Download Conferencias realizadas por: Dr. B. Ebert, Dr. M Cazzola y el Dr. U
Document related concepts
no text concepts found
Transcript
Conferencias realizadas por: Dr. B. Ebert, Dr. M Cazzola y el Dr. U. Platzbecker. SOCIEDAD VENEZOLANA DE HEMATOLOGÍA EDUCACIÓN MÉDICA CONTÍNUA DECLARACIÓN DE POTENCIALES CONFLICTOS DE INTERESES Conferencia: SMD: BIOLOGÍA, BIOMARCADORES Y MANEJO TERAPÉUTICO. EHA 2014. Nombre del Conferencista: Ada Hernández. ITEMS CASA COMERCIAL Acciones NO Sueldo / Honorarios profesionales SI Consultorías o asesorías SI GENZYME, NOLVER. Fondos para investigación NO Becas NO Testimonios NO Comité de Ética NO Invitación a eventos nacionales/internacionales NO Con el objeto de asegurar un adecuado balance, independencia, objetividad y rigor científico en todas las actividades de educación continua de la SVH, los conferencistas deberán declarar a la audiencia si han sido beneficiarios de recursos financieros de empresas fabricantes o proveedoras de medicamentos, reactivos o material relacionado con su conferencia durante los últimos 12 meses. La intención de esta declaración es permitir a la audiencia determinar bajo su propio criterio si la información presentada pudiera estar influenciada por las relaciones o compromisos del expositor. Biología del sindrome mielodisplásico. El síndrome mielodisplásico es un desórden clonal caracterizado por diferenciación hematopoyética inefectiva. Las células hematopoyéticas en la médula ósea son morfológicamente displásicas y fallan en producir números adecuadas de células diferenciadas, resultando en citopenias en sangre periférica. El 30% de los casos en el síndrome mielodisplásico se transforma en LMA, comprendiendo a un subconjunto de leucemias con una pobre sensibilidad a la quimioterapia. Los pacientes con SMD presentan morbilidad y mortalidad por infecciones y sangrado debido al número y función deficiente de neutrófilos y plaquetas. Biología del SMD. El incremento de la incidencia del SMD con el avance de la edad sugiere una acumulación de alteraciones genéticas y epigenéticas. La stem cell hematopoyética aleatoriamente adquiere mutaciones en el ADN con un porcentaje de aproximadamente 0,13 mutaciones exónicas por año. Esas mutaciones pueden afectar a genes supresores de tumor críticos que le confiere a la stem cell hematopoyética ventaja resultando en hematopoyesis clonal. en la autorrenovación Lesiones genéticas somáticas en el SMD. Lesiones genéticas en el SMD. Las delecciones o amplificaciones en los segmentos cromosómicas grandes son detectados en aproximadamente 50% de los pacientes con SMD. Entre los más frecuentes están: ‐5/del (5q) (15% de los casos). ‐7/del (7q) (10% de los casos). del (20q) (4% de los casos). trisomia del 8 (8% de los casos). cariotipos complejos con 3 o más anormalidades cromosómicas (15% de los casos). Esas lesiones cariotípicas son predictoras poderosas de la supervivencia global y de la progresión a LMA secundaria. La pérdida de la función del EZH2 y el CUX1, parecen ser responsables de al menos una porción del SMD por del(7q). METILACIÓN DEL ADN. La metilación del ADN es un proceso epigenético que participa en la regulación de la expresión génica de dos maneras: Directamente al impedir la unión de factores de transcripción, e Indirectamente propiciando la estructura "cerrada" de la cromatina. Consiste en la transferencia de grupos metilos a algunas de las bases citosinas (C) del ADN situadas previa y contiguamente a una guanina (G) TET2 Es una dioxigenasa. Ubicado en el cromosoma 4 (q 24). Cataliza la conversión de la base modificada 5‐metilcitosina (5‐MC) a 5‐ hidroximetilcitosina (5‐hMC). Este es el primer paso en la demetilación de la citosina, y esta modificación epigenética es clave en la regulación transcripcional. La mutación de TET2 se correlaciona con bajos niveles de 5‐hMC y un incremento de 5MC. Esto conlleva a la hipermetilación del ADN y en consecuencia al silenciamiento de los genes. ¿Podemos predecir la respuesta a los agentes hipometilantes según parámetros citogenéticos? La mutación del TET2, muestra una correlación de respuesta a la azacitidina pero no se ha visto impacto en la SG. La mutación del EZH2 (7 q36), es predictiva para la respuesta con los agentes hipometilantes también en la prolongación de la SG. Tanto la Azacitidina como el decitabine han mostrado incidir, tanto in vivo como in vitro la hipometilación, llevando a la reexpresión silenciados. de los genes Siendo que EZH2 tiene un papel en la acetilación de Histonas, sería lógico pensar que su presencia pudiese llevar a combinar un agente hipometilante con un desacetilador de histona tipo vorinostat. Generalidades. La prevalencia de SMD ha sido constantemente creciente como resultado del incremento de la longevidad de la población global. La heterogeneidad de las manifestaciones de los SMD son individuales para cada paciente, esto es LMA). (desde una condición indolente hasta Esto conlleva a la necesidad de implantar estrategias de tratamiento adaptado al riesgo. Examinación diagnóstica. El diagnóstico del SMD es de exclusión de otras causas de citopenia. La valoración morfológica y la citogenética standard todavía permanece como crucial en el diagnóstico del SMD. Otros estudios como la hibridación por fluorescencia in situ (FISH) juega un rol suplementario importante, particularmente en las anormalidades específicas [ejm del(5q)]. Tener claro los objetivos del tratamiento. Depende del riesgo. En los pacientes de Bajo riesgo el objetivo es: Mejorar las citopenias. Mejorar la calidad de vida. En los pacientes de alto riesgo el objetivo es: Retardar la progresión de la enfermedad. Prolongar la supervivencia. Curar??? Si el paciente es candidato a transplante. ESTRATEGIA 1: OBSERVACIÓN CERCANA. Aquellos pacientes con SMD primario de bajo riesgo con (citopenia asintomática, sin exceso de blastos y citogenética de bajo riesgo) no necesitan ningún tratamiento y deberán ser seguidos regularmente. Los pacientes deben estar consciente de que la seguridad de esta aproximación depende de la vigilancia cuidadosa. El objetivo es el reconocimiento temprano de: Empeoramiento de la citopenia, aparición o incremento del número de blastos circulantes en M.O y evolución citogenética. Estrategia 2. citopenias como blanco de tratamiento. ¿cómo tratar la anemia? Las transfusiones crónicas son una especie de columna vertebral para el tratamiento de la anemia en el SMD. La anemia crónica y la dependencia transfusional impactan negativamente en la supervivencia. Todavía permanece en estudio el impacto de la sobrecarga de hierro generada por transfusiones crónicas. Tratamiento de la anemia con Agentes estimuladores de eritropoyetina. Principios básicos. Hay que tomar en cuenta que: El porcentaje de respuesta es aproximadamente del 70% cuando la línea de base de la EPO es baja (< 500) y los requerimientos transfusionales están ausente o limitados. Cuando los pacientes se seleccionan de acuerdo a este modelo, el porcentaje de respuesta subsecuente puede ser predecido y fácilmente se pueden omitir tratamientos innecesarios. La mayoría de los respondedores a los AEE lo hacen dentro de las 12 semanas del tratamiento y la media de duración de la respuesta es aproximadamente 2 años. La pérdida de respuesta a los AEE no significa necesariamente progresión de enfermedad. ¿Qué pasa con los pacientes que no son eligibles o fallan a la terapia con AEE +/‐ FEC? AZACITIDINA: Un estudio prospectivo reciente publicado por el grupo francés evaluando el rol de la azacitidina en pacientes con SMD de BR la respuesta eritroide fue observada en el 30% de los pacientes. LENALIDOMIDE: Ha mostrado resultados en cuanto a independencia transfusional en aproximadamente ¼ de los pacientes con SMD de bajo riesgo e intermedio‐1, sin delección del 5q con una media de duración de la respuesta de 41 semanas, Trombocitopenia. Se encuentra en aproximadamente el 20% de los pacientes con SMD de BR y están asociados con una corta supervivencia y un riesgo incrementado de evolución a LMA. Romiplostin mejora la trombocitopenia en 1/3 de los pacientes con SMD de bajo riesgo como monoterapia. El incremento transitorio de los blastos periféricos han sido observado en el 15% de los pacientes, mientras que la evolución a LMA fue comparable en ambos brazos. Eltrombopag ha sido explorada con seguridad en SMD avanzado y LMA como agente único. Actualmente, hay un estudio fase II por el grupo italiano de SMD en pacientes con SMD de bajo riesgo. Se Recomendó tratar a pacientes con SMD de bajo riesgo con uno u otro agonista de TPO. ESTRATEGIA 4: Tratamiento del SMD de alto riesgo. En el AZA‐001, los porcentajes de respuesta comprendieron el 49% de los pacientes tratados, con mejoría de los contajes sanguíneos, incluyendo el 29% de los pacientes con RC o RP. El resultado fue un beneficio de supervivencia significante (media de supervivencia de 24 meses vs 15 meses) para los pacientes tratados con azacitidina vs los cuidados convencionales respectivamente. Falla a los Agentes hipometilantes. Media de supervivencia de 4.3 a 5.6 meses. Estudio fase III. Rigosertib vs BSC, mediana de SG: 8.2 meses vs 5.8 meses (p=0,27). Otras opciones????? En Resumen. Los AEE para anemia, con niveles de EPO < de 500. LEN para anemia con 5q‐. Los agonistas de TPO son una terapia promisoria para el tratamiento de la trombocitopenia en SMD. Los pacientes que fallen a los AEE/LEN/AH, deberán colocarse en estudios de investigación. Las nuevas terapias target aun están interrogadas. En camino…….nuevo score molecular.