoides y ciclofosfamida(30-33), sobre todo los que
cursan con neuropatía, cardiomiopatía o durante el
embarazo. Se utiliza la pauta estándar de 2 gr/kg,
distribuidos en 5 días o en 2 días.
Tratamiento de mantenimiento
Se ha empleado azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetilo o ciclosporina A, para sustituir a la
ciclofosfamida. El más utilizado es la azatioprina.
No existen ensayos clínicos controlados comparando la eficacia de estos fármacos en el SCS. Con
metotrexato ocurren recidivas frecuentes tras
varios meses de tratamiento(34). Micofenolato y
ciclosporina se han empleado en escasos pacientes.
Tratamiento de los casos refractarios
Los siguientes fármacos se han empleado solamente en algunos casos aislados de SCS, generalmente
graves y resistentes a corticoides, ciclofosfamida e
inmunoglobulinas endovenosas:
285
Enfermedades reumáticas: Actualización SVR
4) En casos resistentes al tratamiento con corticoides y ciclofosfamida, sobre todo en neuropatías
graves y cardiomiopatía, las inmunoglobulinas
intravenosas podrían ser una buena opción.
5) Infliximab, rituximab e IFN-alfa deben reservarse para casos refractarios a los demás tratamientos, ya que en la actualidad existen muy pocos
datos sobre su eficacia.
6) El añadir plasmaféresis al tratamiento de corticoides y ciclofosfamida, en los pacientes graves (5factor score ≥ 1) no aumenta la supervivencia a los 5
años, aunque sí puede mejorar la función renal.
granulomatosis de Wegener en un ensayo clínico
controlado, por lo tanto tampoco se recomienda
actualmente en el tratamiento del SCS.
IFN-alfa 2a o 2 b(37-41)
Se usa asociado a corticoides, pero suspendiendo
la ciclofosfamida. También se ha empleado en la
enfermedad de Behçet. Su empleo es más controvertido, ya que la enfermedad generalmente recidiva al suspender el tratamiento.
Micofenolato mofetilo y rituximab(42, 43)
Se han empleado en casos aislados, pero no existen
ensayos clínicos controlados ni grandes series de
pacientes, por lo tanto su utilización debe ser individualizada.
MONITORIZACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LA
ENFERMEDAD
Cirugía
Algunos pacientes han precisado cirugía cardíaca
abierta a consecuencia de una extensa fibrosis
endomiocárdica o lesión valvular. También se ha
realizado algún caso aislado de trasplante cardíaco.
La cirugía abdominal por isquemia intestinal o perforación con peritonitis es necesaria en algunas
ocasiones.
La monitorización de la actividad de la enfermedad,
de la respuesta terapéutica y el desarrollo de recurrencias, se realiza a través de una historia clínica
minuciosa, el recuento de eosinófilos, la VSG y PCR.
La persistencia de ANCA positivos en el SCS
puede ser un marcador de enfermedad subyacente, pero no es adecuado para evaluar la actividad
de la misma.
Los niveles urinarios de leucotrieno E 4 y los
niveles séricos de proteína catiónica de los eosinófilos podrían ser de ayuda para monitorizar la actividad de la enfermedad, pero en la actualidad no
suelen determinarse en la clínica.
Otros tratamientos
La anticoagulación en casos de trombosis venosa o
arterial, el soporte cardiopulmonar avanzado en
UCI cuando sea requerido, así como la diálisis y
trasplante renal en situaciones de insuficiencia
renal crónica terminal también son necesarios ocasionalmente.
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RECOMENDACIONES
1) El tratamiento, en general, puede iniciarse
con dosis altas de prednisona por vía oral (1
mg/kg/día), disminuyendo la dosis paulatinamente
cuando ocurra la mejoría.
2) En pacientes con un 5-factor score ≥ 1, o
cuando los corticoides fallen, se debe introducir la
ciclofosfamida en forma de pulsos intravenosos o
por vía oral, para inducir la remisión. La administración intravenosa mensual de ciclofosfamida
durante un año parece más eficaz que 6 meses de
tratamiento. Algunos protocolos incluyen al inicio
del tratamiento pulsos de corticoides con buenos
resultados.
3) Posteriormente, la remisión podría mantenerse con azatioprina. Micofenolato mofetilo es una
buena opción a considerar, pero existen muy pocos
datos en la literatura.
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