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Farmacología
BASES FARMACOLÓGICAS DE LOS TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS
Grupo S3 (II)
BASES FARMACOLÓGICAS DE LOS TRASTORNOS
NEURODEGENERATIVOS
ALZHEIMER
El cerebro humano es un órgano clave, en él tienen lugar ciertos procesos químicos y eléctricos
que nos permiten hablar, movernos, tomar decisiones, recordar... Dentro de un cerebro sano,
miles de millones de neuronas se comunican entre sí constantemente.
Reciben mensajes en forma de señales eléctricas que viajan a través del axón hasta el final de
la neurona. Las cargas eléctricas liberan unas sustancias químicas, los neurotransmisores, que
se mueven a través de las hendiduras entre neuronas o sinapsis, y se unen a receptores en las
dendritas de la neurona adyacente.
La enfermedad de Alzheimer rompe este equilibrio comprometiendo la habilidad de las
neuronas para comunicarse entre sí, e induce una pérdida de memoria y de funciones
neuromusculares de manera irreversible. Hay dos estructuras que se asocian con Alzheimer:
las placas beta-amiloide y los ovillos neurofribilares.
Las placas se forman cuando proteínas específicas de las membranas plasmáticas de las
neuronas se procesan de un modo distinto. Normalmente, un enzima llamado el alfasecretasa
corta la proteína precursora amiloide o APP liberando un fragmento. Un segundo enzima, la
gamma secretasa también corta la APP por otra parte. Se cree que estos fragmentos cortados
podrían beneficiar a las neuronas. No obstante, en la enfermedad de Alzheimer, el primer
corte lo suele hacer otra enzima, la beta-secretasa, que combinada con el corte hecho por la
gamma secretasa origina la liberación de pequeños fragmentos de APP llamados fragmentos
beta-amiloide. Cuando estos fragmentos se juntan, son tóxicos e interfieren con el correcto
funcionamiento de las neuronas. A medida que otros fragmentos son añadidos, estos
oligómeros aumentan en tamaño y empiezan a formar placas beta-amiloide.
Los nudos neurofibrilares son creados cuando una proteína llamada TAU está alterada. En
neuronas sanas, la TAU estabiliza estructuras importantes para el transporte celular como los
microtúbulos. En la enfermedad de Alzheimer, la TAU anormal se separa del microtúbulo
haciendo que precipite , y formando ovillos o nudos neurofibrilares dentro de las neuronas ,
entorpeciendo y llegando a interrumpir el sistema de transporte axonal , lo que destruirá esa
neurona. Neuronas de diversas partes del cerebro se desconectarán entre sí y eventualmente
morirán, causando pérdida de memoria, disfunción neuromuscular, etc.
A medida que este proceso continúa, el cerebro se atrofia.
1. CAUSAS DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Por ser una enfermedad que aparece a lo largo de muchos años, no se conocen con claridad
sus causas. Sin embargo, se sabe que es debido a factores genéticos, ambientales y del estilo
de vida.
Una de las incógnitas es por qué afecta específicamente a la gente de avanzada edad. Para
esto, los estudios se encaminaron a investigar los cambios que ocasiona la edad al cerebro, y
cómo pueden estos deteriorar las neuronas y favorecer la aparición del Alzheimer. Estos
cambios incluyen atrofia, inflamación y liberación de radicales libres.
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■ Factores genéticos:
En un número muy pequeño de familias, las personas desarrollan la enfermedad antes o
durante la quinta década de su vida. Muchas de estas personas tienen una mutación que ha
heredado de uno de sus padres. La mayoría de las personas que padecen de Alzheimer tienen
el tipo llamado Alzheimer de aparición tardía, el cual usualmente se desarrolla después de la
edad de 60 años. Muchos estudios han vinculado un gen llamado apolipoproteína E (APOE),
que tiene varias formas, al Alzheimer. Una de ellas, APOE 4, aumenta el riesgo de que una
persona contraiga la enfermedad. Cerca de un 40 % de todas las personas con Alzheimer de
aparición tardía son portadoras de este gen, sin embargo, esto no significa necesariamente
que la persona vaya a desarrollar la enfermedad. Un hallazgo de la universidad de Cardiff
confirma que el riesgo genético del padecimiento del Alzheimer está relacionado en un 25%
con el gen de la Apolipoproteína-E. Además, la Apolipoproteína-J está asociada al 9% del
riesgo, y el receptor 1 del complemento, a un 4 %.
La mayoría de los expertos creen que hay genes adicionales que pueden influenciar la
aparición tardía. Los investigadores han identificado variantes de los genes SORL1, CLU,
PICALM y CR1, los cuales pueden tener un rol en el riesgo de desarrollar Alzheimer de
aparición tardía.
■ Factores relacionados con el ambiente y el estilo de vida:
Una dieta nutritiva, la actividad física y la participación en relaciones sociales y en
actividades mentalmente estimulantes son todos factores que pueden ayudar a las personas
a permanecer sanas. Los nuevos estudios sugieren la posibilidad de que estos factores también
pueden ayudar a reducir el riesgo de un deterioro cognitivo y de contraer la enfermedad. Se
están investigando las conexiones entre pérdida cognitiva y ciertas condiciones vasculares y
metabólicas tales como las enfermedades cardiacas, los accidentes cerebrovasculares
(derrames cerebrales), la presión arterial alta, la diabetes y la obesidad. Entender estas
relaciones y comprobarlas en investigaciones clínicas puede ayudarnos a entender si la
reducción de ciertos factores de riesgo asociados con esas enfermedades también puede
ayudar con la enfermedad de Alzheimer.
2. MECANISMOS DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
La hipótesis amiloidea sobre la enfermedad del Alzheimer surgió en los 80. Al demostrarse la
presencia de placas seniles en el tejido cerebral formadas por el péptido beta-amiloide (Abeta). El A-Beta se precipita y forma haces neurofibrilares intraneuronales que provocarán la
interrupción del transporte intraneuronal, y en consecuencia la muerte de la célula.
Esto es fundamental para que surja la enfermedad de Alzheimer, aunque también se han
detectado depósitos extracelulares de A-Beta en los vasos sanguíneos y placas seniles, los
cuales son características esenciales para el diagnóstico de la enfermedad.
El péptido beta-amiloide procede de una proteína precursora denominada APP (Proteína
Precursora del Betaamiloide). La producción del betaamiloide sería la consecuencia de una
alteración en la escisión proteolítica de la APP, la cual es catalizada por los enzimas alfa, beta y
gamma secretasas. El gen codificador de la APP se encuentra en el cromosoma 21,
observándose en algunas familias transmisión autosómica dominante. Sin embargo, la
mayoría de los casos de Alzheimer no presentan distribución familiar y no se detectan
anomalías consistentes en la estructura de la APP.
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β-secretasa
α-secretasas
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γ-secretasa
APP (Proteína precursora de amiloide)
βsAPP
C99
Aβ40
Aβ42
Placas seniles
La identificación de factores genéticos relacionados al mal de alzheimer es un requerimiento
fundamental para el diseño de nuevas terapias, una vez comprendidos los procesos
patogénicos. Aquí es importante enfatizar la clasificación de la EA en dos grandes grupos: de
inicio precoz y de inicio tardío, según la manifestación de los síntomas, entre los 35 y 65 años
o después de los 65. Mientras en la EA de inicio precoz la enfermedad sigue un patrón de
herencia autosómica dominante, la EA de tipo tardío suele presentar poca agregación familiar
o no seguir patrones de herencia monogénica, sino que obedece a la interacción de herencia
más bien poligénica con factores ambientales aún desconocidos.
■ Proteína precursora amiloidea (APP)
Aun se desconoce la función celular específica de la APP y tampoco está clara su relación con la
enfermedad. Sin embargo, es significativo que en circunstancias de estrés celular la expresión
de APP se vea aumentada. Estructuralmente es un tipo de proteína de membrana que se
expresa en diversos tejidos, concentrándose en las sinapsis. El gen APP se localiza en el
cromosoma 21, consiste de 19 exones y codifica una proteína precursora de aproximadamente
entre 695 y 770 aminoácidos. La composición de péptidos AB proviene de partes de los exones
16 y 17. El desequilibrio en el procesamiento proteico que produce los fragmentos AB conlleva
al exceso de los fragmentos más largos que son más neurotóxicos y tienden a formar
agregados.
El tamaño del péptido AB producto de la hidrólisis de la APP, oscila entre 39 y 43 aminoácidos,
significando variaciones en el procesamiento de la proteína precursora de amiloide. Dicho
procesamiento ocurre por la acción de diversas proteínas proteasas. En particular, la digestión
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por la acción combinada de β y ϒ secretasas, puede producir diversos tipos de AB, siendo la
forma AB40 (de 40 aminoácidos) la predominante y aparentemente menos tóxica dada su
mejor solubilidad, en comparación con las formas AB42 ó AB43 más tóxicas y menos solubles.
■ Presenilinas 1 y 2 (PSEN 1, PSEN 2)
Los genes PSEN 1 y 2 son homólogos en gran proporción. Mientras el gen de PSEN 1 se
encuentra ubicado en el cromosoma 14, el de la PSEN 2 se ubica en el cromosoma 1. Las
mutaciones en el gen de PSEN 1 representan cerca de la mitad de todos los casos de EA de
inicio precoz. En cambio, la ocurrencia de PSEN 2 es poca.
Se ha descubierto que las proteínas presenilinas se localizan en la región postsináptica y que
son indispensables en la embriogénesis normal del sistema nervioso central. Se han
encontrado más de 75 mutaciones diferentes en el gen PSEN 1 de familias de diversos orígenes
étnicos. Estas personas pueden presentar la enfermedad entre los 30 y 60 años de edad. Los
familiares generalmente presentan el mismo tipo de mutación y la edad de presentación
también suele ser la misma. Dado que hay casos de personas que presentan mutaciones tipo
PSEN 2 pero que no presentan la enfermedad, algunos investigadores las consideran menos
agresivas.
■ Proteína Tau
Los ovillos neurofibrilares característicos de la EA consisten principalmente de filamentos
precipitados de la proteína Tau. En condiciones normales, la proteína Tau facilita la
polimerización de la tubulina en la célula conduciendo a la formación de microtúbulos,
estabilizándolos y facilitando el transporte intracelular a nivel de vesículas. Además, se supone
que facilita el crecimiento axonal. El gen que codifica para la proteína Tau se localiza en el
cromosoma 17 y hasta ahora se han encontrado más de 20 mutaciones. Estas mutaciones
favorecen la formación de los ovillos característicos de Taupatías. En condiciones patológicas,
Tau se encuentra hiperfosforilada y los filamentos se agrupan en nódulos altamente
hidrofóbicos que se precipitan al interior de la célula causando la muerte celular. También en
casos patológicos la proteína Tau suele ligarse con actina.
■ Apolipoproteína E (ApoE)
La APOE-ε4 (alelo e4) ha estado involucrada en una mayor sensibilidad a contraer la
enfermedad de Alzheimer, aunque su función clásica es la del transporte de lipoproteínas,
vitaminas liposolubles y colesterol al sistema linfático. Un 40-65% de los pacientes con
Alzheimer tienen al menos una copia del alelo 4, aunque hay otros factores involucrados ya
que al menos una tercera parte de los pacientes con Alzheimer son ApoE4 negativos y algunas
personas que tienen los dos alelos en un estado homocigoto y no desarrollan la enfermedad
de Alzheimer. De modo que el genotipo de mayor riesgo para desarrollar la enfermedad de
Alzheimer y a una temprana edad es la ApoE 4,4.
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Existirían blancos variados para la prevención y tratamiento adecuados de la enfermedad:
■ La proteína ADAM10 tiene actividad alfa-secretasa y participa en la génesis y extensión
axonal, lo que refleja su papel protector, y de la alfa-secretasa en el procesamiento
metabólico de la proteína precursora amiloide (APP)
■ La BACE es el enzima limitante en la producción de A-Beta, secciona a la APP en su sitio
beta y genera el extremo NH2 terminal del péptido A-Beta.
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■ Inhibidores de la colinesterasa
Son los más importantes. Los medicamentos llamados inhibidores de colinesterasa son
recetados para el tratamiento de los síntomas de grado leve a moderado de la enfermedad
de Alzheimer. Estos medicamentos pueden ayudar a retrasar los síntomas o impedir que
empeoren por un tiempo limitado y pueden ayudar a controlar algunos síntomas
relacionados al comportamiento. Los medicamentos son: Razadyne® (galantamina), Exelon®
(rivastigmina) y Aricept® (donepezilo). Otra droga, Cognex® (tacrina), fue el primer inhibidor
de colinesterasa aprobado, pero actualmente es raramente recetado debido a dudas sobre su
seguridad.
Los científicos todavía no entienden completamente cómo los inhibidores de colinesterasa
funcionan para tratar la enfermedad de Alzheimer, pero las investigaciones indican que éstos
previenen la descomposición de la acetilcolina, un compuesto químico del cerebro que se cree
es importante para la memoria y el proceso de pensar. A medida que la enfermedad de
Alzheimer progresa, el cerebro produce menos y menos acetilcolina y por lo tanto, con el
tiempo, los inhibidores de colinesterasa pueden perder su efecto.
Parece haber una relación entre la inhibición de la acetilcolinestarasa y los cambios en el
metabolismo del APP. Así pues son 3 los mecanismos posibles para esta regulación: El primero
postula que estos inhibidores provocarían una activación muscarínica selectiva de la alfasecretasa. El segundo, produce la modificación del ARNmensajero de la APP. Por último, el
tercero, podría tener como blanco de acción la interacción positiva entre la Aceticolinestarasa
y el ensamblaje de las fibras de péptido beta-amiloide aunque aún no ha sido comprobado.
Estos inhibidores poseen distintas propiedades, es decir, pueden ser competitivos o no
competitivos, pueden variar en el grado de reversibilidad de su acción y similares. Entre los
inhibidores de la colinesterasa específicos encontramos:
Donepezilo. Fue autorizado en 1997 en algunos países. Fue el primer tratamiento disponible.
Su eficacia fue evaluada en ámbitos como la mejora de la vida personal, etc., y controlando
las manifestaciones neuropsiquiátricas. Este fármaco probablemente ha sido el más
analizado de los compuestos disponibles actualmente y se ha propuesto que mejora la
cognición , ganando entre 6-12 meses en la función cognitiva.
Rivastigmina. Es moderadamente efectiva. La mejora de las actividades cotidianas sólo fue
observada entre un 30-50% de los pacientes en tratamiento. Pero sus beneficios apuntan
hacia la estabilización del deterioro sintomático.
Galantamina. Es el último inhibidor autorizado. De hecho se considera el primero de la
tercera generación de compuestos. Se distingue de los anteriores en que actúa de modo
dual, puesto que inhibe la acetilcolinestarasa de modo reversible y competitivo, y también
modula los receptores nicotínicos de Ach. Esto, tiene una relevancia clínica añadida, puesto
que la activación de estos receptores aumenta ( a nivel presináptico ) de Acetilcolina, así
como de otros neurotransmisores deficientes en la enfermedad como el glutamato. Los
beneficios cognitivos están en el extremo superior de los totales experimentados.
Otros inhibidores de la colinestarasa. Entre ellos, el metrifonato (que por sus efectos
secundarios ha dejado de ser una posible opción para el alivio de síntomas de pacientes con
enfermedad de Alzheimer) y varios análogos de fisostigmina.
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■ Agonistas colinérgicos
Se han analizado varios agonistas colinérgicos, principalmente los de los receptores
muscarínicos. En general el resultado ha sido decepcionante. Sin embargo estos agentes (como
la xantomielina ) pueden mejorar dificultades de funcionamiento como tics vocales y síntomas
psicóticos.
■ Modulador de receptores del glutamato
El glutamato participa en la sinapsis excitatoria del 70% de las sinapsis excitatorias del S.N.C.,
así que el efecto está mediado entre otros por el receptor N-Metil-D-Aspartato (NMDA)
ampliamente distribuido por la corteza cerebral e hipocampo (regiones más afectadas en la
enfermedad de Alzheimer). Este receptor contribuye a la plasticidad neuronal e interviene en
los procesos de aprendizaje y memoria. La memantina ( Ebixa ®, Axurd ® ), utilizada en el
tratamiento de la demencia, bloquea estos receptores.
Otra estrategia farmacológica sería la estimulación de un tipo distinto de receptores de
glutamato para mejorar la efectividad de las células que aún no fueron afectadas por la
enfermedad.
■ Terapia antioxidante
Por ejemplo: La concentración de vitamina E en los pacientes afectados de Alzheimer es muy
baja, y esta vitamina E previene el efecto nocivo de la A-beta.
■ Terapia antiinflamatoria
Los procesos inflamatorios producen aumento del depósito de A-Beta en las placas seniles y
por tanto incremento de la muerte neuronal, así que los anti-inflamatorios no esteroideos
(AINEs) reducirían estos efectos, aunque el mecanismo no ha sido totalmente probado.
■ Estatinas
Existe relación entre la enfermedad y factores de riesgo cardiovasculares y arterioesclerosis.
Varios trabajos nos sugieren que las estatinas reducirían la producción y acumulación de ABeta, mediante la activación de la alfa-secretasa
■ Estrategias destinadas a rectificar la patología celular subyacente en la enfermedad de Alzheimer.
Muchas de ellas en desarrollo, están sobre todo destinadas a probar y prevenir la deposición
del APP o acelerar su eliminación una vez ya depositado. Además hay un interés en el uso de
sustancias neurotrópicas para proteger las neuronas del daño o aumentar su plasticidad
natural.
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PARKINSON
La enfermedad de Parkinson es el ejemplo más común de una familia de trastornos
neurodegenerativos que se caracterizan por una acumulación neuronal de la proteína
presináptica sinucleína alfa y por grados variables de parkinsonismo, que se define como una
escasez y lentitud de movimiento (bradicinesia), temblor en reposo, rigidez, marcha
arrastrando los pies y postura flexionada. La mayoría de las formas de parkinsonismo se deben
a una reducción en la transmisión dopaminérgica en los ganglios basales. La enfermedad de
Parkinson esporádica e idiopática constituye cerca de 75% de todos los casos de
parkinsonismo, mientras que la proporción restante tiene un origen genético definido o resulta
de otros trastornos neurodegenerativos, enfermedad cerebrovascular o el uso de ciertos
fármacos.
1. EPIDEMIOLOGÍA
La enfermedad de Parkinson afecta a más de un millón de individuos en Estados Unidos
(alrededor de 1% de las personas >55 años).
La edad máxima de inicio es de 60 años (límites: 35 a 85 años) y la evolución de la enfermedad
fluctúa entre 10 y 25 años. Los grupos familiares de formas autosómicas dominantes y
recesivas de la enfermedad de Parkinson constituyen cerca de 5% de los casos. Se caracterizan
por una edad de inicio más temprana (característicamente antes de los 50 años) y evolución
más prolongada que la de la enfermedad de Parkinson "esporádica", más típica. Aunque en la
mayoría de los pacientes con Parkinson parece no haber un determinante genético firme, las
pruebas epidemiológicas señalan una interacción compleja entre la vulnerabilidad genética y
los factores ambientales.
Entre los factores de riesgo destacan antecedentes familiares positivos, sexo masculino, lesión
craneal, exposición a pesticidas, consumo de agua de bebederos, y residencia en medios
rurales. Son factores ligados con menor frecuencia a enfermedad de Parkinson el consumo de
café, tabaquismo, uso de antiinflamatorios no esteroideos y reposición de estrógeno en
mujeres posmenopáusicas.
2. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Se puede establecer un diagnóstico de enfermedad de Parkinson con cierta confianza en
pacientes que presentan por lo menos dos de los tres signos cardinales:
Temblor en reposo
Rigidez
Bradicinesia
El temblor se presenta en 85% de los pacientes con enfermedad de Parkinson verdadera y es
difícil hacer el diagnóstico de enfermedad de Parkinson cuando no hay temblor. El inicio
unilateral y gradual de síntomas apoya además el diagnóstico. Otros signos que caracterizan
esta enfermedad son la facies de máscara, la disminución del parpadeo, la postura encorvada y
una menor oscilación del brazo. El inicio también va precedido de sensaciones vagas de
debilidad y fatiga, incoordinación, dolor y malestar.
Manifestaciones motoras
La manifestación más discapacitante de la enfermedad de Parkinson es la bradicinesia, que
complica todos los aspectos de la vida cotidiana (caminar, levantarse de una silla, girarse en la
cama...).
El control motor fino también se ve alterado poniéndose de manifiesto por una merma en la
destreza manual y en la escritura a mano). El hablar suave (hipofonía) y la sialorrea son otras
manifestaciones molestas de la bradicinesia.
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Las anormalidades del equilibrio y la postura tienden a aumentar conforme avanza la
enfermedad. La flexión de la cabeza, el encorvamiento y la inclinación de la parte alta del
tronco, así como la tendencia a conservar el brazo en una postura flexionada mientras se
camina, son comunes, lo mismo que los cambios en la postura de los dedos de las manos y las
manos.
La inestabilidad postural es una de las características más discapacitantes de la enfermedad de
Parkinson avanzada, contribuyendo a caídas y lesiones y a una morbilidad y mortalidad
importantes.
Manifestaciones no motoras
Entre los aspectos no motores de la enfermedad de Parkinson están:
Depresión y ansiedad,
Alteraciones cognitivas,
Trastornos del sueño,
Anormalidades sensoriales y dolor
Pérdida del olfato (anosmia)
Alteraciones de la función autonómica
Algunas de éstas pueden presentarse mucho antes del inicio de los signos motores.
Síntomas neuropsíquicos
En etapas avanzadas aparecen comúnmente una serie de manifestaciones:
Los cambios en el talante
La conducta
En ocasiones pueden deberse a efectos secundarios de la medicación.
La depresión afecta a casi 50% de los pacientes con enfermedad de Parkinson y puede ocurrir
en cualquier fase del padecimiento. Hay pruebas contundentes de que la depresión en esta
enfermedad es una parte intrínseca del mal y no simplemente una reacción a la discapacidad.
3. MECANISMOS Y CAUSAS
El fundamento fisiológico de los signos y síntomas no motores se explica en parte por la
afección generalizada del tronco encefálico, y las estructuras olfativas, talámicas y corticales.
Anatomía patológica
El examen anatomopatológico macroscópico del cerebro en la enfermedad de Parkinson
revela atrofia frontal leve con pérdida del pigmento de melanina oscuro normal del
mesencéfalo. En el examen microscópico hay degeneración de las células dopaminérgicas y la
presencia de cuerpos de Lewy en las neuronas y procesos remanentes de la parte compacta de
la sustancia negra, otros núcleos del tronco encefálico y regiones como las cortezas temporal,
límbica y frontales mediales.
Los cuerpos de Lewy tienen una alta concentración de sinucleína alfa y son el rasgo
anatomopatológico distintivo del trastorno.
Consideraciones genéticas
Aunque >90% de los casos de enfermedad de Parkinson idiopática parecen ser esporádicos,
cada vez hay más pruebas que señalan que los factores genéticos tienen una influenca
importante en muchas formas de esta enfermedad.
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La mayoría de estas pruebas provienen de estudios de las tasas de concordancia para la que la
herencia ejerce una influencia importante en los casos que comienzan antes de los 50 años y
un papel poco claro en pacientes de edad más avanzada.
Se han encontrado 4 genes que podrían ocasionar este trastorno neurológico:
PARK1 y PARK5 originan una forma autosómica dominante de la enfermedad con
manifestaciones atípicas como edad de inicio temprano y rápido avance de los
síntomas. PARK1 modifica la síntesis de una sinucleína alfa, lo cual lleva a su
agregación anormal.
PARK2 y PARK7 originan trastornos autosómicos recesivos con manifestaciones
atípicas, con formas juveniles de parkinsonismo. PARK2 codifica la síntesis de parkina,
una ligasade la ubiquitina E3. PARK5 codifica la síntesis de la hidroxilasa
carboxiterminal de la ubiquitina.
Dado que la ubiquitina dirige a las proteínas a la degradación en el proteosoma el
procesamiento proteosómico anormal es importante en la patogenia de la enfermedad de
Parkinson, pues contribuye a la neurodegeneración permitiendo la acumulación de proteínas
mal plegadas.
Se considera que todas estas mutaciones afectan a la sinucleína alfa o a su procesamiento
bioquímico, sea de manera directa o indirecta.
Otra hipótesis es que la captura defectuosa de la dopamina hacia las vesículas de
neurotransmisores aumenta la presencia de dopamina libre en el citoplasma, induciendo
la agregación de la α-sinucleína como protofibrillas, conduciendo con ello hacia la
inflamación y la generación de especies reactivas de oxígeno. Todos ellos constituyen
mecanismos potenciales de daño celular.
Los cuerpos de Lewy ricos en α-sinucleina son, casi con certeza, el resultado de la remoción
ineficiente de la α-sinucleina. La formación de cuerpos de Lewy, dependería del balance
entre la tendencia de α-sinucleina de agregarse en forma espontánea y la habilidad de las
células de eliminar la proteína antes que llegue a su concentración crítica. Se debe tener en
consideración que los cuerpos de Lewy pueden representar una respuesta defensiva del
organismo, cuyo objetivo es evitar la citotoxicidad inherente a los compuestos que se
acumulan en ellos.
Patogenia
En la enfermedad de Parkinson, las células dopaminérgicas y otras más mueren a consecuencia
de una combinación de factores que incluyen:
1) vulnerabilidad genética
2) estrés oxidativo (radicales libres producidos por el metabolismo de la dopamina y la
melanina)
3) disfunción proteosómica
4) factores ambientales
4. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
Actualmente, no existe una cura para la enfermedad de Parkinson, pero a veces los
medicamentos o la cirugía pueden brindar alivio a los síntomas.
Los medicamentos para la enfermedad de Parkinson comprenden tres categorías. La primera
categoría comprende medicamentos que funcionan directa o indirectamente para aumentar el
nivel de dopamina en el cerebro. Los medicamentos más comunes para la enfermedad son
precursores de la dopamina, sustancias como levodopa que cruzan la barrera
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hematoencefálica y se transforman en dopamina. Otros medicamentos imitan a la dopamina o
previenen o retrasan su descomposición.
La segunda categoría de medicamentos para la enfermedad de Parkinson afecta a otros
neurotransmisores corporales con el fin de aliviar algunos síntomas de la enfermedad. Por
ejemplo, los medicamentos anticolinérgicos interfieren con la producción o la captación del
neurotransmisor acetilcolina. Estos medicamentos ayudan a reducir los temblores y la rigidez
muscular, que pueden deberse a tener más acetilcolina que dopamina.
La tercera categoría de medicamentos recetados para la enfermedad comprende
medicamentos que ayudan a controlar los síntomas no motores de la enfermedad, o sea, los
síntomas que no afectan el movimiento. Por ejemplo, se puede recetar antidepresivos a las
personas con depresión relacionada con la enfermedad.
Levodopa
El fundamento de la terapia para la enfermedad de Parkinson es el medicamento levodopa
(llamado también L-dopa). Levodopa (del nombre completo L-3,4-dihidroxifenilalanina) es una
sustancia química simple hallada naturalmente en las plantas y en los animales. Levodopa es el
nombre genérico utilizado para esta sustancia química cuando se formula para la utilización
medicamentosa en los pacientes. Las células nerviosas pueden utilizar levodopa para fabricar
dopamina y volver a llenar el suministro cerebral decreciente.
Es necesaria la toma en esta forma precursora debido a la imposibilidad de la dopamina para
atravesar la barrera hematoencefálcia.
Generalmente, los pacientes reciben levodopa combinada con otra sustancia llamada
carbidopa. Cuando se añade a la levodopa, la carbidopa retarda la conversión de levodopa a
dopamina hasta que llega al cerebro, evitando o disminuyendo algunos de los efectos
secundarios que acompañan a menudo al tratamiento con levodopa. La carbidopa también
reduce la cantidad necesaria de levodopa. La levodopa tiene mucho éxito en la reducción de
temblores y otros síntomas de Parkinson durante las etapas tempranas de la enfermedad y
permite a la mayoría de los enfermos llevar vidas relativamente normales y productivas.
Aunque la levodopa ayuda a la mayoría de personas con enfermedad de Parkinson, no todos
los síntomas responden de igual manera al medicamento. La levodopa generalmente ayuda
más con la bradicinesia y la rigidez. Los problemas con el equilibrio y otros síntomas no
motores pueden no aliviarse en absoluto.
Las personas que han utilizado otros medicamentos antes de iniciar el tratamiento con
levodopa tal vez deban reducir o eliminar esos medicamentos con el fin de sentir el beneficio
completo de esta. Luego de comenzar la terapia con levodopa, a menudo las personas ven
mejorías dramáticas de sus síntomas. Sin embargo, es posible que necesiten aumentar la dosis
gradualmente para obtener un beneficio máximo.
Debido a que una dieta rica en proteínas puede interferir con la absorción, algunos médicos
recomiendan que los pacientes que toman el medicamento restrinjan su consumo de
proteínas durante la primera parte del día o que eviten tomar sus medicamentos con comidas
ricas en proteínas.
La levodopa puede tener una variedad de efectos secundarios. Inicialmente pude haber
náuseas, vómitos, baja presión arterial e inquietud. El medicamento también puede causar
somnolencia o inicio súbito del sueño, lo que puede hacer que conducir y otras actividades se
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vuelvan peligrosas. A veces el uso prolongado de levodopa causa alucinaciones y psicosis. Las
náuseas y los vómitos causados por la levodopa se reducen mucho combinándola con
carbidopa, lo cual aumenta la eficacia de una dosis menor.
Las discinesias, o movimientos involuntarios como los tics, retorcimientos y contorsiones
comúnmente se desarrollan en las personas que toman grandes dosis de levodopa por un
periodo prolongado de tiempo. Estos movimientos pueden ser leves o graves y muy rápidos o
muy lentos (efecto de on-off). A menudo se reduce la dosis de levodopa con el fin de disminuir
los movimientos inducidos por el medicamento, sin embargo los síntomas de la enfermedad
reaparecen aún con dosis menores. Los médicos y pacientes deben trabajar en estrecha
colaboración para encontrar un equilibrio tolerable entre los beneficios del medicamento y sus
efectos secundarios. Si las discinesias son graves, puede considerarse el tratamiento
quirúrgico. Debido a que las discinesias tienden a producirse con el uso prolongado de
levodopa, a menudo los médicos comienzan con otros medicamentos que aumentan la
dopamina en los pacientes más jóvenes con Parkinson y cambian a levodopa solamente
cuando esos medicamentos se vuelven ineficaces.
Pueden ocurrir otros problemas preocupantes e inquietantes con el uso prolongado de la
levodopa. Los pacientes pueden comenzar a notar síntomas más pronunciados antes de su
primera dosis matutina de medicamento, y pueden tener espasmos musculares u otros
problemas cuando cada dosis comienza a disiparse. El período de eficacia después de cada
dosis puede comenzar a acortarse, es lo que se conoce como efecto de disipación. Otro
problema potencial se denomina cambios súbitos e impredecibles del movimiento, de normal
a parkinsoniano y otra vez al normal. Estos efectos probablemente indiquen que la respuesta
del paciente al medicamento está cambiando o que la enfermedad está evolucionando.
Un enfoque para aliviar estos efectos secundarios es tomar la levodopa con mayor frecuencia y
en menores cantidades. Las personas con enfermedad de Parkinson no deben dejar de tomar
levodopa sin el conocimiento o el consentimiento de su médico debido a que la suspensión
rápida del medicamento puede tener potencialmente efectos secundarios serios, como
inmovilidad o dificultad para respirar.
Agonistas de la dopamina
Estos medicamentos, que comprenden bromocriptina, apomorfina, pramipexol y ropinirol,
imitan el papel de la dopamina en el cerebro. Pueden administrarse solos o junto con
levodopa. Pueden usarse en las etapas tempranas de la enfermedad, o más tarde con el fin de
alargar la duración de la respuesta a levodopa en pacientes que experimentan efectos de
disipación o efectos de “on-off”. Generalmente son menos eficaces que la levodopa para
controlar la rigidez y la bradicinesia.
Muchos de los efectos secundarios potenciales son similares a aquéllos asociados con el uso de
levodopa, incluidos la somnolencia, inicio súbito del sueño, alucinaciones, confusión,
discinesias, edema, pesadillas y vómitos. En casos raros, pueden causar conducta compulsiva,
como un deseo incontrolable de jugar, hipersexualidad, o hacer compras compulsivamente. La
bromocriptina a veces también causa una acumulación de tejido fibroso en las válvulas
cardíacas o en la cavidad pectoral. Generalmente la fibrosis desaparece al suspender los
medicamentos.
Inhibidores de la MAO-B
Estos medicamentos inhiben la enzima monoaminooxidasa B, o MAO-B, que descompone la
dopamina en el cerebro. Los inhibidores de la MAO-B hacen que la dopamina se acumule en
Farmacología
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Grupo S3 (II)
las células nerviosas supervivientes y reducen los síntomas de enfermedad de Parkinson. La
selegilina, también llamada deprenyl, es un inhibidor de la MAO-B comúnmente usado para
tratar el Parkinson. Algunos estudios recientes han demostrado que puede retrasar la
necesidad de terapia con levodopa hasta por un año o más. Cuando se administra selegilina
con levodopa, ésta parece aumentar y prolongar la respuesta a la levodopa, reduciendo así las
fluctuaciones de la disipación.
Se está estudiando otro inhibidor de la MAO-B, rasagilina, para determinar si sería útil para
retardar la evolución de la enfermedad.
Generalmente la selegilina se tolera bien, aunque los efectos secundarios son las náuseas, la
hipotensión ortostática o el insomnio. No debe tomarse con el antidepresivo fluoxetina o el
sedante mepiridina, ya que combinar seligilina con estos medicamentos puede ser perjudicial.
Un estudio de seligilina al final de la década de 1980 sugirió que sería útil retrasar la pérdida
de células nerviosas en la enfermedad de Parkinson, sin embargo, los estudios de seguimiento
ponen en duda este hallazgo.
Inhibidores de la COMT
COMT es la sigla de catecol-O-metiltransferasa, otra enzima que ayuda a descomponer la
dopamina. En los Estados Unidos se han aprobado dos inhibidores de la COMT para tratar la
enfermedad de Parkinson: entacapona y tolcapona. Estos medicamentos prolongan los efectos
de la levodopa evitando la descomposición de la dopamina. Los inhibidores de la COMT
pueden disminuir la duración de períodos de "off", y generalmente posibilitan la reducción de
la dosis de levodopa de la persona.
El efecto secundario más común es la diarrea. Los medicamentos también pueden causar
náuseas, perturbaciones del sueño, mareos, decoloración de la orina, dolor abdominal, baja
presión arterial o alucinaciones. En pocos casos raros, tolcapona ha causado enfermedad
hepática grave. Por esa razón, los pacientes que reciben la necesitan una monitorización
regular de la función hepática.
Amantadina
Un medicamento antiviral, la amantadina, puede ayudar a reducir los síntomas de la
enfermedad de Parkinson y la discinesia producida por la levodopa. Frecuentemente se usa
solamente en las etapas tempranas de la enfermedad. También puede usarse con un
anticolinérgico o con levodopa. Después de varios meses, la eficacia de amantadina se disipa
en hasta la mitad de los pacientes que la toman.
Los efectos secundarios de amantadina pueden ser insomnio, piel moteada, edema, agitación
o alucinaciones. Los investigadores no están seguros de cómo funciona la amantadina en la
enfermedad de Parkinson, pero es posible que aumente los efectos de la dopamina.
Anticolinérgicos
Estos medicamentos, que comprenden trihexifenidil, benztropina y etopropazina, disminuyen
la actividad del neurotransmisor acetilcolina y ayudan a reducir los temblores y la rigidez
muscular. Sólo la mitad de los pacientes que reciben anticolinérgicos se benefician,
generalmente durante un breve período y solamente con un 30 por ciento de mejoría.
Los efectos secundarios pueden ser boca seca, estreñimiento, retención urinaria,
alucinaciones, pérdida de la memoria, visión borrosa y confusión. Al recomendar un curso de
tratamiento, el médico evaluará cuánto trastornan los síntomas la vida del paciente y ajustará
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la terapia a la afección particular de la persona. Debido a que no hay dos pacientes que
reaccionen a un medicamento dado de la misma manera, puede llevar tiempo y paciencia
lograr la dosificación adecuada. Aún así, los síntomas podrían no aliviarse completamente.
Medicamentos para síntomas no motores
La depresión puede tratarse con antidepresivos estándar como amitriptilina o fluoxetina
(sin embargo, como se dijo anteriormente, la fluoxetina no debe combinarse con los
inhibidores de la MAO-B).
La ansiedad a veces puede tratarse con benzodiazepinas.
La hipotensión ortostática puede mejorarse aumentando la ingesta de sal, reduciendo
los medicamentos antihipertensivos o recetando medicamentos como fludrocortisona.
A menudo los medicamentos recetados para Parkinson causan alucinaciones, delirios y
otros síntomas psicóticos. Por ello la reducción o suspensión de los medicamentos para
Parkinson puede aliviar la psicosis. Si tales medidas no fueran eficaces, a veces los
médicos recetan antisicóticos atípicos, que comprenden clozapina y quetiapina.
Clozapina puede ser útil para controlar las discinesias. Sin embargo también puede
causar un serio trastorno sanguíneo llamado agranulocitosis, por eso las personas que la
toman deben monitorizarse la sangre frecuentemente.
5. CIRUGÍA
Después del descubrimiento de la levodopa, la cirugía fue limitada a pocos casos. Los estudios
en las últimas décadas han llevado a grandes progresos en las técnicas quirúrgicas y la cirugía
vuelve a usarse en las personas con enfermedad avanzada para quienes la terapia
medicamentosa ya no es suficiente.
Palidotomía y talamotomía
Los primeros tipos de cirugía para la enfermedad de Parkinson implicaron la destrucción
selectiva de partes específicas del cerebro que contribuyen a los síntomas de la enfermedad.
Actualmente los investigadores han refinado mucho el uso de estos procedimientos. El más
común de estos procedimientos es la palidotomía. En este procedimiento, un cirujano
destruye selectivamente una porción del cerebro, el globo pálido. La palidotomía puede
mejorar los síntomas de temblor, rigidez y bradicinesia, posiblemente interrumpiendo las
conexiones entre el globo pálido y el cuerpo estriado o el tálamo. Algunos estudios también
han encontrado que la palidotomía puede mejorar la marcha y el equilibrio y reducir la
cantidad de levodopa que necesitan los pacientes, reduciendo así las discinesias inducidas por
medicamentos y la distonía. Un procedimiento relacionado llamado talamotomía implica la
destrucción quirúrgica de parte del tálamo cerebral. La talamotomía se usa principalmente
para reducir el temblor.
Debido a que estos procedimientos causan la destrucción permanente de tejido cerebral, han
sido mayormente reemplazados por la estimulación cerebral profunda en el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson.
Estimulación cerebral profunda
La estimulación cerebral profunda usa un electrodo implantado quirúrgicamente en una parte
del cerebro. Los electrodos están conectados por un cable bajo la piel a un pequeño
dispositivo eléctrico llamado generador de pulsos que se implanta en el tórax bajo la clavícula.
El generador de pulsos y los electrodos estimulan el cerebro de forma indolora de una manera
que ayuda a detener muchos de los síntomas de la enfermedad
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La estimulación cerebral profunda puede usarse en uno o ambos lados del cerebro. Si se usa
en un lado solamente, afectará los síntomas en el lado opuesto del cuerpo.
Se usa principalmente para estimular una de tres regiones cerebrales: el núcleo subtalámico, el
globo pálido o el tálamo. Sin embargo, el núcleo subtalámico, un área pequeña ubicada por
debajo del tálamo, es el objetivo más común. La estimulación del globo pálido o del núcleo
subtalámico puede reducir el temblor, la bradicinesia y la rigidez. La estimulación del tálamo es
principalmente útil para reducir el temblor.
La estimulación cerebral profunda generalmente reduce la necesidad de levodopa y
medicamentos relacionados, lo cual a su vez disminuye las discinesias. También ayuda a aliviar
la fluctuación “on-off” de los síntomas. Las personas que inicialmente respondieron bien al
tratamiento con levodopa tienden a responder bien a la estimulación cerebral profunda.
Una ventaja de la estimulación cerebral profunda comparada con la palidotomía y la
talamotomía es que la corriente eléctrica puede apagarse usando un dispositivo manual. El
generador de pulsos también puede ser programado externamente.
La estimulación cerebral profunda no es una buena solución para todos. Generalmente se usa
sólo en personas con enfermedad de Parkinson avanzada y con respuesta a la levodopa que
han desarrollado discinesias u otros síntomas “off” invalidantes a pesar de la terapia
medicamentosa. No se usa en personas con problemas de memoria, alucinaciones, mala
respuesta a la levodopa, depresión grave o mala salud.
Generalmente no ayuda a las personas con síndromes parkinsonianos "atípicos" como la
atrofia de sistemas múltiples, la parálisis supranuclear progresiva o el parkinsonismo
postraumático
Como con cualquier cirugía cerebral, la estimulación cerebral profunda tiene complicaciones
potenciales, incluidos el accidente cerebrovascular y la hemorragia cerebral. Sin embargo,
estas complicaciones son raras. También existe el riesgo de infección, que puede requerir
antibióticos o hasta el reemplazo de partes del sistema de estimulación. El estimulador a veces
puede causar problemas del habla, problemas del equilibrio o aún discinesias. Sin embargo,
esos problemas generalmente son reversibles si se modifica la estimulación.
TRABAJO REALIZADO POR:
Álvaro Orosa;
Marta Pais;
Ruth Otero;
Marta Paniagua;
Pedro Otero;
Roi Ogando;
Joana Novais
Manuela Oliveira;
André Oliveira;
Thales Osorio;
Lidia Paz.
Cristina Pedrosa;
Emma Paz;
Daniel Nogueira;
Silvia Ojea;
Helena Novo;
Alba Oróns;
Nuno Neves;
Cátia Oliveira;
João Oliveira;
Ángela Nieto.