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UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CUENCA UNIDAD ACADÉMICA DE INGENIERÍA QUÍMICA, BIOFARMACIA, INDUSTRIAS Y PRODUCCIÓN. FACULTAD DE BIOFARMACIA “NUEVAS FORMAS FARMACÉUTICAS” MONOGRAFÍA PREVIA A LA OBTENCIÓN DEL TÍTULO DE BIOQUIMICA FARMACEUTA INVESTIGADOR: DORIS MARICELA VIÑAN GALARZA DIRECTORA: DRA. PAOLA PATRICIA ORELLANA BRAVO CUENCA-ECUADOR 2013- 2014 1 DEDICATORIA El presente trabajo va dedicado en primer lugar a Dios por haberme permitido culminar con éxito mi carrera, a mi esposo Paúl y a mi hijo Paulito por estar junto a mí apoyándome en todo momento, y a mi querida madre Rosario por su ayuda incondicional. 2 AGRADECIMIENTO Agradezco a Dios por haberme dado la fuerza y la salud para cumplir con esta meta alcanzada, a mis padres Octavio y Rosario por apoyarme en los estudios, a mis tías, a mis abuelitos, al Honorable Concejo Directivo, a la Universidad Católica de Cuenca en donde he adquirido los conocimientos básicos para desempeñarme como profesional y de manera especial a Dra. Paola Orellana quien me ha guiado en la elaboración de este trabajo de grado. 3 INTRODUCCIÓN En el campo de la INDUSTRIA FARMACÉUTICA, se han implementado nuevas formas farmacéuticas las cuales se encargan de programar de manera óptima las dosis y mejorar la farmacocinética y la farmacodinámica de un principio activo. Según (Paloma Pérez Sánchez, 2006)“La industria farmacéutica tiene como misión fundamental la producción de nuevos medicamentos encaminados a mejorar la salud humana y contribuir a la mejora de la calidad de vida de los ciudadanos. Para la elaboración de estos medicamentos es necesario realizar proyectos de investigación y desarrollo los mismos que consisten en que los productos que tienen que ver con la salud del hombre deben tener una amplia base científica”. De esta manera (M. E AULTON, 2004) sugiere que las nuevas formas farmacéuticas para alcanzar los objetivos planteados estudian las formas de liberación modificada, en las que los sistemas que regulan la cesión del principio activo garanticen diversas cinéticas de liberación del fármaco. Se trata, según los casos, de mantener constantes los niveles hemáticos, retardar la liberación (o también acelerarla) y alcanzar los mismos efectos con una dosis menor. El desarrollo experimentado por la ciencia de los polímeros (los materiales más empleados en este campo), la técnica farmacéutica y la biología ha contribuido al rápido avance de nuevos sistemas de liberación modificada. El presente trabajo se orientará en la investigación de las nuevas formas farmacéuticas existentes, las mismas que serán conocidas y aplicadas en beneficio de la población en general. Dentro de la carrera de Químico Farmaceuta, el estudio 4 de nuevas formas farmacéuticas es fundamental y de gran importancia, debido a los conocimientos claros obtenidos y con la información investigada la misma que nos servirá para resolver cualquier situación confusa o problema que se nos presente en el transcurso de nuestra vida profesional. 5 OBJETIVO GENERAL Conocer las Nuevas Formas Farmacéuticas mediante la investigación bibliográfica, con el propósito de proporcionar formas de dosificación adecuadas a las necesidades de determinados pacientes, manteniendo un nivel de calidad apropiado. OBJETIVOS ESPECÍFICOS. Determinar el diseño de las Formas Farmacéuticas. Describir los principios biofarmacéuticos de la administración de fármaco. Describir los nuevas Formas Farmacéuticas que se han elaborado en la actualidad; las mismas que permiten curar y aliviar los trastornos sin producir mayores efectos secundarios. 6 CAPÍTULO I DISEÑO DE LAS FORMAS FARMACEUTICAS 1.1 Principios Científicos. Según: (M. E AULTON, 2004) “Es raro que los fármacos se administren como sustancias químicas puras; por el contrario casi siempre se utilizan en forma de preparados farmacéuticos o medicamentos que varían desde soluciones relativamente sencillas a sistemas de liberación complejos conseguidos mediante el uso de los aditivos o excipientes adecuados, los mismos que desempeñen funciones farmacéuticas variadas y especializadas” (pág. 1). (M. E AULTON, 2004) Afirma: “El objetivo principal del diseño de las preparaciones es lograr una respuesta terapéutica previsible a un fármaco que forma parte de una formulación y que pueda fabricarse a gran escala con una calidad reproducible, cumpliéndose múltiples condiciones como” (pág.1): Estabilidad química y física Conservación adecuada frente a la contaminación microbiana. Uniformidad de las dosis del fármaco. Aceptabilidad por los usuarios. Envasado y etiquetado idóneos. Lo ideal sería que las preparaciones fueran independientes de las variaciones de los pacientes, aunque esto es difícil de conseguir en la práctica. En los últimos años se está prestando una atención creciente a la posibilidad de eliminar las variaciones de 7 las características de biodisponibilidad, sobre todo en productos equivalentes químicamente. Para optimizar la biodisponibilidad es necesario seleccionar la forma química más adecuada, se debe tener en cuenta las necesidades de solubilidad, tamaño y forma física de las partículas del fármaco y considerar cuales son los aditivos óptimos y los procesos de fabricación idóneos para seleccionar las vías de administración y las formas farmacéuticas más adecuadas, también existen numerosas formas farmacéuticas que pueden ser diseñadas para ser administradas por vías alternativas, con el objeto de conseguir una respuesta terapéutica máxima. Los preparados pueden administrarse por vía oral, en inyección, por inhalación, o a través de la piel. Es decir muchos fármacos se presentan en varias formas farmacéuticas de diferentes potencias, cada una de ellas con características farmacéuticas distintas y adaptadas a aplicaciones específicas. (M. E AULTON, 2004, pág. 2) Es evidente, por tanto, que antes que una sustancia farmacológica pueda formularse en una preparación determinada es necesario tomar en consideración muchos factores, que puedan agruparse en tres categorías: 1. Consideraciones biofarmacéuticos, como son los factores que influyen en la absorción del fármaco a través de las distintas vías de administración. 2. Factores relacionados con el fármaco, tales como sus propiedades físicas o químicas. 3. Consideraciones terapéuticas, como son la indicación clínica a tratar y los factores relacionados con el paciente. 8 (M. E AULTON, 2004, pág. 2) 1.2 Aspectos Biofarmacéuticos. Según (M. E AULTON, 2004) “el conocimiento de los fundamentos de la biofarmacia para el diseño de las formas farmacéuticas en especial, a lo que se refiere a la absorción del fármaco, su distribución, metabolismo y excreción esto quiere decir que una sustancia farmacológica debe encontrarse en forma de solución para que pueda absorberse a través de las membranas o epitelios de la piel, el aparato digestivo o los pulmones ya que una vez absorbido el fármaco puede ejercer su efecto terapéutico a nivel local o en un lugar de acción distante del de administración. En este último caso el fármaco ha de ser transportado en los líquidos orgánicos” (pág. 3). Proceso ADME de un fármaco http://www7.uc.cl/ Cuando el fármaco se administra en formas farmacéuticas diseñadas para las vías oral, respiratoria, rectal, intramuscular o subcutánea, pasa directamente desde el tejido donde se absorbe al torrente sanguíneo, pero la vía más directa de todas es la intravenosa”. 9 1.2.1 Vía de Administración de los fármacos. Las presentaciones farmacéuticas se diseñan para dar al fármaco una forma adecuada para su absorción a través de cada una de las vías de administración elegidas. Vía Oral (Barón, 2007) Afirma: “Por esta vía los medicamentos son administrados por la boca en estado sólido y liquido destinados a ser absorbidos en el tracto gastrointestinal. Las formas de administración oral se dividen, en función de su estado físico, en formas liquidas y formas sólidas. Esta vía presenta una serie de ventajas: es incolora, fomenta la autonomía del paciente, resulta de fácil manejo para el paciente y no precisa personal sanitario para su administración.”(pág. 63). Entre sus inconvenientes se encuentran que hay patologías que contraindican su uso, cuadro de intolerancia e incumplimiento del tratamiento, la posibilidad de una absorción irregular y la destrucción de determinados medicamentos por las enzimas y las secreciones del aparato digestivo. Por ejemplo, la acción del jugo gástrico inactiva los preparados de insulina. Administración de un fármaco por vía oral. http://viasdeadministraciondemedicame ntos.blogspot.com 10 Las presentaciones farmacologías orales más populares son los comprimidos, las cápsulas, las suspensiones, las soluciones y las emulsiones. Los comprimidos: (Maria del Carmen Lozano, 2012) Afirma: “Contienen una dosis única de uno o más principios activos, que se obtienen aglomerando por compresión un volumen constante de partículas”. (Capítulo 27). Son administrados por vía oral y suele añadírseles colorantes, aromatizantes. Están recubiertos, para defenderlos de los factores ambientales y aumentar su estabilidad, para enmascarar su sabor desagradable o para (recubrimiento entérico). protegerlos del medio acido del estómago (BERNARDO SANTOS RAMOS, 1994, pág. 36) Ilustración de un comprimido http://www.korsch.com Las cápsulas: (Maria del Carmen Lozano, 2012): “Son formas farmacéuticas sólidas, cuya cubierta puede ser dura o blanda y poseer forma y capacidad variables. Las cápsulas pueden ser de gelatina o de otras sustancias de similares características, diseñadas para tener en su interior 11 una determinada capacidad, incluyendo tanto el principio activo como los excipientes”. (Capítulo 30) Ilustración de una cápsula http:capsuland.com Las suspensiones: Son fármacos finamente divididos y suspendidos en un vehículo adecuado. Son útiles para los pacientes que tiene dificultades para deglutir comprimidos o cápsulas y en especial para los niños. Por otra parte, las soluciones entre ellas preparados como los jarabes, se absorben con mayor rapidez que las formas farmacéuticas solidas o que las suspensiones, ya que hace falta disolver el fármaco. (M. E AULTON, 2004, págs. 4-5) Ilustración de una Suspensión http: www.fonofarma.com 12 Vía rectal. Según (Barón, 2007) “Vía utilizada para la administración de supositorios, cápsulas rectales, soluciones y pomadas a través del recto para conseguir efectos locales como sistémicos. Es útil cuando existen pacientes con dificultad de ingerir el medicamento. Sin embargo, la vía rectal es incomoda y a menudo la absorción es irregular y difícil de prever” (pág.63). Administración del medicamento por vía rectal. http://www.taringa.net Vía parenteral. Los fármacos administrados por vía parenteral son los que se inyectan con una aguja hueca en distintos lugares del cuerpo y a profundidades diferentes. Las tres vías parenterales más importantes son: Subcutánea (SC) Intramuscular (IM) Intravenosa (IV) 13 La vía parenteral es la preferida cuando se requiere una absorción rápida, como sucede en las situaciones de urgencia o cuando los pacientes están inconscientes o no pueden aceptar la administración oral. (M. E AULTON, 2004, pág. 5) Administración de medicamentos por vía parenteral. http://es.123rf.com/ Vía tópica. (J.I. de Ahumada, 2002) Afirma: “Los fármacos son colocados localmente sobre las áreas enfermas de piel y mucosas. La absorción es más rápida y completa a través de las mucosas. En las zonas de la piel en donde el espesor de la misma es más grande (planta de los pies, palma de las manos) el índice de absorción es escaso. La absorción se ve incrementada cuando la piel esta desnuda o existen heridas. El paciente puede administrarse el fármaco y los efectos indeseables que se presentan son fundamentalmente locales, en forma de irritación, picor, etc.”(pág. 32) 14 Administración de medicamentos por vía tópica. http://www.macroestetica.com Vía respiratoria. Según (J.I. de Ahumada, 2002) “El fármaco es inhalado a partir de preparaciones farmacéuticas diseñadas especialmente para esta vía. El principio activo llega hasta los alvéolos que tienen unas paredes muy delgadas produciéndose la absorción rápidamente. Esta vía se utiliza para la administración de fármacos útiles en afecciones broncopulmonares, así como para la administración de anestésicos generales volátiles y fármacos antiasmáticos” (pág. 29) Administración de medicamentos vía respiratoria http://farmaciadelaestrella.wordpress.com 15 1.3 Factores Propios de los Fármacos. FACTORES QUE DETERMINAN LA RESPUESTA DE UN FÁRMACO Fármaco Sujeto Fisiológicos -Edad -Peso -Sexo -Talla Patológicos -Hepáticos -Renales -Cardiácos -Dosis -Vía de Administración -Propiedades fisicoquímica Existen una serie de factores que pueden modificar la acción de los fármacos. Por lo tanto (Patiño, 2008) afirma: “Estos factores son debido a características fisiológicas que presentan los individuos como: la edad y los cambios que se experimentan fisiológicamente con el crecimiento, el sexo debido a que en ocasiones, las mujeres son más susceptibles a los efectos de una dosis dada del fármaco, peso, talla, etc., así como a sus condiciones fisiopatológicas, tales como estado nutricional o alguna disfunción ya sea hepática, renal, o cardiológica. ” (pág. 124-125). Por otro lado el efecto puede lograrse con el tiempo y la intensidad que se desee de acuerdo con factores del medicamento, tales como dosis, presentación farmacéutica, vía de administración y algunas propiedades fisicoquímicas que permiten atravesar las membranas hasta llegar a su sitio de acción. 16 1.4 Consideraciones Terapéuticas. La naturaleza de la indicación clínica o la enfermedad que se pretende tratar con el fármaco son factores importantes a la hora de seleccionar la forma farmacéutica que se va a preparar. Han de tenerse en cuenta factores como la necesidad de un tratamiento local o sistémico, la duración necesaria de la acción y si el fármaco se utilizara en situaciones de urgencia. En la inmensa mayoría de los casos, una misma sustancia farmacológica se presenta en varias formas farmacéuticas para satisfacer tanto las preferencias particulares de los pacientes o los médicos como las necesidades específicas de cada situación clínica concreta que se presente. (M. E AULTON, 2004, pág. 11) Diferentes tipos de medicamentos. http://www.sosfarma.com 1.5 Práctica de la Farmacia en la Comunidad. Durante las cuatro últimas décadas ha habido una tendencia a cambiar la práctica del farmacéutico; de su función original de suministro de medicamentos a una orientación en el cuidado del paciente. El papel del farmacéutico ha evolucionado desde un fabricante y dispensador de fármacos hacia un proveedor de servicios y de información y, últimamente, como proveedor de cuidados de 17 salud. En concreto, la tarea del farmacéutico es de vital importancia, la misma que consiste en asegurar que la terapia que recibe el paciente sea la indicada, la más efectiva, la disponible, la más segura posible y cómoda para el paciente de las disponibles. Asumiendo la responsabilidad directa de las necesidades farmacológicas de cada paciente, el farmacéutico puede ofrecer una contribución única a la obtención de resultados de la farmacoterapia, y a la calidad de vida de sus pacientes. Este nuevo enfoque se ha dado en llamar “Atención farmacéutica”. Y la definición más comúnmente aceptada de este nuevo enfoque es: Según (Hepler, Strand, 1990; Karin Wiedenmayer, 2006) “la atención farmacéutica es la provisión responsable de terapia Farmacológica con el propósito de obtener resultados precisos que mejoren la calidad de vida del paciente.” Ilustración de un farmacéutico dispensando medicamentos http://www.aqfu.org.uy 18 CAPÍTULO II PRINCIPIOS BIOFARMACEÚTICOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS 2.1 Definición de Biofarmacia. (M. E AULTON, 2004) Afirma “La Biofarmacia puede definirse como el estudio de la influencia de las propiedades fisicoquímicas de los fármacos, su presentación y sus vías de administración sobre la velocidad y magnitud de su absorción”. (pág. 215) La interacción entre el fármaco, su formulación y su vía de administración determina la cantidad de fármaco llega a la circulación sistémica y a qué velocidad. Para que un fármaco sea eficaz, debe llegar en cantidad suficiente al lugar o lugares de acción y permanecer ahí el tiempo suficiente para ejercer su efecto farmacológico. Esto depende de la vía, la formulación y la velocidad de administración. 2.2 Definición de Biodisponibilidad. Según (Lorenzo-Velázquez, 2008) “Es el término que indica la cantidad y la forma en que un fármaco llega a la circulación sistémica y, por tanto, está disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto”. (pág. 26). Este parámetro depende no solo de la absorción, sino también de la distribución y la eliminación pero cuando estos dos procesos se mantienen constantes, la biodisponibilidad refleja diferencias en la absorción, y expresa más concretamente la cantidad y la velocidad con la que se produce la velocidad del principio activo. Decimos entonces que el fármaco es biodisponible al 100%. Sin embargo, cuando se administra el fármaco por otra vía, no existe garantía de que toda la 19 dosis llegue intacta a la circulación sistémica. La fracción de la dosis administrada que llega a la circulación sistémica sin sufrir cambios se conoce como dosis biodisponible. La cantidad relativa de la dosis administrada de un fármaco que llega intacta a la circulación sistémica y la velocidad a la que lo hacen determinan su biodisponibilidad. (REMINGTON, 2000, pág. 1155) Influencia de la vía de administración sobre la curva de concentración plasmática de un fármaco http://apuntesfarmacia.com 2.3 Factores Fisiológicos que Influyen sobre la Absorción Farmacológica Oral. Las formas farmacéuticas de administración oral son las más utilizadas por varias causas: Por ser la vía más natural de entrada. Al ser administrada no presenta ninguna dificultad. En caso de sobredosificación se puede recurrir al lavado gástrico o inducción del vómito. Los factores que influyen en la absorción oral de fármacos son difíciles de predecir, debido a que, además de los factores como el pH, la cantidad y tipo de alimento, 20 existen oscilaciones individuales, así como procesos patológicos que no permiten llegar a conclusiones válidas. Entre los factores más importantes caben destacar pH Generalmente en el estómago existe un pH muy ácido entre (1,2-3) que permite esperar la disolución de los medicamentos rápidos. En realidad el pH gástrico depende mucho de la ingestión de alimentos. http://www.educando.edu.do Liposolubilidad Existen fármacos que pueden absorberse por filtración, pero la gran mayoría presenta un mecanismo de absorción por difusión pasiva. Para que la absorción por difusión pasiva sea rápida es preciso que el fármaco sea liposoluble o bien hidrosoluble, pero no ionizado, lo cual dependerá a su vez del pH. 21 http://carolinaltbcdc.blogspot.com Alimentos El tipo y la cantidad de alimentos también influye en la absorción oral del fármaco. Se ha comentado el efecto de los alimentos ricos en proteínas sobre el pH. Al igual que las comidas ricas en grasas que retardaran en general la absorción de los medicamentos. http://www.metodonovaline.com Velocidad de tránsito Los comprimidos y cápsulas abandonan el estómago en su mayor parte, en tres o cuatro horas. Por el contrario, pequeños granulados pueden abandonar el estómago 22 en 15 minutos. El paso a través del intestino grueso requiere un periodo de 4 a 20 horas. http://dc396.4shared.com Superficie de absorción La gran superficie de absorción del intestino (100m2) no la posee el estómago, por lo que la mayoría de los fármacos se absorben en el intestino, ya sean bases débiles e incluso ácidos débiles. http://tema6funciondenutricion.blogspot.com Solubilidad. Un fármaco, antes de absorberse, debe disolverse en el medio: ello significa que fármacos ácidos, como el AAS, que se podrían absorber bien en medio estomacal, 23 no lo pueden hacer por no ser solubles en él, originando el efecto clásico de irritación de la mucosa gástrica. http://www.pharmatechespanol.com.mx Concentración del fármaco Los medicamentos administrados en concentraciones elevadas se absorben más rápidamente que aquellos administrados en baja concentración. http://www.mednet.cl (BERNARDO SANTOS RAMOS, 1994, págs. 29-30) 24 2.4 Tránsito de los Preparados Farmacéuticos por el Tubo Digestivo. Dado que la vía oral es la empleada para administrar la mayoría de los fármacos, es importante conocer cómo se comportan estos productos durante su paso a lo largo del tubo digestivo. Es sabido que el intestino delgado es el primer lugar de absorción farmacológica y, por tanto, el tiempo que permanezca un fármaco en esta parte del tubo digestivo tiene gran importancia. En el diseño de formulaciones farmacéuticas de liberación sostenida o controlada hay que tener en cuenta factores que afectaran su actividad, sobre todo los tiempos de tránsito a través de ciertas regiones del tubo digestivo. 2.4.1 Vaciamiento Gástrico. El vaciamiento gástrico de los preparados farmacéuticos es muy variable y depende de la formulación y del estado de repleción/ayuno del estómago. En situaciones de ayuno la actividad eléctrica del estómago, controla su actividad y, por tanto, el tránsito de las formulaciones farmacéuticas. Esta actividad se caracteriza por un ciclo repetitivo con cuatro fases. La fase I: es un periodo relativamente inactivo de 40-60 minutos durante el cual se producen muy pocas contracciones. La fase II: cuya duración es similar a la de la fase I, va aumentando el número de contracciones. La fase III: se caracteriza por contracciones peristálticas intensas que abren el píloro y expulsan del estómago cualquier material residual. Estas contracciones suelen recibir el nombre de onda de limpieza. 25 La fase IV: es un breve periodo de transición entre la intensa actividad de la fase III y la inactividad de la fase I. http://micambiomivida.blogspot.com/ 2.4.2 Tránsito por el Intestino Delgado. Existen dos tipos principales de movimientos intestinales los propulsivos y de mezcla. Los movimientos propulsivos la mayoría ocurren en el ciego y en el de colon ascendente los mismos que determinan el tiempo de tránsito intestinal y, por tanto, el tiempo de permanencia del fármaco o la formulación en el intestino delgado y los de mezcla fragmentan el quimo por 2 0 3 veces por minuto. Dado que para la mayoría de los fármacos este es el principal lugar de absorción de todo el aparato digestivo, el tiempo de transito por el intestino delgado (es decir el tiempo de tránsito entre el estómago y el ciego) es un factor importante para la biodisponibilidad del fármaco. 26 http://www.profesorenlinea.cl 2.4.3 Tránsito Colónico. El tránsito de los fármacos por el colon es prolongado y variable, dependiendo del tipo de presentación, la dieta el tipo de comidas y la enfermedad. La actividad contráctil del colon puede ser de dos tipos: Contracciones propulsivas o movimientos masivos, que producen un desplazamiento distal del contenido (alejándolo de la boca). Contracciones segmentarias o australes, que sirven para mezclar el contenido liminal y solo producen un mínimo desplazamiento en sentido distal. El tránsito colónico se caracteriza, por tanto, episodios breves de gran actividad, seguidos por largos periodos de quietud. El tránsito colónico puede variar desde 2 hasta 48 horas. (M. E AULTON, 2004, págs. 224-225) 27 2.5 Barreras a la Absorción Farmacológica. Para que el fármaco pueda ser absorbido tienen que producirse la liberación del mismo desde la forma medicamentosa en que lo hemos administrado, a la forma absorbible, es decir, tiene que pasar a solución en el lugar de absorción. Para que se realice la absorción es necesario que los fármacos atraviesen una serie de barreras biológicas, formadas por membranas celulares. 2.5.1 La membrana celular. Todas las células están revestidas de una membrana formada por fosfolípidos y proteínas. Los fosfolípidos forman una doble capa con la porción hidrofílica orientada hacia el exterior de la membrana. Las proteínas se encuentran dispersas de forma irregular entre la doble capa de fosfolípidos, presentando la porción polar hacia el medio externo y la porción no polar entre las cadenas hidrofóbicas de los fosfolípidos. Estructura de la membrana celular. Estructura de la Membrana Celular http://toxamb.pharmacy.arizona.edu 28 2.5.2 Mecanismos de transporte a través de las membranas celulares. (J.I. de Ahumada, 2002) Afirma: “Los fármacos atraviesan las membranas celulares por diferentes mecanismos: Difusión pasiva: Es el mecanismo de transporte más utilizado por los fármacos. Las moléculas del mismo pasan a favor de un gradiente de concentración, desde el punto de mayor concentración hacia donde esta es menor. No necesita aporte de energía. Transporte activo: Se realiza en contra de un gradiente de concentración, necesitando aporte de energía y la existencia de una molécula especializada que actúa de transportador del fármaco de un polo a otro de la membrana. Cuando dos fármacos tienen que utilizar un mismo transportador, atravesara la membrana aquel que presenta más afinidad por el mismo, mientras que la absorción del otro fármaco no se produce, es decir existe una inhibición competitiva del transporte dl segundo fármaco. Difusión facilitada: Se realiza a favor de un gradiente de concentración, por lo que no utiliza energía, pero necesita de la presencia de un transportador. Ilustración del proceso de difusión facilitada. www.educarchile.c 29 Pinocitósis: Consiste en el englobamiento de partículas mediante la formación de invaginaciones en la membrana celular. Es muy poco frecuente y solos lo usan fármacos de elevado peso molecular. Ilustración del proceso de Pinocitósis. es.m.wikipedia.org Transporte a través de los canales iónicos: Estos polos o canales iónicos se abren o cierran por la acción, sobre estas proteínas, de diversas sustancias químicas o del potencial de la membrana. Esto permite no solo la entrada sino también la salida de pequeñas moléculas o iones. Ilustración del proceso de transporte a través de los canales iónicos. http://www.cobach-elr.com 30 2.6 Factores de la Forma Farmacéutica que Influyen sobre la Biodisponibilidad. La velocidad o magnitud de absorción de un fármaco del tubo digestivo depende de muchos factores fisiológicos y de muchas propiedades fisicoquímicas del propio fármaco. La biodisponibilidad de un fármaco puede depender también de factores asociados a la formulación y producción de la forma farmacéutica. 2.6.1 Influencia del tipo de forma farmacéutica. (REMINGTON, 2000) Afirma: “El tipo de forma farmacéutica y las técnicas de preparación o fabricación pueden influir sobre la biodisponibilidad. Así pues, la administración de un fármaco determinado en forma de solución, suspensión o una forma farmacéutica solida puede influir sobre la velocidad o magnitud de absorción en el tubo digestivo” (pág. 1344). Soluciones Acuosas. Para los fármacos hidrosolubles y químicamente estables en solución acuosa, la formulación en forma de solución suele eliminar el paso de disolución in vivo y presenta el fármaco en la forma más fácilmente disponible para ser absorbido. La exposición de una solución acuosa de una sal de un compuesto débilmente acido al PH gástrico puede dar lugar a la precipitación de la forma de ácido libre del fármaco. Sin embargo, en algunos fármacos esta precipitación puede afectar mucho a la biodisponibilidad. (Lorenzo-Velázquez, 2008, pág. 345) Entre los factores de la formulación en solución acuosa que puede influir sobre la biodisponibilidad del fármaco están: 31 La estabilidad química del fármaco en solución acuosa y en los líquidos gastrointestinales. La formación de complejos entre el fármaco y uno de los excipientes añadidos para aumentar la solubilidad acuosa. La solubilizacíon, es decir, la incorporación del fármaco a micelas para aumentar su solubilidad acuosa. La viscosidad de la solución farmacéutica, sobre todo si incluye alguna sustancia para aumentar la viscosidad. Suspensiones Acuosas. Forma farmacéutica útil para administrar fármacos insolubles o poco hidrosolubles. La administración oral de una suspensión acuosa provoca la presentación inmediata de una gran superficie total de fármaco dispersado a los líquidos gastrointestinales. Esto facilita su disolución y por tanto, su absorción. Según (Patiño, 2008)“Un fármaco contenido en un comprimido o en una cápsula de gelatina puede acabar alcanzando el mismo grado de dispersión en los líquidos gastrointestinales, pero lo hace con cierto retraso.” Por tanto, una suspensión bien formulada y finamente subdividida se considera un sistema de administración oral de fármacos muy eficaz. Entre los factores de la formulación en suspensión acuosa que puede influir sobre la biodisponibilidad de los fármacos en el tubo digestivo están: El tamaño de las partículas y la superficie eficaz del fármaco dispersado. La forma cristalina del fármaco. Cualquier formación de complejos. La inclusión de un surfactante, como un agente humectante, floculante o desfloculante. 32 La viscosidad de la suspensión. Cápsulas de Contenido Líquido. Se pueden introducir líquidos en cápsulas de gelatina blanda o dura. Los fármacos encapsulados en cápsulas de contenido líquido para administración oral se disuelven o dispersan en vehículos no tóxicos y no acuosos. Estos vehículos pueden ser miscibles con el agua (lipófilos) o no miscibles (hidrófilos). En el caso de las cápsulas de gelatina que contiene fármacos disueltos o suspendidos en vehículos no miscibles con el agua. La liberación del contenido se seguirá, casi invariablemente, de su dispersión en los líquidos gastrointestinales. Las cápsulas de contenido líquido bien formuladas para mejorar la absorción de fármacos poco solubles deben lograr que no se produzca la precipitación del fármaco en nano o micro emulsión en los líquidos gastrointestinales. Recientemente se han investigado formulaciones en cápsula mucho más complejas para mejorar la absorción de fármacos poco solubles. Ciclosporina es un fármaco hidrófobo poco soluble en los líquidos gastrointestinales. Su formulación original en cápsulas de gelatina blanda de contenido líquido (Sandimmun) presentaba una biodisponibilidad oral variable y escasa, y era especialmente sensible a la presencia de grasa en la dieta y a los ácidos biliares. Su nueva formulación (Sandimmun Neoral), que es una mezcla compleja de fase hidrófila y lipófila, surfactantes, cosurfactantes y un disolvente, forma un micro emulsión, no precipitante al disolverse en los líquidos gastrointestinales. Su biodisponibilidad es significativamente mayor, menos variable e independiente de la presencia de alimentos. 33 Entre los factores de la formulación de capsulas de gelatina de contenido líquido que pueden influir sobre la biodisponibilidad de los fármacos administrados de esta manera están: La solubilidad del fármaco en el vehículo.( y en los líquidos gastrointestinales) El tamaño de las partículas del fármaco. La naturaleza del vehículo, es decir, si es hidrófilo o lipófilo. La inclusión del surfactante como humectante/ emulsionante en un vehículo lipófilo, o como vehículo propiamente dicho. La inclusión de un agente suspensor (potenciador de la viscosidad) en el vehículo. La formación de complejos no absorbibles entre el fármaco y algún excipiente. http://www.capsugel.es http://sp.depositphotos.com Cápsulas con Polvo. En general la biodisponibilidad de un fármaco bien formulado en forma de capsula de gelatina dura llena de polvo será mejor, o al menos igual que la del mismo fármaco en un comprimido siempre que la envoltura de gelatina dura se disuelva rápidamente en los líquidos gastrointestinales, facilitando así su disolución. 34 Ilustración de una cápsula Ilustración de una cápsula http://es.123rf.com http://es.123rf.com Comprimidos. Comprimidos no revestidos. Los comprimidos son la forma farmacéutica más utilizada. Cuando un fármaco se formula en forma de comprimidos produce una enorme disminución de la superficie eficaz del fármaco, debido a los procesos de granulación y comprensión durante su fabricación. La velocidad general de desintegración de un comprimido depende de varios factores interrelacionados, entre ellos la concentración y el tipo de fármaco, disolvente, fijador, desintegrante, lubricante y humectante, así como la presión de compactación. La desintegración del comprimido en gránulos logra un aumento relativamente grande la superficie eficaz del fármaco y la velocidad de disolución puede aproximarse a la de una suspensión agregada y gruesa. La velocidad de disolución, probablemente es comparable a la de una suspensión fina bien disparada. Por tanto, la desintegración de un comprimido en partículas primarias es importante, ya que asegura una gran superficie eficaz del fármaco para facilitar su disolución y su absorción. 35 Comprimidos revestidos. Los revestimientos de los comprimidos pueden como objetivo únicamente mejorar el aspecto del comprimido o portar el nombre de la empresa fabricante, o pueden emplearse para enmascarar un sabor u olor desagradables o para proteger algún ingrediente de la descomposición durante su almacenamiento. Actualmente la mayoría de los comprimidos están revestidos con películas; sin embargo, algunos preparados más antiguos, como vitaminas e ibuprofeno, todavía llevan revestimientos de azúcar. La presencia de un revestimiento pone una barrera física entre el núcleo del comprimido y los líquidos gastrointestinales; los comprimidos revestidos, por tanto, no están sometidos solo a los posibles problemas de biodisponibilidad de los comprimidos convencionales no revestidos, sino también a los posibles problemas causados por el hecho de estar rodeados de una barrera física. Si se desea que un comprimido revestido se desintegre y disuelva rápidamente en los líquidos gastrointestinales, el revestimiento debe disolverse o romperse antes para que puedan producirse estos procesos. Por tanto, la naturaleza fisicoquímica y el grosor del revestimiento pueden influir sobre la velocidad de liberación del fármaco del comprimido. Comprimidos con revestimiento entérico. Los comprimidos con revestimiento entérico son un buen ejemplo del empleo de revestimientobarrera para controlar el lugar de liberación de un fármaco oral. Los revestimientos entéricos están diseñados para resistir el pH bajo de los líquidos gástricos y romperse o disolverse cuando el comprimido pasa al duodeno, donde el pH es más alto. 36 Puede utilizarse como revestimiento entérico polímeros como acetato de ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolimeros del ácido metacrilico y sus esteres, y acetato de ftalato de polivinilo. Todos estos materiales resisten al pH gástrico, pero se disuelven rápidamente a pH menos ácidos (en torno a 5), como los del intestino delgado. Lo ideal es que los revestimientos entéricos comiencen a disolverse a un PH de 5, con el fin de asegurar la fundamentalmente disponibilidad en la de región los fármacos proximal del que intestino se absorben delgado. El revestimiento entérico consigue, por tanto, retrasar la liberación de un fármaco hasta que la forma farmacéutica llegue al intestino delgado. Esta liberación retardada protege a los fármacos que, de otro modo se destruirían en el caso de liberarse en el líquido gástrico. Por tanto el revestimiento entérico sirve para mejorar la biodisponibilidad oral de estos fármacos respecto a la que presentan cuando se administran mediante comprimidos convencionales. El revestimiento entérico protege también a la estomago frente a fármacos que pueden provocar nauseas o irritación de la mucosa (p. ej., aspirina, ibuprofeno) si se liberasen en ese lugar. RAMOS, 1994, págs. 36-37) Ilustración de comprimidos http://es.123rf.com/ 37 (BERNARDO SANTOS CAPÍTULO III NUEVAS FORMAS FARMACÉUTICAS 3.1 Evolución de la Farmacia. (REMINGTON, 2000) afirma: “A comienzos del siglo XX, la educación farmacéutica estaba estrechamente relacionada con la práctica médica que educadores farmacéuticos como Joseph Remington remplazaban a los médicos y a otros profesionales no farmacéuticos, que habían predominado en las primeras escuelas.”(pág. 7). Como parte de comunidades universitarias más grandes estas escuelas de farmacia aspiraban a los altos niveles de erudición expuestos por disciplinas arraigadas y otras profesiones. Los líderes de las facultades universitarias ayudaron a transformar la educación farmacéutica de una orientación vocacional en una orientación científica. Durante este lapso, se afirmó la participación de la farmacia en la atención de la salud. Sin embargo, el surgimiento de las droguerías de precios reducidos y, más importantes, de cadenas de droguerías, que tuvieron lugar durante esos cincuenta años, aumento todavía más la presión económica sobre la profesión. Aun así, muchos farmacéuticos trabajaban en su propia farmacia de la esquina, con estantes de medicamentos patentados para todas las dolencias y mostrador para despacho de helados. Luego la investigación industrial farmacológica produjo diversos agentes nuevos que atenuaban el dolor y el sufrimiento asociados con las enfermedades, como el agente analgésico, antipirético aspirina o el sedante hidrato de cloral. Si bien las farmacias servían como importantes distribuidores de sueros, antitoxinas y vacunas, la mayoría de los 38 medicamentos elaborados o vendidos por los farmacéuticos a comienzos del siglo XX servían para aliviar los síntomas más que para tratar las enfermedades. La educación en farmacia se adaptó gradualmente a los cambios. El contenido de los cursos paso de la identificación de drogas vegetales crudas y sus diversas preparaciones a un mayor énfasis en la compatibilidad química en los ingredientes de cada prescripción. Durante las tres décadas siguientes, en las escuelas de farmacia se graduaron farmacéuticos que podían afirmar que eran los ¨químicos de la esquina¨. No obstante, al mismo tiempo que la profesión lograba el objetivo de una fuerza laboral científicamente capacitada y plenamente capaz de llevar a cabo todos los pasos relacionados con la elaboración de los medicamentos, la tecnología de la industria farmacéutica asumía esa responsabilidad. Poco después aparecieron otros antibióticos, al igual que nuevas clases de agentes terapéuticos como los corticoides, los tranquilizantes, los antidepresivos, isotopos radioactivos y los anticonceptivos orales, y la farmacia que antiguamente había servido como avanzada para el alivio del sufrimiento y el tratamiento de malestares menores, en la actualidad vino a dar cabida a sustancias preventivas y curativas de enfermedades graves. (REMINGTON, 2000, págs. 7-9) 39 3.2 Nuevas Formas Farmacéuticas Forma Farmacéutica oral de Liberación Modificada. Tratamientos Farmacológicos de Acción Repetida y de Acción Sostenida. Formas Farmacéuticas de Acción Retardada. Parches Hormonales Píldora Anticonceptiva para Hombres 3.2.1 Forma Farmacéutica oral de Liberación Modificada. Las formas farmacéuticas de liberación modificadas son aquellas diseñadas de tal manera que se modifica la velocidad o el lugar de liberación del principio activo, respecto a las formas farmacéuticas de liberación inmediata del mismo principio activo. Generalmente existen en el mercado numerosos productos elaborados por vías de administración, oral y parenteral, que demandan liberación sostenida y controlada. La mayor parte de las investigaciones se ha dirigido hacia las formas farmacéuticas orales que satisfacen el aspecto temporal de la liberación de drogas. Dentro de los cuales están las formas farmacéuticas orales como los “liotabs” de disgregación y disolución rápida en la boca. 40 Ejemplo: Feldene Flash Principio Activo: Piroxicam 20 mg/1 liofilizado oral. Su modo de acción no está totalmente esclarecido, los estudios independientes in vitro e in vivo han demostrado que el piroxicam interactúa en varias etapas en las respuestas inmunológica e inflamatoria. Excipiente: Aspartamo (E-951), Manitol y otros. Indicaciones Se usa para aliviar algunos síntomas causados por la artrosis (enfermedad degenerativa de las articulaciones), artritis reumatoide y espondilitis anquilosante (reumatismo de la columna), como la inflamación, rigidez y dolor de las articulaciones. No cura la artritis, pero le ayuda a aliviar algunos síntomas únicamente mientras continúa con el tratamiento. Contraindicaciones Pacientes con antecedentes de alteraciones gastrointestinales que le predispongan a padecer trastornos hemorrágicos como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, cánceres gastrointestinales y diverticulitis · Pacientes con úlcera péptica activa, trastorno inflamatorio gastrointestinal o hemorragia gastrointestinal · Uso concomitante con anticoagulantes · Antecedentes de alergia grave a cualquier fármaco, en especial reacciones cutáneas como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson o necrolisis epidérmica tóxica · Hipersensibilidad al principio activo, antecedentes de reacciones cutáneas (independientemente de la gravedad) con piroxicam, AINES u otros fármacos · Pacientes con insuficiencia cardiaca grave. · Pacientes con disfunción hepática grave · Pacientes con disfunción renal grave · Pacientes con 41 diátesis hemorrágica u otros trastornos de la coagulación · Embarazo (en el tercer trimestre, ver sección 4.6. Embarazo y lactancia). (REMINGTON, 2000, págs. 1047-1050) http://jmdomenech.blogspot.com 3.2.1.2 Componentes de un sistema de administración de liberación modificada. Fármaco activo. Agentes (s) controladores de la liberación. Matriz o modificador de membranas. Solubilizantes, modificador del pH o modificadores de la densidad. Lubricantes y favorecedores del flujo. Revestimientos suplementarios para prolongar la acción, disminuir aún más la liberación, etc. Modificadores de la densidad (si es necesario). 42 Los sistemas de liberación también pueden clasificarse en: EXCIPIENTES EXCIPIENTES EXCIPIENTES INERTES LIPÓFILOS HIDRÓFILOS Fosfato cálcico Cera carnauba Alginatos Alcohol cetílico Carbopol dibásico Etilcelulosa Copolimero de Aceites vegetales Gelatina metacrilato hidrogenados Poliamida Ceras microcritalinas Hidroxipropilcelulosa Polietileno Mono y triglicéridos Hidroxipropilmetilcelulosa Acetato de polivinilo Monoestearato de Metilcelulosa PEG (M. E AULTON, 2004) 3.2.2 Tratamientos Farmacológicos de acción sostenida y de acción repetida. 3.2.2.1 Formas de acción sostenida El principio activo se libera a una velocidad constante con el objetivo de conseguir una velocidad de absorción también constante y así disminuir las fluctuaciones de los niveles plasmáticos. 43 TIPO DE FORMULACIÓN Bombas osmóticas. El medicamento y el sistema osmótico se integran en una membrana semipermeable. Cuando el agua penetra en la estructura, el medicamento disuelto se libera de forma constante a través de un pequeño orificio practicado con láser. Ejemplo: Adalat Principio Activo: Cada cápsula contiene Nifedipino 10mg. El principio activo, nifedipino, pertenece a una serie de medicamentos conocidos como calcioantagonistas. Los fármacos de este grupo dilatan las arterias coronarias, lo que aumenta el flujo sanguíneo y mejora el suministro de oxígeno al corazón. Por otro lado, el nifedipino dilata los vasos arteriales periféricos, lo que disminuye la presión arterial elevada. Excipiente: Propilenglicol INDICACIONES TERAPEUTICAS: Antihipertensivo: Como coadyuvante del tratamiento etiológico de la hipertensión arterial secundaria. Antianginoso: Tratamiento de la enfermedad arterial coronaria: angina de pecho crónica estable (angina de esfuerzo), angina variante (de Prinzmetal) y angina vasoespástica. Tratamiento del síndrome de Raynaud (primario y secundario). Enfermedad que afecta los vasos sanguíneos, sobre todo los de los dedos de las manos y los pies. . 44 CONTRAINDICACIONES: Infarto agudo de miocardio, incluyendo las 6 semanas después de ocurrido, estado de choque, insuficiencia cardiaca congestiva con disminución de la fracción de expulsión, angina inestable, angina pos infarto, estenosis aórtica grave, hipersensibilidad a la sustancia activa, embarazo, lactancia e hipotensión severa (presión sistólica <90 mmHg). Uso concomitante de rifampicina. http://www.mexicanpharmacy.com.mx 3.2.2.2 Formas de acción prolongada o repetida El principio activo se libera inicialmente en proporción suficiente para producir su efecto, y después se libera de forma lenta a una velocidad no necesariamente constante, manteniendo la concentración eficaz durante más tiempo que con las formas de liberación inmediata. TIPOS DE FORMULACIÓN Matrices inertes lipídicas o hidrófilas: Son dispersiones moleculares o particulares del medicamento en un sistema generalmente polimérico que resiste la disgregación y regula la liberación. 45 Ejemplo: MST Continus Principio Activo: Morfina, actúa bloqueando los receptores del dolor en el sistema nervioso central y estimulando la liberación de endorfinas. Pero los efectos positivos al aliviar el dolor producen reacciones negativas que se pueden manifestar como problemas físicos o adicción. Excipiente: Lactosa y otros. Indicaciones: Dolor agudo postoperatorio. Dolor oncológico CONTRAINDICACIONES No debe utilizarse cuando exista depresión respiratoria, afecciones obstructivas de las vías aéreas. Cianosis. Vaciado gástrico tardío. Síntomas de íleo paralítico. Hipersensibilidad conocida a la morfina. Enfermedad hepática aguda. Asma bronquial agudo. No está indicado su uso en pacientes con traumatismo craneal o cuando la presión intracraneal esté aumentada. http://www.raffo.com.ar 46 Microcápsulas, microgránulos o microesferas: Son una aplicación de una fina cubierta de gelatina u otros materiales de naturaleza polimérica sobre pequeñas partículas que contienen uno o varios principios activos. La permeabilidad de la cubierta condiciona la velocidad de liberación. Las microcápsulas, microgránulos o microesferas pueden comprimirse. Ejemplo: Beloken retard® Principio Activo: Metoprolol pertenece a la clase de fármacos denominados betabloqueantes, con la particularidad de que es selectivo de los receptores conocidos como beta1 y, en la mayoría de los pacientes, ejerce un efecto más pronunciado en los receptores beta1 que en los receptores beta2. De este modo, el tratamiento con Beloken Retard 200 mg reduce el efecto de las hormonas producidas por estrés sobre los receptores beta1 localizados en el corazón y en los vasos sanguíneos, así como también en otros órganos como riñones y cerebro. Indicaciones • Presión arterial elevada (hipertensión) y para reducir el riesgo de sus complicaciones, tales como ictus, ataque cardíaco y muerte súbita. • Dolor cardíaco y torácico por estrés o ejercicio en pacientes con enfermedad cardíaca coronaria (angina de pecho). • Alteraciones del ritmo cardíaco en pacientes con o sin enfermedad cardíaca, especialmente latidos cardíacos rápidos (taquicardia supraventricular). • Ataques cardíacos y prevención de nuevos ataques (tratamiento de 47 mantenimiento tras un infarto de miocardio). • Síntomas de ritmo cardíaco rápido o irregular en pacientes sin enfermedad cardíaca. • Prevención de las migrañas. Contraindicaciones Alergia al medicamento y en general a los betabloqueantes. Bradicardia intensa shock cardiogénico Fallo cardiaco no controlado Acidosis metabólica: el bloqueo de los receptores beta puede provocar una disminución del tono simpático necesario para conservar las funciones vitales. Hipotensión. Alteraciones circulatorias periféricas grave. Asma grave y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas graves, tal como obstrucción de las vías aéreas. http://www.andalusienshop.com 48 Formas obtenidas por modificación farmacéutica: Se da cuando la velocidad de liberación del principio activo se reduce, bien aumentando el tamaño de partícula, bien modificando la cristalización. Ejemplo: Adalat Retard® Principio Activo: nifedipino, pertenece a una serie de medicamentos conocidos como calcio antagonistas. Los fármacos de este grupo dilatan las arterias coronarias, lo que aumenta el flujo sanguíneo y mejora el suministro de oxígeno al corazón. Por otro lado, el nifedipino dilata los vasos arteriales periféricos, lo que disminuye la presión arterial Indicaciones Antihipertensivo: hipertensión arterial esencial estadios 1 al 4 del JNCV (leve, moderada y severa). Hipertensión arterial secundaria, como coadyuvante del tratamiento etiológico (feocromocitoma, aldosteronismo primario, estenosis de la arteria renal). Antianginoso: enfermedad arterial coronaria; angina de pecho crónica estable (angina de esfuerzo). Contraindicaciones Infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca, angina inestable, angina post-infarto, hipersensibilidad a la sustancia activa, embarazo, lactancia e hipotensión. (http://www.navarra.es, 2005) 49 http://1staidmedicine.blogspot.com 3.2.2.3 Posibles ventajas de las formas farmacéuticas de liberación modificada sobre las formas farmacéuticas convencionales. Ventajas: Para controlar el lugar de liberación del fármaco en el tracto gastrointestinal. Por ejemplo, las formas con cubierta entérica, están diseñadas para liberar el fármaco directamente en el intestino delgado. Esto permite proteger al estómago de la acción del fármaco o proteger al fármaco de la acción del medio gástrico. Ejemplo: Omeprazol, AINE. El omeprazol es un medicamento que actúa inhibiendo la bomba de protones. Esta bomba se encuentra en la pared de unas células que recubren el estómago. Estas células usan la bomba de protones para producir el ácido del estómago. El omeprazol actúa disminuyendo la cantidad de ácido que se produce en el estómago. 50 http://milesdemillones.com Para reducir las fluctuaciones de las concentraciones plasmáticas y así disminuir los efectos adversos relacionados con la concentración. Las FLM pretenden proporcionar concentraciones plasmáticas casi constantes en periodos de tiempo prolongados, disminuyendo la velocidad de absorción del fármaco. Así en fármacos que se absorben rápidamente, como nifedipino, se pueden reducir los elevados picos plasmáticos que se han asociado a grandes oscilaciones de la presión arterial, taquicardia refleja, y a otros eventos cardiovasculares. Además precisan de menos toma diaria, lo que hace que el cumplimiento terapéutico mejore, teniendo en cuenta que suelen ser fármacos utilizados en tratamientos crónicos. Las FLM se utilizan preferentemente para fármacos con estrecho margen terapéutico, ya que se consigue mantener las concentraciones plasmáticas entre los límites de efectividad y toxicidad. 51 Ejemplo: Teofilina o litio Estimulante respiratorio (teofilina): actúa principalmente por estimulación del centro respiratorio medular. Aumenta la sensibilidad del centro respiratorio a las acciones estimulantes del dióxido de carbono y aumenta la ventilación alveolar, reduciendo así la severidad y frecuencia de los episodios apneicos. www.alivioexpress.com/ En sentido contrario, debido a que las FLM contienen a veces cantidades elevadas de fármaco, una manipulación inadecuada de las mismas, por ejemplo abrir, masticar, partir o triturar preparados que están diseñados para ser tragados enteros, puede provocar la liberación inmediata de cantidades tóxicas del medicamento aumentando la probabilidad de aparición de efectos adversos. También el hecho de formular un principio activo de vida media prolongada (ej. piroxicam) como FLM puede aumentar la frecuencia de aparición de efectos adversos relacionados con la propia semivida de eliminación (efectos adversos renales con piroxicam). 52 Ejemplo: Piroxicam Piroxicam es un fármaco que actúa impidiendo la formación de prostaglandinas en el organismo, ya que inhibe a la enzima ciclooxigenasa. Las prostaglandinas se producen en respuesta a una lesión, o a ciertas enfermedades, y provocan inflamación y dolor. El piroxicam reduce la inflamación y el dolor. http://www.pharmacyinfos.com Para reducir la frecuencia de administración y así mejorar el cumplimiento. Los fármacos que tienen una semivida de eliminación corta se pueden administrar con menos frecuencia cuando se formulan como FLM (ej. morfina, carbamacepina). En el caso de alprazolam (benzodiacepina de semivida de eliminación corta), no tiene mucho sentido elegir una forma "retard" para disminuir la frecuencia de administración, sino seleccionar otra benzodiacepina de vida media más larga. Generalmente se acepta que el cumplimiento mejora a medida que disminuye el número de dosis/día; sin embargo numerosos estudios 53 concluyen que no hay diferencias significativas en el cumplimiento observado entre pautas de 1 ó 2 administraciones diarias, y que ambas ofrecen mejores resultados que las pautas de 3 o más dosis La creencia de que una vez al día o incluso una vez a la semana "es mejor" está siendo promocionada por la industria farmacéutica sin tener en cuenta las posibles desventajas como pueden ser: • Sobredosificación, por repetición de la administración. • Pérdida de dosis que, en estos casos, puede ser especialmente problemática ya que se pueden dar niveles infra terapéuticos de manera más prolongada. Para asegurar la administración del medicamento y así también mejorar el cumplimiento. Las formas de liberación acelerada pueden ser de especial utilidad en personas que tienen dificultad para tragar las formas sólidas, por ejemplo ancianos y niños. También en ciertas patologías como esquizofrenia o depresión en las que el paciente se puede negar a tomar la medicación (ej. mirtazapina y olanzapina de liberación acelerada). (http://www9.euskadi.net/sanidad, 2003) 3.3 Formas Farmacéuticas de liberación retardada. Los laboratorios están perfeccionando granulados, comprimidos o grageas de acción retardada, que prolongan el efecto de la droga y reducen los problemas de la 54 administración oral, condicionada por la dieta, la acidez estomacal o la movilidad, que varían según el individuo. (Aliza) Las Formas Farmacéuticas de liberación retardada son preparaciones cuya liberación del fármaco se encuentra retardada en el organismo mediante un método de fabricación apropiada. En condiciones experimentales determinadas (por ejemplo: bajo la influencia del pH), una forma de liberación retardada libera el fármaco después que una forma de liberación convencional. El objetivo de estas preparaciones es generalmente, ya de liberar el principio activo a un sitio dado del organismo, ya de evitar una interacción entre el principio activo y los tejidos de la vía de administración. Cuando son destinadas a la vía oral, la liberación del principio activo es retardada en el tracto gastrointestinal mediante un recubrimiento especial que debe destruirse por disolución o hidrólisis (por ejemplo: comprimidos o cápsulas gastroresistentes). (http://mazinger.sisib.uchile.) TIPO DE FORMULACIÓN Cubierta entérica o sensible al pH. Ej.: especialidades farmacéuticas que contienen AINE (ejemplo: Voltarén 50 mg 40 comprimidos gastroresistentes, Orudis 50 mg 40 comprimidos entéricos) o inhibidores de la bomba de protones (ej.: omeprazol 20 mg 28 cápsulas EFG). 55 Ejemplo: Voltarén Principio Activo: Diclofenáco sódico 50 mg/1 comprimido, actúa inhibiendo la síntesis de prostaglandinas. Excipiente: Aceite de ricino hidrogenado, Almidón de maíz, Lactosa y otros. Indicaciones Artritis reumatoide. Artrosis (osteoartrosis, artropatía degenerativa). Dismenorrea primaria. Espondiloartritis anquilopoyética (espondilitis anquilosante). Gota, artritis gotosa. Inflamación no reumática. Inflamaciones reumáticas extraarticulares http://healthy-liver.com/ Ejemplo: Orudis Principio Activo: Ketoprofeno 50 mg/1 cápsula. El principal mecanismo de acción del Ketoprofeno es la inhibición de la ciclooxigenasa (COX), lo cual conduce a un bloqueo de la biosíntesis de las prostaglandinas (PG), a partir del ácido araquidónico. Este mecanismo explica las propiedades del ketoprofeno, actividad analgésica, antiinflamatoria y antipirética. Otras acciones contribuyen a 56 reforzar estos efectos, como el antagonismo de la bradiquinina, de la agregación plaquetaria, así como la estabilización de las membranas lisosomales Excipiente: Lactosa y otros. Indicaciones Artritis reumatoide. Artrosis articular. Dolor (osteoartrosis, muscular. Espondiloartritis artropatía degenerativa). Dolor anquilopoyética (espondilitis anquilosante). Gota, artritis gotosa. Inflamación de articulación. Inflamación del músculo. Odontalgias http://www.uky.edu/ Ejemplo: Omeprazol Inhibe la secreción de ácido en el estómago. Se une a la bomba de protones en la célula parietal gástrica, inhibiendo el transporte final de H. Indicaciones: Es usado en el tratamiento de la dispepsia, úlcera péptica, enfermedades de reflujo gastroesofágico, el síndrome de Zollinger-Ellison y utilizado como Hipnótico. Fue primero comercializado por AstraZeneca como la sal de magnesio, magnesio de omeprazol con el nombre comercial de Losec®, y Prilosec. 57 Contraindicaciones: Se debe tomar antes de los alimentos. Las cápsulas no deben romperse, ni aplastarse porque el pH natural de la boca y el esófago desintegraría la microencapsulación, y el fármaco quedaría expuesto a la degradación del jugo gástrico. Los estudios en animales no han demostrado evidencia de toxicidad fetal o efecto teratogénico, por lo que está clasificado en la categoría C de riesgo durante el embarazo. No obstante, no se debe administrar durante el embarazo y la lactancia, a menos que su uso se considere indispensable. No se sabe si el fármaco se excreta en la leche materna. El omeprazol está contraindicado en pacientes que hayan tenido reacciones de hipersensibilidad al medicamento en el pasado. No se recomienda el uso durante períodos prolongados superiores a 8 semanas, excepto en el síndrome de ZollingerEllison y bajo supervisión médica ya que puede causar osteoporosis a largo plazo. http://milesdemillones.com/ (http://www.navarra.es, 2005) 3.4 Parches hormonales Los anticonceptivos hormonales también pueden administrarse por vía transdérmica a través de parches hormonales. Los parches son bandas adhesivas que contienen 58 una combinación de hormonas que se suministran a través de la piel hasta el flujo sanguíneo otorgando al organismo una dosis continua de compuestos químicos. Su efectividad con un uso adecuado es mayor al 99%, y su mecanismo de acción es evitar la ovulación, generar cambios endometriales y dificultar el paso de los espermatozoides. En cuanto a su forma de utilización los parches se aplican sobre la piel del abdomen, las nalgas, la parte superior de la espalda o la parte exterior alta del brazo una vez por semana permaneciendo durante siete días. El mismo procedimiento se repite en diferentes lugares del cuerpo durante tres semanas con una semana de descanso en la cual se produce la deprivación hormonal y la caída del endometrio, tal como sucede con los anticonceptivos de vía oral. Presentan las mismas contraindicaciones de los anticonceptivos orales combinados. Presentan la ventaja de sortear el primer pasaje hepático de la droga al no ingresar al organismo por el tubo digestivo. Existen también los dispositivos intrauterinos liberadores de levonorgestrel que tienen una barra de levonorgestrel que se ubica alrededor de su brazo vertical cubierto por una membrana de polydimenilsiloxano, que regula la liberación de unos 20 microgramos/d del compuesto químico por un período mínimo de 5 años. Este dispositivo actúa modificando el moco cervical y atrofiando el endometrio con lo cual se impide la conformación de un medio propicio para supervivencia del espermatozoide. Presenta como contraindicaciones la enfermedad inflamatoria pélvica el dolor pélvico crónico, el sangrado menstrual abundante, los tumores del aparato genital, el cáncer de cuello uterino en todos sus estadios, los antecedentes de embarazo ectópico, Ia malformación uterina y el embarazo. 59 Ejemplo: El SIU-LNG presenta forma de T, conteniendo la droga en su interior, entrega 20 µg de levonorgestrel cada 24 horas y tiene una duración de 5 años. Características farmacológicas El levonorgestrel (LNG) es un progestágeno derivado de la 19-nortestosterona, y se lo usa en los anticonceptivos orales y en la terapia de reemplazo hormonal. En el sistema, está cubierto por un compuesto inerte, similar al utilizado en válvulas y prótesis. Otros métodos (que aún no se encuentran disponibles en nuestro país) son los anillos vaginales y los implantes subdérmicos. Anillos Vaginales Anillo flexible, transparente y casi incoloro que se coloca en la vagina al comenzar el ciclo menstrual y que durante 21 días libera una pequeña cantidad de dos hormonas sexuales femeninas, la progestina etonogestrel y el estrógeno etinilestradiol. Éstas pasan al torrente sanguíneo e impiden la ovulación y, con ella, el embarazo. Una vez pasadas las tres semanas, hay que retirarlo y esperar un semana –periodo durante el cual se tiene la menstruación– para colocarse otro nuevo. Si se usa correctamente, su nivel de efectividad para impedir el embarazo es del 99%, aunque eso sí, no protege en ningún caso contra el sida ni el resto de enfermedades de trasmisión sexual, para ello es necesario tomar otro tipo de medidas anticonceptivas. 60 Implantes Subdérmicos Los implantes subdérmicos son una especie de barras muy pequeñas que se insertan debajo de la piel del antebrazo de la mujer, con un componente hormonal que se libera en cantidades diarias para producir un efecto anticonceptivo. Duran entre 3 y 5 años y tienen una alta tasa de efectividad. Existen dos clases de implantes subdérmicos: el Jadelle, dura 5 años y el Implanon que dura 3. La efectividad de estos pequeños elementos que liberan paulatinamente una dosis de hormonas que evitan la concepción, es de un embarazo cada 1600 mujeres. Un porcentaje muy alto en un método tan sencillo. (Bostiancic, 2007) http://anticonceptivos.sobresexualidad.com/ 3.5 Píldora Anticonceptiva para Hombres Un grupo de investigadores de la Universidad de Melbourne, en Australia, desarrolló una píldora anticonceptiva para hombres. La pastilla bloquea dos proteínas que impiden la eyaculación sin embargo no afecta su desarrollo. Los creadores de la píldora utilizaron ratones genéticamente modificados para probar este anticonceptivo que bloquea dos proteínas esenciales para permitir que 61 el espermatozoide se desplace a través de los órganos reproductores masculinos. Durante las pruebas a los ratones que se les dio este producto tuvieron relaciones sexuales, pero no eyacularon esperma. El jefe de la investigación, Sab Ventura, comentó que se espera comercializar este anticonceptivo para hombres, en forma de píldora que probablemente se tendrá que ingerir diariamente en unos 10 años. La píldora funciona igual que con las mujeres, de manera que si después de tomar los anticonceptivos un hombre quiere tener hijos, solamente tendrá que dejar de ingerirlos. Este nuevo anticonceptivo “no debe crear ningún efecto secundario a largo plazo si se quiere concebir después o si se quiere revertir” sus funciones, explicó Ventura. Intentos previos para crear un anticonceptivo masculino se centraron en anular las funciones del espermatozoide, aunque generó preocupaciones en torno a problemas de infertilidad. 62 CONCLUSIONES: Una vez finalizada la monografía sobre” Nuevas Formas Farmacéuticas” expondré mis conclusiones de acuerdo a los objetivos planteados al principio de mi trabajo, los mismos que han sido realizados por medio del desarrollo del trabajo investigativo correspondiente. Determinar el diseño de las Formas Farmacéuticas. Los fármacos se utilizan en forma de preparados farmacéuticos o medicamentos que varían desde soluciones relativamente sencillas a sistemas de liberación complejos conseguidos mediante el uso de los aditivos o excipientes adecuados, los mismos que desempeñen funciones farmacéuticas variadas y especializadas. El objetivo principal del diseño de las preparaciones farmacéuticas es lograr una respuesta terapéutica previsible a un fármaco que forma parte de una formulación y que pueda fabricarse a gran escala con una calidad reproducible, cumpliéndose múltiples condiciones como. Estabilidad química y física Conservación adecuada frente a la contaminación microbiana. Uniformidad de las dosis del fármaco. Aceptabilidad por los usuarios. Envasado y etiquetado idóneos. Lo ideal sería que las preparaciones fueran independientes de las variaciones de los pacientes, aunque esto es difícil de conseguir en la práctica. En los últimos años se está prestando una atención creciente a la posibilidad de eliminar las variaciones de 63 las características de biodisponibilidad, sobre todo en productos equivalentes químicamente. El conocimiento de los fundamentos de la biofarmacia es de mucha importancia para el diseño de las formas farmacéuticas en especial, a lo que se refiere a la absorción del fármaco, su distribución, metabolismo y excreción esto quiere decir que una sustancia farmacológica debe encontrarse en forma de solución para que pueda ser absorbida a través de las membranas o epitelios de la piel, el aparato digestivo o los pulmones debido a que una vez que se absorbe el fármaco puede ejercer su efecto terapéutico a nivel local o en un lugar de acción distante del de administración. La acción de los fármacos puede ser modificada por una serie de factores, los mismos que son debido a características fisiológicas que presentan los individuos como: la edad y los cambios que se experimentan fisiológicamente con el crecimiento, el sexo debido a que en ocasiones, las mujeres son más susceptibles a los efectos de una dosis dada del fármaco, peso, talla, etc., así como a sus condiciones fisiopatológicas, tales como estado nutricional o alguna disfunción ya sea hepática, renal, o cardiológica. Determinar los principios biofarmacéuticos de la administración de un fármaco. Para la descripción de los principios biofarmacéuticos de la administración de un fármaco se definirá los siguientes parámetros: 64 Biofarmacia: Puede definirse como el estudio de la influencia de las propiedades fisicoquímicas de los fármacos, su presentación y sus vías de administración sobre la velocidad y magnitud de su absorción. Biodisponibilidad: Es el término que indica la cantidad y la forma en que un fármaco llega a la circulación sistémica y, por tanto, está disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto. Este parámetro depende no solo de la absorción, sino también de la distribución y la eliminación pero cuando estos dos procesos se mantienen constantes, la biodisponibilidad refleja diferencias en la absorción, y expresa más concretamente la cantidad y la velocidad con la que se produce la velocidad del principio activo. Existen Factores Fisiológicos que Influyen sobre la Absorción Farmacológica Oral. Los factores que influyen en la absorción oral de fármacos son difíciles de predecir, debido a que, además de los factores como el pH, la cantidad y tipo de alimento, existen oscilaciones individuales, así como procesos patológicos que no permiten llegar a conclusiones válidas. Entre los factores más importantes caben destacar pH Generalmente en el estómago existe un pH muy acido entre (1,2-3) que permite esperar la disolución de los medicamentos rápidos. En realidad el pH gástrico depende mucho de la ingestión de alimentos. 65 Liposolubilidad Existen fármacos que pueden absorberse por difusión pasiva. Para que la absorción por difusión pasiva sea rápida es preciso que el fármaco sea liposoluble o bien hidrosoluble, pero o ionizado, lo cual dependerá as u vez del pH. Alimentos Se ha comentado el efecto de los alimentos ricos en proteínas sobre el pH. Al igual que las comidas ricas en grasas que retardaran en general la absorción de los medicamentos. Velocidad de tránsito. Los comprimidos y capsulas abandonan el estómago en su mayor parte, en tres o cuatro horas. Por el contrario, pequeños granulados pueden abandonar el estómago en 15 minutos. El paso a través del intestino grueso requiere un periodo de 4 a 20 horas Superficie de absorción. La gran superficie de absorción del intestino (100m2) no la posee el estómago, por lo que la mayoría de los fármacos se absorben en el intestino, ya sean bases débiles e incluso ácidos débiles. Solubilidad. Un fármaco, antes de absorberse, debe disolverse en el medio: ello significa que fármacos ácidos, como el AAS (Acetilsalicílico Ácido Antitrombótico), que se podrían 66 absorber bien en medio estomacal, no lo pueden hacer por no ser solubles en él, originando el efecto clásico de irritación de la mucosa gástrica. Concentración del fármaco. Los medicamentos administrados en concentraciones elevadas se absorben más rápidamente que aquellos administrados en baja concentración. El Tránsito por el Intestino Delgado se da por dos tipos principales de movimientos intestinales los propulsivos y de mezcla. Los movimientos propulsivos: La mayoría ocurren en el ciego y en el de colon ascendente los mismos que determinan el tiempo de tránsito intestinal y, por tanto, el tiempo de permanencia del fármaco o la formulación en el intestino delgado. Los movimientos de mezcla: Fragmentan el quimo por 2 0 3 veces por minuto. Dado que para la mayoría de los fármacos el intestino delgado es el principal lugar de absorción de todo el aparato digestivo, el tiempo de transito por el mismo (es decir el tiempo de tránsito entre el estómago y el ciego) es un factor importante para la biodisponibilidad del fármaco. Para que el fármaco pueda ser absorbido es necesario que los fármacos atraviesen una serie de barreras biológicas, formadas por membranas celulares. La velocidad o magnitud de absorción de un fármaco del tubo digestivo depende de muchos factores fisiológicos y de muchas propiedades fisicoquímicas del propio fármaco. La biodisponibilidad de un fármaco puede depender también de factores asociados a la formulación y producción de la forma farmacéutica. 67 La Influencia del tipo de forma farmacéutica y las técnicas de preparación o fabricación pueden influir sobre la biodisponibilidad. Así pues, la administración de un fármaco determinado en forma de solución, suspensión o una forma farmacéutica solida puede influir sobre la velocidad o magnitud de absorción en el tubo digestivo. Describir Nuevas Formas Farmacéuticas que se han elaborado en la actualidad; las mismas que permiten curar y aliviar los trastornos sin producir mayores efectos secundarios. En la actualidad se han elaborado nuevas formas farmacéuticas con el propósito de curar y aliviar diversos trastornos que afectan a la mayoría de las personas, las mismas que producirán efectos secundarios en menor cantidad. Forma Farmacéutica oral de Liberación Modificada. Las formas farmacéuticas de liberación modificadas son aquellas diseñadas de tal manera que se modifica la velocidad o el lugar de liberación del principio activo, respecto a las formas farmacéuticas de liberación inmediata del mismo principio activo. Generalmente existen en el mercado numerosos productos elaborados por vías de administración, oral y parenteral, que demandan liberación sostenida y controlada. 68 Tratamientos Farmacológicos de acción sostenida y de acción repetida. Formas de acción sostenida El principio activo se libera a una velocidad constante con el objetivo de conseguir una velocidad de absorción también constante y así disminuir las fluctuaciones de los niveles plasmáticos. Formas de acción prolongada o repetida El principio activo se libera inicialmente en proporción suficiente para producir su efecto, y después se libera de forma lenta a una velocidad no necesariamente constante, manteniendo la concentración eficaz durante más tiempo que con las formas de liberación inmediata. Formas Farmacéuticas de acción retardada. Son aquellos en los que se usan dosis repetidas intermitentes de una droga desde una o más unidades de liberación inmediata incorporadas en una sola forma farmacéutica. Parches hormonales Los parches son bandas adhesivas que contienen una combinación de hormonas que se suministran a través de la piel hasta el flujo sanguíneo otorgando al organismo una dosis continua de compuestos químicos. Su efectividad con un uso adecuado es mayor al 99%, y su mecanismo de acción es evitar Ia ovulación, generar cambios endometriales y dificultar el paso de los 69 espermatozoides. En cuanto a su forma de utilización los parches se aplican sobre la piel del abdomen, las nalgas, la parte superior de la espalda o la parte exterior alta del brazo una vez por semana permaneciendo durante siete días. El mismo procedimiento se repite en diferentes lugares del cuerpo durante tres semanas con una semana de descanso en la cual se produce la deprivación hormonal y la caída del endometrio, tal como sucede con los anticonceptivos de vía oral. Presentan las mismas contraindicaciones de los anticonceptivos orales combinados. Píldora Anticonceptiva para Hombres La pastilla bloquea dos proteínas que impiden la eyaculación sin embargo no afecta su desarrollo. Los creadores de la píldora utilizaron ratones genéticamente modificados para probar este anticonceptivo que bloquea dos proteínas esenciales para permitir que el espermatozoide se desplace a través de los órganos reproductores masculinos. La píldora funciona igual que con las mujeres, de manera que si después de tomar los anticonceptivos un hombre quiere tener hijos, solamente tendrá que dejar de ingerirlos. Este nuevo anticonceptivo “no debe crear ningún efecto secundario a largo plazo si se quiere concebir después o si se quiere revertir” sus funciones, explicó Ventura. 70 BIBLIOGRAFÍA Libros BARÓN, M. G. (2007). Tratado de Medicina Paliativa y Tratamiento de soporte del paciente con cancer. Buenos Aires: Madrid: Médica Panamericana. BERNARDO SANTOS RAMOS, M. D. (1994). Administración de Medicamentos Teoría y Práctica. Madrid: Diaz de Santos, S.A. BOSTIANCIC, P. U. (2007). Esterilización y derechos reproductivos: Mar del Plata: EUDEM. HERNANDEZ, M. Z. (2010). Tratado de Medicina Farmcéutica. Madrid: Médica Panamericana. J.I. DE AHUMADA, M. S. (2002). Farmacología Práctica. Madrid: Diaz de Santos, S.A. JOSEP-ELADI BAÑOS DIEZ, M. F. (2002). Principios de la Farmacología Clínica. España: MASSON,S.A. LORENZO-VELÁZQUEZ. 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