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14
CMF EN LA HPN:
DIAGNÓSTICO Y MONITORIZACIÓN
Dr. Alberto Orfao
22
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS EN HPN
Dra. Ana Gaya
28
ÍNDICE
INTRODUCCIÓN
Guía para el manejo de la HPN
MANEJO TERAPÉUTICO DE LA HPN:
ECULIZUMAB
Dres. Ana Villegas y Álvaro Urbano
HPN COMO ENTIDAD VS SITUACIONES CON
CLONA GPI NEG (CLONA HPN)
Dr. Enrique Colado
32
36
MANEJO TERAPÉUTICO DE LA HPN:
TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE
Dr. Vicente Vicente
40
MANEJO TERAPÉUTICO DE LA HPN: TRATAMIENTO DE SOPORTE (≠ ANTICOAGULANTE)
Dra. Beatriz Arrizabalaga
48 44
ÍNDICE
MANEJO TERAPÉUTICO DE LA HPN:
ALOTRASPLANTE HEMATOPOYÉTICO Y
TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR
Dr. Carlos Vallejo
REGISTRO DE LA HPN
Dr. Montse López
REFERENCIAS
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA
La hemogloginuria paroxística nocturna (HPN), también conocida como
Síndrome de Marchiafava-Michelli, es una hemopatía adquirida poco frecuente de la que aún quedan aspectos por conocer. Se presenta principalmente en el adulto joven, aunque existen casos que debutan en la infancia o en la senectud. La HPN es consecuencia de la expansión clonal no
maligna de células progenitoras hematopoyéticas que han adquirido una
mutación somática en el gen pig-a (fosfatidil inositol glucano A), situado
en el brazo corto del cromosoma X. Como consecuencia de la misma, las
células afectas son deficientes en una serie de proteínas que se anclan a
la membrana a través del glucosil-fosfatidil-inositol (GPIAP). Entre ellas,
se encuentran MIRL (inhibidor de la lisis reactiva de la membrana; CD59)
INTRODUCCIÓN
y DAF (factor acelerador de la degradación del complemento; CD55). Estas
glucoproteínas son reguladoras fisiológicas de la actividad lítica del complemento y su déficit provoca la existencia hemólisis intravascular crónica,
característica de la HPN. Más compleja es la explicación fisiopatológica de
la hipercoagulabilidad, la insuficiencia medular y la distonía de la musculatura lisa que pueden presentan los pacientes.
La expresividad clínica de la HPN es muy variable, desde casos con escasa
sintomatología hasta casos muy graves e incapacitantes. La supervivencia
media de la HPN se sitúa en torno a los 10-15 años tras el diagnóstico. Los fenómenos tromboembólicos, característicamente recurrentes y de localización
atípica (abdominal, visceral, cerebral, cutánea), ocurren en casi la mitad de los
pacientes y constituyen la principal causa de mortalidad de la enfermedad.
El diagnóstico clásico de la HPN se ha basado en tests que demuestran el
incremento de la sensibilidad de los hematíes a la lisis mediada por com-
06/07
GUÍA PARA EL MANEJO DE LA
plemento (Ham, sacarosa). Hoy en día, la demostración del déficit de GPI-AP
te avance en el manejo de los pacientes con HPN. La administración de
(CD55, CD59) en las células sanguíneas por citometría de flujo es el método
eculizumab ha demostrado reducir, de forma muy significativa, no sólo la
de elección y está al alcance de la mayoría de los centros. Por el contrario, la
hemólisis intravascular y los requerimientos trasfusionales, sino también
identificación de mutaciones en el gen pig-a tiene unos requerimientos técni-
los temidos fenómenos tromboembólicos, con escasos efectos secunda-
cos que la hacen irrealizable fuera de laboratorios especializados.
rios. Con todo, ahora más que nunca, resulta necesario elaborar guías de
actuación clínica para facilitar a los facultativos el manejo de los pacientes
El tratamiento actual de los pacientes con HPN debe basarse en el mejor conocimiento fisiopatológico de la enfermedad. La prevención y el
manejo precoz de ciertas circunstancias (infecciones, esfuerzos físicos,
estrés, etcétera) pueden evitar el desarrollo de 2 un brote de hemólisis
aguda, cuyo tratamiento se basa en la hidratación y los corticoides. El
soporte trasfusional debe ser individualizado y juicioso, entre otras razones porque puede ser el desencadenante de un brote hemolítico. La pertinencia o no del empleo de anticoagulación universal en los pacientes
con HPN es un tema aún debatido. Sí existe consenso en la conveniencia
de la anticoagulación permanente de los pacientes con antecedentes de
trombosis o con factores de riesgo protrombótico adicionales, así como
en el empleo de tratamiento trombolítico precoz en el manejo de las
trombosis establecidas, siempre que sea posible.
En el futuro, la terapia génica, mediante la inserción de un gen pig-a normal,
podría suponer la curación de la HPN. Sin embargo, en la actualidad, el único
tratamiento curativo de la enfermedad es el alotrasplante hematopoyético. Debido a la morbi-mortalidad asociada a dicho procedimiento, la indicación del
trasplante debe establecerse de forma cuidadosa, en base a los factores de
riesgo individuales de cada paciente. El empleo de acondicionamientos de intensidad reducida puede reducir el riesgo del trasplante en algunos pacientes.
La reciente introducción del eculizumab (anticuerpo monoclonal dirigido frente a la fracción C5 del complemento) ha supuesto un importan-
con esta infrecuente enfermedad.
08/09
INTRODUCCIÓN
debida a una mutación somática con pérdida de función de PIGA a nivel de
una célula madre hemopoyética.1, 2 Las células derivadas de estos precursores son deficientes de forma parcial o completa en proteínas que precisan
anclaje a membrana mediante un grupo glicosil fosfatidilinositol, particularmente proteínas reguladoras de complemento CD55 y CD59,3 cuya deficiencia provoca la aparición de hemolisis intravascular que suele ser la
manifestación principal de la enfermedad, aunque la HPN puede presentarse
como un Síndrome de Insuficiencia Medular o como Trombofilia.1, 4
El diagnóstico de la HPN no se reduce solamente a la demostración de los
efectos de la mutación en PIGA, si no que debe de ser correlacionado con
la clínica y datos biológicos del paciente. El grupo IPIG (International PNH
Interest Group) ha definido varias subcategorias: 1
Dr. Enrique Colado
HPN COMO
ENTIDAD VS
SITUACIONES
CON CLONA
GPI NEG
(CLONA HPN)
01
HPN clásica
Pacientes con datos de hemólisis intravascular o trombosis sin evidencias
de fracaso medular, suelen presentar clonas HPN grandes y con médula
ósea normal o con hiperplasia roja.
02
HPN en el contexto de otra patología hematológica
Pacientes con datos claros de hemólisis (aunque más leve que en la forma
clásica) y otra patología hematológica primaria como Anemia Aplásica,
Síndrome Mielodisplásico o Mielofibrosis Primaria.
03
HPN subclínica
Principalmente en síndromes de insuficiencia medular. En estos pacientes,
no existen datos de hemólisis, pero se detectan clones HPN por técnicas
de citometría de flujo. La importancia de este grupo reside en su importancia pronóstica y terapéutica. 5, 6
10/11
La Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN) es una enfermedad clonal
Dentro de este grupo diferenciamos:
• HPN-Anemia Aplásica (HPN-AA) HPN en hasta el 70% de los pacientes
diagnosticados de Anemia Aplásica.5, 7
• HPN-Síndrome Mielodisplásico (HPN-SMD) más frecuente en SMD hipoplásicos, en pacientes HLA-DR15+, citogenética normal, trombocitopenia y con buena respuesta al tratamiento inmunosupresor.5, 8
04
Situaciones con clona GPI negativa que no son HPN:
Se pueden detectar clones HPN en donantes sanos o pacientes tratados
con Alentuzumab, aunque siempre los clones eran menores de 0,01% y no
existía clínica de HPN clásica ni HPN-AA.
Clasificación de la HPN
Categoría
Hemolisis
Clon HPN
Médula ósea
Clásica
+++
Población grande
de células
GPI negativas
Hiperplasia
eritroide con
morfología normal
HPN en el
contexto de otra
patología
hematológica
+/++
Población
de tamaño
variable
Diagnóstica de otra
patología
hematológica
Subclínica
-
Población pequeña,
normalmente
<0,1% de células
GPI negativas
Diagnóstica de otra
patología
hematológica
Dr. Enrique Colado
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HPN COMO ENTIDAD VS SITUACIONES CON CLONA GPI NEG
(CLONA HPN)
inositol (GPI) en el diagnóstico de hemoglobinuria paroxística
nocturna (HPN)
01
MÉTODO
Actualmente, la citometria de flujo es el método de elección para la
identificación de células deficitarias en GPI, de utilidad en el diagnóstico,
clasificación y monitorización de pacientes con diferentes formas clínicas de
hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN).
02
CRITERIO DIAGNÓSTICO
Para un diagnóstico de certeza de HPN y la identificación del déficit de
expresión de GPI, es necesaria la demostración del defecto de expresión
en al menos dos líneas hematopoyéticas distintas de al menos dos marcadores (dos proteínas asociadas a GPI o una proteína asociada a GPI y
FLAER) diferentes.
03
MUESTRA
La sangre periférica (SP) constituye la fuente de células hematopoyéticas más adecuada para el rastreo diagnóstico de HPN; no obstante, este puede alcanzarse también en muchos casos en muestras
Dr. Alberto Orfao
CMF EN LA HPN:
DIAGNÓSTICO Y
MONITORIZACIÓN
de médula ósea.
04
POBLACIONES CELULARES DE INTERÉS
Las poblaciones celulares más adecuadas para la identificación del déficit
de expresión de proteínas asociadas a GPI son las poblaciones leucocitarias
de granulocito neutrófilo y monocito ya que dentro de las poblaciones
celulares representadas en SP en números suficientes, estas constituyen las
subpoblaciones celulares que suelen mostrar un mayor grado de afectación,
debido a su corta vida media.
14/15
Identificación de células deficitarias en glicosilfosfatidil-
05
MARCADORES ASOCIADOS A GPI
Los marcadores antes mencionados pueden emplearse en combinaciones de 4
Resulta especialmente útil la investigación del déficit de expresión de
o más fluorescencias, pudiendo variar enormemente los resultados dependiendo
CD16 (y/o CD66b y/o CD24) en granulocitos neutrófilos y de CD14 en
de los clones de anticuerpos monoclonales empleados (por ej.: el clon B73.1 no
monocitos. Alternativamente puede emplearse un derivado fluorescente
detecta la expresión de la proteína CD16 anclada a la membrana través de GPI,
de la toxina bacteriana aerolisina (FLAER), capaz de unirse a GPI en las
en granulocitos neutrófilos) y sus respectivos conjugados fluorescentes (p.ej.:
distintas subpoblaciones de leucocitos, (incluidos los granulocitos neutró-
el empleo de CD64 requiere de un fluorocromo sensible como la PE para una
filos y monocitos) y plaquetas (pero no los hematíes). En este caso debe
distinción clara entre monocitos, granulocitos neutrófilos y linfocitos). Pueden
investigarse además la expresión de un marcador (de los mencionados
tomarse como referencia las siguientes combinaciones de 3, 4 o >4 fluores-
anteriormente) asociado a línea de granulocito neutrófilo.
cencias), para el primer paso:
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CMF EN LA HPN: DIAGNÓSTICO Y MONITORIZACIÓN
Cuando se evidencia un defecto en la expresión de proteínas asociadas a
GPI en granulocitos neutrófilos y monocitos, conviene completar el es-
• Tres fluorescencias:
tudio a través de la evaluación de CD59 en hematíes, con el fin de
A) CD16-FITC, CD64-PE, CD45-PerCP y CD14-FITC, CD64-PE, CD45-PerCP o,
definir el tipo de hematíes presentes en SP, su grado de afectación y
B) FLAER, CD64-PE, CD45-PerCP y CD16-FITC, CD64-PE, CD45-PerCP
niveles de expresión de CD59.
• Cuatro fluorescencias:
06
COMBINACIONES DE MARCADORES
C) CD16-FITC, CD64-PE, CD45-PerCP, CD14-APC
El estudio de las proteínas asociadas a GPI antes referidas debe combinarse
D) FLAER, CD64-PE, CD45-PerCP, CD16-APC
con el marcaje adicional con anticuerpos monoclonales que permitan
la identificación correcta e inequívoca de las subpoblaciones de in-
• Cinco fluorescencias (con identificación adicional de monocitos maduros con
terés (y de los estadios madurativos avanzados de las mismas). Así, para
IREM2):
la distinción de monocitos y granulocitos neutrófilos maduros resulta útil el
E) CD16-FITC, CD64-PE, CD14-PerCP, IREM2-APC, CD45-PECY7, o
marcaje simultáneo para CD64 y CD45, en combinación con las carac-
F) FLAER, CD64-PE, CD45-PerCP, IREM-2 APC, CD16-PECy7
terísticas de dispersión de luz (dispersión frontal o FSC y dispersión
lateral o SSC). Con el objetivo de incrementar la sensibilidad de detección
• Y, para el segundo paso:
del método puede resultar útil el empleo de anticuerpos adicionales como
G) CD235a-FITC, CD59-PE, CD61-PerCP
IREM2 para exclusión de los precursores de monocitos y/o CCR3 para la
exclusión de aquellos eosinófilos que pudieran quedar incluidos dentro de
07
Clones deficitarios en GPI en pacientes con sospecha de sín-
la población de granulocito neutrófilo. En el caso de los hematíes debe em-
drome mielodisplásico (SMD) y aplasia medular (AM).
plearse un marcador específico para su identificación combinado con otro
Para la investigación de la presencia de clones de células con déficit de
marcador que permita excluir las plaquetas de forma específica.
expresión de proteínas asociadas a GPI en médula ósea de sujetos con SMD
Dr. Alberto Orfao
y AM se recomienda adaptar el panel de anticuerpos al panel empleado
tíes, lavado y fijación en liquido isotónico con fijador). En caso de emplear
habitualmente para el estudio de ambas entidades, tal como recomienda el
la técnica FLAER, debe seguirse además el protocolo recomendado por el
grupo EuroFlow (Tabla 1; van Dongen et al, Leukemia, 24, 2010); alternati-
fabricante para el análisis de este marcador.
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CMF EN LA HPN: DIAGNÓSTICO Y MONITORIZACIÓN
vamente pueden emplearse también las combinaciones de marcadores en 3
09
o mas fluorescencias, referidas arriba:
ADQUISICIÓN Y ANÁLISIS DE DATOS
De forma previa a la adquisición de datos en el citómetro de flujo, este
TABLA 1
debe de haber sido calibrado adecuadamente de forma óptima para la
Panel EuroFlow para la clasificación de SMD: tubos informativos a la
lectura de marcajes fluorescentes en i) leucocitos y ii) hematíes de SP,
horade realizar un rastreo diagnóstico de células deficitarias en pro-
empleando condiciones diferentes adecuadas para una de estas dos po-
teínas asociadas a GPI.
blaciones celulares. Se recomienda la adquisición de un numero suficiente eventos (mínimo 100.000 eventos correspondientes a leucocitos) para
Tubo
1
2
Pacific
Blue
HLADR
HLADR
Pacific
Orange
CD45
CD45
Pacific
Blue
FITC
PE
PerCP
-Cy5.5
PE
-Cy7
alcanzar una sensibilidad para la detección de poblaciones representadas
Pacific
Blue
objetivo
CD10
Diagnóstico y
subclasificación de LMA/
MDS y HPN
especialmente
enfocado a línea
de neutrófilo
en la muestra en frecuencias de 0.05% con una precisión elevada en el
recuento CV<10% cuando esta represente 0.1% (o más) de la celularidad
CD16
CD35
CD13
CD64
CD34
CD34
CD117
CD117
CD11
B
IREM
2
CD14
global de la muestra. En caso de requerirse una mayor sensibilidad, debería
incrementarse el numero de células analizadas.
Para el análisis de datos se requiere de herramientas informáticas convencionales que permitan a través de un análisis multiparamétrico identi-
Diagnóstico y
subclasificación
de LMA/MDS y
HPN especialmente enfocado a
línea monocítica
ficara las subpoblaciones de granulocitos neutrófilos y monolitos maduros
así como, en su caso, de los hematíes. Especialmente importante durante el
análisis, resulta la comparación automática con poblaciones de referencia
de granulocitos neutrófilos, monocitos y/o hematíes normales y deficitários
08
en GPI disponibles en el programa informático INFINICYT.
PREPARACIÓN DE MUESTRAS
Tanto el anticoagulante como las condiciones de transporte, almacenamiento y preparación de la muestra empleados para el estudio de la expresión de
proteínas asociadas a GPI en poblaciones leucocitarias de SP, debe hacerse
según técnicas convencionales utilizando inmunofluorescencia directa
(marcaje con los anticuerpos monoclonales seguido de lisis de los hema-
10
CONTROLES
Habitualmente, la identificación de células deficitarias en GPI, requiere de
controles negativos y positivos (o positivos con diferentes niveles de expresión), para cada uno de los marcadores empleados. Para ello pueden emplearse controles internos de la propia muestra, no siendo aconsejable
Dr. Alberto Orfao
20/21
CMF EN LA HPN: DIAGNÓSTICO Y MONITORIZACIÓN
el procesamiento en paralelo de una muestra control adicional. Así, CD45
ANEXO I // TABLA RESUMEN
muestra una expresión progresivamente creciente desde las plaquetas
(negativas; situadas en la región de FSC/SSC de pequeñas partículas o
VARIABLE
RECOMENDACIÓN
“debris”) hasta los granulocitos neutrófilos, monocitos y linfocitos; CD64
muestra expresión decreciente desde los monocitos (expresión fuerte)
TIPO DE MUESTRA
Sangre periférica
y los precursores de granulocito neutrófilo hasta el neutrófilo maduro y
los linfocitos que suelen ser negativos; CD14 habitualmente se expresa
exclusivamente en precursores de monocito y monocito maduro (aunque
POBLACIONES
PREFERENTES
1er paso
granulocito neutrófilo y monocito
2º paso
hematíes
1er paso
CD16 en granulocito neutrófilo*, y
CD14 en monocito
FLAER en granulocito, monocito y
linfocitos yCD16 en granulocito neutrófilo.
CD59 en hematíes
ocasionalmente muestra positividad también en granulocito neutrófilo, especialmente en SMD) y CD16, únicamente resulta positivo en células NK,
células dendríticas monocitoides y tanto en los precursores de granulocito
neutrófilo (intensidad variable) como en el neutrófilo maduro (intensidad
MARCADORES GPI
fuerte); La expresión de IREM2 esta restringida a monolito maduro y célula
Alternativa
2º paso
dendríticas monocitoide.
11
INDICACIONES
MARCADORES
ADICIONALES
CD45 y CD64 en el estudio de leucocitos
CD235a y CD61 en el estudio de hematíes
La estrategia descrita en esta guía serviría tanto para el rastreo diagnóstico como para la monitorización de HPN en sus diferentes formas
clínicas, en ausencia o no de tratamiento de la enfermedad.
En la actualidad se recomienda hacer un rastreo diagnóstico ante la sospecha de HPN. (Ver Sección XXX). Además, se recomienda realizar monitorización de pacientes en tratamiento con eculizumab en el momento de iniciar
COMBINACIONES DE
MARCADORES PARA
ESTUDIO DE LEUCOCITOS
recomienda realizar una monitorización con periodicidad anual que evalúe el
FLAER, CD64-PE, CD45-PerCP, CD16-APC
COMBINACIONES
DE MARCADORES
PARA ESTUDIO DE
HEMATÍES
CD235a-FITC, CD59-PE, CD61-PerCP
CONTROLES
Internos (poblaciones positivas y
negativos o con diferente intensidad
de fluorescencia) para cada marcador
el tratamiento, a los 6 y 12 meses y, posteriormente con periodicidad anual.
En los casos no tratados así como en las formas subclínicas de HPN se
CD16-FITC, CD64-PE, -PerCP, CD14-APC
tamaño del clon deficitario en proteínas asociadas a GPI. Finalmente, debe
realizarse la monitorización del clon deficitario en GPI ante la observación de
INDICACIONES
Diagnóstico // Monitorización
cambios en el comportamiento clínico de a enfermedad.
*: CD66b y CD24 podrían emplearse como marcadores alternativos a CD16.
Dr. Alberto Orfao
Indicaciones de estudio
La HPN es una enfermedad sistémica caracterizada por la presencia de múltiples manifestaciones derivadas tanto de la presencia de una hemólisis crónica
intravascular como de los frecuentes fenómenos trombóticos asociados1. Es
imprescindible la realización de una historia clínica detallada que incluya una
exhaustiva anamnesis y exploración física destinadas a detectar la presencia de
los síntomas y signos más característicos como los derivados de la hemólisis
intravascular (orinas oscuras, ictericia), de la anemia (astenia, disnea), de la disfunción de la musculatura lisa (letargia, disfagia, dolor abdominal e impotencia)
y de trombosis previas (dolor abdominal, disnea, focalidad neurológica, cefalea
crónica,...). Debe descartar-se la presencia de una clona HPN mediante estudio
de citometría de flujo en aquellos pacientes con las siguientes manifestaciones:
•Hemoglobinúria.
•Hemólisis Coombs negativa de causa no explicada.
•Trombosis venosa en localizaciones inusuales (síndrome de Budd Chiari, vena
mesentérica, eje portal, venas cerebrales).
•Disfagia intermitente o dolor abdominal de etiología no aclarada con evidencia
de hemólisis.
•Aplasia medular (al diagnóstico y anualmente).
Dra. Anna Gaya
EXPLORACIONES
COMPLEMENTARIAS EN HPN
•Síndrome mielodisplásico hipoplásico (especialmente en pacientes jóvenes).
•Citopenias idiopáticas o mantenidas de significado incierto.
02
Evaluación inicial de los pacientes con HPN
Una vez confirmado el diagnóstico de HPN, y con el fin de determinar el grado de
afectación por la enfermedad y detectar aquellos eventos subclínicos es necesario realizar de forma sistemática una serie de exploraciones complementarias.
A) Exploraciones obligatorias:
•Análisis de laboratorio. Es imprescindible la realización de un hemograma
completo con recuento de reticulocitos y estudios bioquímicos que incluyan
22/23
01
parámetros de hemólisis intravascular (LDH, bilirrubina libre, haptoglobina,
hipertensión pulmonar, habrá que proceder a la realización de un angioTC pulmo-
hemoglobinuria y hemosiderinuria) y control de la función renal (creatinina y
nar para descartar la presencia de tromboembolismos pulmonares.1
aclaramiento de creatinina), además del perfil férrico y los niveles de vitamina B12,
B) Exploraciones optativas (a valorar según cada caso concreto y a criterio clínico)
ácido fólico y eritropoyetina sérica. También es imprescindible la realización de un
•Detección ProBNP como marcador de daño miocárdico en caso de detectarse
2
24/25
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS EN HPN
hipertensión pulmonar puesto que a menudo esta se complica con disfunción
test de Coombs directo que descarte la anemia hemolítica autoinmune.
del ventrículo derecho.
•Aspirado de médula ósea. Debido a la frecuente asociación de la HPN con otras
hemopatías, es imprescindible la práctica de un estudio morfológico de médula
•TC o RMN craneal en caso de síntomas neurológicos (crisis comiciales, locali-
ósea mediante aspirado, que incluya tinción de hierro, para detectar rasgos displá-
dad neurológica, cefalea, etc.) para descartar la presencia de complicaciones
sicos. Se recomienda la realización de un estudio citogenético para establecer el
tromboembólicas en esta localización.
diagnóstico diferencial puesto que, si bien no se han identificado alteraciones cito•Tipaje HLA en vistas a un eventual trasplante de progenitores hematopoyé-
genéticas características asociadas a la HPN, puede ser de ayuda para establecer
ticos en aquellos pacientes jóvenes, sobre todo si existe un componente de
el diagnóstico diferencial con los síndromes mielodisplásicos.
2
insuficiencia medular asociado.2
•Biopsia de médula ósea. Necesaria para descartar la presencia de una aplasia
•Es recomendable la realización de estudios de trombofilia para descartar si-
medular o mielodisplasia asociadas. Aunque poco frecuente, está descrita la pre-
tuaciones que podrían aumentar el riesgo trombótico.
sencia de pequeñas clonas de hematíes GPI negativos en casos de mielofibrosis.
2
•Ecografía doppler abdominal. Hasta un 40% de los pacientes con HPN
03
Seguimiento
presentan enfermedad tromboembólica clínicamente evidente pero se desco-
Estos pacientes requieren una monitorización estrecha con exámenes analíticos
noce la incidencia de episodios subclínicos. Una de las localizaciones más
trimestrales que incluyan un estricto control de la función renal puesto que se
frecuentes es a la abdominal, sobre todo afectando las venas suprahepáticas
han observado casos tanto de insuficiencia renal aguda coincidiendo con los
(síndrome de Budd-Chiari).
episodios agudos de hemólisis, como de insuficiencia renal crónica por la hemo-
3,4
5
globinuria persistente.6 Los estudios de citometría de flujo se repetirán inicial•Ecocardiografía doppler y angioTC pulmonar. La presencia de hipertensión
mente a los 6 meses y posteriormente de forma anual para valorar la evolución
arterial pulmonar, ya sea por la existencia de tromboembolismos pulmonares cró-
de la enfermedad mediante la cuantificación de la clona HPN.7
nicos o por la vasoconstricción secundaria a la depleción de óxido nítrico,6 es más
No está establecido con que periodicidad hay que repetir las pruebas de imagen
frecuente en la HPN (50%) que en otras anemias hemolíticas. Constituye una
(ecografía doppler abdominal y ecocardiografía doppler) aunque sería aconse-
complicación grave y a menudo infradiagnosticada puesto que se tiende a atribuir
jable hacerlo con una periodicidad anual o bienal, siempre ajustándose a las
la disnea a la anemia existente. Si en la ecocardiografía doppler hay evidencia de
características de cada paciente.
1
Dra. Anna Gaya
• Hemólisis Coombs negativa de causa no explicada
• Trombosis venosa de localización inusual (sdme. Budd - Chiari, v. mesentérica,
eje portal, v. cerebrales)
• Disfagia intermitente o dolor abdominal de etología no aclarada con evidencias
de hemólisis
EXPLORACIONES
• Hemoglobinúria
26/27
• Hemograma completo con recuento de reticulocitos
• Bioquímica:
• Hemólisis intravascular (LDH, bilimubina, haptología, hemoglobinuria y hemo
siderinuria.
• Función renal (creatinina y aclaramiento de creatinina)
• Perfil férrico
• Niveles de vitamína B12 y ácido fólico
• Test de Coombs directo
• Eritropoyetina sérica
• Aspirado de médula ósea que incluya tinción de hierro
• Citogenética de MO
• Biopsia de médula ósea
• Ecografía doppler abdominal
• Ecocardiografía doopler
• Si existe hipertensión pulmonar - AngioTC pulmonar
• Síndrome mielodisploástico hipoplástico (especialmente en pacientes jóvenes)
• Citopenias idiopáticas o mantenidas de significado incierto.
AUSENCIA
CLON HPN
EXPLORACIONES
OPTATIVAS
• Aplasia medular (al diagnóstico y anualmente)
SEGUIMIENTO
I N D I C A C I O N E S
PRESENCIA
CLON HPN
OBLIGATOTIAS
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS EN HPN
• ProBNP
• TC o R MN craneal
• Tipaje HLA
• Estudio de tromboide
• Exámen analítico trimestral (control de la función renal)
• Cotometría de flujo inicielmente a los 6 meses y posteriormente de forma anual.
• Pruebas de imagen (ecografia doppler abdominal y ecocardiografía doppler)
anual o bienal
Dra. Anna Gaya
INTRODUCCIÓN
La HPN es una enfermedad sistémica en la que junto a la hemólisis existe un
mayor riesgo de trombosis venosa y arterial, de insuficiencia renal, de hipertensión pulmonar y de distonías de la musculatura lisa, que explican la gran
morbilidad y mortalidad de estos pacientes. Estas complicaciones son consecuencia directa de la hemólisis y del secuestro del óxido nítrico (ON) por la Hb
libre intravascular. Por ello, la abolición de la hemólisis que consigue el AcMo
eculizumab resulta no sólo en la mejora de los niveles de Hb y en la disminución
de los requerimientos trasfusionales, sino también en la mejoría de la sintomatología clínica en relación con la distonía del músculo liso (fatiga, disfunción eréctil,
disfagia y dolor abdominal). La administración de eculizumab disminuye además
la incidencia de trombosis, mejora la función renal, disminuye la hipertensión
pulmonar, y por lo tanto se produce una mejoría de la calidad de vida de los
pacientes con HPN1,2,3. Es de prever que este efecto beneficioso resulte también
en la mejoría de la supervivencia de los pacientes.
El AcMo eculizumab es un medicamento bien tolerado. Su administración
Dres. Ana Villegas y Álvaro Urbano
se asocia en algunos casos a cefalea durante las primeras 48 horas de la
MANEJO
TERAPÉUTICO
DE LA HPN:
ECULIZUMAB
primera dosis, y las reacciones asociadas con la perfusión son excepcionales, que cuando se producen se deben en general a no dejar un tiempo suficiente para que el producto a administrar adquiera la temperatura
ambiente. El eculizumab da lugar a una mayor predisposición a sepsis por
gérmenes encapsulados, en concreto por meningoco. Por ello, al menos dos
semanas antes de iniciar el eculizumab es obligada la vacunación frente a
este germen, con una vacuna conjugada que incluya los serotipos A y C. Hay
disponible una vacuna tetravalente, que cubre los serotipos A, C, Y y W135,
pero estos dos últimos serotipos son muy poco prevalentes en España. Las
vacunas conjugadas son mucho más inmunógenas y su cobertura es notoriamente más prolongada respecto de las vacunas de polisacáridos, por ello
se recomienda la vacuna de tipo conjugada.
28/29
01
Se ha de insistir al paciente que ante la presencia de fiebre contacte inmedia-
Una respuesta subóptima al eculizumab se observa en un 10% de los pacientes,
tamente con el hematólogo o con el servicio de urgencias del Hospital en el que
y es debida a la persistencia de la hemólisis de tipo extravascular. Ello se debe
está siendo tratado, o a al menos que inicie la toma de ciprofloxacino 500 mg/12
a que el C3 (el eculizumab no actúa sobre esta fracción del complemento) se
horas si no puede contactar con el médico o la visita se retrasa.
deposita en los hematíes, produciendo su destrucción en el sistema reticuloen-
30/31
MANEJO TERAPÉUTICO DE LA HPN: ECULIZUMAB
dotelial del hígado y bazo.
02
Mecanismo de acción
El AcMo eculizumab es un anticuerpo humanizado IgG kappa. Este AcMo se une
Cambio de dosis: En algunos casos (<15%) puede ser necesario administrar
específicamente y con gran afinidad al componente C5 del complemento. Esta
la medicación corrigiendo el intervalo de dosis cada 13-12 días. Esto puede ser
unión previene la generación del subfragmento C5a y del complejo de ataque a
eficaz cuando se observa un repunte de hemólisis con incremento de LDH los
la membrana (MAC) C5b-9. Cuando se administra por vía intravenosa, la semi-
días previos a la administración de la nueva dosis. También se han descrito pa-
vida de eliminación de eculizumab es de 272 ± 82h (~11 días), permaneciendo
cientes (<4%) que requieren aumentar la dosis de 900 mg cada 14 días a 1200
fundamentalmente en el espacio vascular. El estado de equilibrio de las concen-
mg cada 14 días cuando la cifra de LDH no disminuye a pesar del tratamiento.
traciones plasmáticas de eculizumab se logra ~150 días después de la primera
administración. La farmacodinamia de eculizumab se correlaciona directamen-
03
04
Seguimiento de los pacientes
te con la concentración plasmática del medicamento, y el mantenimiento de
Durante el tratamiento con eculizumab hay que monitorizar los depósitos de hierro
concentraciones plasmáticas superiores a 35 μg/mL conlleva en la práctica al
del organismo mediante la dosificación de ferritina, ya que puede desarrollarse una
bloqueo completo de la actividad hemolítica dependiente de la activación de C5.
sobrecarga de hierro al disminuir o desaparecer la eliminación de hierro por orina.
Administración
05
Indicaciones
Posología (iv): Una dosis semanal de 600 mg durante cuatro semanas. La 5ª
El eculizumab es el único medicamento aprobado por la EMEA para pacientes
semana se administra una dosis de 900 mg y a partir de entonces una dosis de
con HPN. Dado el carácter sistémico de esta enfermedad, es lógico observar
900 mg cada 14 días, de forma ininterrumpida.
cómo la constelación de complicaciones derivadas de la hemólisis y la depleción
de óxido nítrico disminuyen tras la administración de eculizumab.
Monitorización de la eficacia: El descenso rápido de la cifra de la LDH sérica
Los datos disponibles en la actualidad (1,2,3), sugieren establecer la siguiente
hasta un valor próximo al normal tiene una gran utilidad para comprobar que el
categorización en las indicaciones de Eculizumab en pacientes con HPN:
eculizumab está bloqueando la actividad hemolítica del complemento. Para ver
la capacidad de respuesta de la médula ósea es muy útil monitorizar el recuento
A) Con requerimiento transfusional debida a hemólisis.
de reticulocitos. Los casos tratados con eculizumab que muestran una escasa
B) En aquellos pacientes con trombosis de repetición.
elevación de la cifra de Hb y tienen un recuento de reticulocitos bajo pueden
C) Una primera trombosis que compromete la vida del paciente.
traducir un componente medular hiporegenerativo.
D) La astenia incapacitante, se ha de valorar cada caso.
Dres. Ana Villegas y Álvaro Urbano
ALOTRASPLANTE HEMATOPOYÉTICO
INTRODUCCIÓN
El alo-trasplante hematopoyético (TH) es el único tratamiento potencialmente
curativo de la HPN. Sin embargo, aunque sus resultados han mejorado de forma muy sensible en los últimos años, el TH aún conlleva una morbimortalidad
relacionada con el procedimiento, por lo que su indicación debe ser siempre
cuidadosamente valorada.
INDICACIONES PARA CONSIDERAR EL TH COMO TRATAMIENTO DE LA HPN
• Principal: HPN con insuficiencia medular asociada (fundamentalmente el
llamado síndrome HPN-aplasia medular). El trasplante en este contexto
ofrece buenos resultados.
• Excepcionalmente: HPN con trombosis recurrentes o hemólisis refractaria.
Existe escasa experiencia y los resultados son sustancialmente peores. En
la era del eculizumab, el TH en esta indicación queda limitada a casos re-
Dr. Carlos Vallejo
MANEJO
TERAPÉUTICO
DE LA HPN:
ALOTRASPLANTE HEMATOPOYÉTICO
Y TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR
fractarios muy seleccionados.
CONSIDERACIONES DEL TH EN HPN
• Parentesco del donante: los mejores resultados se obtienen con gemelo
univitelino (empleando acondicionamiento) y con hermano/a HLA-idéntico/a.
Existe escasa experiencia con donantes no emparentados.
• Acondicionamiento: el más recomendado para el manejo de la HPN
con AM es el basado en la combinación de ciclofosfamida con ATG.
Aunque su empleo resulta atractivo en ciertas situaciones clínicas, la
experiencia con acondicionamientos de intensidad reducida es escasa
en este contexto.
• Fuente de progenitores: médula ósea.
32/33
01
• Profilaxis de EICH: se recomienda el empleo de ciclosporina A más micofenolato mofetilo o metotrexate corto (CsA-MMF, CsA-MTX)
• Supervivencia a largo plazo: se sitúa, según las series, entre 55 y 85%.
Los principales factores favorables son la menor edad, la indicación por
insuficiencia medular asociada (frente a trombosis de repetición o hemólisis
crónica) y la consecución de un injerto estable post-trasplante.
CUESTIONES NO RESUELTAS DEL TH EN HPN
Momento óptimo para el trasplante.
• Papel del trasplante de donantes alternativos, principalmente donantes no
emparentados HLA-compatibles (matched).
• Empleo de acondicionamientos de intensidad reducida
02
TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR
• Indicado en casos de HPN con AM asociada en pacientes en los que no se
pueda llevar a cabo un alotrasplante hematopoyético.
• Como en la AM, se basa en la combinación de ATG y ciclosporina A.
Dr. Carlos Vallejo
34/35
MANEJO TERAPÉUTICO DE LA HPN: ALOTRASPLANTE HEMATOPOYÉTICO Y TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR
principal causa de muerte. Aparece preferentemente en territorio venoso, si
bien en un 10% de los casos puede aparecer en territorio arterial. La localización de trombosis venosa se circunscribe especialmente en vasos abdominales (vena hepática, portal, esplénica y mesentérica) y también en vasos
cerebrales. El riesgo de trombosis está asociado al tamaño de clona celular
HPN. El mecanismo desencadenante de la trombosis es multifactorial y sigue
sin estar bien definido.
Teniendo en cuenta estos hechos la prevención y tratamiento de las complicaciones tromboembólicas constituye un elemento fundamental en el manejo
de los enfermos con HPN.
Pese a ser un problema importante, no existe un esquema aceptado de forma
universal para evitar las complicaciones tromboembólicas. El motivo radica
en la ausencia de ensayos prospectivos controlados tanto para la prevención
primaria como secundaria de trombosis.
No hay consenso en la indicación generalizada de profilaxis antitrombótica en
Dr. Vicente Vicente
pacientes diagnosticados de HPN, estando repartidas las opiniones de la uti-
MANEJO
TERAPÉUTICO
DE LA HPN:
lización o no de anticoagulantes orales. El motivo de la duda se fundamenta
TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE
esta situación. Pese a mantener una profilaxis antitrombótica con anticoagu-
en la posible coexistencia de trombopenia, y en el riesgo hemorrágico inherente a la terapia anticoagulante. Hay mayor consenso en indicar profilaxis
antitrombótica en pacientes con factores de riesgo bien definidos, como es
un tamaño de la clona celular HPN elevado (>50%) o existencia de trombosis
venosa previa. No hay datos acerca del nivel de anticoagulación que se debe
mantener, siendo razonable utilizar el esquema de anticoagulación convencional (INR entre 2 y 3).
No hay información del valor terapéutico de los antiagregantes plaquetarios en
36/37
La trombosis es una complicación frecuente en pacientes con HPN, siendo la
lantes orales no es extraño observar recurrencias trombóticas que afectan la
supervivencia de los pacientes.
Datos recientes muestran una reducción significativa de eventos tromboembolicos en pacientes tratados con eculizumab respecto a los eventos observados en los mismos enfermos durante un periodo similar pretratamiento.También se ha comprobado una reducción de aparición de
eventos oclusivos vasculares en pacientes con eculizumab respecto a los
que recibían terapia profiláctica anticoantitrombótica –antiagregantes o
warfarina-.
Conclusiones
1.La complicación tromboembólica forma parte de la historia natural de la
HPN, siendo la primera causa de mortalidad en estos pacientes.
2. La localización preferente de la trombosis es en territorio venoso abdominal.
3. El mecanismo desencadenante de la trombosis es multifactorial y complejo,
desconociéndose detalles del mismo.
4. No hay estudios prospectivos controlados que indiquen la utilidad de una profilaxis primaria para todos los pacientes con HPN.
5.Dado que el riesgo de trombosis se asocia con el tamaño de la clona celular
HPN (>50%) y que la existencia de una trombosis previa incrementa el riesgo, parece recomendable realizar profilaxis al menos en estas situaciones.
6.Datos recientes muestran que pacientes en tratamiento con eculizumab
tienen una significativa reducción de eventos tromboembólicos.
Dr. Vicente Vicente
38/39
MANEJO TERAPÉUTICO DE LA HPN: TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE
en la práctica asistencial desde hace décadas dirigidas a los dos aspectos
básicos de la fisiopatología en HPN a) Hemólisis intravascular por activación
del Complemento (C) b) Eritropoyesis inefectiva por insuficiencia medular.
01
Hemólisis Intravascular
Corticoides
Su mecanismo de acción es desconocido pero se especula que inhiben la activación del C por vía alternante. Se aconseja utilizar Corticoides solo durante las
crisis hemolíticas evitando tratamientos mantenidos por sus efectos secundarios de inmunosupresión y osteopenia. Se utiliza Prednisona a dosis de 0,25-1
mg/k/d ( < 7 días), continuando con pautas a días alternos y posterior reducción
progresiva. Se deben suspender si en 6 semanas no ha habido respuesta. Algunos autores consideran que la administración nocturna es más efectiva.
Ferroterapia
Se recomienda sales ferrosas de forma oral, aportando Fe elemental 100-200
Dra. Beatriz Arrizabalaga
MANEJO
TERAPÉUTICO
DE LA HPN:
TRATAMIENTO DE SOPORTE
(≠ ANTICOAGULANTE)
mgr/d. La ferroterapia parenteral IV (Fe sacarosa 100-200 mgr/d) se ha de
reservar en segunda línea para evitar incrementos rápidos de eritropoyesis
que pudieran aumentar la hemólisis. En esta situación se aconseja transfundir
para suprimir el exceso de eritropoyesis.
Acido Fólico
Dosis diarias de 5 mgr.
02
Eritropoyesis Inefectiva
Para estimular la eritropoyesis se ha utilizado:
Danazol
Como esteroide anabólico de síntesis mantiene propiedades parciales androgénicas y corticoideas y su mecanismo de acción permanece especulativo. Se
40/41
En este capítulo se resumen las diferentes terapéuticas que se han utilizado
han empleado dosis iniciales de 400mgr/12h y posterior mantenimiento de
200-400 mgr/d con menos efectos de virilización y toxicidad hepática respecto a andrógenos actualmente en desuso.
Eritropoyetina
Se han usado diferentes pautas como EPO-rh 100-500 U/ k (3veces/s) o mas
recientemente Darbepoetina 300-500 U/2s.
03
Transfusiones
No hay evidencia que los C. de Hematies se deban transfundir lavados para
evitar el Complemento aportado en el plasma. Se han de utilizar filtros leucocitarios y compatibilidad ABO en los diferentes productos sanguíneos para
evitar que los posibles Ag-Ac estimulen el C y potencien la hemólisis. La
transfusión siempre puede mejorar la crisis hemolítica al suprimir el exceso
de eritropoyesis frenando la hiperproducción de hematies HPN sensibles al
C. Si el componente de insuficiencia medular predomina sobre el hemolítico,
las transfusiones continuadas pueden provocar una Sobrecarga de Fe que
será subsidiaria de Quelación con Deferasirox 10-20 mgr/k/d s a partir de
ferritina ≥1000 μgr/l.
Dra. Beatriz Arrizabalaga
42/43
MANEJO TERAPÉUTICO DE LA HPN: TRATAMIENTO DE SOPORTE
(≠ ANTICOAGULANTE)
observacional, para recoger datos clínicos, de seguridad y calidad de
vida de pacientes con HPN. Surge como parte del plan de gestión de riesgos
para recoger datos de seguridad a largo plazo requeridos por la FDA y EMEA
tras la aprobación de Eculizumab (Soliris®) para el tratamiento de pacientes
afectos de HPN. Tendrá una duración mínima de 5 años.
Deberán incluirse todos los pacientes con HPN que sean tratados con Soliris®.
Se podrán incluir pacientes diagnosticados de HPN en sus distintas variantes
(clásica, asociada a otra enfermedad o subclínica) que no reciban el tratamiento, lo cual permitirá comparar evolución e historia natural de pacientes
con/sin tratamiento. Además se incluirán pacientes que reciban Soliris® por
otras patologías.
01
Objetivos del Registro de HPN
1.Evaluar eficacia y seguridad a largo plazo del uso de Soliris®: infecciones
graves, hemólisis tras la interrupción del tratamiento, reacciones infusionales, neoplasias y embarazo.
2.Definir la progresión de la HPN, respuesta clínica, morbilidad y mortalidad en
pacientes tratados y no tratados con Soliris®
3.Facilitar sub-estudios de pacientes con Soliris® requeridos por las autoridades reguladoras: Evaluación de la inmunogenicidad (HAHA) y estudio de
deprivación de la tromboprofilaxis (Estudio Parasol).
4.Concienciar a la comunidad médica y pacientes/posibles pacientes acerca
de la enfermedad.
Dra. Montse López
REGISTRO
DE LA HPN
02
Tipos de pacientes a incluir
1.Pacientes con HPN en cualquiera de sus variantes (clásica, asociada o subclínica) sin tratamiento
2.Pacientes con HPN recibiendo Soliris®
3.Pacientes que reciben Soliris® por cualquier otra indicación
44/45
El Registro Internacional de HPN (PNH Registry) es un estudio internacional,
03
07
Recogida de los datos
Se realizará en cuadernos electrónicos a través de la web (www.phnregistry.org).
46/47
REGISTRO DE LA HPN
Publicación de los datos y estudios
Cada facultativo tiene acceso a los datos de sus pacientes y libertad para
publicación de sus datos. Las publicaciones o estudios de ámbito nacional se
Los cuestionarios se completarán a la inclusión y cada 6 meses, excepto para
canalizarán a través del CCR nacional. Los estudios que se propongan para
los pacientes que reciban tratamiento con Soliris que tendrán dos cuestiona-
pacientes de diferentes países se tramitarán a través del Comité Ejecutivo.
®
rios adicionales al mes y tres meses de iniciar tratamiento.
08
04
Comité Ejecutivo
Datos a recoger:
Peter Hillmen // Petra Muus // Wendell Rosse // Hubert Schrezenmeier //
• Datos demográficos, de historia clínica y medicación concomitante 24
Bruno Rotoli // Alvaro Urbano-Ispizua // Yuzuru Kanakura // Gérard Socié
• Datos analíticos relacionados con HPN y tamaño de la clona HPN medida
// Monica Bessler // Robert Brodsky // Jawoslaw Maciejewski // Jeff Szer
mediante CMF.
• Evolución clínica: requerimientos transfusionales, niveles de LDH, eventos
trombóticos, infecciones graves, morbilidad incluyendo enfermedad mieloproliferativa y otras neoplasias.
• Reacciones infusionales al fármaco y dosis recibidas. Evolución si discontinuación del fármaco.
09
Comité Coordinador del Registro
Montserrat López Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares // Ana Gaya Clínico
de Barcelona // Marta Morado La Paz de Madrid // Virgilio Sandoval Hospital
de Virgen Blanca de León // Ataulfo González Universitario San Carlos de Madrid // Jose Manuel Vagace Materno Infantil de Badajoz // Angel Remacha
• Métodos anticonceptivos y embarazos: complicaciones maternas y fetales
Virgen de la Salud de Toledo // Juan Antonio Muñoz Puerta del Mar de Cádiz //
(incluyendo anomalías congénitas)
Beatriz Arrizabalaga Hospital Cruces de Barakaldo
• Calidad de vida: cuestionarios escala Facit y EORTC QLQ-C30 que completarán los pacientes y entregarán a su médico responsable.
05
Soporte del Registro HPN
• La empresa encargada de su implementación es ICON: actividades
administrativas, entrenamiento, pago de compensaciones, gestión de
los datos.
• Comité Coordinador del Registro, constituido por Hematólogos de distintas
comunidades del país.
• Comité Ejecutivo formado por Hematólogos de reconocido prestigio de distintos países.
Dra. Montse López
HPN COMO ENTIDAD VS SITUACIONES CON
CLONA GPI NEG (CLONA HPN)
CMF EN LA HPN: DIAGNÓSTICO Y MONITORIZACIÓN
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