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GUÍA DE HPN 2015 - SVH
HEMOGLOBINURIA
PAROXÍSTICA
NOCTURNA
GUÍA VENEZOLANA DE HPN
E L AB O R AD A P O R
EL GRUPO DE INTERÉS EN HPN
D E L A S O C I E D AD V E N E Z O L AN A D E
H E M AT O L O G Í A
GVI-HPN
2015
1
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
AUTORES Y EDITORES
CHRISTIANE SALTIEL
(Coautora y Editora)
Médica Especialista en Hematología, Banco Municipal de Sangre; Policlínica
Metropolitana, Caracas
Correspondencia: [email protected]
CARLOS MENDOZA GAVIRIA
(Coautor y Editor)
Médico Especialista en Hematología, Universidad de Los Andes; Centro Integral de
Hematología y Oncología Médica, Mérida
Correspondencia: [email protected]
ESTELA ÁVILA
(Coautora)
Médica Especialista en Hematología, Hospital Universitario de Maracaibo
JAIME BRACHO
(Coautor)
Médico Especialista en Hematología, Hospital Rafael Zamora Arévalo, Clínica Guárico,
Valle de la Pascua Correspondencia: [email protected]
JULIO CASTRO
(Coautor)
Médico Especialista en Infectología, Instituto de Medicina Tropical, Policlínica
Metropolitana, Caracas Correspondencia: [email protected]
JOSÉ ANGEL COVA
(Coautor)
Médico Especialista en Inmunología, Universidad de Los Andes, Mérida
OSIRIS DA COSTA
(Coautora)
Médica Especialista en Hematología, Banco Municipal de Sangre
JOAQUÍN INATY
(Coautor)
Médico Especialista en Hematología, Clínica la Florida, Caracas
CLEMENTINA LANDOLFI
(Coautora)
Médica Especialista en Hematología, Policlínica Metropolitana, Caracas
ELENA LISOTT
(Coautora)
ELENA NAGY
(Coautora)
Médica Especialista en Hematología, CHET, Universidad de Carabobo y Centro
Policlínico, Valencia Correspondencia: [email protected]
PATRICIA RODRÍGUEZ
(Coautora)
Licenciada en Bioanálisis, Banco Municipal de Sangre; Laboratorio Blau, Caracas
MAUREEN SÁNCHEZ
(Coautora)
Médica Especialista en Hematología, Hospital Domingo Guzmán Lander, Barcelona
Correspondencia: [email protected]
Correspondencia: [email protected]
Correspondencia: [email protected]
Correspondencia: [email protected]
Correspondencia: [email protected]
Médica Especialista en Hematología, Hospital Miguel Pérez Carreño, Caracas
Correspondencia: [email protected]
Correspondencia: [email protected]
Correspondencia: [email protected]
LOS COAUTORES DECLARAN NO TENER CONFLICTOS DE INTERÉS PARA ESTA PUBLICACIÓN
NUESTRO AGRADECIMIENTO A AMPARO SEMPERE, MÉDICA HEMATÓLOGA DEL HOSPITAL LA FE DE VALENCIA, POR
LA REVISIÓN DEL TEXTO Y SUS ÚTILES SUGERENCIAS.
ESTA PUBLICACIÓN ES PROPIEDAD DE LA SOCIEDAD VENEZOLANA DE HEMATOLOGÍA.
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GUÍA DE HPN 2015 - SVH
GRUPO VENEZOLANO DE INTERÉS EN HPN - SVH
El Grupo Venezolano de Interés en Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (GVI-HPN) es un grupo
multidisciplinario de profesionales interesados en los aspectos asistenciales y de investigación de la HPN,
conformado por iniciativa de hematólogos miembros de la Sociedad Venezolana de Hematología en
septiembre 2012.
OBJETIVOS DEL GVI-HPN
1. Estandarizar criterios para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de pacientes con HPN en
Venezuela por medio de la elaboración de la Guía Venezolana de HPN.
2. Gestionar datos de manera sistematizada, que permitan caracterizar a los pacientes con HPN y su
prevalencia en Venezuela mediante el desarrollo del Registro Venezolano de pacientes con HPN
3. Constituir una instancia permanente y calificada de consulta para las autoridades sanitarias, en los
asuntos relacionados con HPN.
4. Establecer un sistema de aval de laboratorios de citometría de flujo para el diagnóstico y seguimiento
de pacientes con HPN.
5. Desarrollar actividades de educación continua sobre HPN dirigidas a los profesionales de la salud.
6. Desarrollar actividades de información sobre HPN dirigidas al público en general.
MIEMBROS DEL GVI-HPN (en orden alfabético)
MIGBELIA ACOSTA
CHASENKA ARAUJO
ESTELA ÁVILA
ANA BASTARDO
YASMÍN BORJAS
MILDRED BORREGO
JAIME BRACHO
LEONOR CÁRDENAS
ZULAY CHONA DE ARMAS
JOSÉ ÁNGEL COVA
OSIRIS DA COSTA
ROGER DEVIS
DORIANA DI RUPO
MARÍA ELENA GIL
MARCOS HERNÁNDEZ
ADA HERNÁNDEZ
JOAQUÍN INATY LAMILLO
CLEMENTINA LANDOLFI
ELENA LISOTT
ROGER MANRIQUE
MARÍA MARCOGLIESE
ALBA DINORAH MÉNDEZ
Médica Especialista en Hematología, Complejo Hemato-Oncológico y Radiocirugía, IVSS, Caracas
Médica Especialista en Hematología, Hospital Universitario Los Andes, Mérida
Médica Especialista en Hematología, Hospital Universitario de Maracaibo
Médica Especialista en Hematología, Hospital Héctor Nouel, Ciudad Bolívar
Médica Especialista en Hematología, Hospital Rafael Calles Sierra, Punto Fijo
Médica Especialista en Hematología, Banco Municipal de Sangre, Hospital Clínicas Caracas
Médico Especialista en Hematología, Hospital Rafael Zamora Arévalo, Clínica Guárico, Valle de la Pascua
Médica Especialista en Hematología, Hospital Miguel Pérez Carreño, Caracas
Médica Especialista en Hematología, Hospital Domingo Luciani; Hospital Universitario de Caracas
Médico Especialista en Inmunología, Universidad de Los Andes, Mérida
Médica Especialista en Hematología, Banco Municipal de Sangre, Caracas
Médico Especialista en Hematología, Hospital de Especialidades Pediátricas, Maracaibo
Médica Especialista en Nefrología, Directora de Nefrología, Diálisis y Trasplante y Enfermedades Raras, IVSS, Caracas
Médica Especialista en Hematología, Banco Municipal de Sangre, Caracas
Médico Especialista en Hematología, Unidad de Trasplante Abraham Sumoza, Valencia
Médica Especialista en Hematología, Hospital Universitario de Caracas
Médico Especialista en Hematología, Clínica la Florida, Caracas
Médica Especialista en Hematología, Policlínica Metropolitana, Caracas
Médica Especialista en Hematología, CHET, Universidad de Carabobo y Centro Policlínico, Valencia
Gerente de acceso al mercado, Alexion Pharmaceuticals, Caracas
Médica Especialista en Hematología, Hospital Militar Dr Francisco Valbuena, Maracaibo
Médica Especialista en Hematología, Hospital Miguel Oraa, Guanare
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GUÍA DE HPN 2015 - SVH
CARLOS MENDOZA GAVIRIA
JOSÉ LUIS MUJICA
ELENA NAGY
AMARA NOUEL
ALEJANDRA OLIVEROS
ARAMILENA PRADO
MERCEDES PRIETO
FRANCISCO RAMÍREZ
TITO RINCÓN
DIMAIRA RODRÍGUEZ
PATRICIA RODRÍGUEZ
MARÍA LUISA ROJAS
YADIRA ROJAS
MARGORIE ROMERO
HILDEBRANDO ROMERO
MARÍA RUBIO
EXARELA SALAZAR DE BAENA
CHRISTIANE SALTIEL
MAUREEN SÁNCHEZ
JUAN CARLOS SERRANO
DALIA VELÁSQUEZ DE LARA
Médico Especialista en Hematología, Universidad de Los Andes, Centro Integral de Hematología y Oncología Médica, Mérida
Médico Especialista en Hematología, Hospital Domingo Luciani, Caracas
Médica Especialista en Hematología, Hospital Miguel Pérez Carreño, Caracas
Médica Especialista en Hematología, Hospital Universitario Ruiz y Páez, Ciudad Bolívar
Licenciada en Bioanálisis., Hospital Domingo Luciani, Caracas
Licenciada en Bioanálisis., Laboratorio Unidin, Caracas
Médica Especialista en Hematología, Escuela Medicina Vargas, Policlínica Santiago de León, Caracas
Médico Especialista en Hematología, Hospital Clínicas Caracas
Médico Especialista en Hematología, Hospital Universitario, Maracaibo
Médica Especialista en Hematología, Badan Lara, Barquisimeto
Licenciada en Bioanálisis, Banco Municipal de Sangre; Laboratorio Blau, Caracas
Médica Especialista en Hematología, Clínica Los Colorados, Valencia
Médica Especialista en Hematología, Hospital Luis Ortega, Porlamar
Médica Especialista en Hematología, Hospital Universitario Ángel Larralde, Valencia
Médico Especialista en Hematología, Hospital Universitario Los Andes, Mérida
Médica Especialista en Hematología, Maternidad Castillo Plaza, Maracaibo
Médica Especialista en Hematología, Hospital de Niños de Maracaibo, Maracaibo
Médica Especialista en Hematología, Banco Municipal de Sangre; Policlínica Metropolitana, Caracas
Médica Especialista en Hematología, Hospital Domingo Guzmán Lander, Barcelona
Médico Especialista en Hematología, Hospital Patrocinio Peñuela, San Cristóbal
Médica Especialista en Hematología, Hospital Universitario de Caracas
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GUÍA DE HPN 2015 - SVH
GUÍA VENEZOLANA DE HPN
PRÓLOGO
ABREVIATURAS
SECCIÓN 1.
LA HPN
A.
¿QUÉ ES LA HPN?
B.
DEMOGRAFÍA
C.
ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGÍA
D.
SÍNDROME DE FALLA MEDULAR Y HPN
E.
PRESENTACIÓN CLÍNICA
SECCIÓN 2.
DIAGNÓSTICO Y EVALUACIÓN
A.
DIAGNÓSTICO
B.
EVALUACIÓN INICIAL Y DE SEGUIMIENTO
C.
DETECCIÓN DE CLONES HPN POR CITOMETRÍA DE FLUJO
SECCIÓN 3.
TRATAMIENTO
A.
ECULIZUMAB
B.
ANTICOAGULACIÓN
C.
TERAPIA TRANSFUSIONAL
D.
TRASPLANTE DE CPH
E.
INFECCIONES E INMUNIZACIONES
F.
OTROS TRATAMIENTOS
SECCIÓN 4.
SITUACIONES ESPECIALES
A.
HPN EN NIÑOS
B.
HPN Y EMBARAZO
C.
EMERGENCIAS EN PACIENTES CON HPN
SECCIÓN 5.
REGISTRO DE PACIENTES CON HPN
SECCIÓN 6.
PROCEDIMIENTO PARA EL ACCESO A TRATAMIENTO CON ECULIZUMAB EN VENEZUELA
SECCIÓN 7.
REFERENCIAS Y LECTURAS RECOMENDADAS
5
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
PRÓLOGO
La Hemoglobinuria Paroxística Nocturna es una rara enfermedad, con frecuentes crisis de hemólisis y
complicaciones trombóticas, en la que el diagnóstico precoz y el reconocimiento de aquellos pacientes con criterios
para recibir tratamiento específico con eculizumab, son fundamentales para preservar, y en algunos casos recuperar,
la calidad de vida.
Hace pocos años, un grupo de hematólogos se dio a la tarea de recopilar los datos de los pacientes con HPN
existentes en el país, lo cual constituye uno de los primeros censos nacionales de enfermedades infrecuentes, y fue
el primer paso para la creación de esta guía.
Para la Sociedad Venezolana de Hematología, la presentación de esta inédita Guía de HPN es un motivo de orgullo,
ya que a través de sus diferentes secciones, cumple a cabalidad la función de ser una excelente herramienta de
apoyo para el médico hematólogo y profesionales afines.
Adicionalmente, la posibilidad de contar con la aplicación para teléfonos celulares, computadoras o tabletas, hace
aún más accesible la información recopilada en esta Guía de HPN, por lo que estamos seguros que alcanzamos con
holgura el objetivo trazado inicialmente.
Mercedes Prieto
Presidenta de la Sociedad Venezolana de Hematología
Octubre 2015
Esta Guía de HPN es el resultado de un esfuerzo consensuado del Grupo Venezolano de Interés en la
Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (GVI-HPN) de la Sociedad Venezolana de Hematología con el fin de poner a
disposición de médicos y otros profesionales interesados en el tema, una síntesis de los aspectos más resaltantes de
esta rara, pero fascinante patología hematológica.
El lector encontrará la información dividida en 7 secciones principales, en las cuales se abarcan en forma sucinta
todos los aspectos de la HPN. Aquellos que deseen ampliar los conocimientos tendrán la posibilidad de revisar los
enlaces con las secciones desarrolladas en forma detallada.
Esta Guía deberá contribuir como herramienta del médico hematólogo para la sospecha clínica, el diagnóstico
acertado y oportuno de HPN, así como el acompañamiento del paciente en sus complicaciones y tratamiento.
El GVI-HPN asignó el desarrollo de los capítulos o secciones a un equipo de expertos, a quienes va nuestro
agradecimiento por la dedicación en su autoría. Nos correspondió la responsabilidad del ensamblaje y corrección
editorial, logrando una versión final sustentada en múltiples referencias consultadas.
La SVH tiene varias publicaciones en forma de Guías, Consensos, Manuales en formato impreso y digital. En esta
oportunidad quisimos innovar con esta nueva forma de difundir la información a través de aplicación para teléfonos
celulares, tabletas y computadoras, de modo que la información pueda estar al alcance del interesado en todo
momento.
Ahora bien, este tesonero trabajo de equipo no podría haber llegado a todos ustedes, si no fuera por el incondicional
apoyo de la empresa Alexion Pharmaceuticals, que nos ha acompañado desde hace varios años en la labor de
educación médica continua en el tema de las enfermedades del complemento en Venezuela. Para Alexion, nuestro
agradecimiento en nombre del GVI-HPN.
Se cumple entonces con esta publicación uno de los objetivos primordiales del Grupo y del Programa de Educación
Médica Continua de la SVH.
Christiane Saltiel
Carlos Mendoza Gaviria
Editores
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GUÍA DE HPN 2015 - SVH
ABREVIATURAS
AA
AcMo
ACOD
AF
APSR
aPTT
AVK
CMF
CPH
DC
EMA
FDA
FLAER
GPI
GPI AP
GR
Hb
HBPM
HNF
HPN
ICCS
IRC
IVSS
LDH
LMA
MO
NMP
ON
PFC
PIG-A
proBNP
SDR
SHUa
SMD
SP
SV
SVH
TCPH
TEP
TIS
TVP
VEV
VIM
VO
VSC
Anemia Aplásica
Anticuerpos Monoclonales
Anticoagulantes Orales Directos
Anemia de Fanconi
Aplasia Pura de Serie Roja
Tiempo de tromboplastina parcial activada
Antagonistas de la Vitamina K
Citometría de Flujo
Células Progenitoras Hematopoyéticas
Disqueratosis Congénita
European Medicine Agency
Food and Drug Administration
Fluorescein Labeled Aerolysin
Glucosil Fosfatidil Inositol
Proteína de Anclaje a GPI
Glóbulos rojos
Hemoglobina
Heparina Bajo Peso Molecular
Heparina No Fraccionada
Hemoglobinuria Paroxística Nocturna
International Clinical Citometry Society
Insuficiencia Renal Crónica
Instituto Venezolano de los Seguros Sociales
Deshidrogenasa Láctica
Leucemia Mieloide Aguda
Médula Ósea
Neoplasias Mieloproliferativas
Óxido Nítrico
Plasma Fresco Congelado
Sub-unidad A de la enzima fosfatidil inositol n-acetil glucosaminil transferasa
Pro-B-type Natriuretic Peptide
Sindromes de Disgenesia Ribosomal
Síndrome Hemolítico Urémico atípico
Síndrome Mielodisplásico
Sangre Periférica
Supervivencia
Sociedad Venezolana de Hematología
Trasplante de Células Progenitoras Hematopoyéticas
Tromboembolismo Pulmonar
Terapia Inmunosupresora
Trombosis Venosa Profunda
Vía endovenosa
Vía intramuscular
Vía oral
Vía subcutánea
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GUÍA DE HPN 2015 - SVH
SECCIÓN 1. LA HPN
LA HPN. MENSAJES CLAVE.
1.
La HPN es una enfermedad clonal no maligna adquirida que afecta a la célula hematopoyética pluripotencial.
2.
Se origina por una mutación somática en el gen PIG-A (sub-unidad A de la enzima fosfatidil inositol n-acetil glucosaminil
transferasa), repercutiendo en una deficiencia de glucosil fosfatidil inositol (GPI).
3.
Al no existir GPI, no se pueden anclar proteínas como la CD55 y CD59 en la membrana eritrocitaria, lo que hace a los
glóbulos rojos susceptibles de ser destruidos por medio de la acción de las proteínas del sistema del complemento.
4.
La expresión o manifestación del clon HPN está influenciada por el micro-ambiente de la MO.
5.
En la etiopatogenia de la enfermedad se ha planteado la hipótesis del “doble hit”:

La mutación en el gen PIG-A pareciera que por sí sola no es suficiente, es probable que se identifiquen
mutaciones adicionales.0

Las células HPN pueden “escapar” del ataque inmunomediado que afecta a la hematopoyesis y al microambiente
medular, con la consecuente falla de la médula ósea y la expansión del clon HPN.
6.
Desde el punto de vista clínico la HPN se clasifica en 3 tipos:

HPN clásica o hemolítica: Evidencia de HPN en ausencia de otros desórdenes de la médula ósea.

HPN en el contexto de otras enfermedades de la médula ósea: Clones de HPN en AA y SMD principalmente.

HPN sub-clínica: Detección por citometría de flujo de células con fenotipo de HPN en muy escasa proporción, sin
signos de hemólisis.
7.
Desde el punto de vista de la magnitud del déficit de las proteínas ancladas al GPI en la membrana celular, la HPN se
clasifica en 3 tipos de clones:
8.

Clon tipo I: Sin deficiencia, células normales.

Clon tipo II: Deficiencia parcial.

Clon tipo III: Deficiencia total.
El tamaño del clon HPN en un paciente se calcula sumando la cantidad de células sanguíneas con deficiencia parcial de las
proteínas ancladas a las membranas celulares a través del GPI (clon tipo II) + el clon tipo III.
9.
La hemólisis es central en la patogénesis de la HPN
10. Los hallazgos clínicos más relevantes son:
 Trombosis en alrededor de 40%-60% de los pacientes (85% de las trombosis son venosas y el 15% son arteriales).
 IRC/Falla renal.
 Hipertensión pulmonar.
 Daño orgánico final a estructuras vitales.
 Fatiga y disminución de la calidad de vida: Dolor abdominal, disfagia, disfunción eréctil.
 Anemia.
8
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
A. ¿QUÉ ES LA HPN?
La HPN es una patología clonal no maligna, adquirida y crónica del stem cell hematopoyético caracterizada
por una mutación somática en el gen que codifica la sub-unidad A de la enzima fosfatidil inositol n-acetil
glucosaminil transferasa (PIG-A), ubicado en el cromosoma X. Esta enzima es necesaria para la síntesis
de Glucosil Fosfatidil Inositol (GPI), un glucolípido de la membrana celular que permite la fijación o anclaje
(GPI-anchor) de varias proteínas en la superficie de las células sanguíneas, entre ellas algunas
fundamentales para el control de la actividad del complemento. Su ausencia conlleva a hemólisis
intravascular crónica y lesiones a diferentes órganos, siendo la anemia y las trombosis, sus principales
formas de presentación clínica.
Pese a haber sido descrita en
1882, es una entidad rara y
poco
1882:
1882 1ª descripción de un enfermo con HPN 29 años
Paul Strübing,
Strübing Alemania
2007
aprobación
1925 HPN
Inneking
1954 Vía
alterna del
complemento
eculizumab
1993 Mutación
gen PIG-A
FDA EMA
conocida
ámbito
fuera
del
hematológico
y
aunque su pintoresco nombre
intenta
recrear
la
coluria
intermitente y abrupta que
1911 Reportes Marchiafava y
Micheli
1980 Deficit
GPI
1999
eculizumab
1937 Test acidificación suero
pueden
presentar
los
pacientes,
la
mayoría
no
hemoglobinuria,
el
tienen
fenómeno de hemólisis suele
Thomas Ham
ser crónico y permanente, y
no se presenta especialmente
Figura. Línea del tiempo de la HPN
en las noches.
B. DEMOGRAFÍA
La HPN es una enfermedad rara. Aunque la definición de enfermedad rara o huérfana varía de país en
país, (menos de 1:1.200 en Estados Unidos, 1:2.000 Europa, 1:2.500 en Japón, 1:10.000 en Taiwan), para
la Organización Mundial de la Salud, una enfermedad rara es aquella que afecta a menos de 6,5 a 10 por
cada 10.000 habitantes)
Aunque la incidencia de HPN no es conocida, se estima 0,1 a 0,2 casos por 100.000 habitantes por año.
De acuerdo con un estudio demográfico realizado en Yorkshire, Inglaterra, la prevalencia estimada de
personas con clones HPN es de 16 casos/millón de habitantes.
9
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
En el Censo Venezolano de HPN de la SVH, fueron registrados del 2011 al 2015, 60 pacientes con clones
HPN, de los cuales 11 han fallecido, 4 ya no son ubicables y 5 fueron retirados por haber resultado
negativo el examen de confirmación con CMF usando reactivo FLAER. A través de información de
resultados de los laboratorios de CMF, sabemos de 10 casos adicionales que no están en el Censo
Nacional. Por tanto si bien en Venezuela, no tenemos aún estudios de prevalencia, estos datos permiten
inferir que, para agosto 2015 hay 49 pacientes para una prevalencia estimada de 1,63 casos/millón
habitantes. Desconocemos nuestra incidencia, pero extrapolando
los hallazgos en otros paises, se
esperarían unos 30 casos cada año de pacientes con alguna forma de HPN.
Aunque la enfermedad es la misma, hay diferencias en las formas predominantes de presentación: en Asia
y en España se ha reportado mayor tendencia a falla medular, mientras que en población afroamericana y
latinoamericana, mayor tendencia a la trombosis.
Figura. Diferencias demográficas de formas de presentación de HPN
Según Orphanet (http://www.orpha.net), su prevalencia en Europa (8 casos/millón habitantes) es mayor
que la de la Hemofilia A severa, la deficiencia congénita de proteína C o el Síndrome de Sézary, por
ejemplo. Sin embargo, no hay enfermedad tan rara que no merezca atención, ya que las enfermedades
son raras, pero los pacientes con enfermedades raras son numerosos.
El hecho de que la HPN sea considerada una enfermedad rara, implica la existencia de dificultades para
conocer la verdadera prevalencia, diseñar estudios controlados, tomar decisiones basadas en la evidencia,
motivar la investigación, ser incorporada en políticas y programas de Salud Pública, y deriva en altos
costos de cuidado y tratamiento, escaso conocimiento del tema en la población y en la comunidad sanitaria
y por ende, la vulneración potencial de los derechos del paciente.
10
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
C. ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA HPN
La HPN se origina de una mutación somática de la célula progenitora hematopoyética caracterizada por
una mutación somática en el gen PIG-A, ubicado en el cromosoma X. La enzima fosfatidil inositol n-acetil
glucosaminil transferasa es necesaria para la síntesis de GPI, un glucolípido de la membrana celular que
permite la fijación o anclaje de varias proteínas a la membrana citoplasmática de la superficie de las
células sanguíneas, entre ellas algunas fundamentales para el control de la actividad del complemento, lo
que resulta en expresión total o parcialmente deficiente en pacientes con HPN.
El gen PIG-A se localiza en el cromosoma X, abarca 17 Kb del cromosoma X (p 22.1), consta de 5 intrones
y 6 exones y es expresado de forma monoalélica. Todos los otros genes envueltos en la biosíntesis de GPI
son autosómicos. Una mutación simple en el gen PIG-A es suficiente para romper el ensamblaje de GPI,
llevando a la pérdida completa de la función. La presencia de la mutación en el gen PIG es una condición
necesaria, pero no suficiente para el desarrollo de HPN, de hecho se ha demostrado la presencia de
células precursoras deficientes de GPI (clones HPN menores de 0,02%) clones por mutaciones no clonales
que inactivan el gen PIG-A en individuos sanos.
El hecho de que puedan existir células deficientes de GPI en personas sanas sin consecuencias clínicas y
que la inducción de la mutación no reproduce la enfermedad humana en modelos múridos, ha hecho surgir
la teoría de la patogenia doble o “doble hit”. La mutación PIG-A no es suficiente para causar la
enfermedad, y requiere un segundo evento independiente, ya que no hay razones para que ese clon
anormal se expanda en presencia de una vasta mayoría de CPH normales. El primer evento sería la
mutación somática en el gen PIG-A de una célula hematopoyética pluripotencial y el segundo evento sería
un ataque autoinmune contra la hematopoyesis, dirigido incluso contra el propio GPI, permitiendo así a las
células deficientes de GPI (clon HPN) sobrevivir y expandirse. Esto podría explicar la falla medular
moderada a severa siempre presente en pacientes con HPN. Otra teoría es que se requiere una segunda
mutación para dar la ventaja proliferativa al clon HPN o incluso que estas células tienen menos capacidad
apoptótica.
Hay buena evidencia que sugiere que todos los pacientes que desarrollan HPN tienen falla de la MO
[Anemia Aplásica (AA) o Síndrome Mielodisplásico (SMD)] antes o al momento del diagnóstico. La aplasia
provee el ambiente necesario para la expansión del clon HPN y se pueden encontrar pequeños clones en
las 2/3 partes de los pacientes con AA. Se sostiene la hipótesis de que la evasión inmune puede ser un
mecanismo para la emergencia del clon HPN (más detalles en Sección HPN y falla medular).
La molécula de GPI tiene una estructura altamente conservada a lo largo de la evolución. Consta de una
molécula de fosfatidil inositol, un núcleo glicano formado por una molécula de N-glucosamina y 3 manosas
y una molécula de fosfatidil-etanolamina. La unión a la membrana se realiza a través de la molécula de
fosfatidil inositol que se inserta en la membrana lipídica mediante los ácidos grasos situados en los
11
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
carbonos 1 y 2 del glicerol. El primero de ellos se une a través de un enlace éter, mientras que el segundo
suele ser un ácido graso altamente insaturado como el ácido araquidónico que se une como radical acilo.
Un tercer ácido graso como el palmítico se une al inositol en los mamíferos.
La biosíntesis de GPI es compleja, comienza en el retículo endoplásmico rugoso y se completa en la cara
cis del aparato de Golgi. Inicialmente se une una N-acetilglucosamina al Fosfatidil Inositol por acción de la
enzima glucosiltransferasa. El producto resultante de esta unión se desacetila para obtener glucosamina
fosfatidil inositol. A continuación la dolicol fosfato manosa y la fosfatidil etanolamina actúan como
donadores de manosa y fosfatidil-etanolamina, respectivamente y se forma un complejo que se compone
de proteínas que se combinan con el precursor de GPI sintetizado y que es transportado al complejo de
Golgi donde las proteínas sufren modificaciones post-transcripcionales para insertarse finalmente en la
membrana plasmática.
Se ha descubierto recientemente en células humanas, mecanismos alternativos de deficiencia de proteínas
de anclaje a GPI (GPI-AP) consistentes en 2 formas raras heredadas de deficiencia de GPI AP. La primera
con mutación en la región promotora del gen PIG que rompe la unión del factor de transcripción Sp1 a la
mitad promotora. La deficiencia es exclusiva en glóbulos blancos, por lo que no hay hemólisis, pero sí alto
riesgo trombótico a edad temprana. La segunda forma tiene mutación en el gen PIG-V y produce una
forma de retardo mental severo y aumento de fosfatasa alcalina. Se han descrito además formas
adquiridas de deficiencia de GPI-AP que no comprometen al gen PIG-A (ejemplo: Linfoma de Burkitt).
La cascada del complemento es una parte integral del sistema inmune innato. Está envuelto en reacciones
secuenciales que últimamente causan la lisis celular por opsonización y subsecuente fagocitosis celular o
por la formación de una fosfolipasa llamada Complejo de
Ataque a la Membrana (CAM).
CD55
CD59
El sistema de complemento es regulado por proteínas que
se anclan a GPI. El CD59 o inhibidor de membrana de
ANCLAJE GPI
lisis reactiva (MIRL) o protectina es una proteína de 18
kDa que inhibe la formación del complejo de proteínas del
sistema
de
complemento
C5b-9
de
ataque
a
la
membrana. Si falta la expresión de CD59 se forma el
complejo de ataque cuya consecuencia es la formación
Figura. Anclaje de proteínas reguladoras del complemento a
la superficie celular
de poros que conducen a la entrada de líquidos
extracelulares y a la muerte de la célula. La ausencia de CD59 en la superficie del eritrocito de HPN lleva a
hemólisis intravascular. Esto explica las citopenias y en especial la hemólisis en la HPN, la cual es crónica
debido al estado continuo de activación del complemento, pero pueden ocurrir paroxismos debido a
12
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
incremento de la activación del complemento por infecciones, cirugía, actividades extremas o ingesta de
alcohol.
Vía Clásica
Aclaramiento de Complejos
Inmunes
Opsonización microbiana
Terminal
Proximal
Vía Lectina
C3
Vía Alterna
Amplificació
Amplificación
-
Inhibidores naturales:
Factor H, I, MCP, CD55
C5
Inhibidor natural:
C5a
•Potente anafilotoxina
•Quimiotaxis
•Proinflamatorio
•Activación leucocitaria
•Activación endotelial
•Protrombótico
ANAFILAXIS
INFLAMACIÓ
INFLAMACIÓN
INFLAMACIÓN
TROMBOSIS
CD59
C5bC5b-9
Complejo Ataque
de Membrana
•Lisis celular
•Pro-inflamatorio
•Activación plaquetaria
•Activación leucocitaria
•Activación endotelial
•Protrombótico
DESTRUCCIÓ
DESTRUCCIÓN CELULAR
DESTRUCCIÓN
INFLAMACIÓ
INFLAMACIÓN
INFLAMACIÓN
TROMBOSIS
Figura. Consecuencias de la activación crónica no controlada del complemento
Adaptado de JAMA 2005;293:1653–1662
El clon anormal abarca glóbulos rojos, neutrófilos, monocitos, plaquetas, y en algunos casos linfocitos,
aunque coexisten células normales en porcentajes variables en todos los pacientes.
El CD55 o factor que acelera la degradación de las convertasas del complemento (factor acelerador del
decaimiento o DAF) es una glicoproteína de 70 kDa que regula la activación del complemento, por unión a
las proteínas C4b o C3b, desplazando a las moléculas de C2a y Bb y así previene la formación del
complejo C3-C5 convertasa, esencial para la amplificación de las secuencias de activación de las proteínas
del sistema de complemento. Se expresa en eritrocitos, plaquetas y en todos los tipos de leucocitos. La
ausencia de CD55 lleva a hemólisis extravascular, la cual tiende a ser menos evidente en pacientes con
HPN ya que la deficiencia de CD59, lleva a una destrucción más rápida del glóbulo rojo.
El CD14 es una glicoproteína de 55 KDa presente en grandes cantidades en la membrana citoplasmática
de monocitos y macrófagos y en menor cantidad en células dendríticas. La formación de complejos de
lipopolisacáridos bacterianos con CD14 libera citoquinas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF- α e
Interleuquina 1 y 6 (IL-1, IL-6), que inducen la activación de células endoteliales, linfocitos T y linfocitos
citolíticos.
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GUÍA DE HPN 2015 - SVH
Otras proteínas deficientes son CD16 (proteína que se une al FcyRIII de la inmunoglobulina), CD24 que
interviene en la activación y diferenciación de los linfocitos B, CD52, CD58, CD66b, CD87, CD109 y
CD157.
Tabla 1. Posibles mecanismos de trombosis en HPN
Activación de la cascada del complemento y subsiguiente generación de C5a lleva a la expresión de factor tisular, un
componente iniciador clave de la cascada de coagulación
Hiperactividad de las plaquetas relacionada con su activación por el complemento. Se produce exocitosis en las
plaquetas deficientes de CD59, debido al ataque del complemento, formando microvesículas de fosfatidil-serina en su
superficie externa. La fosfatidil-serina es un potente procoagulante, normalmente confinada en el interior de la membrana
plasmática, las microvesículas circulantes de las plaquetas de la HPN activan la coagulación y probablemente
contribuyen a la trombofilia en la HPN
Daño del endotelio mediado por complemento con formación de micropartículas y coagulación iniciada por el factor
tisular, independiente de la hemólisis
Depleción de ON que está asociada con incremento de la agregación y adhesión plaquetarias y aceleración de la
formación del coágulo
Actividad procoagulante de las membranas eritrocitarias o la liberación intravascular de ADP por los eritrocitos lisados y
aumento del factor tisular derivado de leucocitos
Hipercoagulabilidad relacionada con deficiencia de GPI: Los inhibidores de la vía del factor tisular requieren de una
proteína chaperona de anclaje al GPI
Deterioro de la fibrinólisis que puede también estar comprometida en la HPN, ya que las células sanguíneas carecen del
receptor GPI para el activador del plasminógeno tipo uroquinasa. La uroquinasa normalmente fracciona el plasminógeno
para generar la plasmina, regulando la fibrinólisis
Basado en la sensibilidad al ataque del complemento los clones HPN se han clasificado en 3 grupos: El
clon tipo I son células normales (sin déficit), el clon tipo III son células con deficiencia completa de las
proteínas de anclaje a GPI y el clon tipo II tiene células con deficiencia parcial.
Muchas de las manifestaciones clínicas de la HPN son consecuencia del consumo de óxido nítrico (ON) en
los tejidos. Normalmente el ON es sintetizado en el endotelio y mantiene las propiedades vasculares y el
tono muscular liso, relajándolo y causando vasodilatación, también limita la activación plaquetaria. En la
HPN la hemólisis intravascular genera gran cantidad de hemoglobina libre que se une al ON. Además la
liberación de arginasa dentro del suero durante la hemólisis intravascular disminuye el sustrato arginina
para el ON. La falta resultante de ON se encuentra involucrada en las manifestaciones de fatiga, dolor,
espasmo esofágico, disfunción eréctil, deterioro de la función renal y posiblemente trombosis, morbilidad
cardiovascular e hipertensión pulmonar.
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GUÍA DE HPN 2015 - SVH
La trombosis ocurre en cerca del 40% de los pacientes con HPN, es la causa principal de muerte y
compromete con mayor frecuencia al sistema venoso. Los pacientes con clones de granulocitos de HPN de
más de 60% tienen más riesgo.
La exposición crónica a la hemoglobina libre debido a hemólisis puede causar acumulación renal de
hemosiderina, inflamación túbulo-intersticial y daño renal, además de la disminución de ON, una molécula
crítica en regular el tono vascular en especial de las arteriolas renales aferentes.
D. SÍNDROME DE FALLA MEDULAR Y HPN
La superposición entre AA y HPN fue reportada en 1967. Alrededor de 70% de pacientes con AA adquirida
tienen un pequeño clon subclínico de granulocitos con fenotipo HPN y algunos de ellos clones HPN
claramente reconocibles al diagnóstico. Más de 10% de pacientes con AA desarrollan HPN clínicamente
relevante. Estos hallazgos sugieren que un clon de HPN se expande en AA debido a que las células
sanguíneas de pacientes con HPN son más resistentes al ataque autoinmune. La teoría de escape, en la
que el déficit de GPI sobre la superficie de las CPH mutadas las hace relativamente resistentes a un
ataque inmune.
La inmunidad mediada por NKG2D, que se expresa por ligandos como las proteínas que unen UL-16
(ULBP), requieren anclaje por GPI y se expresan en linfocitos T CD8+ y natural killer (NK). Como las
células HPN no tienen GPI que ancle ULBP, sobreviven al ataque.
En el momento del primer evento de la ocurrencia de la mutación del gen PIG-A, no hay expansión clonal y
el paciente está asintomático. Es necesario entonces un segundo evento de daño a la MO normal que
conduce a una activación de linfocitos T y células NK. Las células hematopoyéticas dañadas pero sin
mutación PIG-A, son destruidas por este ataque autoinmune, pero las células con mutación PIG-A escapan
del mismo. Esto probablemente es debido a la ausencia de péptidos unidos a GPI sobre las células
mutadas indispensables para el ataque de los linfocitos T. Esto hace a las células HPN resistentes a la
citotoxicidad mediada por linfocitos T. El resultado es insuficiencia de la MO y expansión clonal de las
células PIG-A mutadas. Se cree que esta es la base para la alta incidencia de clones de HPN en AA.
Basados en este hallazgo se ha hipotetizado que la presencia de HPN podría distinguir las causas inmunes
de las causas citogenéticas de AA. Karadimitris y col. enfatizaron la importancia de descifrar el papel de la
autoinmunidad en AA adquirida y HPN para comprender mejor la patogénesis de la enfermedad y predecir
la evolución al tratamiento.
El diagnóstico de AA puede presentar dificultades debido a la imbricación con otras entidades, en especial
los síndromes de falla medular y entre ellos, la HPN (ver figura). La presencia de diminutos clones al
momento del diagnóstico de la AA detectados por citometría de flujo de muy alta sensibilidad puede crear
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GUÍA DE HPN 2015 - SVH
dificultades diagnósticas y de clasificación. Igualmente, pueden ser detectados clones HPN en pacientes
con SMD. Aún es controversial si la detección de un pequeño clon HPN en pacientes con falla medular
hipocelular tiene significado clínico o si predice la respuesta a tratamiento y el pronóstico.
En el primer reporte del registro internacional de HPN, 43,5% de los 1.610 pacientes registrados tenían
diagnostico de AA.
De 6.808 pacientes referidos a un laboratorio de los Estados Unidos de América para detección de clones
HPN por CMF de alta sensibilidad, 421 fueron positivos y de esos, en 26,3% la causa de solicitud de la
prueba fue AA, siendo la indicación más común para estudio de clones HPN.
Kahng y col, en su novedosa propuesta de una prueba de tamizaje para HPN usando parámetros de un
contador automatizado, observaron que los glóbulos rojos (GR) de pacientes con AA sin clones HPN por
CMF, tienen un grado importante de similitud en los parámetros hematimétricos escogidos para el estudio,
con los GR de pacientes con HPN.
La presencia de clones HPN ha sido usada para descartar síndromes de falla medular congénitos: Ninguno
de 20 pacientes estudiados por DeZern y col tenía clones HPN.
El vínculo entre HPN y AA se hizo aún más evidente cuando la TIS mejoró la supervivencia de pacientes
con AA severa, ya que hizo posible la aparición de eventos clonales. La progresión clonal puede ser vista
como una forma de escape inmunológico. Las mutaciones del gen PIG-A en AA pueden ser eventos
genéticos primarios o secundarios y servir como marcador
clonal
fácilmente
reconocible
por
CMF,
útil
para
el
seguimiento clonal. En el curso de la AA, el clon HPN va
aumentando en algunos pacientes, quienes finalmente
desarrollan hemólisis franca, con una incidencia acumulada
en 2 a 11 años de 2,1% a 19%. Otros pacientes tienen clones
HPN estables y asintomáticos. No está claro que factores
pueden producir la progresión, aunque la mayoría de los
pacientes han recibido TIS, otros tienen hemólisis desde el
momento del diagnóstico de AA. En las recaídas de AA, el
Figura. Síndromes de falla medular
clon HPN parece acelerarse lo que sugiere que el clon HPN
sobrevive
preferiblemente
en
el
contexto
del
ataque
autoinmune. En la evaluación de la historia natural de 27 pacientes con AA y clon HPN tratados con
inmunosupresores o con ciclofosfamida, Pu y col. describieron que en aproximadamente la mitad de ellos
el tamaño del clon aumentó, mientras que en el 25% se redujo y en otro tanto permaneció estable.
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GUÍA DE HPN 2015 - SVH
E. PRESENTACIÓN CLÍNICA DE LA HPN
La HPN se clasifica en: 1) HPN clásica: Pacientes con características clínicas de HPN y ausencia de otros
desórdenes de la médula ósea, 2) HPN en el contexto de fallas medulares: Pacientes con características
clínicas de HPN, además de otras patologías medulares (AA y SMD, principalmente) y 3) HPN subclínica:
Pacientes con patologías medulares sin evidencias de hemólisis, en los cuales se detectan pequeños
clones HPN.
Tabla 2. Clasificación de pacientes con clones HPN
CATEGORÍA
HEMÓLISIS
MO
TAMAÑO DEL CLON
(GRANULOCITOS)
REQUERIMIENTO DE
ECULIZUMAB
HPN clásica
++++
LDH 
Hiperplasia eritroide
Citogenética normal
>50%
SI
HPN en el contexto de otra
falla medular
++
LDH 
SMD-bajo riesgo
AA
Otras
Clon de tamaño variable
algunos
HPN subclínica
NO
SMD-bajo riesgo
AA
Otras
<1
(la mayoría <0,1%)
NO
En la forma clásica de HPN, el valor de neutrófilos es mayor de 1,5 x109/L y el recuento de plaquetas
mayor de 120 x109/L.
Los pacientes con HPN son típicamente personas jóvenes, con edad media alrededor de 30 años, aunque
puede ocurrir también en niños y en personas de edad avanzada, con supervivencia media de 10 a 15
años. La enfermedad afecta igualmente ambos sexos, se ha encontrado en todas partes del mundo y
ocurre en individuos de cualquier estrato socioeconómico.
La historia natural de HPN es la de un desorden crónico. La hemólisis es central en la patogénesis de la
HPN y como consecuencia de la hemólisis intravascular crónica, los pacientes pueden presentar:
Trombosis, insuficiencia renal crónica, hipertensión arterial pulmonar, daño orgánico final a estructuras
vitales, fatiga y disminución de la calidad de vida por dolor abdominal, disfagia, disfunción eréctil y anemia.
La hemoglobinuria nocturna de la cual la HPN deriva su nombre, es decir el paso de orina rojo-parduzca en
la mañana al levantarse, ocurre en solo la cuarta parte de los pacientes. Las crisis de hemólisis pueden ser
desencadenadas por infecciones, cirugía y posiblemente, ejercicio extenuante. La hemólisis es central en
la patogénesis de la HPN y como consecuencia de la hemólisis intravascular crónica, las manifestaciones
clínicas de pacientes con HPN son derivadas de anemia hemolítica, trombofilia y falla de la médula ósea,
pero sólo la anemia hemolítica es la consecuencia directa e inequívoca de la mutación somática del PIG-A.
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GUÍA DE HPN 2015 - SVH
Todos los pacientes con HPN manifiestan los signos clínicos y de laboratorio de anemia hemolítica crónica:
Debilidad, disnea y palidez son frecuentes, particularmente cuando la anemia es bastante grave. La
esplenomegalia raramente está presente.
La anemia que acompaña a la HPN es multifactorial,
causada por el severo componente hemolítico, por
ferropenia asociada a pérdidas de hierro por orina y/o
sangrado, falla medular y a IRC.
La calidad de vida de los pacientes con HPN se ve
seriamente afectada: 96% de los pacientes informa
padecer fatiga, independientemente del grado de
Figura. Origen multifactorial de la anemia en HPN
anemia y de las necesidades transfusionales. En una
serie de 29 pacientes de cuatro países, un 76% con HPN tuvo interrupciones en sus actividades diarias,
17% perdió su empleo debido a la enfermedad, 96% acusó cansancio, 66% dificultad respiratoria y 57%
dolor abdominal.
Figura. Supervivencia desde el diagnóstico de HPN (n=80).
Adaptado de Blood 2011;117(25):6786-6792
El 35% de los pacientes con HPN mueren dentro de los primeros 5 años del diagnóstico,
fundamentalmente como consecuencia de trombosis. Aunque la trombosis es la principal causa de muerte,
algunos mueren por complicaciones de falla medular, insuficiencia renal, SMD y leucemia. Sin embargo,
25% de los pacientes con HPN sobreviven más de 25 años y se ha reportado que 12 a 15% pueden
experimentar remisión espontánea de la HPN.
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GUÍA DE HPN 2015 - SVH
Anemia
Hemoglobinuria
Fatiga
Insuficiencia renal aguda y crónica
Infección urinaria recurrente
Dolor abdominal
Dorsalgia
Cefalea
Edema
Espasmo esofágico
Disfunción eréctil
Coledocolitiasis
Raras: Pancreatitis aguda,
disquinesia del colédoco,
úlcera e isquemia de
duodeno o colon
Figura. Consecuencias clínicas de
hemólisis intravascular en HPN
Trombosis en venas esplácnicas:
Suprahepáticas (Budd-Chiari), porta,
esplénica, mesentérica
Trombosis de venas renales
Hipertensión portal: várices
esofágicas, venas
abdominales dilatadas
(“cabeza de medusa”)
Trombosis de venas cerebrales
Cefalea
Trombosis de vena retiniana con
pérdida de la visión
Embolismo pulmonar
Trombosis arterial: infarto de
miocardio y cerebral
Anemia
Infecciones
Sangrado
Dolor óseo
AA
SMD
Raras: Transformación a LMA
Figura. Consecuencias clínicas de
falla medular en HPN
Raras: Trombosis de venas
cutáneas, pioderma
gangrenosa
Figura. Consecuencias clínicas de
trombosis en HPN
Como explicado en la Sección Etiopatogenia y Fisiopatología, la lisis de los GR lleva a la liberación de
hemoglobina dentro de la circulación. La haptoglobina se une eficazmente a la Hb libre para depurarla pero
en los pacientes con HPN su capacidad de unión está saturada y la Hb se encuentra libre en el plasma,
uniéndose rápida e irreversiblemente al ON, con la consecuente caída del nivel de ON en sangre periférica.
El ON es un regulador del tono del músculo liso. El ON capturado por la hemoglobina libre lleva a la
contracción del músculo liso y como consecuencia vasoconstricción, contracción del intestino e
hipertensión pulmonar. Esos efectos podrían explicar muchos de los síntomas clínicos, que mejoran
después del tratamiento con inhibidores del complemento: dolor abdominal, cefalea, edema, espasmo
esofágico, fatiga, dolor en espalda, disfunción eréctil.
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GUÍA DE HPN 2015 - SVH
Figura. Manifestaciones clínicas de HPN
HEMÓLISIS E IRC
La insuficiencia renal ha sido reportada como una complicación de la HPN cuyo riesgo se incrementa con
el tiempo del diagnóstico de HPN llegando a ser de 75% a los 30 años de diagnóstico, con una mortalidad
entre el 8 y 18%.
Las principales causas de IR en pacientes con HPN son la trombosis de la vena renal, tubulonecrosis
aguda debido a nefropatía pigmentaria e infecciones urinarias. La trombosis de la vena renal está asociada
con dolor en flanco y hematuria macroscópica. La tubulonecrosis aguda e IR aguda, usualmente ocurren
después de un ataque hemolítico mayor y es debido a hemoglobinuria, toxicidad por el hierro y el hem,
disminución de la perfusión renal y obstrucción tubular con cilindros pigmentarios. La IR progresiva ocurre
después de varios años de hemoglobinuria y está asociada con glomerulonefritis, atrofia tubular y fibrosis
intersticial. La hemoglobinuria asociada con infecciones recurrentes del tracto urinario, particularmente en
pacientes femeninas. Se puede encontrar siderosis del riñón por resonancia magnética.
TROMBOSIS
Los pacientes con HPN son más propensos a desarrollar trombosis venosas que comprometen la vida,
particularmente en venas: Cerebrales, hepáticas, portal, mesentérica, esplénica y renal.
La trombosis es la complicación más temida, se presenta en 40 a 50% de los pacientes, incluso recibiendo
anticoagulantes y es la causa de muerte en el 40 a 67% de los pacientes con HPN, reportándose que el
incluso el primer evento trombótico puede ser fatal o incrementar el riesgo de muerte 5 a 10 veces. La
mediana de tiempo de aparición del primer episodio de tromboembolismo es entre 2,1 y 2,3 años después
de haberse realizado el diagnóstico.
20
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
La presentación clínica más frecuente en pacientes con HPN que desarrollan fenómenos trombóticos son
las TVP y el TEP 25-33%, seguido de trombosis en sitios inusuales (venas esplácnicas, cerebrales) 2729%, entre ellos Síndrome de Budd Chiari que se presenta en 15 a 30% de los pacientes con HPN.
Aunque la trombosis venosa es más frecuente (85%) que la arterial (15%), datos clínicos obtenidos
recientemente en pacientes con HPN, sugieren que la frecuencia de trombosis arterial está también
incrementada. Gracias a la realización de estudios de imagen sistematizados con resonancia magnética de
alta resolución en pacientes con HPN, ha sido posible demostrar la existencia de trombosis silentes,
especialmente en las coronarias. Estas investigaciones demuestran que quizás la prevalencia de las
trombosis en los pacientes HPN haya sido subestimada.
Aunque la fisiopatología de la trombosis no está completamente entendida, los pacientes con un clon de
HPN grande (es decir >10%) tienen más alto riesgo de desarrollar trombosis que con un clon de HPN
pequeño. El riesgo de trombosis aumenta 4 veces por cada 10% de aumento en el tamaño del clon. Sin
embargo puede presentarse trombosis clínicamente evidente incluso en pacientes con hemólisis mínima,
sin antecedentes de transfusiones y con clones de HPN de tamaño pequeño (< 10%).
El 47% de los pacientes con HPN está en riesgo de desarrollar hipertensión arterial pulmonar, manifestada
por disnea en el 66%. La presencia de hipertensión arterial pulmonar, ya sea por la existencia de
tromboembolismo pulmonar crónico o por la vasoconstricción secundaria a la depleción de ON es más
frecuente en la HPN (50%) que en otras anemias hemolíticas. Constituye una complicación grave y a
menudo subdiagnosticada, puesto que se tiende a atribuir la disnea a la anemia existente.
Las manifestaciones neurológicas incluyen cefalea severa o dolor ocular sin otra manifestación neurológica
puede ser debido a pequeñas oclusiones venosas. La trombosis venosa cerebral franca es una
complicación grave y poco frecuente de la HPN.
El riesgo de transformación leucémica es de 1% (10 a 100 veces más que la población sana),
probablemente relacionado con la aparición previa de SMD.
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GUÍA DE HPN 2015 - SVH
SECCIÓN 2. DIAGNÓSTICO Y EVALUACIÓN DE PACIENTES CON HPN
DIAGNÓSTICO Y EVALUACIÓN DE PACIENTES CON HPN. MENSAJES CLAVE.
1.
Es recomendable la investigación de clones HPN en pacientes con anemia hemolítica Coombs directo negativo,
hemoglobinuria persistente sin causa aparente, pacientes con AA y SMD hipoplásico, anemia refractaria (AR), citopenias
refractarias con displasia multilineal (CRDM), pacientes con citopenias inexplicadas o trombosis sin causa etiológica
aparente o en sitios anatómicos inusuales.
2.
La prueba de laboratorio idónea es la determinación de deficiencia de proteínas ancladas al GPI a través de citometría de
flujo realizada en una muestra de sangre periférica.
3.
Debe ser evaluada más de una línea celular sanguínea: Granulocitos, monocitos y eritrocitos.
4.
Uso de anticuerpos monoclonales contra proteínas ancladas al GPI (CD14, CD24, CD59) y FLAER (fluorescently labeled
aerolysin). La aerolisina es una proteína bacteriana que se une de manera selectiva a la GPI-AP.
5.
El diagnóstico inequívoco de HPN requiere la demostración de la deficiencia de, al menos 2 proteínas deficientes
ancladas a GPI en, al menos 2 poblaciones celulares sanguíneas diferentes.
A. DIAGNÓSTICO
La HPN es una enfermedad sistémica caracterizada por la presencia de múltiples manifestaciones
derivadas tanto de la presencia de una hemólisis crónica intravascular como de los frecuentes fenómenos
trombóticos asociados. Es imprescindible la realización de una historia clínica detallada que incluya una
exhaustiva anamnesis y exploración física destinadas a detectar la presencia de los síntomas y signos más
característicos, como los derivados de la hemólisis intravascular (orinas oscuras, ictericia), de la anemia
(astenia, disnea), de la disfunción de la musculatura lisa (letargia, disfagia, dolor abdominal e impotencia) y
de trombosis previas (dolor abdominal, disnea, focalización neurológica, cefalea crónica). La HPN es un
diagnóstico clínico (Ver Sección Presentación Clínica) que debe ser confirmado mediante citometría de
flujo en sangre periférica para detectar la ausencia o deficiencia de proteína GPI en dos o más líneas
celulares sanguíneas. (Ver Sección Detección de clones HPN por Citometría de Flujo)
Para el diagnóstico de HPN se utilizaba clásicamente una prueba que demuestra la lisis de glóbulos rojos
en un medio ácido (test de Ham, desarrollado en 1938 por Thomas Hale Ham). Bajo estas condiciones el
complemento se activa mediante la vía alterna ocasionando la lisis de las células con clon HPN. Esta
prueba cualitativa es por demás engorrosa, ya que requiere una batería de varios tubos de mezclas de
sueros y glóbulos rojos del paciente y de un control del mismo grupo sanguíneo, con una alta tasa de
falsos positivos y negativos, por lo que ha caído en desuso, ya que no permite cuantificar el clon HPN,
además de que cerca del 20% de los pacientes con HPN pueden presentar un test de Ham negativo (falso
22
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
negativo). Con el advenimiento de la detección de la deficiencia de las proteínas que dependen del anclaje
del GPI en la membrana de eritrocitos, leucocitos e incluso plaquetas, por citometría de flujo, este método
ha pasado a ser el recomendado como prueba diagnóstica.
¿CUÁLES PACIENTES DEBEN SER ESTUDIADOS POR CMF?
Debe estudiarse la presencia o ausencia de clones GPI mediante estudio de citometría de flujo en aquellos
pacientes con las siguientes manifestaciones:
Hemoglobinuria inexplicable
Hemólisis de causa no explicada con prueba de antiglobulina directa negativa (Coombs directo negativo)
Trombosis inexplicada venosa o arterial en localizaciones inusuales (síndrome de Budd Chiari, vena mesentérica, eje portal, venas
cerebrales)
Disfagia intermitente o dolor abdominal de etiología no aclarada con evidencia de hemólisis
AA
SMD hipoplásico (especialmente en pacientes jóvenes), anemia refractaria (AR), citopenias refractarias con displasia multilineal
(CRDM)
Citopenias idiopáticas o mantenidas de significado incierto
B. EVALUACIÓN INICIAL Y DE SEGUIMIENTO
Una vez confirmado el diagnóstico de HPN, y con el fin de determinar el grado de afectación por la
enfermedad y detectar aquellos eventos subclínicos, es necesario realizar de forma sistemática una serie
de exploraciones.
En los casos de HPN clásica, los exámenes paraclínicos de rutina reportan anemia en grado variable, que
puede ser microcítica hipocrómica, con reticulocitosis, hiperbilirrubinemia a expensas de la bilirrubina no
conjugada (indirecta). La anemia de la HPN usualmente es multifactorial y puede resultar de la
combinación de hemólisis y falla medular. La prueba de antiglobulina humana directa es negativa, lo cual la
define como una anemia hemolítica no autoinmune. Característicamente los niveles séricos de LDH se
encuentran elevados y el aumento en la concentración sérica de esta enzima está relacionado
directamente con la hemólisis. En el uroanálisis se puede reportar hemoglobinuria.
En los pacientes con falla medular y clones de HPN, la médula ósea generalmente es hipocelular,
trombocitopenia severa, reticulocitopenia, y elevación modesta o LDH normal. Cuando los pacientes con
HPN tienen reticulocitopenia, la anemia está probablemente más relacionada con producción eritroide
deficiente que con hemólisis, aunque la falla medular y la hemólisis pueden coexistir.
La cuantificación del dímero D de fibrina en los pacientes con HPN podría ser de utilidad diagnóstica y de
seguimiento, así como el estudio de trombosis subclínica a través de imágenes por resonancia magnética.
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GUÍA DE HPN 2015 - SVH
La exploración de la función cardiaca a través de un ecocardiograma con el cálculo de la fracción de
eyección del ventrículo derecho, la cuantificación del péptido natriurético de origen cerebral y,
particularmente, los niveles del pro-péptido natriurético de origen cerebral amino terminal (NT-proBNP),
son de utilidad en el diagnóstico y seguimiento de la hipertensión arterial pulmonar y la consecuente
posibilidad de disfunción cardiaca derecha.
Las autopsias y biopsias con frecuencia muestran nefritis intersticial y fibrosis. Las pruebas de
funcionalismo renal, que incluya la cuantificación de urea y creatinina séricas y depuración de creatinina en
orina de 24 horas, son de utilidad para la exploración y seguimiento de la función renal.
EXPLORACIONES OBLIGATORIAS
Análisis de laboratorio: Es imprescindible la realización de un hemograma completo con recuento de
reticulocitos y estudios bioquímicos que incluyan parámetros de hemólisis intravascular (lactato
deshidrogenasa [LDH], bilirrubina libre, haptoglobina, hemoglobinuria y hemosiderinuria) y control de la
función renal (creatinina y depuración de creatinina), además del perfil del hierro sérico y parámetros
relacionados (ferritina, transferrina y capacidad de fijación a la transferrina total) y los valores de vitamina B12,
ácido fólico y eritropoyetina sérica. También es imprescindible la realización de un test de la antiglobulina
directa que descarte la anemia hemolítica autoinmune.
Aspirado de médula ósea: Debido a la frecuente asociación de la HPN con otras hemopatías, es
imprescindible la práctica de un estudio morfológico de médula ósea mediante aspirado, que incluya tinción
de hierro, para detectar rasgos displásicos. Se recomienda la realización de un estudio citogenético para
establecer el diagnóstico diferencial, puesto que si bien no se han identificado alteraciones citogenéticas
características asociadas a la HPN, puede ser de ayuda para establecer el diagnóstico diferencial con los
SMD.
Biopsia de médula ósea: Necesaria para descartar la presencia de una aplasia medular o mielodisplasia
asociadas. Aunque poco frecuente, está descrita la presencia de pequeñas clonas de hematíes GPI negativos
en casos de mielofibrosis.
Ecografía doppler abdominal
Ecocardiografía doppler y tomografía computarizada (TC) vascular pulmonar: Si en la ecocardiografía doppler
hay evidencia de hipertensión pulmonar, habrá que proceder a la realización de una TC vascular pulmonar
para descartar la presencia de tromboembolias pulmonares.
EXPLORACIONES OPTATIVAS
(a valorar según cada caso concreto y a criterio clínico)
Detección del propéptido natriurético cerebral (ProBNP) como marcador de daño miocárdico en caso de
detectarse hipertensión pulmonar, puesto que a menudo ésta se complica con disfunción del ventrículo
derecho.
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GUÍA DE HPN 2015 - SVH
TC o resonancia magnética (RM) craneal en caso de síntomas neurológicos (crisis comiciales, focalidad
neurológica, cefalea, etc.) para descartar la presencia de complicaciones tromboembólicas en esta
localización.
Tipaje HLA en vistas a un eventual TCPH en pacientes jóvenes, sobre todo si existe un componente de
insuficiencia medular asociado o falla de respuesta a eculizumab.
Algunos recomiendan la realización de estudios de trombofilia para descartar situaciones que podrían
aumentar el riesgo trombótico.
Tabla 3. Exploraciones a realizar en pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna
LABORATORIO
ESPECIAL
EXPLORACIONES OBLIGATORIAS
Hematología
Bioquímica
LDH
Bilirrubina
Haptoglobina
Hemoglobinuria
Hemosiderinuria
Depuración de creatinina
Perfil hierro, B12, folato
Coombs directo
Eritropoyetina
MÉDULA OSEA
Aspirado (citomorfología, citogenética, tinción hierro)
Biopsia de médula ósea
LABORATORIO
GENERAL
IMÁGENES
Ecosonografía doppler abdominal
Ecocardiografía doppler
OTROS
EXPLORACIONES OPCIONALES
Pro-BNP
Perfil trombofilia
Dímero D
Angio TAC pulmonar
TAC o RM cráneo
Tipaje HLA
Los pacientes con HPN requieren un seguimiento estrecho con exámenes de laboratorio e imagenología al
menos en forma trimestral, los estudios de citometría de flujo se repetirán inicialmente a los 6 meses y
posteriormente, si existe estabilidad clínica, de forma anual para valorar la evolución de la enfermedad
mediante la cuantificación del clon con ausencia total o parcial de GPI. El clon debe ser valorado cuando
exista algún cambio clínico o analítico sugestivo de hemólisis o progresión así como tras la administración
de tratamiento con inmunosupresores.
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GUÍA DE HPN 2015 - SVH
Tabla 4. Exploraciones de seguimiento de pacientes con HPN
EXPLORACIÓN
CADA 3 MESES
CADA 6 MESES
ANUAL O BIENAL
Hematología, bioquímica, pruebas
hepáticas, LDH, Coombs
Depuración creatinina
Ferritina
α-fetoproteína (si hay Budd Chiari)
Perfil tiroideo (si hay hemosiderosis)
CMF
a los 6 m del dx
Ecosonografía doppler abdominal
Ecocardiografía
Estudio de médula ósea
SI SE SOSPECHA
PROGRESIÓN
C. ESTANDARIZACIÓN DE DETECCIÓN DE CLONES HPN POR CITOMETRÍA DE FLUJO
Un diagnóstico precoz de HPN es fundamental y el estándar de oro es la detección de poblaciones
celulares deficientes de proteínas de anclaje por CMF. Este método permite cuantificar el tamaño del clon
HPN para diagnóstico y seguimiento de la enfermedad
El uso complementario de la CMF en el estudio de HPN, fue descrito por
primera vez en 1985 y a partir del año 1996 se ha convertido en la
prueba de oro para el diagnóstico de HPN, recomendada por el Grupo
Internacional de Interés en HPN. Ha sustituido a las técnicas clásicas,
tales como la prueba de lisis de sacarosa y la prueba de Ham, al permitir
la determinación específica y sensible de pequeñas poblaciones con
deficiencias parciales o totales de las proteínas ancladas a la molécula
GPI-AP en distintos linajes celulares hematopoyéticos. Diferentes
expresiones de la deficiencia de la GPI-AP en la superficie celular definen
los fenotipos HPN en: clon tipo I, la expresión de GPI es normal; clon tipo
II, niveles reducidos (deficiencia parcial) y clon tipo III, niveles ausentes
Figura. Tipos de clones HPN
(deficiencia total) de la GPI-AP.
En la actualidad el diagnóstico inequívoco de HPN requiere la demostración de la deficiencia de, al menos,
2 proteínas deficientes ancladas a GPI en, al menos, 2 poblaciones celulares diferentes. En este sentido se
deben investigar como mínimo, 2 proteínas o marcadores por cada línea celular. La detección de estas
células con déficit de GPI-AP, es decir clones tipo HPN, por CMF está basada en el estudio de la expresión
26
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
de dichas proteínas mediante el uso de AcMo específicos contra las mismas, en GR y leucocitos
(granulocitos y monocitos) o por unión directa a la molécula GPI misma, utilizando el reactivo FLAER. El
FLAER, (del inglés fluorescein labeled aerolysin) es un derivado fluorescente de la toxina bacteriana de la
Aeromonas hydrophila, que se une directamente a la molécula GPI, y aunque se limita únicamente a
leucocitos (no a GR ni plaquetas), ha demostrado ser más sensible y eficiente en la separación entre los
clones tipo I, II y III y, combinado con AcMo, aumenta la especificidad y sensibilidad de la técnica. La CMF
no solo revela el tipo de clon sino permite cuantificar su tamaño, en términos de porcentaje. Dentro de las
poblaciones celulares ensayadas, los granulocitos son los que reflejan con mayor exactitud el tamaño real
del clon HPN, debido a que su vida media es normal, en comparación con los GR (que son más
susceptibles a la lisis en la circulación) y no se ven afectados por las transfusiones. En el año 2010, la
ICCS publicó el primer documento de consenso de las guías metodológicas para la detección de clones
tipo HPN, enfocadas en la orientación clínica, métodos de conservación y de procesamiento de las
muestras, líneas celulares estudiadas, estrategias de selección de poblaciones, niveles de sensibilidad,
entre otros, que inciden sobre la calidad y exactitud del análisis por CMF. En 2012, Sutherland y col.
publicaron un documento complementario a las guías de la ICCS, orientado principalmente a los ensayos
de alta sensibilidad, con recomendaciones más detalladas en cuanto a las especificaciones y
combinaciones de los paneles de AcMo, marcadores empleados y estrategias de análisis. En 2014, los
mismos autores han propuesto para el estudio de leucocitos la combinación de FLAER con la proteína GPI
CD157 y 3 marcadores de selección (CD15, CD64 y CD45) que permite la detección simultánea de células
con fenotipo HPN en neutrófilos y monocitos.
A: Combinación CD235a FITC/CD59 PE, clones
tipo: I II y III (rojo) y granulocitos
B: Combinación FLAER Alexa fluor
488/CD24PE, tres tipos de clones: I (rosa), II
(verde) y III (azul).
Figura. Representaciones tipo “dot plot” de GR. Adaptado de Cytometry Part B (Clinical Cytometry). 2010:78B:211-230.
27
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
Tabla 5. Requerimientos de la Muestra para la detección de clones HPN por CMF
TIPO DE MUESTRA
ANTICOAGULANTE
VOLUMEN
CONSERVACIÓN
ESTABILIDAD
SANGRE PERIFÉRICA●
EDTA●●
HEPARINA
ACD
3 a 5 mL
20 a 28 °C
hasta 48 horas●●●
●No
se recomienda usar médula ósea, ya que dificulta la interpretación debido a la expresión heterogénea de las proteínas asociadas a GPI, en los diferentes estadíos de
maduración de las poblaciones, tanto de GR como de leucocitos, pudiéndose determinar compartimientos celulares defectuosos debido a que están en estadios tempranos de
maduración, sin que esto signifique un verdadero defecto (falso positivo)
●●Puede usarse cualquier anticoagulante, pero se prefiere EDTA
●●●La muestra debe ser analizada antes de 24 horas para evaluación de leucocitos y antes de 48 horas para GR
Además de la aplicación diagnóstica, en los últimos años la CMF viene siendo utilizada también como
método de elección para comprobar el tamaño del clon HPN en ensayos clínicos en los que se evalúa la
utilidad del tratamiento con eculizumab. Vale la pena destacar que ya existen estudios prospectivos
multicéntricos y de comparación intra e inter laboratorios que demuestran la robustez, confiabilidad
y
reproductibilidad de los ensayos de detección de clones tipo HPN, basados en las guías de la ICCS, con la
implementación de la técnica del FLAER. En Estados Unidos y en Reino Unido existen o están en
desarrollo programas de control de calidad para el diagnóstico de HPN.
Tabla 6. Consideraciones técnicas para el ensayo de rutina (tamaño del clon superior a 0,1%)
ENSAYO
INDICACIÓN
MUESTRA
HPN
CLÁSICA
RUTINA
HPN
ASOCIADA A
FALLA
MEDULAR
(AA /SMD)
SP
LÍNEAS
CELULARES●
MÉTODO
SENSIBILIDAD
GR
Incubar
No Lisar
Lavar
0,1%
(100.000
eventos en GR)
Granulocitos●
Incubar
Lisar
Lavar
Monocitos●●●●
Incubar
Lisar
Lavar
0,1%
(5-10.000
eventos en
granulocitos)
0,1%
(5-10.000
eventos en
monocitos)
ESTRATEGIA
DE SELECCIÓN
DE
POBLACIONES
Log SSC/FSC
o
Log
SSC/CD235a
MARCADORES
INFORMATIVOS
CD59●●
SSC/CD45/CD33
o
SSC/CD45/CD15
FLAER/CD24●●●
SSC/CD45/CD33
o
SS/CD45/CD64
FLAER/CD14
● Los
linfocitos no son evaluables debido a que por su vida media más prolongada, el clon puede no ser detectado
no recomendado por su expresión débil y heterogénea en GR
●●● Inconvenientes del uso de CD16: existencia de variantes polimórficas y pérdida en granulocitos displásicos y posibles falsos positivos en eosinófilos
●●●● CD55 y CD59 no recomendados en leucocitos debido a sus altos coeficientes de variación (heterogeneidad) en sujetos normales.
●● CD55,
28
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
Tabla 7. Consideraciones técnicas para el ensayo de alta sensibilidad (tamaño del clon inferior a 0,1%)
ALTA
SENSIBILIDAD
ENSAYO
●Bajo
INDICACIÓN
HPN
SUBCLÍNICA
(AA / SMD)
MUESTRA
SP
LÍNEAS
CÉLULARES
TÉCNICA
SENSIBILIDAD
ESTRATEGIA DE
SELECCIÓN DE
POBLACIONES
MARCADORES
INFORMATIVOS
Glóbulos
Rojos
Marcar
No Lisar
Lavar
0,01%
(1.000.000 eventos en GR)
Log SSC/CD235a
CD59
Granulocitos
Marcar
Lisar
Lavar
0,01%
(100-250.000
eventos en granulocitos)
SSC/CD45/CD15
FLAER/CD24
Monocitos
Limitado●
Marcar
Lisar
Lavar
0,01%
(100 -250.000 eventos en
monocitos)
SSC/CD45/CD64
o
SS/CD45/CD33
FLAER/CD14
% de monocitos en SP
Tabla 8. Consideraciones del reporte: En el reporte de CMF deben indicarse los siguientes aspectos:
Poblaciones celulares evaluadas y sensibilidad de la técnica
Marcadores asociados a GPI
Panel de anticuerpos utilizado
Estrategias de selección de las poblaciones celulares (por dispersión lateral y frontal con marcadores de linaje celular)
Identificar y clasificar cada tipo de clon (I, II y II) con su respectivo tamaño, en porcentaje, por línea celular estudiada.
Reportar todas las poblaciones deficientes de GPI encontradas y su proporción, precisando si son tipo II o tipo III
El tamaño del clon HPN se calcula sumando las cantidades de células tipos II y III
Anexar las imágenes informativas del análisis de CMF
Usar representaciones tipo dot plot de las poblaciones evaluadas de GR y leucocitos
Conclusión y observaciones, en base a la presencia o no de clones HPN
29
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
Figura. Modelo de reporte de fenotipo HPN por CMF
30
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
SECCIÓN 3. TRATAMIENTO DE HPN
TRATAMIENTO DE HPN. MENSAJES CLAVE.
1.
El eculizumab (Soliris®) es un anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado, dirigido contra la fracción C5 que bloquea
la activación de los componentes de los elementos proteicos terminales del sistema del complemento.
2.
El eculizumab (Soliris®) está aprobado para el tratamiento de los pacientes con HPN. Se administra por VEV en dos
etapas: Inducción (semanal, durante 4 semanas y mantenimiento indefinido, a partir de la 5ª semana, con una frecuencia
quincenal).
3.
Por lo menos 2 semanas antes del inicio del eculizumab, es obligatorio vacunar a los pacientes contra la Neisseria
meningitidis. Es recomendada la vacuna conjugada tetravalente que cubre los serogrupos A, C, Y y W-135, aunque lo
ideal es cubrir los 5 serogrupos, incluyendo el B.
4.
No todos los pacientes con HPN son candidatos a recibir eculizumab. Los criterios más aceptados para el inicio de
tratamiento con eculizumab se relacionan con la cantidad de transfusiones requeridas por año, la historia de trombosis
previas y el daño renal.
5.
Un paciente es tributario de recibir eculizumab si tiene el diagnóstico de HPN por citometría de flujo, demostrando
deficiencia de al menos 2 proteínas en al menos 2 líneas celulares, y al menos 1 de las siguientes condiciones clínicas:
Anemia hemolítica con requerimiento regular de transfusiones, historia actual o pasada de trombosis, IRC atribuible a
HPN, hipertensión pulmonar atribuible a HPN, episodios recurrentes y severos atribuibles a HPN: Disfagia, espasmo
esofágico, dolor abdominal, lumbalgia, fatiga.
6.
La HPN es la condición hematológica conocida con mayor riesgo trombofílico, de tal manera que siempre se debe
considerar la posibilidad de tromboprofilaxis primaria, sin embargo no existe consenso al respecto, excepto en caso de
embarazo y situaciones que conllevan riesgo tromboembólico.
7.
Ante un primer episodio de trombosis, se aconseja anticoagulación permanente.
A. ECULIZUMAB
Las opciones de tratamiento para HPN eran decepcionantes hasta el advenimiento del eculizumab
(Soliris®) desarrollado por Alexion Pharmaceuticals, un anticuerpo monoclonal que actúa al inhibir el
componente C5 de la cascada del complemento. El eculizumab fue aprobado por la FDA el 16 de marzo de
2007 y por la EMA el 20 de junio de 2007 y ya está disponible en varios países de América Latina
(incluyendo Venezuela). Ha demostrado reducción de la hemólisis, de los episodios de trombosis,
estabilización de la hemoglobina con disminución de requerimientos transfusionales y mejoría de la calidad
de vida de los pacientes con HPN.
31
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
El eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que evita la formación del complejo terminal del
complemento, al unirse específicamente y con alta afinidad a la proteína C5 del complemento previniendo
su ruptura para generar C5a, un potente mediador pro inflamatorio y C5b responsable de la subsiguiente
generación del complejo terminal de complemento (C5b -9), el cual media la lisis celular.
En los pacientes con HPN, el eculizumab inhibe la
hemólisis intravascular mediada por complemento. Los
componentes
del
complemento
proximal
a
C5
necesarios para la opsonización de microorganismos y
aclaramiento de complejos inmunes, permanecen
intactos.
El eculizumab llevó a mejoría significativa en la medida
de hipertensión pulmonar en un subgrupo de pacientes
en el estudio TRIUMPH (Transfusion reduction efficacy
and
safety
clinical
investigation),
un
estudio
Figura. Anticuerpo humanizado anti-C5 eculizumab
multicéntrico doble ciego, placebo-control que usó
Eculizumab en HPN con seguimiento de 26 semanas. Este estudio demostró que el consumo de óxido
nítrico plasmático que estaba marcadamente elevado a nivel basal, se reducía significativamente con
eculizumab comparado con placebo. Los niveles de péptido pro-BNP que es un marcador de resistencia
vascular pulmonar y de disfunción del ventrículo derecho, que se encontraban elevados a nivel basal
también se redujeron significativamente en el grupo de eculizumab comparado con placebo. Los niveles de
ferritina se incrementaron en la medida que se redujo la hemólisis intravascular y se redujo la pérdida de
hierro en forma de hemoglobinuria. Hubo rápida disminución de los niveles de LDH y mejoría en los
instrumentos utilizados para evaluar calidad de vida.
Otro ensayo clínico importante fue el SHEPHERD (Safety and efficacy of the terminal complement inhibitor
eculizumab in patients with paroxismal nocturnal hemoglobinuria), un estudio fase 3 abierto de brazo
simple, para evaluar un mayor rango de pacientes con HPN, que también demostró disminución de la LDH
y de la hemólisis, así como del riesgo de tromboembolismo a las 52 semanas.
A largo plazo tanto en el estudio TRIUMPH como en el SHEPHERD, se redujo el riesgo de
tromboembolismo en los pacientes que continuaron con eculizumab, con 81% de disminución en los
eventos tromboembólicos a los 36 meses de eculizumab en relación al pre-tratamiento y se mejoró la
función renal.
En algunos pacientes tratados con eculizumab ocurre hemólisis a bajo nivel a pesar del adecuado bloqueo
del complemento a nivel de C5 y se debe, al menos en parte, a la persistente activación de las fases
32
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
tempranas de la cascada del complemento que lleva a la acumulación de C3 sobre los eritrocitos y
subsecuente hemólisis extravascular vía el sistema reticuloendotelial. Esto explica por que algunos
pacientes en tratamiento presentan prueba de antiglobulina directa C3d positiva.
El eculizumab también disminuye la activación del sistema hemostático plasmático. Los niveles de
fragmento 1+2 de la protrombina se reducen significativamente en la 5ª semana de tratamiento y esto se
mantiene en la semana 11, en los pacientes con o sin tratamiento anticoagulante. También se reducen los
niveles plasmáticos de dímero D, de plasmina-antiplasmina, de activador del plasminógeno tipo tisular, de
moléculas de adhesión a las células vasculares (VCAM) y factor de von Willebrand. Después de la
descontinuación de eculizumab los pacientes tienen alta posibilidad de riesgo trombótico.
La droga fue bien tolerada en adultos incluso los tratados por más de 5,5 años. La mayoría de los eventos
adversos fueron leves a moderados en intensidad e incluyeron cefalea (44-53%), nasofaringitis (23-32%),
dolor lumbar, tos y fatiga. Ocurrieron infecciones serias en 21% de los pacientes incluyendo 2 casos de
sepsis por meningococo (a pesar de la vacunación previa) que fueron tratadas sin secuelas. Otras
infecciones fueron virales, respiratorias y urinarias. Ocurrió inmunogenicidad por formación de anticuerpos
transitorios contra el eculizumab, de bajo título y que no redujeron la eficacia del tratamiento, en 1 paciente
en el TRIUMPH y 2 pacientes en el SHEPHERD.
Tabla 9. Efectos adversos de eculizumab reportados en 5% o más de los pacientes tratados
SÍNTOMA
ECULIZUMAB
n=43
N (%)
PLACEBO
n=44
N (%)
Cefalea
19 (44)
12 (27)
Nasofaringitis
10 (23)
8 (18)
Dolor espalda
8 (19)
4 (9)
Náuseas
7 (16)
5 (11)
Cansancio
5 (12)
1 (2)
Tos
5 (12)
4 (9)
Herpes simples
3 (7)
0
Sinusitis
3 (7)
0
Infección respiratoria
3 (7)
1 (2)
Estreñimiento
3 (7)
2 (5)
Mialgias
3 (7)
1 (2)
Dolor extremidades
3 (7)
1 (2)
Malestar gripal
2 (5)
1 (2)
Kelly y col. en la revisión sobre tratamiento a largo plazo con eculizumab de pacientes de Gran Bretaña,
reportaron que aquellos tratados logran una SV similar a la población general de igual género y edad
(supervivencia a 5 años de 95,5%) y la reducción de eventos trombóticos es impactante: 94%, sin ninguna
33
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
muerte en pacientes por debajo de 50 años. Más del 66% de ellos logran independencia de transfusiones y
en
aquellos
que
las
siguen
requiriendo,
las
necesidades disminuyen significativamente.
El eculizumab se ha usado en diferentes etapas del
embarazo sin problemas y aparentemente no se
excreta por la leche humana. Los ancianos pueden
recibir Eculizumab y no hay evidencias de que se
requieran
precauciones
especiales.
Estudios
preliminares en niños y adolescentes con las mismas
dosis han demostrado reducción de la LDH y de la
hemólisis.
Figura1. SV global de pacientes tratados con eculizumab
comparada con la población normal, pareados por edad y
sexo. Adaptado de Blood 2011;117:6786-6792
En el Reino Unido, Los Ángeles y otros sitios se
desarrollan programas de tratamiento en forma
domiciliaria,
con
un
equipo
de
enfermería
especializado, lo que genera mejoría en la calidad de vida, reincorporación al trabajo y reducción de gastos
de traslados del paciente al centro de referencia, al que asiste sólo cada tres meses.
Se han reportado algunos pacientes que no responden a eculizumab. Nishimura, en Japón encontró que
11 de 345 pacientes que no mejoraron la hemólisis con eculizumab, eran portadores de una mutación
miss-sense simple heterocigota c.2654 GA, que afecta al C5 y que está presente en 3,2% y 3,5% de los
pacientes con HPN y de la población sana, respectivamente. Pese a estar mutado, el C5 conserva su
capacidad de activar el complejo de membrana y producir hemólisis, pero sólo el C5 no mutado se une a
eculizumab.
DOSIS Y ADMINISTRACIÓN DE ECULIZUMAB
El Eculizumab debe almacenarse refrigerado entre 2 y 8 ºC con estricto control de cadena de frío. La
infusión debe administrarse en 25 a 45 minutos (preferiblemente 30 minutos) y los pacientes deben ser
monitorizados por una hora después de la infusión. No requiere premedicación. Se administra por vía
endovenosa en una fase de inducción de 4 semanas, en la que se dan 600 mg cada semana, luego 900
mg en la semana 5, seguido de un mantenimiento de 900 mg cada 2 semanas.
pre tratamiento
Vacuna anti Neisseria
meningitidis al menos
2 semanas antes
INDUCCIÓN
MANTENIMIENTO
SEM
1
2
3
4
5
6
7
8
CADA 2 SEM
DOSIS
(mg)
600
600
600
600
900
---
900
---
900
34
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
Para reducir el riesgo de infección meningocócica, todos los pacientes deben ser vacunados al menos 2
semanas antes de iniciar tratamiento con eculizumab y revacunados si se requiere. Debe usarse la vacuna
conjugada que incluya los serogrupos A y C y es recomendada la vacuna conjugada tetravalente que cubre
los serogrupos A, C, Y y W 135. El riesgo de infecciones por Neisseria meningitidis está estimado en 0,5%
anual incluso en pacientes vacunados, por lo que algunos autores sugieren el uso de antibióticos
profilácticos en todos los pacientes que reciben eculizumab (penicilina oral o eritromicina 500 mg 2 veces
al día), en especial en los países donde el serotipo B es prevalente.
En el caso de que se produzca una exacerbación de la hemólisis, recomienda aumentar la dosis a 1.200
mg o acortar el período de administración a 12 días. Si los pacientes requieren cirugía, esta debe ser
programada después de la dosis correspondiente de eculizumab o adelantar la misma si ya han pasado 12
días de la última.
La seguridad y eficacia de Eculizumab en pacientes con deterioro renal ha sido la misma que en pacientes
con función renal normal y no se requiere ajuste de dosis. Los pacientes en diálisis pueden ser tratados
con las dosis estándar ya que el eculizumab no es removido con la hemodiálisis.
Los pacientes que reciben eculizumab pueden recibir tratamiento con quelantes de hierro en caso de
sobrecarga, hierro en caso de deficiencia, ácido fólico, warfarina en el caso de antecedente de trombosis
antes del inicio de Eculizumab o transfusiones.
El tratamiento con Eculizumab es por tiempo prolongado y costoso, por lo que sólo está indicado en
aquellos casos con clínica de hemólisis severa, altos requerimientos transfusionales o con complicaciones
que pueden poner en peligro la vida. La HPN subclínica no se trata.
Lamentablemente, este medicamento está catalogado como el más costoso del mundo, estimándose un
gasto de 400.000 dólares americanos anuales por cada paciente. Es de resaltar que el tratamiento con
eculizumab debe ser recibido por tiempo indefinido cada dos semanas, y su suspensión puede implicar
riesgos exacerbados de hemólisis y trombosis. Por estas razones, es fundamental que la droga sea
administrada cuando los pacientes tienen claras indicaciones de tratamiento y adecuado seguimiento.
No todos los pacientes con HPN son candidatos a recibir eculizumab. Los criterios más aceptados para el
inicio de tratamiento con eculizumab se relacionan con la cantidad de transfusiones requeridas por año, la
historia de trombosis previas y el daño renal.
INDICACIONES PARA TRATAMIENTO CON ECULIZUMAB
El Eculizumab es un tratamiento altamente efectivo para reducir la hemólisis y el riesgo de trombosis, pero
no mejora las otras citopenias ni la falla medular que acompañan a HPN, de modo que el medicamento
35
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
está indicado fundamentalmente para los pacientes con HPN clásica y aquellos con HPN asociada a fallas
medulares en los que coexiste hemólisis.
Tabla 10. Criterios para tratamiento con eculizumab
Diagnóstico de HPN por citometría de flujo, demostrando deficiencia de al menos 2 proteínas en al menos 2 líneas celulares
Al menos una de las
siguientes situaciones
clínicas
Anemia hemolítica con requerimiento regular de transfusiones
Historia actual o pasada de trombosis
IRC atribuible a HPN
Hipertensión pulmonar atribuible a HPN
Episodios recurrentes y severos atribuibles a HPN: disfagia, espasmo esofágico, dolor
abdominal, lumbalgia, fatiga
Tabla 11. Beneficios y limitaciones del eculizumab en HPN
BENEFICIOS CLÍNICOS
Rápida y sostenida disminución de la hemólisis con
estabilización de los niveles de hemoglobina.
Reducción de los requerimientos transfusionales
Mejoría de la calidad de vida
LIMITACIONES
Aumento del riesgo de infección por Neisseria meningitidis, por
lo que los pacientes deben ser vacunados antes del inicio del
tratamiento.
Está en curso el desarrollo de ensayos clínicos con nuevos inhibidores del complemento en pacientes con
HPN: anti C3d/iC3b, factor H modificado, TT30, cofactor factor I).
El eculizumab está aprobado por la FDA y por la EMA desde 2011 para tratamiento de síndrome hemolítico
urémico atípico, una microangiopatía trombótica debida a mutaciones en las proteínas reguladores del
complemento. El uso del medicamento se encuentra en fase experimental y pudiera ser útil en el futuro
para otras condiciones poco frecuentes que involucran al complemento: Trasplante renal ABO
incompatible, síndrome anti-fosfolípido catastrófico, púrpura trombocitopénica trombótica.
Tabla 12. Información para la prescripción de Eculizumab (Soliris®)
Dosis
600 mg cada semana las primeras 4 semanas, seguido de 900 mg en la
semana 5 y luego 900 mg cada 2 semanas por tiempo indefinido
Administración
Infusión endovenosa en 100 mL de solución salina 0,9% en 30 minutos
Disponibilidad
Almacenaje
Concentraciones séricas
Volumen de distribución
Eliminación
Contraindicaciones
Poblaciones especiales
Vial de 300 mg en un volumen de 30 mL
2 a 8 ºC
Mediana del pico 194 μg /mL
7,7 L
Mediana 272 horas. Aclaramiento 22 mL/h
Infección por Neisseria meningitis no resuelta
Pacientes no vacunados
No requiere ajuste por función renal
No hay contraindicación en ancianos ni en niños
Puede usarse en embarazo si el beneficio es mayor que el riesgo
36
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
B. ANTICOAGULACIÓN
La mayor amenaza para la vida de los pacientes con HPN la constituye el riesgo de trombosis graves,
tanto arteriales como venosas. Ante un primer episodio de trombosis, se aconseja anticoagulación
permanente, pero no hay consenso sobre su uso como prevención primaria, excepto en caso de embarazo
y situaciones que conllevan riesgo tromboembólico, como inmovilización, infección o cirugía, por lo que se
aconseja la profilaxis mediante la administración de HBPM.
Debido al riesgo aumentado de trombosis y a la vez de sangrado, el tratamiento con anticoagulantes deben
manejarse con especial cuidado.
La trombosis aguda es una urgencia y como tal debe ser tratada, iniciando con heparina de acuerdo a las
pautas habituales de dosificación.
El manejo de trombosis consiste en la instauración de tratamiento con heparina utilizando las pautas
habituales de dosificación y seguimiento. En raros casos, el empleo de heparina se ha relacionado con
activación del complemento y agravamiento o desencadenamiento de episodios hemolíticos.
Tabla 13. Dosificación de heparinas
HNF
BOLUS INICIAL
5.000 a 10.000 UI VEV
MANTENIMIENTO
1.000 UI/Hora o 18/Kg/h VEV en infusión
continua
(se sugiere dilución de 25.000 UI en 250 mL de
solución dextrosa 5%, para concentración final de
100 U/mL)
Hacer ajustes con controles de PTTa manteniendo
una relación paciente/control de 2,0 c/ 6h en las
primeras 24-48 h, luego c/24 h
HBPM
ANTICOAGULACIÓN
Enoxaparina 1mg/Kg/12h VSC
Bemiparina 115 UI/Kg/24h VSC
Dalteparina 120-200 UI/Kg/12 h VSC
Nadroparina >55 Kg 15.000 UI/12h VSC
>80 Kg 17.500 UI/12h VSC
TROMBOPROFILAXIS
Riesgo moderado:
Enoxaparina 20 mg/24h VSC
Bemiparina 2.500UI/24 h VSC
Dalteparina 2.500 UI/24h VSC
Nadroparina 2.850 UI/24h VSC
Alto riesgo:
Enoxaparina 40 mg/24h VSC
Bemiparina 3.500 UI/24h VSC
Dalteparina 5.000 UI/24h VSC
Nadroparina 3.800 UI/24 h VSC
Enfermedad renal severa:
Enoxaparina 20 mg/24h VSC
Cabe destacar el papel de los anticoagulantes orales AVK (en nuestro país, la warfarina) en el control de
las trombosis de pacientes con HPN, manteniendo un rango terapéutico de PT-INR entre 2,0 y 3,0 (los
controles deben hacerse con reactivos que tengan un ISI < de 1,5).
Aún no hay consenso sobre si debe retirar el anticoagulante una vez iniciado el eculizumab, ya que podría
haber un efecto sinérgico entre los AVK y el eculizumab para la prevención secundaria de trombosis.
37
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
El uso de agentes fibrinolíticos (estreptoquinasa, uroquinasa y el activador tisular del plasminógeno
recombinante: r-tPA) debe considerarse en pacientes con trombosis de grandes vasos, si el trombo tiene
menos de 3-4 días de evolución, a menos que estén contraindicados, ya que son menos efectivos si no se
utilizan inmediatamente después de la formación del coágulo. En los pacientes con síndrome de Budd
Chiari, la trombolisis puede disminuir considerablemente la aparición de complicaciones a largo plazo. Sin
embargo, debe emplearse con precaución en fenómenos de trombosis venosa cerebral debido a la
posibilidad de hemorragia encefálica. Luego debe continuarse con HNF o HBPM según esquemas
pautados.
Aún no se recomienda el uso de los ACOD, ya que no hay evidencias de efectividad en la población de
pacientes HPN. No hay evidencia del uso de Fondaparinux en HPN.
TROMBOPROFILAXIS
Tabla 14. Criterios de Tromboprofilaxis en HPN
CLON GRANULOCITOS < 50% Y/O PLAQUETAS <100 x109/L
No anticoagulación de rutina
Profilaxis ante situaciones de riesgo
CLON GRANULOCITOS > 50% Y PLAQUETAS >100 x 109/L
Si recibe eculizumab: no anticoagulación de rutina
Si no recibe eculizumab: anticoagulación
Si ya está recibiendo anticoagulación, no retirarla al iniciar eculizumab
Tabla 15. Dosificación inicial de AVK
DÍA 1: SI EL INR BASAL ES 1,0-1,3: DOSIS = 0.2 mg/Kg. REPETIR DOSIS DE CARGA DÍAS 2 - 4
INR
Acción
1,1 - 1,3
Repetir dosis inicial de carga
1,4 - 1,9
50% de la dosis inicial de carga
2,0 - 3,0
50% de la dosis inicial
3,1 - 3,5
25% de la dosis de carga
> 3,5
Mantener omitido hasta INR < 3,5 y reiniciar 50% menos que la dosis previa
Adaptado de: IV Consenso Venezolano de Enfermedad Trombembólica Arterial y Venosa 2008-2009
38
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
Tabla 16. Dosificación de mantenimiento de AVK
INR
Acción
1,1–1,4
Aumentar 20% de la dosis
1,5–1,9
Aumentar 10% de la dosis
2,0–3,0
No modificar
3,1–3,5
Disminuir 10% de la dosis
> 3,5
Esperar hasta INR < 3,5 entonces reiniciar 20% menos que la dosis previa
Adaptado de: IV Consenso Venezolano de Enfermedad Trombembólica Arterial y Venosa 2008-2009
C. TERAPIA TRANSFUSIONAL
La anemia hemolítica puede ser manejada circunstancialmente con transfusiones, de acuerdo con los
valores de hemoglobina, las condiciones concomitantes y la tolerancia del paciente a la anemia, con las
conocidas consecuencias de hemosiderosis y riesgo de infecciones transmitidas por transfusión en
pacientes politransfundidos.
La transfusión está básicamente indicada cuando el paciente tiene una crisis hemolítica y caída brusca de
la hemoglobina, con síntomas de anemia. No hay un umbral preestablecido de valor de hemoglobina
deseable, por lo que la decisión transfusional debe ser individualizada.
En un reporte del Global PNH Registry del 2010, 56% de los 655 enrolados en el registro habían requerido
al menos una transfusión en el año precedente, con un promedio de 7,9 y 9,6 unidades de glóbulos rojos,
para aquellos con anemia aplásica asociada o sin ella, respectivamente.
El eculizumab ha sido de gran utilidad para reducir la cantidad de transfusiones en los pacientes con HPN,
desde su uso compasivo en una paciente testigo de Jehová con anemia severa e incapacitante hasta el
reporte de Kelly de 79 pacientes. En el Departamento de Hematología del Hospital Universitario St.
James’s en Leeds (Reino Unido), el promedio de transfusiones requeridas disminuyó en el 74% de los
pacientes en forma estadísticamente significativa, de un promedio de 19,3 unidades a 5,0 unidades de
glóbulos rojos en doce meses. El 66% de los pacientes logró independencia de transfusiones y de los 21
pacientes que siguieron recibiéndolas en el año subsiguiente, las transfusiones se redujeron de 24,6 a 14,6
unidades.
Las transfusiones pueden disminuir la hemólisis debido a su efecto supresor sobre la eritropoyesis y
reducir así la producción de eritrocitos HPN. Durante décadas, a raíz de reportes anecdóticos, se
estableció como práctica el uso de glóbulos rojos lavados para pacientes con HPN, ya que teóricamente el
39
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
aporte de complemento del plasma del donante presente en los concentrados globulares podía exacerbar
la hemólisis. Sin embargo, Brecher en 1989, en una revisión de 38 años de práctica transfusional en 33
pacientes con HPN, demostró que el incremento de la concentración de hemoglobina postransfusional,
luego de haber recibido transfusiones con glóbulos rojos ABO idénticos, es comparable con el incremento
en los pacientes que recibieron eritrocitos congelados o lavados. Por tanto, el uso de transfusiones de
glóbulos rojos lavados es innecesario para pacientes con HPN, aunque es importante que las transfusiones
sean grupo ABO específicas ya que las isoaglutininas anti-A y anti-B son reconocidas como activadores del
complemento.
Como en todos los pacientes politransfundidos se deben emplear componentes leucorreducidos y con
fenotipo compatible para los antígenos Rh y Kell. Se ha reportado que, in vitro, reacciones antígeno
anticuerpo leucocitarias pueden producir hemólisis de eritrocitos HPN, ya que la fracción C3b puede actuar
como espectador inocente al depositarse sobre ellos.
Al bloquear la activación de C5, la terapia con eculizumab puede producir prueba de antiglobulina directa
positiva por C3d (negativa por IgG), debido a la acumulación de componentes tempranos de la cascada del
complemento sobre los GR, pudiendo producir hemólisis extravascular, que por lo general no es
clínicamente significativa. No se trata de una anemia hemolítica autoinmune por producción de anticuerpos
por lo que no debe tratarse como tal. Sin embargo, este fenómeno puede dificultar la preparación de
sangre. No se requiere ninguna intervención si el paciente está asintomático. Aunque se ha reportado el
uso de prednisona, la mayoría de los autores coinciden en que debe limitarse su uso para excepcionales
casos con hemólisis extravascular importante y que en ningún caso está indicado el uso de anticuerpos
monoclonales anti-CD20.
D. TRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS
Dada la alta tasa de morbimortalidad, el trasplante alogénico de células progenitoras (de donante
emparentado o no) está reservado sólo para pacientes que progresan aun en tratamiento con eculizumab
(citopenias severas, hemólisis o trombosis no controladas con eculizumab) o en aquellos casos en que la
HPN está asociada a AA severa.
En estos casos, independientemente del tamaño del clon HPN, el diagnóstico de AA severa debe ser
atendido de inmediato con TIS o TCPH, debido a que las complicaciones de las pancitopenias severas (en
especial la neutropenia) representan la causa principal de morbimortalidad en AA severa.
Antes de la introducción del eculizumab, los pacientes con HPN clásica con síntomas severos (trombosis,
dolor intratable, hemólisis severa) eran tratados con TCPH, especialmente si tenían donante emparentado.
40
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
Hoy en día, la indicación de trasplante ha cambiado sustancialmente. El TCPH no debe ser ofrecido como
terapia inicial a los pacientes con HPN clásica, excepto si el eculizumab no está disponible.
Tanto la HPN como la AA pueden ser curadas con trasplante alogénico de médula ósea pero solo es
ofrecido a la minoría debido a la elevada morbimortalidad potencial y a la disponibilidad de terapias menos
tóxicas. El Internacional Bone Marrow Transplant Registry reporta la SV a los 2 años de 56% y el European
Blood and Marrow Transplant Group reporta la SV a 5 años de 70% después de trasplante alogénico,
aunque en este último sólo la mitad de los pacientes cumplían criterios de HPN clásica. Los pacientes con
peor SV fueron aquellos en los que la indicación de trasplante fue tromboembolismo. El trasplante con
acondicionamiento no mieloablativo ha demostrado ser capaz de erradicar el clon HPN.
E. INFECCIONES E INMUNIZACIONES
A pesar de que en la HPN hay un defecto en la expresión de CD16 (receptor para la fracción constante o
cristalizable de las inmunoglobulinas) que condiciona una alteración para la fagocitosis, estos pacientes no
presentan infecciones recurrentes como manifestación principal de la enfermedad, cuando se compara con
la presencia de fatiga, trombosis, disfagia o disfunción eréctil.
Sin embargo, con el uso de la terapia anti-C5 con eculizumab se incrementa el riesgo de infecciones por
gérmenes encapsulados que incluyen a las especies Neisseria, en especial N. meningitidis, Streptococcus
y Haemophilus. Por esta razón es recomendable la vacunación contra meningococo con una vacuna
conjugada que incluya el mayor número de serotipos posibles: A, B, C, Y y W135. La vacuna tetravalente
incluye antígenos del serotipo C pero no del serotipo B y estos dos son los más frecuentes en
Latinoamérica. Los pacientes menores de 18 años con HPN que requieran tratamiento con eculizumab,
también deberán ser vacunados contra el neumococo según el esquema nacional vigente. Ambas vacunas
deben ser administradas al menos dos semanas antes del inicio de la terapia con eculizumab, para
garantizar la formación de anticuerpos protectores. En casos de inicio del eculizumab en condiciones de
emergencia y sin haberse vacunado, se sugiere la administración de antibióticos profilácticos hasta que la
vacuna ya sea efectiva, lo cual ocurre alrededor de 2 a 3 semanas post-vacunación. Para el resto de las
inmunizaciones y hasta no tener evidencia sólida, los pacientes con HPN que reciben eculizumab deberán
seguir los esquemas recomendados para pacientes inmunocomprometidos. Estas vacunas pueden ser
administradas en cualquier momento del tratamiento con eculizumab y no se requiere la suspensión del
medicamento, ya que este no afecta la respuesta inmune humoral inducida por la vacunación.
Los pacientes que presenten infección por Neisseria meningitidis deben ser hospitalizados para recibir la
terapia estándar que incluye el uso de una cefalosporina de tercera generación y manejados en conjunto
con especialistas en Infectología, Medicina Intensiva, Pediatría y Medicina Interna, según sea el caso.
41
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
Tabla 17. Profilaxis de la infección por Neisseria meningitidis
Rifampicina
Ceftriaxona
Ciprofloxacina
● Solo
Niños < 1 mes
5 mg/Kg VO cada 12 horas ●
Niños > 1 mes
10 mg/Kg VO cada 12 horas ●
Adultos
600 mg VO cada 12 horas ●
Niños <15 años
125 mg VIM ●●
Niños mayores y adultos
500 mg VIM ●●
Adultos
500 mg VO ●●
por 2 días en caso de quimioprofilaxis por contacto
única en caso de quimioprofilaxis por contacto
●● Dosis
Tabla 18. Vacunas recomendadas en pacientes en tratamiento con eculizumab
Obligatoria
Recomendadas
Neumococo (conjugada
Meningococo
(si no hay contraindicación)
13-V) ●
Gripe
Hepatitis B, hepatitis A
Difteria, tetános
No recomendadas
Fiebre amarilla
BCG
Polio oral
Varicela zoster
VPH
● El
esquema ideal es combinar 13-V + Pneumo 23 con intervalo de 2 meses
F. OTROS TRATAMIENTOS
Tabla 19. Tratamientos coadyuvantes en HPN
ESTEROIDES
ÁCIDO FÓLICO
Uso controversial, aunque parecieran atenuar las crisis de incremento de la hemólisis.
Todos los pacientes deben recibirlo
DANAZOL
Fundamentándose en experiencias anecdóticas, de manera inexplicable algunos pacientes responden y otros no;
se ha sugerido que aquellos que responden producen un metabolito que inhibe la acción del complemento.
HIERRO
Los pacientes con HPN clásica suelen presentar ferropenia debido a la pérdida renal del metal (hemoglobinuria y
hemosiderinuria), no existe un consenso para el uso de suplementos de hierro, debido a que se piensa que la
ferroterapia pudiese inducir exacerbación de la hemólisis al contribuir a la formación de precursores eritroides
portadores del defecto.
ERITROPOYETINA
QUELANTES DE
HIERRO
El 64% de los pacientes con HPN presentan algún tipo de deterioro renal y la eritropoyetina está indicada solamente
si hay anemia por insuficiencia renal concomitante, ya que debe ser manejada con cuidado debido al riesgo de
trombosis.
Algunos pacientes pudieran presentar hemosiderosis y requerir quelación del hierro acumulado por hemólisis,
eritropoyesis ineficaz y transfusiones
El tratamiento de la HPN en el contexto de AA no ha sido bien estudiado. La hemólisis por HPN no se
beneficia de globulina antitimocítica, pero los pacientes en los que coexiste AA y HPN pueden responder a
ciclosporina. La presencia de un clon HPN en pacientes con AA ha sido reportada como predictiva de
buena respuesta a TIS por unos, pero otros autores no han encontrado los mismos resultados. Hay poca
evidencia concreta y reproducible de que la población celular HPN sea más susceptible a tratamiento
42
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
inmunosupresor. En 207 pacientes con AA estudiados retrospectivamente, Scheinberg y col. encontraron
que el desarrollo de clones HPN en pacientes que no lo tenían previo a la TIS, es poco común, y que en
aquellos con clones HPN preexistentes, lo más probable es que el clon disminuya de tamaño en los años
siguientes. Solo en 25% de ellos el clon se expande y la hemólisis suele ser leve o subclínica y la
trombosis muy infrecuente.
Figura2. Algoritmo terapéutico en HPN
43
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
SECCIÓN 4. SITUACIONES ESPECIALES
SITUACIONES ESPECIALES. MENSAJES CLAVE.
1.
La HPN es menos frecuente en niños que en adultos. Se han reportado experiencias con el uso de eculizumab en la edad
pediátrica y su uso en SHUa ha permitido ofrecer la pauta posológica en niños.
2.
Al igual que en los adultos, la presencia de trombosis justifica la consideración del tratamiento temprano con terapia anti-
complemento.
3.
En pacientes con HPN embarazadas, la recomendación general es que se inicie la HBPM tan pronto se detecte la gestación.
El eculizumab promete mejorar sustancialmente la
4.
s complicaciones del embarazo en las pacientes con HPN.
5.
El dolor abdominal y la cefalea en pacientes con HPN son síntomas que pueden anunciar la existencia de algún evento
trombótico.
6.
La dificultad respiratoria y alteraciones en la función renal deben alertar sobre el diagnóstico y seguimiento de trastornos
como la hipertensión arterial pulmonar y la enfermedad renal crónica, secundarias a eventos trombóticos.
7.
Es importante entender el significado de la evaluación de la calidad de vida del paciente con HPN.
A. HPN EN NIÑOS
La HPN es una enfermedad rara en edad pediátrica (presentación en menores de 18 años) representando
aproximadamente el 10% de todos los casos reportados. Puede manifestarse a cualquier edad con mayor
incidencia en la adolescencia.
Los fenotipos de HPN son similares a los del adulto, sin embargo la mayoría de los niños suelen debutar
con algún grado de insuficiencia medular y escasa o nula hemoglobinuria. Una menor proporción desarrolla
anemia aplásica (AA) durante el curso de la enfermedad.
Los reportes de HPN en niños son escasos y en su mayoría corresponden a publicaciones de casos y
algunas series.
Recientemente un estudio retrospectivo de una sola institución, el Memorial Sloan Kettering Cancer Center,
analizó el espectro clínico y pronóstico de 12 pacientes pediátricos con HPN diagnosticados y tratados en
esa institución desde el año 1992 hasta el año 2010. Los investigadores encontraron una alta frecuencia de
insuficiencia medular sin hemoglobinuria y la frecuencia de eventos trombóticos fue similar a la de los
adultos con HPN. Adicionalmente observaron que los niños pueden desarrollar anomalías cromosómicas
en la medula ósea, como por ejemplo la trisomía 7, una alta tasa de regresión espontánea y raramente la
transformación leucémica.
44
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
En esta revisión también se demostró que el 20% de los pacientes con AA o SMD fueron diagnosticados
posteriormente como HPN. Esta alta incidencia confirma que todo niño con AA o SMD debe ser estudiado
para HPN.
Otro estudio reciente analizó la SV y las características clínicas de 55 pacientes asiáticos con diagnóstico
de HPN. El estudio demostró que la SV general de 10 años después del diagnóstico fue de 77,6%. Se
encontró que los pacientes con HPN clásica y HPN/AA tenían grandes clones de HPN y más parámetros
de hemólisis, pero los pacientes con HPN-sc/AA tenían clones de HPN más pequeños, menos parámetros
de hemólisis, y una mayor tasa de falla medular. Los resultados de este estudio revelaron una alta tasa de
insuficiencia medular y una baja tasa de hemoglobinuria en la presentación de la enfermedad. A diferencia
de la población caucásica, los niños asiáticos no presentaron eventos trombóticos lo que significa una
diferencia étnica importante. También se observó que los pacientes pueden desarrollar anomalías
citogenéticas en la médula ósea.
El diagnóstico de la enfermedad suele ser complicado y tardío. La CMF representa una prueba apropiada
para detectar los clones de HPN en todos los niños con AA, SMD, hemólisis inexplicable con prueba de
antiglobulina negativa y/o trombosis.
En cuanto al tratamiento, el TCPH es la única opción curativa para los pacientes con HPN si tienen
donante HLA compatible, sin embargo el advenimiento de la terapia anti-complemento con eculizumab
puede ser una alternativa terapéutica segura, aunque no curativa en pacientes con anemia hemolítica pura.
A pesar que el medicamento está aprobado únicamente en individuos mayores de 18 años de edad, se ha
utilizado con seguridad en varios pacientes pediátricos con un enfoque similar a los pacientes con HPN
mayores de18 años, por lo que puede estar justificado su uso en pediatría. Estos grupos de estudio
consideran que es importante vigilar la hemoglobina, la LDH y el CH50 previo al eculizumab. La pauta
posológica en pacientes con HPN y peso inferior a 40 Kg. se basa en la dosificación utilizada en pacientes
con SHUa con peso inferior a 40 kg.
Tabla 20. Dosificación de eculizumab en niños
Peso
Fase Inicial
Mantenimiento
< 40 Kg
600 mg/sem. × 2
900 mg sem. 3; luego 900 mg c/2 sem.
20 a < 30 Kg
600 mg/sem. × 2
600 mg sem. 3; luego 600 mg c/2 sem.
10 a < 20 Kg
600 mg/sem. × 1
300 mg sem. 2; luego 300 mg c/2 sem.
5 a < 10 Kg
300 mg/sem. × 1
300 mg sem. 2; luego 300 mg c/3 sem.
45
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
Sin embargo, en un estudio fase I/II prospectivo multicéntrico realizado en los Estados Unidos de América
se evaluó la farmacocinética, farmacodinámica, eficacia y seguridad en 7 pacientes pediátricos con HPN
en edades comprendidas entre 11 a 17 años, desde octubre 2009 a enero 2011. El eculizumab fue
administrado por VEV (previo a esquema de vacunaciones al igual que en el adulto) a la dosis semanal de
600 mg por 4 semanas, luego 900 mg la 5ª semana y finalmente 900mg cada 2 semanas hasta cumplir 12
semanas de tratamiento. Los resultados demostraron que todos los participantes experimentaron completa
y sostenida inhibición de la hemólisis con normalización de la LDH y estabilización de todos los parámetros
hematológicos. No se observaron efectos adversos.
Estos resultados brindan una tercera opción terapéutica además de la terapia de soporte y el TCPH por lo
que se espera que en el futuro solo algunos niños con HPN sean candidatos al TCPH.
ANTICOAGULACIÓN EN NIÑOS CON HPN
La presencia de trombosis justifica la consideración del tratamiento temprano con terapia anticomplemento. El uso de la anticoagulación profiláctica en pacientes pediátricos con HPN todavía se
discute.
Las guías de terapia antitrombótica en adultos no pueden ser extrapoladas al uso pediátrico debido al
importante efecto de la edad en el sistema hemostático y metabolismo de los fármacos.
Tabla 21. Variables que afectan la anticoagulación en población infantil
Variables que afectan la anticoagulación de los pacientes pediátricos
Desarrollo de la hemostasis
Distribución, transporte, almacenamiento y eliminación de los anticoagulantes
Carencia de presentaciones posológicas pediátricas
Particularidades dietéticas
Enfermedades intercurrentes diferentes
TRATAMIENTO CON HNF
Dosis de carga: 75 U/Kg VEV en 10 minutos
Dosis de mantenimiento: 28 U/Kg en < de 1 año; 20 U/Kg en > de 1 año
Ajustar dosis para mantener PTT en 60-85 seg (anti-FXa 0,3-0,70 U/mL)
46
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
Tabla 22. Ajustes de HNF en niños
PTTa
(seg)
Bolo
(U/kg)
Suspender
(min)
% cambio
Repetir
PTTa
< 50
50
0
+10
4h
50–59
0
0
+10
4h
60–85
0
0
0
24 h
86–95
0
0
−10
4h
96–120
0
30
−10
4h
> 120
0
60
−15
4h
TRATAMIENTO CON ENOXAPARINA
Tabla 23. Dosificación de enoxaparina en niños
Pacientes < 2 meses
dosis terapéutica 1,5 mg/kg SC c/12 h
dosis profiláctica 0,75 mg/kg SC c/12 h
Pacientes >2 meses <18 años:
dosis terapéutica 1 mg/kg SC c/12 h
dosis profiláctica 0.5 mg/kg SC c/12 h
B. HPN Y EMBARAZO
La HPN tiene su debut en la mayoría de los casos en edad juvenil, no es por tanto infrecuente que muchas
de las mujeres afectas de HPN estén en su periodo vital fértil y tengan embarazos una vez que ya se ha
diagnosticado la enfermedad. Hasta muy recientemente, a las mujeres con HPN se les sugería no quedar
embarazadas por el riesgo incrementado de sucesos tromboembólicos durante el embarazo y el parto, con
riesgo para la madre y el feto. Cerca de 100 casos de mujeres embarazadas con HPN han sido reportados
en la literatura.
Las mujeres jóvenes con HPN son un grupo vulnerable de pacientes que debe ser atendido con especial
interés y deben recibir anticoagulación profiláctica durante el embarazo y en el post parto por 5 a 6
semanas.
Ray y col. en el año 2000 y luego Fieni y col. en el 2006 reportaron una tasa de mortalidad materna del 12
al 20%, con un 12% de eventos trombóticos. También indicaron una tasa de mortalidad fetal de 8%, con
sólo un 50% de embarazos que llegan a término y cerca de un 30% de partos por vía vaginal.
La experiencia del grupo francés reportada por Guibert y col. en 2011, concluyó con una mortalidad
materna de 8% y una mortalidad fetal de 4%.
47
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
La evaluación durante el embarazo, tanto por hematólogos como por obstetras es vital, dada las diversas
situaciones derivadas de los cambios fisiológicos y de las frecuentes complicaciones asociadas con el
embarazo que pueden similar una crisis de HPN. La preeclampsia y el Síndrome HELLP pueden ser
difíciles de distinguir de una crisis de HPN. (ver Tabla).
Tabla 24. Cuadro comparativo HPN / HELLP / Preeclampsia
Datos Clínicos / Laboratorio
HPN
HELLP
Preeclampsia
Anemia
+++
+++
+
Hemólisis microangiopática
+/-
+++
+
Trombocitopenia
+++
+++
++
LDH aumentada
+++
+++
+
Dolor abdominal
++
++
++
Enzimas hepáticas aumentadas
+
+++
++
Hipertensión
-
++
+++
Proteinuria
+
+++
+++
Insuficiencia renal aguda
+
+
+
Cefalea/cambios visuales
+
+
++
Tomado de Danilov et al. Leuk Res. 2010 May;34(5):566-71
Durante el embarazo, tanto la hemólisis como la anemia son frecuentemente más severas, por lo que las
pacientes requieren mayor número de transfusiones. Aun así, las complicaciones post-parto son más
frecuentes que durante la gestación o durante el parto.
El manejo rutinario convencional se mantiene en base a la terapia transfusional con componentes
sanguíneos para la anemia o trombocitopenia sintomáticas y la mayoría los requerirán en algún momento
del embarazo. Es importante evitar la transfusión de componentes ricos en complemento, tales como el
PFC. Los concentrados de GR o plaquetas deben ser leucorreducidos y no requieren ser lavados (ver
Sección Transfusiones)
En cuanto a los suplementos vitamínicos, las pacientes tienen una necesidad aumentada tanto de hierro
como de ácido fólico y deben iniciarlos al detectar el embarazo.
Un punto inicialmente controversial, fue el manejo de la anticoagulación. En la actualidad, dado el
aumentado riesgo de eventos tromboembólicos que ocurren durante todo el embarazo y particularmente en
el primer trimestre, la recomendación general es que se inicie la HBPM tan pronto se detecte el embarazo.
Expertos como Brodsky sugieren iniciar enoxaparina a 1 mg/Kg VSC cada 12 horas durante todo el
embarazo y cambiar a heparina no fraccionada al momento del parto o en caso de cesárea planificada.
48
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
Para el parto, Melo y col. del grupo portugués sugieren, siempre que sea posible, la vía vaginal por su
conocido menor riesgo de trombosis que por vía cesárea. La dificultad para el parto normal se ha atribuido
a la distonía del músculo liso asociado con hemólisis, vasculopatía y disfunción endotelial, por lo cual la
cesárea es frecuente. Asimismo, García-Re y Stocche preconizan la analgesia epidural en la vía vaginal,
para evitar el estrés intraparto y disminuir así las posibilidades de aparición de crisis hemolíticas y
enfermedad tromboembólica. Kjaer sugiere usar anestesia general para las cesáreas, solo en caso de
trombocitopenia severa.
El eculizumab promete mejorar sustancialmente las complicaciones del embarazo en las pacientes con
HPN. En la 56ª reunión anual de la ASH en 2014, Kelly del grupo Leeds (Reino Unido) reportó 70 pacientes
embarazadas con HPN, de las cuales 57 tratadas recibieron eculizumab. La dosis se aumentó en el 52%
de las mujeres en respuesta al aumento de la hemólisis intravascular y se observaron 10 episodios de
sangrado significativo durante el embarazo. Cuatro recién nacidos tuvieron complicaciones (megacolon
tóxico, retraso inicial en el crecimiento principalmente). El eculizumab no se detectó en 13 muestras de
sangre de cordón, pero en 7 muestras estuvo presente en niveles muy bajos (11,8 - 21,2 mg/mL). No se
detectó eculizumab en la leche materna (n = 10). Concluye que el tratamiento fue seguro, disminuyó la tasa
y gravedad de complicaciones derivadas de la HPN durante el embarazo y el parto, sin afectación
desfavorable de los fetos, señalando además que la HBPM se debe iniciar tan pronto como se confirme el
embarazo y continuarse durante 6 semanas después del parto.
Estos resultados han sido similares a los reportados por otros grupos médicos, tales como Danilov en
Boston y Marasca en Italia, quienes reportan casos de pacientes con HPN tratadas con eculizumab, con
curso muy favorable del embarazo y el parto. Naeem en Reino Unido, reportó el caso de una paciente con
HPN que ha estado tratada con eculizumab durante 10 años y durante este tiempo ha tenido 3 embarazos
con éxito.
A la luz de estos resultados, actualmente puede plantearse un embarazo y parto con menos riesgos para la
madre y el feto en pacientes afectas de HPN, quienes deben ser estrechamente monitorizadas durante el
embarazo, por especialistas en Hematología así como de Obstetricia.
ANTICOAGULACIÓN Y EMBARAZO
Los anticoagulantes orales AVK atraviesan la placenta y su uso en el primer trimestre del embarazo puede
dar lugar a embriopatías (anomalías del SNC, óseo) en un 0,6 a 10% de los casos, alteraciones
neurológicas (2º-3º trimestre) y hemorragia intracraneal.
Los ACOD atraviesan la barrera placentaria, por lo que no se recomiendan. Aunque el paso
transplacentario de fondaparinux (pentasacárido) es menor, no hay evidencias suficientes para su uso en
embarazo.
49
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
La HNF y HBPM no atraviesan la barrera placentaria y no hay evidencia de que sean teratogénicas, ni que
produzcan sangrado fetal, osteoporosis o trombocitopenia. Se prefiere el uso de HBPM a HNF.
La lactancia materna no está contraindicada durante el tratamiento con AVK, HBPM o HNF.
De manera general, las pacientes deben mantener HBPM o HNF al menos hasta la semana 6º de
embarazo (debido al mayor riesgo de embriopatía), puede cambiarse a AVK hasta el tercer trimestre,
cuando se debe reiniciar HBPM, y suspenderlas antes de las 12 horas del parto y reiniciarlas a las 6 horas
después del parto (según sea el caso).
Tabla 25. Dosificación terapéutica de heparinas en embarazo
ESQUEMA GENERAL
Enoxaparina
1 mg/Kg c/ 12 h
Nadroparina
0,1 mL/10 Kg/día
Dalteparina
120-200 UI/Kg c/12h
Bolus 5.000 UI o 80 UI/Kg
Seguido de 30.000 UI/24 horas
Rango terapéutico aPTT 1.5-2.0 por 5 días
HNF bolus
Tabla 26. Dosificación terapéutica de heparinas en embarazo por peso corporal
EMBARAZO TEMPRANO
HBPM
< 50 Kg
50-69 Kg
70-90 Kg
> 90 Kg
Enoxaparina
40 mg c/ 12 h
60 mg c/ 12 h
80 mg c/ 12 h
100 mg c/ 12 h
Dalteparina
5.000 UI c/ 12 h
6.000 UI c/ 12 h
8.000 UI c/ 12 h
10.000 UI c/ 12 h
Tabla 27. Dosificación de heparinas para tromboprofilaxis en embarazo por edad gestacional y por peso corporal
SEGÚN EDAD GESTACIONAL
HEPARINA
1er TRIMESTRE
2º y 3er TRIMESTRES
Enoxaparina
40 mg c/24 h
40 mg c/12 h
Dalteparina
5.000 UI c/24 h
10.000 UI c/12 h
5.000-7.500 UI c/8h
10.000 UI c/8h
HNF
SEGÚN PESO CORPORAL
HEPARINA
< 50 Kg
50-90 Kg
> 90 Kg
Enoxaparina
20 mg c/24h
40 mg c/24h
40 mg c/12h
Dalteparina
2.500 c/24h
5.000 c/24h
5.000 c/12h
MUY ALTO
RIESGO
0.5-1.0
mg/kg/12h
5.000 c/12h
50
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
C. EMERGENCIAS EN PACIENTES CON HPN
Considerando los polimorfismos de los síntomas en los pacientes con HPN, son diversas las situaciones
que se pueden presentar y que pudiéramos considerar emergencia. Siempre es importante recordar que:
Los síntomas pueden imitar una situación quirúrgica
Las emergencias reales requieren tratamiento de urgencia (síndrome Budd Chiari, insuficiencia
renal, trombosis venosa cerebral)
Las medidas terapéuticas para los problemas específicos en pacientes con HPN que han recibido
trasplante, son los mismos que para cualquier otro paciente que haya recibido trasplante de células
madres.
CRISIS DE DOLOR ABDOMINAL
Tienen una etiología incierta pero probablemente sean causadas por microtrombos mesentéricos y distonía
muscular por consumo de ON. Ante un dolor abdominal hay que considerar una crisis hemolítica pero
también un sindrome de Budd Chiari. Como medida inmediata se debe hacer un diagnóstico diferencial con
un cuadro quirúrgico agudo (apendicitis, peritonitis, cólico biliar). Las medidas terapéuticas inmediatas
incluyen el uso de analgésicos con o sin antiespasmódicos. El uso de morfina solo para pacientes con
dolor intenso (escala visual analógica >7/10) y después de habernos asegurado que no se trata de un
abdomen quirúrgico.
El dolor abdominal está asociado con un incremento de 2,2 veces del riesgo de mortalidad comparado con
pacientes sin dolor abdominal, debido a que el dolor puede ser la expresión de un evento trombótico.
Todavía está por determinar el papel de la anticoagulación, inhibición del complemento y suplementación
con óxido nítrico en el manejo del dolor abdominal agudo.
SÍNDROME DE BUDD CHIARI
Se debe considerar un diagnóstico diferencial en todo paciente con dolor abdominal y ascitis acompañada
o no de daño hepático. El ecosonograma doppler abdominal debe ser la medida de diagnóstico inmediato,
y la medida terapéutica inmediata la trombolisis -si está indicada- y la anticoagulación.
TROMBOSIS VENOSA CEREBRAL
Ante un paciente con cefalea severa y persistente, con o sin focalización, se debe considerar una
trombosis venosa cerebral. De inmediato, para realizar el diagnóstico, se recomienda una angioresonancia
magnética. El uso de trombolisis es de alto riesgo de sangrado, si coexiste coma, debe trasladarse a una
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GUÍA DE HPN 2015 - SVH
unidad de cuidados intensivos. Se debe usar terapia antiedema (dexametasona o manitol) y
anticoagulación.
CRISIS HEMOLÍTICA E INSUFICIENCIA RENAL
La insuficiencia renal debe ser considerada en todo paciente con crisis hemolítica severa, con frecuencia
acompañada de febrícula y de dolor abdominal. Como medida de diagnóstico inmediato solicitar química
sanguínea, que incluya urea y creatinina, y electrocardiograma debido a la hipercalemia. Puede requerirse
hospitalizar en una unidad de cuidados intensivos. Los corticosteroides, tanto para la hemólisis crónica
como para la exacerbación hemolítica aguda, son objeto de debate y algunos miembros del Grupo
Internacional de Interés en HPN no apoyan su uso en ninguna circunstancia. Sin embargo, algunos
pacientes responden dramáticamente a una dosis de prednisona entre 0,25 mg a 1 mg/Kg por día.
Las transfusiones además de incrementar la hemoglobina pueden disminuir la hemólisis por supresión de
la eritropoyesis, pero pudieran inducir hemólisis como consecuencia de la infusión de pequeñas cantidades
de plasma del donante. Se recomienda la leucorreducción para prevenir las reacciones transfusionales
debido a la interacción entre leucocitos del donante y anticuerpos del receptor (3).
PACIENTES TRATADOS CON ECULIZUMAB
Ante cualquier paciente con febrícula considerar la posibilidad de infección por meningococo. Realizar
hemocultivos y punción lumbar ante la sospecha de Purpura fulminans. De inmediato transferir a una
unidad de cuidados intensivos.
Tabla 28. Aspectos a recordar para la atención de emergencias en pacientes con HPN
Ninguna droga dispara las crisis hemolíticas en HPN. Precaución al usar anestesia general en un paciente
recibiendo eculizumab por el riesgo de severa crisis hemolítica
Medir la temperatura ante cualquier infección
Evaluar factores de riesgos para eventos tromboembólicos
Realizar hematologías y evaluar la necesidad de transfusiones
Evaluar y localizar cualquier dolor
Monitorear el comienzo de infección en pacientes con catéteres
En caso de vómitos usar antieméticos
En caso de dolor abdominal usar analgésicos tipo II (opioides suaves)
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GUÍA DE HPN 2015 - SVH
SECCIÓN 5. REGISTRO DE HPN
REGISTRO DE PACIENTES CON HPN. MENSAJES CLAVE.
1.
La única forma de aprender sobre los pacientes que tienen enfermedades raras como la HPN en Venezuela, es unir
esfuerzos para mantener actualizada la información recopilada en el Censo Venezolano de HPN, iniciativa de la SVH.
2.
El censo será probablemente el punto de partida para el Registro Venezolano de pacientes con HPN y sumar información
valiosa en el Registro Internacional.
REGISTRO VENEZOLANO DE PACIENTES CON CLONES HPN
En el año 2011, algunos hematólogos consideramos importante incorporar a los pacientes diagnosticados
con clones HPN, a una base común de datos, Se inició la captura de los datos a través del sitio web de la
SVH, por medio de una encuesta que solicitaba información básica de los pacientes, que más adelante fue
ampliada de acuerdo a las propuestas de los miembros del GVI-HPN.
Entre los objetivos planteados en ocasión de la conformación del GVI-HPN, se consideró crear el Registro
Venezolano de Pacientes con Clones HPN, para gestionar datos en forma sistematizada, que permitan
caracterizar a los pacientes con HPN y su prevalencia en Venezuela.
¿POR QUÉ ES NECESARIO EL REGISTRO VENEZOLANO DE PACIENTES CON CLONES HPN?
La HPN es una enfermedad rara (como muchas de las patologías hematológicas) y como tal es
imprescindible llevar un registro que permita garantizar el derecho a la salud de estos pacientes.
El registro de HPN podría servir de ensayo piloto para el registro de otras enfermedades
hematológicas poco frecuentes.
La SVH debe participar activamente en el levantamiento de datos de registro de enfermedades
hematológicas y empezar con una enfermedad poco frecuente puede permitir crear las bases para
establecer un registro robusto de otras patologías en el futuro.
La SVH debe generar una base de datos de HPN confiable y abierta a las autoridades sanitarias,
que les sea de utilidad para la regulación del suministro de tratamientos de alto costo y así
contribuir al derecho de acceso universal a la salud.
La SVH y los médicos debemos cumplir con la legislación nacional aplicable vigente: Ley Función
Pública Estadística, Ley Especial contra los Delitos Electrónicos, entre otras.
53
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
El GVI-HPN acordó recomendar a los hematólogos interesados en inscribir sus pacientes en el
Registro Internacional, hacerlo una vez que estén censados en el Registro Venezolano de HPN.
El registro Nacional de HPN debe incorporar un núcleo central de información de identificación y
demográfica de cada paciente (que puede ser común para registros posteriores de otras patologías), y
luego una agrupación de data clínica inicial y de seguimiento.
Figura3. Data inicial para Registro de HPN
Figura4. Data de seguimiento para Registro de HPN
Para ingresar pacientes con clones HPN, visitar el sitio web de la SVH: www.svh-web.org.ve
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GUÍA DE HPN 2015 - SVH
REGISTRO INTERNACIONAL DE PACIENTES CON HPN
El registro internacional de HPN (PNH Registry) es una iniciativa de un grupo de médicos con interés en
HPN de diferentes países, que sirve como fuente global de
información sobre la enfermedad y tiene como objetivos mejorar la
comprensión de la demografía y la historia natural de la
enfermedad, registrar la evolución a largo plazo de los pacientes,
establecer guías y dar asesoría en intervenciones terapéuticas,
recopilar y publicar data sólida recolectada en el mundo real, mejorar comprensión de la historia natural y
la demografía de la HPN, evaluar resultados, seguridad y eficacia de intervenciones terapéuticas en HPN,
despertar conciencia sobre HPN en comunidad médica y población, ayudar al proceso de toma de
decisiones médicas basadas en la evidencia.
Todos los pacientes diagnosticados (reciente o previamente) con clones HPN son elegibles
independientemente del tratamiento que reciban. El paciente registrado debe firmar un consentimiento
informado, en el caso de menores de edad, debe consignarse la autorización de sus representantes. Los
registros enviados son analizados por una Junta Médica presidida por el Dr. Peter Hillmen (Reino Unido).
La iniciativa es financiada por Alexion Pharmaceuticals.
El Registro Internacional se inició en 2004, garantizando el manejo confidencial de los datos. Para el año
2012 reportaba más de 1.400 pacientes enrolados en 26 países: Alemania, Argentina, Australia, Austria,
Bélgica, Brasil, Canadá, Chile, Colombia, Dinamarca, España, Estados Unidos, Finlandia, Francia, Grecia,
Holanda, Irlanda, Japón, México, Noruega, Nueva Zelanda, Reino Unido, Rusia, Suecia, Suiza, Taiwan.
El Registro Internacional es un estudio que involucra el ámbito mundial, observacional, no intervencionista,
en el que se recopila información sobre la seguridad de las modalidades terapéuticas empleadas, datos
sobre su eficacia y sobre la calidad de vida de pacientes con el diagnóstico confirmado de HPN o con
clones HPN detectables. Además, persigue el propósito de evaluar la seguridad a largo plazo y la eficacia
del eculizumab en la población mundial. El registro tiene como objetivo mejorar el diagnóstico, optimizar el
manejo del paciente y los resultados del tratamiento, así como aumentar la comprensión de la historia
natural de la HPN. En el reporte publicado en enero de 2014, se mostraron las características de los
primeros 1.610 pacientes con HPN inscritos. La mediana de duración de la enfermedad fue de 4,6 años. La
mediana del tamaño del clon HPN en granulocitos fue 68,1% (rango de 0,01% a 100%). Desde el punto de
vista clínico, los síntomas reportados con mayor frecuencia incluyeron: Fatiga 80%, disnea 64%,
hemoglobinuria 62%, dolor abdominal 44%, dolor torácico 33%. Los pacientes reportaron mala calidad de
vida, 23% de los pacientes había experimentado hospitalizaciones debido a complicaciones relacionadas
con la HPN, y el 17% afirmó que la sintomatología vinculada con la HPN fue la razón por la que
presentaban limitación funcional o fallas laborales. En general, 16% de los pacientes tenía antecedentes
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GUÍA DE HPN 2015 - SVH
eventos trombóticos y 14% antecedentes de insuficiencia renal. Las modalidades terapéuticas fueron las
siguientes: Anticoagulación 31%, inmunosupresión 19% y eculizumab 25%. El Registro Internacional de
pacientes con HPN es un recurso muy valioso que proporcionará información permanente para facilitar la
comprensión clínica sobre la HPN.
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GUÍA DE HPN 2015 - SVH
SECCIÓN 6. PROCEDIMIENTO PARA EL ACCESO A TRATAMIENTO
CON ECULIZUMAB EN VENEZUELA
PROCEDIMIENTO PARA EL ACCESO A TRATAMIENTO CON ECULIZUMAB EN VENEZUELA. MENSAJES CLAVE.
Para el suministro de eculizumab destinado a un paciente con el diagnóstico confirmado de HPN susceptible de ser tratado con
el anticuerpo monoclonal anti-fracción C5 del complemento en Venezuela, el IVSS exige, que el médico tratante remita vía correo
electrónico, entre otros recaudos: Informe médico del paciente con HPN, última cuantificación sérica de deshidrogenasa láctica
(LDH), citometría de flujo para fenotipo HPN que incluya el reactivo FLAER y certificación de vacunación anti-meningocóccica. La
aprobación es responsabilidad del Comité Farmacoterapéutico del IVSS.
El IVSS, a través del Programa de Enfermedades Raras o Huérfanas garantiza el derecho constitucional a
la salud de los pacientes con HPN que son tributarios de tratamiento con eculizumab (Soliris®) en
Venezuela.
Este Programa atiende pacientes con HPN, enfermedad de Gaucher y otras enfermedades de depósito,
previa aprobación por el Comité Farmacoterapéutico del IVSS que es el responsable de decidir quienes
recibirán tratamiento de enfermedades raras, con base en criterios técnicos y asesoría de médicos
especialistas.
El eculizumab sólo puede ser indicado por especialistas en Hematología.
La única indicación de eculizumab aprobada en el país hasta 2015, es HPN.
El tratamiento es administrado en el centro de infusión del IVSS más cercano al domicilio del
paciente.
El médico hematólogo solicitante deberá enviar la información requerida (Ver Tablas) al
correo: [email protected]
Los pacientes no necesitan llevar personalmente los requisitos.
Los pacientes del interior del país no necesitan acudir a Caracas.
57
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
Tabla 29. Requisitos del IVSS para tratamiento de inicio con eculizumab
1.
Inscripción como médico prescriptor: llenar ficha correspondiente● y enviarla junto a copia de título de
especialista en Hematología
2.
Ficha de tratamiento de Enfermedades Raras●
3.
Récipe
4.
Consentimiento informado●
5.
Informe médico del paciente
6.
Última LDH
7.
Citometría de flujo para fenotipo HPN que incluya reactivo FLAER
8.
Certificación de vacunación antimeningocócica, que incluya tipo de vacuna y lote. Debe incluir nombre y cédula
del paciente y estar firmado por el médico responsable de la vacunación.
● Los formatos pueden
ser descargados desde la aplicación Publicaciones SVH, ver www.svh-web.org.ve
Tabla 30. Requisitos del IVSS para tratamiento de mantenimiento con eculizumab
1.
Entrega mensual al paciente de la ficha de tratamiento de Enfermedades Raras con la cual se presentará en el
Centro de Infusión que le corresponde
2.
Récipe
3.
Informe médico del paciente
4.
Citometría de flujo para fenotipo HPN que incluya reactivo FLAER control cada 6 meses
5.
Revacunación antimeningocócica cada 5 años
6.
Reporte de efectos adversos al Instituto Nacional de Higiene (cuando corresponda)
58
GUÍA DE HPN 2015 - SVH
SECCIÓN 7. REFERENCIAS Y LECTURAS RECOMENDADAS
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