Download marcadores biológicos de enfermedad inflamatoria intestinal

TEMA 6
MARCADORES BIOLÓGICOS DE
ENFERMEDAD INFLAMATORIA
INTESTINAL
Evelia Malla Pérez.
Ruth Sáez de la Maleta Úbeda.
Programa de
Formación Continuada
a Distancia
2014
MARCADORES BIOLÓGICOS DE ENFERMEDAD
INFLAMATORIA INTESTINAL
Evelia Malla Pérez. Ruth Sáez de la Maleta Úbeda.
Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Burgos.
INDICE
1.
2.
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
2.5.
2.6.
3.
INTRODUCCIÓN
ENFERMEDAD INFLAMATORIA
INTESTINAL (EII)
Concepto y Clasificación
Epidemiología
Etiología y Patogenia
Clínica
Diagnóstico
Tratamiento
MARCADORES BIOLÓGICOS EN
EII
3.1.
3.2.
3.3.
3.4.
3.5.
4.
4.1.
4.2.
4.3.
4.4.
5.
ANCA y ASCA
PCR
VSG
Calprotectina fecal
Lactoferrina fecal
UTILIDAD CLÍNICA DE LOS
MARCADORES
Diagnóstico
Actividad de la enfermedad
Predicción de recidivas
Monitorización del Tratamiento
CONCLUSIONES
OBJETIVOS ESPECÍFICOS:
Una vez superado el tema los alumnos serán capaces de optimizar el manejo clínico de la enfermedad inflamatoria intestinal mediante:
1. Conocimiento de los aspectos clínicos básicos de la enfermedad.
2. Conocimiento de los marcadores biológicos disponibles.
3. Utilidad de los marcadores en el diagnóstico, valoración de la actividad de la enfermedad, predicción de recidivas y monitorización del tratamiento.
4. Colaborar con el clínico en el manejo de la enfermedad.
1. INTRODUCCIÓN
La Enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una patología en la cual no existen signos patognomónicos, por lo tanto, se necesitan datos clínicos, radiológicos, endoscópicos e histológicos sugestivos para diferenciarlos de otras enfermedades que muestran manifestaciones clínicas similares.
La endoscopia (y la biopsia) es el método gold Standard para detectar y cuantificar la inflamación
intestinal. Esta técnica es cara, invasiva y mal tolerada por los pacientes. Es necesario encontrar un
método simple, rápido, sensible, específico, barato y no invasivo para detectar y monitorizar la EII.
Los marcadores biológicos son un método no invasivo de medir la inflamación y pueden ayudar a
establecer la actividad de la enfermedad. Se pueden clasificar en serológicos, fecales y otros (Tabla
1). Pueden tener diferentes usos tales como diagnóstico, estratificación de la enfermedad, estimar
la actividad, evolución y pronóstico y predecir la respuesta al tratamiento.
2. ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
2.1. Concepto y clasificación
El término de “Enfermedad Inflamatoria Intestinal crónica”, incluye una amplia variedad de
presentaciones y manifestaciones clínicas cuya característica principal es la inflamación crónica
del tubo digestivo en diferentes localizaciones. Actualmente, incluye dos trastornos de etiología
desconocida, la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC), que se definen según criterios clínicos, radiológicos, endoscópicos e histológicos. Ambas cursan de forma crónica alternando
periodos de inactividad que se identifican con las fases de remisión, con periodos de actividad
física de diferente intensidad que se denominan brotes o recidivas. Tabla 2
Fluido biológico
Biomarcador
Plasma: reactantes fase aguda
VSG-proteína C reactiva, α1-glicoproteína ácida
(orosomucoide), trombopoyetina, número de
plaquetas, fibrinógeno, lactoferrina, amiloide A
sérico, α1-antitripsina
Plasma: citoquinas
Interleuquinas (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL15), receptores de interleuquinas (IL-1, IL-2), antagonistas de receptores de interleuquinas (IL-1RA),
TNF-α, receptores de TNF-α
Plasma: otros
Elastasa, mieloperoxidasa, estearasa leucocitaria,
tenascina C sérica, β2-microglobulina, elastasa
neutrofílica, proteínas angiogénicas
Heces
Excreción fecal de leucocitos marcados con
Indium.
Productos leucocitarios y proteínas séricas (excreción de α1-antitripsina, excreción de lisozima,
calprotectina, lactoferrina)
Otros
Gammagrafía de leucocitos marcados con
Indium, prueba de permeabilidad intestinal,
lavado intestinal para cuantificar inmunoglobulinas y albúmina.
111
111
Tabla 1. Marcadores biológicos que pueden ser de utilidad en la EII.
1
Colitis ulcerosa
Enfermedad de Crohn
Clínica
Sangrado rectal/diarrea
Moco o pus en heces
Enfermedad de intestino delgado
Afectación gastrointestinal alta
Masa abdominal
Enfermedad perianal
Pérdida de peso
Retraso de talla y puberal
Fiebre, anorexia, fatiga
Frecuente/Intensa
Frecuente
No (ileitis por reflujo)
No
Rara
No
Leve
Leve
Inconstantes
Raro/Moderada
Raro
Sí
Sí
Frecuente en FID
Frecuente
Severa
Pronunciado
Frecuentes
Serología
p-ANCA
ASCA
Frecuente
Raro
Raro (enfermedad cólica)
Frecuente
Patología
Inflamación transmural
Distorsión arquitectura criptas
Criptitis y abscesos crípticos
Deplección de moco
Granulomas
Fisuras
Afectación rectal
Distribución inflamatoria
Megacolon tóxico
No
Sí
Sí, extensos
Frecuente
No
Raro
Sí
Difusa
Sí
Sí
Poco frecuente
Sí, focales
Infrecuente
Sí
Frecuente
Variable
Segmentaria o difusa
Raro
Tabla 2. Diagnóstico diferencial de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn
Enfermedad de Crohn
Se caracteriza por una inflamación crónica de cualquiera de las partes del tubo digestivo, desde
la boca hasta el ano. Generalmente las zonas más afectadas son el final del intestino delgado
(íleon) y el principio del intestino grueso (ciego), aunque también puede verse afectado el intestino
grueso (colitis) y el delgado (enteritis).
Es esta inflamación la que produce los síntomas de la Enfermedad de Crohn, que suelen presentarse en forma de brotes que alternan con fases de remisión (no se producen síntomas aunque la
patología sigue estando presente).
Durante los brotes los síntomas más frecuentes son diarrea (a veces con sangrado), dolor abdominal, pérdida de peso, cansancio y fiebre. La duración de los brotes suele ser de entre 2-4
semanas. En ocasiones, la zona anal se puede ver afectada con la aparición de abcesos (bolsas
de pus que provocan dolor) y fístulas (cuando se expulsa pus por orificios alrededor del ano).
Cuando la enfermedad no está controlada se pueden dar casos de perforación intestinal y abcesos
en el abdomen, en los que es estrictamente necesario la cirugía.
El índice más utilizado para cuantificar la actividad inflamatoria es el Crohn’s Disease Activity
Index (CDAI), que incluye 8 variables, siete de ellas clínicas y un solo parámetro analítico.
Apéndice 1
2
Apéndice 1. Cálculo del índice de actividad de la enfermedad de Crohn (Crohn’s Disease Activity
Index (CDAI)).
Colitis ulcerosa
Enfermedad caracterizada por una inflamación de las paredes del intestino grueso que provoca
unas pequeñas úlceras (heridas abiertas) que son las causantes del dolor asociado a esta patología. La colitis ulcerosa puede afectar a una parte de intestino grueso más o menos extensa (proctitis, proctosigmoiditis, colitis izquierda, colitis extensa), o bien a todo el colon (pancolitis).
Al igual que en la Enfermedad de Crohn, los síntomas aparecen en brotes que se alternan con
fases de inactividad. La gravedad y la tipología de los síntomas dependen de lo afectado que esté
el intestino grueso. Los criterios de gravedad son los definidos en la clasificación de Montreal que
están extrapolados del índice de Truelove-Witts modificado. Apéndice 2
Los más comunes son diarreas (con deposiciones con sangre, moco y pus), dolor abdominal,
sensación continua de hacer una deposición (tenesmo), urgencia a la hora de hacer deposiciones
y, ocasionalmente, naúseas y vómitos.
3
Apéndice 2. Indice de Truelove-Witts modificado
Colitis indeterminada
Es una enfermedad que muestra síntomas tanto de la Enfermedad de Crohn como de la colitis
ulcerosa. Puede considerarse como una patología intermedia entre ambas, por lo que el tratamiento debe ser todavía más personalizado y específico. Según evoluciona, puede convertirse en
una colitis ulcerosa o Enfermedad de Crohn puras.
La clasificación puede hacerse en función de la extensión de la zona afectada, de su severidad,
y en el caso de la EC, de su comportamiento. En los niños, la mayoría de los casos de CU son
extensos, al contrario que los adultos y en la EC el patrón predominante es el inflamatorio. La afectación gastroduodenal es más frecuente en la edad pediátrica.
2.2. Epidemiología
La frecuencia de las enteropatías varía según la zona geográfica. Se presentan con mayor
frecuencia en Europa y en Norteamérica. En Europa la incidencia fluctúa entre 1,5 y 20,3
casos/100000 habitantes para la CU y entre 0,7 y 9,8 para la EC con una prevalencia que fluctúa
entre 21.4 y 243 casos para la CU y entre 8.3 y 214 casos por 100000 habitantes en la EC
Es más frecuente en la raza caucásica y especialmente entre los judíos. La EII puede presentarse a cualquier edad, la mayoría de los casos en la segunda y tercera década de la vida. Un
tercio de los casos aproximadamente lo hacen antes de los 20 años, la mayoría en los años de
la adolescencia. En este grupo de edad predomina la CU o colitis indeterminada, aumentando
con la edad la EC. La EC es más frecuente en varones (1,5:1) y no hay diferencias de sexo en
la CU.
2.3. Etiología y patogenia
La predisposición genética, determinados factores ambientales, la flora intestinal y una respuesta
inmune anómala a ésta son los elementos que, combinados en un determinado paciente, provocan
la EII. Sin embargo, aun no se conoce bien como se produce esta interacción (Figura 1).
4
Figura 1. Etiología de EII (IBD, inflammatory bowel disease)
2.4. Clínica
Los síntomas dependen de la localización anatómica y de la severidad de la inflamación. En la
colitis ulcerosa la afectación a nivel rectal es lo más habitual siendo el síntoma principal la expulsión de sangre por recto acompañada generalmente de aumento del número de deposiciones. Se
puede asociar dolor abdominal más o menos difuso que mejora inicialmente con la defecación. Puede
existir fiebre y pérdida de peso dependiendo de la gravedad, duración y localización del brote.
La enfermedad de Crohn es clínicamente muy heterogénea. Se subclasifica a los pacientes en
función de la edad al diagnóstico, la localización y el comportamiento de la enfermedad. La aparición precoz se relaciona con formas más extensas de la enfermedad, con mayor frecuencia se
afecta el intestino delgado y tramos más altos del tubo digestivo (esófago, estómago y duodeno),
mientras que la afección del colon es más frecuente en mayores de 60 años.
El síntoma fundamental es la diarrea y el dolor abdominal generalmente localizado en el lado
derecho. Se puede acompañar de fiebre. Si existe algún punto con dificultad de paso se asociarían náuseas y vómitos. La afectación perineal es habitual pudiendo existir comunicación entre
asas intestinales o entre intestino y otras vísceras (fístulas).
2.5. Diagnóstico
El diagnóstico se realiza con la sospecha clínica y hallazgos de laboratorio, radiológicos, endoscópicos e histológicos compatibles.
• La analítica se altera en las fases agudas de la enfermedad con elevación de la VSG y de la
proteína C reactiva, aumento de las cifras de leucocitos y de plaquetas. Puede existir también
anemia. Los niveles de proteínas en sangre pueden estar disminuidos.
• La endoscopia en la CU revela afectación continua de la mucosa desde el recto, con mucosa de
aspecto granular, úlceras superficiales y alteración vascular. En la EC el recto se suele encontrar
indemne, la afectación es discontinua, las úlceras son profundas y longitudinales, la mucosa entre
las úlceras es normal o de aspecto empedrado. Con esta técnica existe la posibilidad de obtener
biopsias para estudio.
• Los estudios radiológicos (TAC, ecografía, tránsito intestinal) ponen de manifiesto las posibles
complicaciones de estas entidades (abscesos, fístulas, estenosis…).
La gammagrafía permite valorar la extensión de la inflamación así como distinguir si las zonas
con dificultad de paso se deben a la inflamación o al componente cicatricial o fibrótico.
5
2.6. Tratamiento
El tratamiento tiene como objetivo conseguir controlar la actividad inflamatoria en el brote y evitar
las recidivas. El tratamiento depende también de la gravedad y de la localización de la enfermedad.
• En los brotes se pueden utilizar corticoides, ácido 5-aminosalicílico (5-ASA), antibióticos, inmunosupresores (azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina), metotrexate...
• En la fase de remisión se debe intentar retirar, aunque no siempre se puede, la toma de corticoides dejando el 5-ASA de mantenimiento.
Existen otros tratamientos basados en la alteración del sistema inmunológico como los anticuerpos monoclonales anti-TNF (factor de necrosis tumoral). El infliximab, fue el primero de
estos anticuerpos anti-TNF autorizado y actúa neutralizando la acción inflamatoria del TNF. Sus
indicaciones actuales son enfermedad de Crohn fistulizante que no responde a tratamiento con
antibióticos y/o inmunosupresores y enfermedad de Crohn activa que no responde a tratamiento
con corticoides y/o inmunusupresores.
El tratamiento farmacológico debe ir acompañado de una correcta renutrición del paciente. Los
déficits nutricionales, provocados por las diarreas frecuentes, la malabsorción de nutrientes, etc.
hacen que sea muy importante diseñar un programa dietético personal.
La cirugía tiene su papel sobre todo como tratamiento de las complicaciones (megacolon tóxico,
perforación, abscesos, zonas estenóticas, fístulas, malignización...).
3. MARCADORES BIOLÓGICOS EN LA EII
3.1. Anticuerpos Anti-citoplasma de los Neutrófilos y Anti-Saccaromyces
Cerevisiae
En la EII se han descrito alteraciones inmunológicas, tanto sistémicas como localizadas en el
propio tracto intestinal. Los cambios de la inmunidad humoral incluyen, entre otros, la presencia en
suero de dos tipos de anticuerpos, ANCA y ASCA. Los primeros constituyen un grupo heterogéneo
de anticuerpos, fundamentalmente de isotipo IgG, que reaccionan frente a determinantes antigénicos localizados en los gránulos primarios de los neutrófilos y se detectan con mayor frecuencia
en los pacientes con CU (prevalencia ≈ 50%). Los ASCA, por su parte, pueden ser de tipo IgG o
IgA, identificándose predominantemente en los pacientes con EC (prevalencia 56%).
La detección de ANCA se lleva a cabo fundamentalmente por dos técnicas inmunológicas: inmunofluorescencia indirecta y enzimoinmunoanálisis (ELISA). La primera constituye la técnica más ampliamente empleada y con ella se han descrito dos patrones bien diferenciados de inmunofluorescencia:
un patrón citoplasmático (cANCA), en el que se produce una tinción granular del citoplasma (Figura
2.a), y un patrón perinuclear (pANCA), en el que la tinción es periférica o difusa del núcleo (Figura 2.b).
Los pacientes con CU muestran un patrón característico de tinción perinuclear (pANCA).
Figura 2.a. Patrón citoplasmático.
6
Figura 2.b. Patrón perinuclear R.G. Hughes, M.J. Surmacz, A.R. Karim, A.R. Bradwell. Atlas of
Tissue Autoantibodies. 3ª Ed. 197 – 199.
3.2. Proteína C Reactiva
La PCR fue la primera proteína de fase aguda descrita. En circunstancias normales, esta proteína
se sintetiza en el hígado en pequeñas cantidades (< 1 mg/l). Sin embargo, como consecuencia de un
estímulo de fase aguda, normalmente una inflamación, los hepatocitos incrementan rápidamente su
síntesis, proceso que está mediado por la formación de interleucina (IL) 6, factor de necrosis tumoral
alfa (TNF-α) e IL-1β. Unas elevaciones discretas de la PCR (entre 10 y 40 mg/l) se encuentran habitualmente en procesos inflamatorios leves o en infecciones virales, mientras que los procesos inflamatorios más graves o las infecciones bacterianas se asocian con elevaciones más notorias (50-200
mg/l). Finalmente, las concentraciones más elevadas de esta proteína (> 200-250 mg/l) se han
descrito en pacientes con procesos patógenos muy graves o con grandes quemaduras.
La PCR se eleva precozmente tras el comienzo del proceso inflamatorio, y también disminuye
con celeridad tras su resolución por lo que tiene una vida media corta (19 h). Esta propiedad la
hace atractiva para estimar la evolución de la actividad de la enfermedad con el tiempo. Además,
es una prueba barata, fácil de realizar y que no requiere que el paciente esté en ayunas, pues no
depende de la ingesta alimentaria. Otras ventajas de esta técnica son que sus concentraciones no
varían durante el día y no está determinada, salvo excepciones, por la toma de fármacos (a no ser,
que éstos modifiquen el proceso inflamatorio subyacente). Sin embargo, la síntesis de PCR se
puede ver afectada por diversos procesos que causen una insuficiencia hepatocelular, y sus cifras
tienden a aumentar con la edad.
3.3. Velocidad de Sedimentación Globular
La VSG cuantifica la velocidad con la que los hematíes sedimentan en un tubo capilar. La
presencia de reactantes de fase aguda acelera la VSG velocidad, aunque depende también de
otros factores, como el número y el tamaño de los hematíes. Por tanto, la presencia concomitante
de anemia afectará a sus valores. Por otra parte, se ha descrito una elevación de la VSG con la
edad, el hábito tabáquico o el empleo de algunos fármacos, como los salicilatos. Comparada con
la PCR, presenta una mayor latencia desde que se produce el evento inflamatorio hasta que se
eleva la VSG, consecuencia de su prolongada vida media. De igual modo, el descenso de la VSG
también requiere un período relativamente prolongado (varios días), para recuperar la normalidad
tras la resolución del proceso inflamatorio. A pesar de sus limitaciones, la VSG dispone también de
algunas ventajas, como su sencillez de determinación, su disponibilidad y su reducido coste.
3.4. Calprotectina Fecal
La calprotectina es una proteína fijadora de calcio y cinc, presente en el citoplasma de los neutrófilos, y representa el 60% de las proteínas citosólicas de los granulocitos. La presencia de calpro7
tectina en las heces es directamente proporcional a la migración de los neutrófilos hacia el tracto
intestinal. De hecho, se ha descrito una estrecha correlación entre la concentración de calprotectina fecal y la cuantificación de leucocitos marcados con 111Indio en heces (técnica que ha caído
en desuso por su exposición a la radiación ionizante y la necesidad de recogida de heces durante
un periodo prolongado).
La calprotectina tiene la ventaja de poseer una excelente estabilidad en las heces, a temperatura
ambiente, durante períodos de hasta una semana, y además se necesita una única muestra de
heces para determinarla de modo fiable. La CF se cuantifica mediante ELISA; y, recientemente, por
técnicas de inmunocromatografía (“tests rápidos”).
Se consideran valores normales si son menores de 50 μg/g de heces, y pueden ser más o menos
elevados en función de la patología asociada (Tabla 3).
Una desventaja de la CF es que puede dar falsos positivos por: ingesta de antiinflamatorios no
esteroideos o inhibidores de la bomba de protones, sangrado menstrual o nasal, ingesta de secreciones respiratorias en infecciones de las vías aéreas y en casos de gastroenteritis aguda.
Además, se modifica con la edad. Los neonatos tienen niveles muy elevados de CF debido a la
inmadurez de su mucosa intestinal, que descienden durante las primeras semanas hasta los 4-5
años, cuando los niveles son comparables a los de los adultos. No hay diferencias entre sexos y,
aunque algunos autores han comprobado que la calprotectina se distribuye de forma uniforme
entre las diversas deposiciones realizadas por un mismo paciente, otros han descrito una variabilidad considerable entre las determinaciones realizadas en la misma muestra fecal o en distintas
muestras de un mismo paciente obtenidas en días sucesivos. Estas diferencias podrían deberse a
cambios en la dieta o en la actividad física.
3.5. Lactoferrina Fecal
Como se ha mencionado previamente, en la EII se produce un notable incremento de la eliminación de leucocitos desde el intestino inflamado hasta las heces. La lactoferrina es una glicoproteína
transportadora de hierro presente en los neutrófilos activados por lo que está incrementada en los
pacientes con EII (CU o EC), aunque se encuentra también elevada en otros procesos digestivos,
como las enteritis infecciosas, tanto virales como bacterianas.
Este marcador ha demostrado ser muy estable en las heces y a semejanza de la calprotectina,
se puede determinar también por un método de ELISA, o mediante un test rápido inmunocromatográfico. Incluso hay comercializadas pruebas rápidas de detección cualitativa combinadas para
calprotectina y lactoferrina fecal. No obstante, en el caso de la lactoferrina se dispone de mucha
menos experiencia.
Algunos estudios consideran normales concentraciones de hasta 1,45 μg/g de heces, pero en pacientes
con EII activa este valor se incrementa cientos de veces por encima del punto de corte mencionado
4. UTILIDAD CLÍNICA DE LOS MARCADORES
En la EII, como en cualquier otra enfermedad, los marcadores biológicos podrían tener diferentes utilidades. Pueden emplearse, teóricamente, para diagnosticar la enfermedad , estratificarla en diferentes
subtipos, estimar la actividad, la evolución o el pronóstico, y predecir la respuesta al tratamiento.
Persona sana
< 50 μg/g
Indeterminado
50 – 100 μg/g
Cáncer Colorrectal
100 – 500 μg/g
EII
200 – 20000 μg/g
Figura 2.a. Patrón citoplasmático.
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4.1. Diagnóstico de EII
La clínica digestiva de diarrea, dolor abdominal, etc. puede estar causada por enfermedades
orgánicas (p.ej., EII) o funcionales (p.ej., síndrome del intestino irritable). Sería muy interesante
disponer de algún marcador biológico que permitiera, como primer paso, hacer este diagnóstico
diferencial.
La calprotectina constituye un marcador bastante sensible (90%) de la existencia de un proceso
orgánico en el tracto digestivo, pero su especificidad para identificar una EII como causa de dicha
afectación es menor de lo que sería deseable (83%), pues diversas enfermedades diferentes de la
EC y la CU pueden también incrementar su eliminación fecal.
Por tanto, una concentración fecal elevada de calprotectina supone un argumento de peso para realizar
una colonoscopia y, de este modo, descartar la presencia de una EII u otra enfermedad orgánica.
El valor predictivo negativo de este test para el diagnóstico de una enfermedad inflamatoria o
neoplásica es muy elevado, de modo que una concentración normal de calprotectina en las heces
hace muy poco probable un diagnóstico de organicidad. En este sentido, se ha sugerido que la CF
podría emplearse como prueba de cribado con la intención de evitar colonoscopias innecesarias
en pacientes con una enfermedad funcional. Situación que merece especial consideración sobre
todo en pacientes pediátricos.
La lactoferrina podría desempeñar un papel similar al de la calprotectina. No obstante, un estudio
reciente concluye que la lactoferrina es menos fiable para diferenciar entre ambos procesos.
El diagnóstico diferencial entre colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn también es muy importante para establecer el tratamiento y orientar el pronóstico. Los marcadores serológicos, pueden
ser de utilidad en este sentido. Por el momento, disponemos de la determinación de los ANCA para
el diagnóstico de CU y los ASCA para EC que poseen una alta especificidad (85 y 91% respectivamente) pero una baja sensibilidad (50 y 53% respectivamente). En este sentido, por ejemplo,
diversos estudios han demostrado la presencia de ASCA en pacientes con enfermedad celíaca, lo
que supone una importante limitación, ya que esta enfermedad comparte numerosas manifestaciones clínicas con la EC. No obstante, otros autores han observado que esta superposición diagnóstica de los ASCA se refiere únicamente a la variedad de anticuerpos IgG, mientras que al considerar los de tipo IgA se incrementa sustancialmente la especificidad para el diagnóstico de EC. Por
último, se ha descrito que tras la instauración de una dieta exenta de gluten en los pacientes con
enfermedad celíaca los títulos de ASCA disminuyen de forma progresiva hasta hacerse finalmente
indetectables, lo que facilitaría de modo considerable el proceso diagnóstico.
Además, como ocurría con los pANCA, un inconveniente de los ASCA es que se encuentran
también presentes en un porcentaje significativo (14%) de los pacientes con CU.
La baja sensibilidad de estos anticuerpos limita de forma considerable su utilidad como método
de cribado en población con sospecha de EII, si bien su elevada especificidad apoya con relativa
seguridad el diagnóstico de EC o de CU cuando el resultado es positivo.
Entre los reactantes de fase aguda, la determinación de PCR puede orientar en el diagnóstico.
La EC se asocia con una notable respuesta de esta proteína, mientras que la CU se acompaña de
una elevación menor (o inexistente) en la síntesis de PCR, posiblemente por la diferente afección
intestinal entre ambas enfermedades. Se calcula una sensibilidad y especificidad globales del 80
y el 83%, respectivamente. A pesar de esto, la determinación de la PCR no ha demostrado ser
concluyente en el diagnóstico diferencial entre estas enfermedades.
A diferencia de lo que ocurre con la PCR, los valores de VSG parecen ser bastante parecidos
entre los pacientes con EC y CU, y no parece que esta determinación suponga una ayuda relevante para la identificación de esta enfermedad.
4.2. Actividad de la EII
Los sistemas de clasificación de la actividad clínica de la EII se basan, en gran parte, en criterios
subjetivos. La disponibilidad de variables analíticas que pudieran correlacionarse estrechamente
con la actividad clínica, endoscópica o anatomopatológica sería de gran valor.
9
La mayoría de los estudios han demostrado que la presencia de pANCA o ASCA no guarda relación con la actividad de la CU o de la EC, respectivamente; incluso, se ha evidenciado en algunos
estudios cómo los títulos de pANCA persisten tras la colectomía.
Sin embargo, en la EC, los valores séricos de PCR han mostrado cierta correlación con la actividad de la enfermedad, principalmente al considerar criterios clínicos como el Crohn’s Disease
Activity Index (CDAI), aunque también al evaluar lesiones endoscópicas o histológicas de la
mucosa colónica. Además, debido a su corta vida media, las cifras de PCR parecen correlacionarse aceptablemente bien con los cambios en el grado de actividad de la EC. La utilidad de este
marcador para estimar la actividad de la CU es más limitada.
Existe una notable superposición entre los valores de PCR y las diversas categorías de actividad
(leve, moderada o grave). Por ello, es probable que la determinación de las cifras de PCR sea más
útil para estimar la evolución clínica de un mismo paciente con el tiempo que para comparar el
grado de actividad clínica de diferentes pacientes entre sí.
La VSG también muestra una correlación positiva con la actividad de la EII, sobretodo con el
CDAI. No obstante, la intensidad de dicha correlación depende de la localización de la enfermedad
(mejor para colon que intestino delgado). Por otra parte, conviene tener presente su larga vida
media, por lo que su valor decae lentamente tras la mejoría clínica.
Como se ha mencionado previamente, se ha descrito una estrecha correlación entre la concentración de calprotectina fecal y la excreción leucocitaria cuantificada mediante 111Indio. Por ello, no
es de extrañar que se haya confirmado un paralelismo entre los valores de CF y la actividad de la
EII (tanto en pacientes con CU como con EC) evaluada por parámetros clínicos, endoscópicos e
incluso histológicos. Cabe destacar que las concentraciones de calprotectina se correlacionan más
estrechamente con los hallazgos histológicos que con los macroscópicos (endoscópicos), lo que
sugiere gran sensibilidad para evaluar la actividad de la EII. A diferencia de la PCR, parece reflejar
mejor la actividad de la enfermedad en la CU que en EC.
En el caso de la lactoferrina fecal, a pesar de incrementarse en la EII, se produce una notable
superposición entre las concentraciones fecales de los enfermos con enfermedad activa y quiescente, lo que limita considerablemente su utilidad con este objetivo.
4.3. Predicción de Recidivas
La historia natural de la EII cursa con brotes de actividad de la enfermedad habitualmente impredecibles y períodos de remisión. Si dispusiéramos de un marcador que permitiera estimar con fiabilidad el riesgo de presentar una recidiva, ello haría posible la aplicación de un tratamiento preventivo sólo a aquellos pacientes que realmente lo precisen, podría indicarnos si es posible suspender
la medicación sin temor a que se produzca una recidiva precoz, y por último, en los pacientes con
EII en remisión que estén recibiendo un tratamiento de mantenimiento, cabría plantearse la conveniencia de suspenderlo en caso de que el hipotético marcador predictivo nos indique que el riesgo
de recidiva es muy reducido.
Algún estudio ha establecido paralelismo entre la PCR y el mal pronóstico de la EII. Así, la probabilidad de recidiva de la EC es superior en los pacientes que tienen cifras elevadas de PCR, en
comparación con los pacientes en que este marcador biológico es normal. No obstante, la capacidad predictiva de este parámetro dista mucho de ser perfecta, pues un número considerable de
pacientes no cumplen esta relación. Además, como ocurre en el caso de la VSG, diversos autores
han sido incapaces de establecer su valor predictivo en cuanto a la aparición futura de recidivas.
Varios estudios han observado que en pacientes con enfermedad quiescente o sometidos a resecciones, un aumento en las concentraciones de CF puede predecir la recidiva clínica en los siguientes 12
meses de seguimiento. Ello podría ser más marcado en pacientes con CU que en la EC. Aunque la capacidad de la calprotectina fecal para predecir la recidiva de la EII es un aspecto prometedor, se precisan
más estudios para confirmar su verdadera utilidad, las diferencias entre el poder predictivo en la CU y en
la EC, los aspectos cronológicos de la aparición de recidivas tras la determinación de este marcador y,
por último, el punto de corte más adecuado para definir el riesgo de recidiva. En este último sentido, el
umbral establecido para la CF ha oscilado de unos estudios a otros, desde 50 µg/g hasta 150 µg/g.
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Además de una alta concentración de calprotectina, una lactoferrina positiva en heces también
parece asociarse con un mayor riesgo de recaída en EII.
4.4. Monitorización del Tratamiento
Encontrar una variable predictora de respuesta a un determinado tratamiento tendría como
ventajas, por una parte, poder seleccionar a los pacientes con una mayor probabilidad de beneficiarse de dicho tratamiento y, por otra, evitar efectos secundarios en aquellos que no obtendrán
ventaja alguna de su administración.
Teóricamente, la expresión de un determinado autoanticuerpo podría reflejar un determinado
mecanismo de inflamación, con un perfil particular de producción de citocinas, lo que a su vez
podría justificar la mayor o menor respuesta de alguna terapia inmunomoduladora. Así, en un
reciente estudio se ha evidenciado que la respuesta de los pacientes con EC al infliximab es menor
en los que presentan títulos de pANCA positivos, en comparación con aquellos pANCA negativos.
Obviamente, estos resultados deberán confirmarse en futuros estudios.
Una ventaja de la PCR es que sus valores no se ven influidos por el tratamiento con fármacos
antiinflamatorios ni inmunomoduladores, por lo que las modificaciones de este marcador observadas durante el tratamiento de la EII serían consecuencia únicamente del efecto de dichos
fármacos sobre la inflamación o proceso patógeno subyacente. Así, se ha descrito que el descenso
de la PCR tras la administración de un determinado tratamiento constituye un buen marcador del
efecto beneficioso de éste, a pesar de que no se constate una mejoría clínica evidente. Por tanto,
la persistencia en la elevación de las cifras de PCR sugeriría que el tratamiento administrado no
está controlando el proceso inflamatorio subyacente. De este modo, algunos autores han evidenciado que una PCR superior a 45 mg/l predice, en el brote grave de CU (tratado con esteroides
intravenosos o con ciclosporina), la necesidad de colectomía.
La reciente aparición de las denominadas terapias biológicas, con el infliximab como prototipo,
ha supuesto un importante avance en el tratamiento de la EII. No obstante, estos tratamientos
fracasan, todavía, en un porcentaje relativamente elevado de pacientes. Algunos estudios muestran que una PCR elevada (>5 mg/l) se asocia a una mayor respuesta a cualquiera de los tratamientos biológicos en pacientes con EC, si bien es cierto que una proporción no desdeñable de
pacientes con PCR normal también responde al tratamiento. En cualquier caso, el punto de corte
de la PCR que permitiría distinguir aquellos pacientes con más posibilidades de responder a uno
de estos tratamientos biológicos no está del todo establecido, y puede oscilar entre 5 y 10 mg/l.
Se ha aconsejado que la normalización de las lesiones endoscópicas debería ser el verdadero
objetivo terapéutico en los pacientes con EII. En este sentido, se ha sugerido que la normalización
de los valores de CF en pacientes con EII que reciben tratamiento es un indicador fiable de que se
ha logrado la curación endoscópica.
Un único estudio ha evaluado la utilidad de la lactoferrina fecal en el seguimiento de la respuesta
al tratamiento de la EII, donde Buderus et al. constataron un paralelismo entre la mejoría de la actividad de la enfermedad y el descenso de los valores fecales de lactoferrina. No obstante, es necesario interpretar estos resultados con cautela y confirmarlos en futuros estudios.
5. CONCLUSIONES
Ante una sospecha de EII, la determinación de calprotectina fecal puede servir para realizar el
diagnóstico diferencial entre enfermedad orgánica o funcional, como primer paso (Algoritmo 1).
En este punto también podría utilizarse la Lactoferrina pero no se considera tan fiable.
Una vez establecida como enfermedad orgánica, los ANCA y ASCA ayudan en la diferenciación
entre CU y EC, respectivamente.
Para estudiar la actividad de la enfermedad, la VSG puede ayudar cuando la enfermedad se localiza a nivel del colon, pero los marcadores biológicos más utilizados son la PCR, la cual se correlaciona de manera aceptable principalmente con la actividad de la EC; además de la calprotectina,
que en este caso, puede reflejar mejor la actividad en la CU.
11
Algoritmo 1. Marcadores biológicos ante sospecha clínica de EII. Tomado de 2ª Ed. Algoritmos
Roche Diagnostics. 2011, p.66.
Para la predicción de recidivas la calprotectina es el marcador más prometedor.
Por último, para monitorización del tratamiento, PCR y CF vuelven a ser marcadores de elección.
Los marcadores biológicos revisados, tanto los séricos (ANCA, ASCA, PCR y VSG) como los
fecales (calprotectina y lactoferrina), estos últimos más específicos por la propia fisiopatología de
la enfermedad, no pueden ser considerados como marcadores ideales, aunque es posible que su
utilidad en determinadas situaciones clínicas se confirme con mayor seguridad en un futuro. Por
tanto, dichos marcadores deben considerarse como un complemento, y no una sustitución, de
otros métodos diagnósticos (como la radiología, la endoscopia o la histología), y en ningún caso
reemplazan al buen criterio clínico.
12
ÍNDICE ABREVIATURAS
ANCA – Anticuerpos anti-citoplasma de los neutrófilos
c-ANCA – Patrón citoplasmático
p-ANCA – Patrón perinuclear
ASCA – Anticuerpos anti-Saccharomyces cerevisiae
CDAI – Crohn’s Disease Activity Index (Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn)
CF – Calprotectina Fecal
CU – Colitis Ulcerosa
EC – Enfermedad de Crohn
EII – Enfermedad Inflamatoria Intestinal
ELISA – Enzimoinmunoanálisis
IBD – Inflammatory Bowel Disease (Enfermedad Inflamatoria Intestinal)
IL – Interleucina
LF – Lactoferrina Fecal
PCR – Proteína C Reactiva
TAC – Tomografía Axial Computarizada
TNF – Factor de Necrosis Tumoral
VSG – Velocidad de Sedimentación Globular
5-ASA – Ácido 5-amino salicílico
13
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15
EVALUACIÓN
CASO CLíNICO 1
Paciente varón de 12 años, que refiere desde hace tres días dolor abdominal, diarrea, fiebre,
anorexia, fatiga y una pérdida de peso severa. En la exploración se observa palidez de piel y
mucosas, y cierto retraso en la talla para su edad. En la analítica realizada destaca,
Hemograma: Hb 11.5 g/dl (VR: 13-16 g/dl), VCM 73 fL (VR: 78-98 fL), HCM 24.5 pg (VR: 2535 pg), VSG 32 mm/1h (VR: 0-20 mm/1h), Leucocitos 13 mil/mm3 (VR: 4.5-11 mil/mm3) y
Plaquetas 500 mil/mm3 (VR: 140-450 mil/mm3). Bioquímica: PCR 73 mg/l (VR: 0-5 mg/l),
Hierro 62 mg/dl (VR: 59-158 µg/dl), Ferritina 20 ng/ml (VR: 30-400 ng/ml), Transferrina 375
mg/dl (VR: 200-360 mg/dl). Autoinmunidad: Anticuerpos anti-gliadina y anti-endomisio negativos. Marcadores fecales: Calprotectina 1045 µg/g (VR: <50 µg/g)
Los hallazgos analíticos, principalmente la elevación de calprotectina, junto a la clínica del
paciente, llevaron a considerar la posibilidad de enfermedad inflamatoria intestinal, por lo que
se realizó una esofagogastroduodenoscopia donde se observaron úlceras profundas que
afectaban a la región gastroduodenal de manera discontinua. Con ello se confirmó la
presencia de una enfermedad de Crohn, recibiendo tratamiento específico que mejoró la
sintomatología del paciente, incluso su velocidad de crecimiento.
1a)
b)
c)
d)
¿Cuál de estas manifestaciones clínicas no es típica de EC?
Afectación gastrointestinal alta.
Enfermedad perianal
Moco o pus en heces.
Pérdida de peso severa.
2 - Si a dicho paciente se le hubiesen determinado los anticuerpos ANCA y ASCA, ¿qué resultados apoyarían el diagnóstico de enfermedad de Crohn?
a) ASCA (-), p-ANCA (+)
b) ASCA (+), ANCA (–)
c) ASCA (-), c-ANCA(+)
d) Estos marcadores no son útiles en el diagnóstico de EII
3 - En un paciente como el del caso con anemia, PCR elevada y Calprotectina elevada, se realizaría una colonoscopia con el fin de hacer un diagnóstico diferencial de EII con:
a) Cáncer de colon.
b) Colon irritable.
c) Proceso infeccioso.
d) Ninguna de las anteriores.
4a)
b)
c)
d)
Para predicción de recidivas en este paciente conviene solicitar los siguientes marcadores:
VSG y PCR
ASCA y ANCA
Calprotectina y PCR
Todos los anteriores
5a)
b)
c)
d)
Tras un período de tratamiento, sólo una de estas situaciones indicaría fracaso:
Calprotectina <50 µg/g
Normalización de las lesiones endoscópicas
VSG 28 mm/1h
PCR 65 mg/l
16
CASO CLíNICO 2
Mujer de 20 años que ingresa por un cuadro de una semana de evolución de diarrea sanguinolenta con abundante mucosidad, llegando hasta el número de 12 deposiciones diarias.
Exploración física: afebril. Pálida, ojerosa y postrada. Bien nutrida e hidratada. Sin exantemas
ni petequias. Abdomen blando, depresible, difusamente doloroso, sin masas ni otras organomegalias. Antecedentes familiares: sin interés. Antecedentes personales: anteriormente, en
2011 y 2012, dos veces ingresada por esta misma clínica. En su último ingreso se le realizó
una primera colonoscopia que mostraba lesiones ulcerativas continuas de la mucosa rectal y
colon ascendente, siendo diagnosticada de Colitis Ulcerosa, recomendándose tratamiento
con corticoides orales y enemas de 5-ASA durante un mes.
Datos complementarios. Bioquímica: PCR 69 mg/l (VR: 0-5 mg/l), Transferrina 258 mg/dl (VR:
200-360 mg/dl). Autoinmunidad: ANA (+) 1/80. ANCA (+). ASCA IgA 12.33 U/ml (dudoso).
Hemograma: Hb 10.7 g/dl (VR: 12-16 g/dl), Hto 33% (VR: 36-46 %), Leucocitos 9.3 mil/mm3
(VR: 4.5-11 mil/mm3), Plaquetas 528 mil/mm3 (VR: 140-450 mil/mm3), VSG 18 mm/1h (VR:
0-20 mm/1h). Coprocultivo con estudio de virus y bacterias: negativo.
6a)
b)
c)
d)
Señala cuál de estas afirmaciones sobre Calprotectina es falsa:
Los neonatos tienen niveles más elevados.
Los hombres tienen valores más altos que las mujeres.
Aumenta con la ingesta de Ibuprofeno.
Puede aumentar en caso de sangrado nasal.
7 - Una vez diagnosticada la enfermedad, para establecer la actividad de ésta, actualmente el
marcador biológico más adecuado es:
a) Calprotectina
b) VSG
c) p-ANCA
d) Leucocitos marcados con 111Indio
8a)
b)
c)
d)
Señala cuál de las siguientes afirmaciones sobre EII es falsa :
Es más frecuente en Europa y Norteamérica.
Predomina en raza caucásica.
La EC es más frecuente entre las mujeres.
La mayor parte de los casos se diagnostica entre la 2ª y 3ª década de la vida.
9a)
b)
c)
d)
Con un resultado de ASCA IgG positivo:
No es posible hacer un diagnóstico diferencial definitivo entre EC y CU.
Realizar ASCA IgA para descartar Enfermedad Celíaca.
Esta determinación no sirve como método de cribado en población con sospecha de EII.
Todas son correctas.
10 a)
b)
c)
d)
En esta paciente, ¿qué utilidad puede tener pedir la determinación de calprotectina fecal?
Si el resultado es <50 µg/g, evitar hacer colonoscopia.
Si el resultado es 850 µg/g, evitar hacer colonoscopia.
Si el resultado es 60 µg/g, evitar colonoscopia.
En cualquier caso, la determinación de calprotectina no evita la realización de una colonoscopia.
17
ASOCIACIÓN ESPAÑOLA DE
FARMACÉUTICOS ANALISTAS
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28010 Madrid
Tel.: 91 593 84 90 - Fax: 91 593 01 34
Correo electrónico:
Secretaría: [email protected]
Tutoría y envío de resultados: [email protected]
Web: www.aefa.es
COMISIÓN DE FORMACIÓN CONTINUADA
Coordinación y tutoría:
Miriam Martínez Villanueva
ISBN: 978-84-616-7945-4
Depósito Legal: M-36615-2013
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