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Conferencias realizadas por: Dr. B. Ebert, Dr. M Cazzola y el Dr. U. Platzbecker.
SOCIEDAD VENEZOLANA DE HEMATOLOGÍA
EDUCACIÓN MÉDICA CONTÍNUA
DECLARACIÓN DE POTENCIALES CONFLICTOS DE INTERESES
Conferencia: SMD: BIOLOGÍA, BIOMARCADORES Y MANEJO TERAPÉUTICO. EHA 2014.
Nombre del Conferencista: Ada Hernández.
ITEMS
CASA COMERCIAL
Acciones
NO
Sueldo / Honorarios profesionales
SI
Consultorías o asesorías
SI
GENZYME, NOLVER.
Fondos para investigación
NO
Becas
NO
Testimonios
NO
Comité de Ética
NO
Invitación a eventos nacionales/internacionales
NO
Con el objeto de asegurar un adecuado balance, independencia, objetividad y rigor científico en todas las actividades de
educación continua de la SVH, los conferencistas deberán declarar a la audiencia si han sido beneficiarios de recursos
financieros de empresas fabricantes o proveedoras de medicamentos, reactivos o material relacionado con su
conferencia durante los últimos 12 meses. La intención de esta declaración es permitir a la audiencia determinar bajo su
propio criterio si la información presentada pudiera estar influenciada por las relaciones o compromisos del expositor.
Biología del sindrome mielodisplásico.
 El síndrome mielodisplásico es un desórden clonal caracterizado por diferenciación
hematopoyética inefectiva.
 Las células hematopoyéticas en la médula ósea son morfológicamente displásicas y fallan
en producir números adecuadas de células diferenciadas, resultando en citopenias en
sangre periférica.
 El 30% de los casos en el síndrome mielodisplásico se transforma en LMA,
comprendiendo a un subconjunto de leucemias con una pobre sensibilidad a la
quimioterapia.
 Los pacientes con SMD presentan morbilidad y mortalidad por infecciones y sangrado
debido al número y función deficiente de neutrófilos y plaquetas.
Biología del SMD.
 El incremento de la incidencia del SMD con el avance de la edad sugiere una
acumulación de alteraciones genéticas y epigenéticas.
 La stem cell hematopoyética aleatoriamente adquiere mutaciones en el ADN
con un porcentaje de aproximadamente 0,13 mutaciones exónicas por año.
 Esas mutaciones pueden afectar a genes supresores de tumor críticos que le
confiere a la stem cell hematopoyética ventaja
resultando en hematopoyesis clonal.
en la autorrenovación
Lesiones genéticas somáticas en el SMD.
Lesiones genéticas en el SMD.
 Las delecciones o amplificaciones
en los segmentos cromosómicas grandes son
detectados en aproximadamente 50% de los pacientes con SMD.
 Entre los más frecuentes están: ‐5/del (5q) (15% de los casos).
 ‐7/del (7q) (10% de los casos).
 del (20q) (4% de los casos).
 trisomia del 8 (8% de los casos).
 cariotipos complejos con 3 o más anormalidades cromosómicas (15% de los casos).
 Esas lesiones cariotípicas son predictoras poderosas de la supervivencia global y de la
progresión a LMA secundaria.
 La pérdida de la función del EZH2 y el CUX1, parecen ser responsables de al menos una
porción del SMD por del(7q).
METILACIÓN DEL ADN.
 La metilación del ADN es un proceso epigenético que participa en la regulación
de la expresión génica de dos maneras:
 Directamente al impedir la unión de factores de transcripción, e
 Indirectamente propiciando la estructura "cerrada" de la cromatina.
 Consiste en la transferencia de grupos metilos a algunas de las bases citosinas
(C) del ADN situadas previa y contiguamente a una guanina (G)
TET2
 Es una dioxigenasa. Ubicado en el cromosoma 4 (q 24).
 Cataliza la conversión de la base modificada 5‐metilcitosina (5‐MC) a 5‐
hidroximetilcitosina (5‐hMC).
 Este es el primer paso en la demetilación de la citosina, y esta modificación
epigenética es clave en la regulación transcripcional.
 La mutación de TET2 se correlaciona con bajos niveles de 5‐hMC y un
incremento de 5MC.
 Esto conlleva a la hipermetilación del ADN y en consecuencia al silenciamiento
de los genes.
¿Podemos predecir la respuesta a los agentes hipometilantes según parámetros citogenéticos?
 La mutación del TET2, muestra una correlación de respuesta a la azacitidina
pero no se ha visto impacto en la SG.
 La mutación del EZH2 (7 q36), es predictiva para la respuesta con los agentes
hipometilantes también en la prolongación de la SG.
 Tanto la Azacitidina como el decitabine han mostrado incidir, tanto in vivo
como in vitro la hipometilación, llevando a la reexpresión
silenciados.
de los genes
 Siendo que EZH2 tiene un papel en la acetilación de Histonas, sería lógico
pensar que su presencia pudiese llevar a combinar un agente hipometilante
con un desacetilador de histona tipo vorinostat.
Generalidades.
 La prevalencia de SMD ha sido constantemente creciente como
resultado del incremento de la longevidad de la población global.
 La heterogeneidad de las manifestaciones de los SMD son individuales
para cada paciente, esto es
LMA).
(desde una condición indolente hasta
 Esto conlleva a la necesidad de implantar estrategias de tratamiento
adaptado al riesgo.
Examinación diagnóstica.
 El diagnóstico del SMD es de exclusión de otras causas de citopenia.
 La valoración morfológica y la citogenética standard todavía permanece como
crucial en el diagnóstico del SMD.
 Otros estudios como la hibridación por fluorescencia in situ (FISH) juega un
rol suplementario importante, particularmente en las anormalidades
específicas [ejm del(5q)].
Tener claro los objetivos del tratamiento.
 Depende del riesgo.
 En los pacientes de Bajo riesgo el objetivo es:
 Mejorar las citopenias.
 Mejorar la calidad de vida.
 En los pacientes de alto riesgo el objetivo es:
 Retardar la progresión de la enfermedad.
 Prolongar la supervivencia.
 Curar??? Si el paciente es candidato a transplante.
ESTRATEGIA 1: OBSERVACIÓN CERCANA.
 Aquellos pacientes con SMD primario de bajo riesgo con (citopenia asintomática, sin
exceso de blastos y citogenética de bajo riesgo) no necesitan ningún tratamiento y
deberán ser seguidos regularmente.
 Los pacientes deben estar consciente de que la seguridad de esta aproximación depende
de la vigilancia cuidadosa.
 El objetivo es el reconocimiento temprano de: Empeoramiento de la citopenia, aparición
o incremento del número de blastos circulantes en M.O y evolución citogenética.
Estrategia 2. citopenias como blanco de tratamiento. ¿cómo tratar la anemia?
 Las transfusiones crónicas son una especie de columna vertebral para el
tratamiento de la anemia en el SMD.
 La anemia crónica y la dependencia transfusional impactan negativamente en
la supervivencia.
 Todavía permanece en estudio el impacto de la sobrecarga de hierro generada
por transfusiones crónicas.
Tratamiento de la anemia con Agentes estimuladores de eritropoyetina. Principios básicos.
 Hay que tomar en cuenta que:
 El porcentaje de respuesta es aproximadamente del 70% cuando la línea de base de la EPO es baja (< 500) y los requerimientos transfusionales están ausente o limitados.  Cuando los pacientes se seleccionan de acuerdo a este modelo, el porcentaje de respuesta
subsecuente puede ser predecido y fácilmente se pueden omitir tratamientos
innecesarios.
 La mayoría de los respondedores a los AEE lo hacen dentro de las 12 semanas del
tratamiento y la media de duración de la respuesta es aproximadamente 2 años.
 La pérdida de respuesta a los AEE no significa necesariamente
progresión de enfermedad.
¿Qué pasa con los pacientes que no son eligibles o fallan a la terapia con AEE +/‐ FEC?
 AZACITIDINA:
 Un estudio prospectivo reciente publicado por el grupo francés evaluando el rol de la
azacitidina en pacientes con SMD de BR la respuesta eritroide fue observada en el 30%
de los pacientes.
 LENALIDOMIDE:
 Ha mostrado resultados en cuanto a independencia transfusional en aproximadamente ¼
de los pacientes con SMD de bajo riesgo e intermedio‐1, sin delección del 5q con una
media de duración de la respuesta de 41 semanas,
Trombocitopenia.
 Se encuentra en aproximadamente el 20% de los pacientes con SMD de BR y están
asociados con una corta supervivencia y un riesgo incrementado de evolución a LMA.
 Romiplostin mejora la trombocitopenia en 1/3 de los pacientes con SMD de bajo riesgo
como monoterapia.
 El incremento transitorio de los blastos periféricos han sido observado en el 15% de los
pacientes, mientras que la evolución a LMA fue comparable en ambos brazos.
 Eltrombopag ha sido explorada con seguridad en SMD avanzado y LMA como agente
único. Actualmente, hay un estudio fase II por el grupo italiano de SMD en pacientes con
SMD de bajo riesgo.
 Se Recomendó tratar a pacientes con SMD de bajo riesgo con uno u otro agonista de
TPO.
ESTRATEGIA 4: Tratamiento del SMD de alto riesgo.
 En el AZA‐001, los porcentajes de respuesta comprendieron el 49% de los
pacientes tratados, con mejoría de los contajes sanguíneos, incluyendo el 29%
de los pacientes con RC o RP.
 El resultado fue un
beneficio de supervivencia significante (media de
supervivencia de 24 meses vs 15 meses) para los pacientes tratados con
azacitidina vs los cuidados convencionales respectivamente.
Falla a los Agentes hipometilantes.
 Media de supervivencia de 4.3 a 5.6 meses.
 Estudio fase III.
 Rigosertib vs BSC, mediana de SG: 8.2 meses vs 5.8 meses (p=0,27).
 Otras opciones?????
En Resumen.
 Los AEE para anemia, con niveles de EPO < de 500.
 LEN para anemia con 5q‐.
 Los agonistas de TPO son una terapia promisoria para el tratamiento de la
trombocitopenia en SMD.
 Los pacientes que fallen a los AEE/LEN/AH, deberán colocarse en estudios de investigación.
 Las nuevas terapias target aun están interrogadas.
 En camino…….nuevo score molecular.