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Virus hepatotropos - Ponencia
Profilaxis y tratamiento de la hepatitis C
en el trasplante hepático
Martín Prieto Castillo, Marina Berenguer Haym
Servicio de Medicina Digestiva
Hospital Universitario La Fe, Valencia
INTRODUCCIÓN
La cirrosis secundaria a infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) se ha convertido en los últimos años en una de las causas más frecuentes de trasplante hepático (TH), representando 40-50% de las indicaciones de TH en Europa y EE. UU. (1). La historia natural de la hepatitis C recurrente es más rápida
que antes del TH, de forma que el 20-30% de los pacientes desarrollarán cirrosis en el injerto en los primeros 5 años post-TH (2-4), progresando la mayor parte de ellos hacia la insuficiencia hepática de una forma acelerada (5). Además, 2-5% de los sujetos
desarrollarán una hepatitis colestásica grave sin cirrosis en los primeros meses post-TH que puede llevar a
la pérdida del injerto (6). Por lo tanto, al menos el 10%
de los pacientes trasplantados por cirrosis VHC van a
requerir eventualmente un retrasplante en el futuro (7).
Todo lo anterior ha motivado que la profilaxis y el tratamiento de la hepatitis C sea hoy uno de los temas
candentes a los que se enfrentan las Unidades de Trasplante Hepático.
El objetivo principal del tratamiento frente al VHC
en el trasplante hepático es evitar la pérdida del injerto por la recurrencia de la hepatitis C (8). El mejor sería aquel que evitara la recidiva de la infección por el
VHC pero, por desgracia y a diferencia de lo que ocurre con la hepatitis B, donde disponemos de una inmunoglobulina frente al virus, no es posible actualmente prevenir la infección del injerto por el VHC.
En la actualidad, se dispone de tres alternativas potenciales: 1) terapia antiviral preventiva: mientras el
paciente se encuentra en lista de espera; 2) terapia precoz tras el trasplante: antes de que se haya producido
el daño histológico, y 3) tratamiento de la enfermedad
establecida tras el trasplante. En los pacientes cirróticos en lista de espera, el objetivo principal del tratamiento antiviral es la estabilización y/o mejoría de la
función hepática, con lo que la necesidad de trasplante puede ser retrasada o incluso obviarse. Como objetivo secundario, la erradicación del virus o, al menos,
su supresión, supondría un logro importante ya que,
teóricamente, los niveles bajos de viremia en el momento del TH se asocian con un menor riesgo de hepatitis C recurrente agresiva. El objetivo de la terapia
preventiva precoz tras el trasplante es evitar la reinfección del injerto y reducir así la tasa de recurrencia
de la enfermedad o, si esto no es posible, retrasar la
aparición o reducir la gravedad de la hepatitis C recurrente. Por último, el tratamiento de los pacientes con
enfermedad recurrente ya establecida busca la erradicación de la infección, ya que el aclaramiento viral sostenido se asocia con una mejoría histológica y, si lo anterior no es posible, al menos retrasar la evolución hacia la cirrosis y a la pérdida eventual del injerto.
Todos estos objetivos ideales son, en realidad, muy
difíciles de conseguir en los receptores de TH pues presentan varios factores asociados con una baja probabilidad de respuesta al tratamiento antiviral tanto al final del mismo como después de suspenderlo (respuesta
virológica sostenida –RVS-) (Figura 1)(Diapositiva 6):
1) niveles de viremia post-TH muy altos, facilitados
por el tratamiento inmunosupresor, 2) prevalencia alta de genotipo 1 (sobre todo 1b), 3) la necesidad de in-
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Figura 1
munosupresión de por vida, 4) antecedentes de ausencia de respuesta a fármacos antivirales antes del TH,
y 5) presencia de un número importante de enfermedades asociadas o comorbilidades que dificultan el
mantenimiento de dosis adecuadas durante periodos
prolongados de tiempo. Los fármacos disponibles en
la actualidad son el interferón estándar, el interferón
pegilado y la ribavirina.
pensada e incluso puede precipitar un empeoramiento
de la función hepática. Además, los pacientes con una
cirrosis avanzada tienen un riesgo aumentado de efectos secundarios relacionados con el tratamiento con interferón, en especial mielodepresión e infecciones graves que pueden poner en peligro su vida.
Dos estudios recientes han evaluado la eficacia y
la seguridad del tratamiento antiviral en los pacientes
con cirrosis descompensada (11,12). En ambos estudios se utilizaron inicialmente dosis bajas de interferón y de ribavirina, que fueron aumentándose lentamente hasta las máximas toleradas por los pacientes.
En el estudio de Crippin y colaboradores (11) (Figura 2)(Diapositiva 8), los pacientes con cirrosis VHC
descompensada de 5 programas de TH importantes de
los EE. UU, que se encontraban en los primeros puestos de la lista de espera de sus centros, fueron aleatorizados y se les asignó uno de los tres posibles brazos
TERAPIA ANTIVIRAL
PREVENTIVA ANTES DEL
TRASPLANTE
A diferencia de lo que sucede con la hepatitis B, en
la que los análogos de los nucleósidos han demostrado ser muy efectivos en el control de esta enfermedad,
en la hepatitis C no hay actualmente ninguna estrategia terapéutica que mejore la función hepática y retrase o reduzca la necesidad de trasplante.
Estudios recientes han demostrado una relación entre los niveles de viremia antes del trasplante y la evolución post-TH tanto clínica como histológica (9,10).
Estudios sobre la cinética de la infección por el VHC
sugieren que el efecto del interferón es, al menos en el
genotipo 1b, dosis-dependiente, con un efecto antiviral directo y rápido descenso de la carga viral del VHC
desde el primer día de tratamiento. Estos datos sugieren que la terapia con interferón previa al trasplante
podría, al menos teóricamente, servir para suprimir la
replicación viral y, con ello, mejorar la evolución tras
el trasplante. Desafortunadamente, el interferón es mal
tolerado por los pacientes con cirrosis VHC descom-
Figura 2
terapéuticos del estudio: interferón alfa-2b 1 millón
U/día, interferón alfa-2b 3 millones U 3 días/semana
o interferón alfa-2b, 1 millón U/día, asociado a ribavirina (400 mg dos veces al día). Menos de la mitad
de los posibles candidatos a entrar en el estudio reunían los criterios de inclusión, siendo la leucopenia y la
trombocitopenia las causas de exclusión más frecuentes. Finalmente, sólo 15 pacientes pudieron ser incluidos en el estudio y recibieron terapia antiviral pre-TH:
nueve pacientes fueron tratados con monoterapia y seis
recibieron terapia combinada con ribavirina. Durante
el tratamiento se observó negativización de la carga
viral en el 33% de los pacientes y reducción en el 55%.
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Desafortunadamente, la recurrencia de la infección no
pudo evitarse en el único paciente que se trasplantó
con viremia indetectable en el momento del TH. Un
dato muy destacable del estudio fue el importante número de efectos adversos (n=23), siendo 20 de ellos
considerados graves. El más frecuente fue la trombocitopenia, mientras que las infecciones constituyeron
los más graves. Estos efectos secundarios, y más en
concreto los graves, obligaron a una interrupción precoz del ensayo. De los datos de este estudio, se extraen
las siguientes conclusiones: 1) una proporción importante de los pacientes en espera de trasplante no se beneficiarán de estas estrategias terapéuticas, debido a la
presencia de contraindicaciones, sobre todo trombocitopenia y leucopenia; 2) las complicaciones potenciales del tratamiento deben ser tenidas muy en cuenta en
estos pacientes, sobre todo en aquellos con estadio
Child-Pugh B o C, lo que obliga a un seguimiento muy
cuidadoso de los mismos para prevenirlas o detectarlas a tiempo.
El segundo ensayo que evalúa la terapia antiviral
pre-TH en pacientes con cirrosis VHC descompensada ha sido realizado por Everson y colaboradores de
la Universidad de Colorado (12) (Figura 3)(Diapositiva 9). En este estudio, los pacientes con cirrosis avanzada (con una media de Child-Pugh de 7) iniciaron tratamiento con dosis bajas de interferón (1,5 mU tres veces por semana) y ribavirina (600 mg/día); las dosis
de ambos fármacos se fueron incrementando lentamente cada dos semanas mientras el paciente lo tolerase, administrándose factor estimulante de colonias
de granulocitos y eritropoyetina siempre que fue necesario. Los resultados preliminares sobre 91 pacien-
Figura 3
tes tratados, la mayoría con genotipo 1, indican que
durante el tratamiento se obtuvo respuesta virológica
en el 38% de los pacientes, siendo ésta sostenida en el
22% de los casos, un porcentaje muy similar al que se
consigue en la cirrosis compensada. La respuesta sostenida fue más frecuente en los sujetos que fueron tratados más de 6 meses. Existió recidiva de la infección
VHC tras el trasplante en todos los pacientes con viremia VHC detectable en el momento del TH (Figura
4)(Diapositiva 10). Por el contrario, se logró evitar la
recidiva de la infección en 8 pacientes que, tras tratamiento, eran ARN-VHC negativos en el momento del
trasplante. El estudio no aporta datos sobre la mejoría
de la función hepática o cambios en el estadio ChildPugh antes del trasplante. Aunque tampoco se señalan
Figura 4
datos sobre las tasas de efectos adversos detectados, sí
se especifica que el 28% de los pacientes tuvieron que
interrumpir el tratamiento por efectos adversos considerados graves.
Los resultados del estudio de Everson y cols. son
más optimistas que los observados por Crippin y cols.
La principal diferencia entre ambos estudios reside en
el grado de afectación de la enfermedad hepática en el
momento de iniciar el tratamiento y el régimen terapéutico empleado. Mientras en el estudio de Crippin
los pacientes se incluyeron con una media de ChildPugh de 12, en el estudio de Everson lo hicieron con
una hepatopatía mucho menos grave. Además, las dosis de inicio empleadas en el segundo estudio fueron
más bajas.
Los hallazgos de los dos estudios previos sugieren varios comentarios: 1) El tratamiento combinado
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pretrasplante es factible en un subgrupo seleccionado de pacientes, probablemente aquellos con estadio
Child-Pugh A o B. En particular, un grupo de pacientes que podrían beneficiarse de este tratamiento
serían aquellos con carcinoma hepatocelular injertado, ya que suelen tener una función hepática bastante conservada; 2) el uso de factores estimulantes de
colonias de granulocitos y/o eritropoyetina es necesario para poder continuar y completar los objetivos
del tratamiento en estos pacientes; 3) la prevención
de la recurrencia es posible si el ARN del VHC es negativo en el momento del trasplante. Y, aunque no
hay muchos datos disponibles, la reducción de la carga viral VHC antes del trasplante, podría traducirse
en una menor gravedad de la hepatitis C recurrente
tras el trasplante.
No hay información disponible acerca de la eficacia y/o seguridad del uso de interferón pegilado, con
o sin ribavirina, en pacientes con cirrosis VHC descompensada. Dado que el tratamiento con esta modificación del fármaco se asocia con una mayor tasa de
neutropenia y trombopenia, es posible que su utilización conllevase un mayor número y gravedad de complicaciones infecciosas que el tratamiento con interferón estándar.
TERAPIA ANTIVIRAL POSTTRASPLANTE
Terapia antiviral profiláctica posttrasplante
Interferón en monoterapia
Se considera como tratamiento profiláctico al que
se establece durante las 3 primeras semanas post-TH.
En un intento de evitar la recidiva en forma temprana,
Singh y colaboradores (13) utilizaron interferón aislado como tratamiento profiláctico, observando un retraso en el tiempo de aparición de la hepatitis C recurrente en el grupo que recibió tratamiento en comparación con el grupo que no recibió tratamiento alguno
(408 vs. 193 días), sin detectar diferencias ni en la incidencia ni en la gravedad de la hepatitis. Por el contrario, Sheiner y colaboradores (14) observaron un menor tasa de hepatitis C recurrente el primer año en pacientes tratados con interferón en comparación con los
no tratados (27% vs. 54%), pero sin un efecto signifi-
cativo sobre los niveles de viremia VHC entre ambos
grupos, lo que sugiere que el interferón puede tener
otro efecto beneficioso diferente del puramente antiviral. En ninguno de los dos estudios existieron diferencias en la supervivencia entre los pacientes tratados y los no tratados.
Interferón asociado a ribavirina
En un estudio preliminar no aleatorizado, Mazzaferro y colaboradores (15) evaluaron la eficacia de la
combinación de interferón y ribavirina como tratamiento profiláctico en 36 pacientes. El tratamiento se
inició a partir de la 3ª semana post-TH y se continuó
durante 12 meses, siendo la mediana de seguimiento
de 52 meses. En este estudio, el 33% de los pacientes
mostraron una RVS a los 6 meses de finalizar el tratamiento, con una supervivencia a los 5 años del 87,5%.
Sin embargo, la eficacia del tratamiento fue diferente
según el genotipo; la tasa de respuesta virológica fue
del 100% en los 6 pacientes con genotipos diferentes
del 1, pero sólo del 20% en los infectados por el genotipo 1, que desafortunadamente representan la mayoría de los pacientes trasplantados, al menos en nuestro medio.
En resumen parece, pues, que la combinación de
interferón con ribavirina es mejor que la monoterapia
y que es posible disminuir o retrasar el desarrollo de
hepatitis utilizando el interferón solo o en combinación. Existen, no obstante, varios inconvenientes que
es necesario tomar en cuenta antes de decidir este tipo
de tratamiento: 1) el tratamiento profiláctico se inicia
cuando existe un elevado riesgo de rechazo del injerto, potencialmente exacerbado por el tratamiento con
interferón. Además, en el periodo postrasplante inicial
es cuando el tratamiento inmunosupresor se utiliza a
dosis más altas. Existe, por tanto, un riesgo elevado de
desarrollar infecciones o sepsis debido tanto a la neutropenia causada por el tratamiento como por la inmunosupresión de base; 2) muchos de los pacientes no
se encuentran en la condiciones óptimas de iniciar este tipo de tratamiento en la segunda o tercera semana
posterior al trasplante, debido a la anemia y la leucopenia o a las condiciones físicas previas al trasplante,
lo que puede influir sobre la escasa tolerancia y la necesidad de tratamiento coadyuvante. Por último, no
queda claro el momento en que se debe finalizar el tratamiento profiláctico.
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Virus hepatotropos - Ponencia
Tratamiento de la hepatitis C recurrente
establecida
Pese a que la reinfección del injerto ocurre en más
del 95% de los casos, sólo un bajo porcentaje desarrolla
disfunción hepática a corto plazo. En seguimientos más
prolongados se ha demostrado que el riesgo de
desarrollar una cirrosis del injerto es mayor (2-4). Por
lo tanto, una vez establecida la recurrencia histológica se plantean las siguientes cuestiones: 1) la necesidad de tratar a todos los pacientes, 2) el momento
ideal de iniciar el tratamiento: fase aguda o crónica de
la hepatitis y 3) el tipo de tratamiento.
Existen algunos factores que pueden ayudar en la
decisión de tratar a un paciente. Unos de estos factores es la biopsia inicial o precoz tras el trasplante. En
efecto, una gran proporción de pacientes que evolucionan de forma agresiva ya muestran cambios importantes en las biopsias obtenidas en fases tempranas
(3,16). Parece, por tanto, que el tratamiento es necesario cuando se demuestra una hepatitis C recurrente
grave precoz con la finalidad de, al menos, retrasar la
progresión de la hepatitis.
Interferón aislado
La experiencia acumulada con el interferón estándar en monoterapia en la hepatitis C recurrente ha demostrado que tiene una eficacia transitoria y moderada (Figura 5)(Diapositiva 16). Las tasas de respuesta
virológica al final del tratamiento son muy variables,
oscilando entre el 0% y el 50%, dependiendo de la serie analizada. Además, la mayor parte de los pacientes
respondedores presentan repositivización del ARN-
Figura 5
VHC sérico a los pocos meses de finalizar el tratamiento
(17-22). Se han descrito algunos casos aislados de RVS
en sujetos infectados con genotipos distintos del 1 (21).
Ribavirina aislada
La ribavirina no tiene efecto antiviral y, por lo tanto, su administración en pacientes con hepatitis C recurrente no reduce los niveles de ARN-VHC séricos
ni hepáticos (Figura 6)(Diapositiva 17). A pesar de lo
anterior, la utilización de ribavirina consigue la normalización de las transaminasas en el 30-90% de los
casos (20,23-25). Esta respuesta bioquímica se acompaña de una reducción de la inflamación lobular pero
no de la portal o periportal y, además, la administración de ribavirina no impide la progresión de la fibrosis. La ribavirina parece ejercer un efecto inmunomo-
Figura 6
dulador. El mecanismo de acción propuesto es un aumento de la inmunidad relacionada con los linfocitos
T VHC-específica, cambiando de un fenotipo T-facilitador predominantemente subtipo 2 a un subtipo 1.
Interferón asociado a ribavirina
La estrategia más reciente y con resultados algo más
esperanzadores es la combinación de interferón y ribavirina. Bizollon y colaboradores (26) realizaron un estudio
inicial en el que incluyeron 21 pacientes con hepatitis crónica C recurrente (20 con genotipo 1b), tratándolos con
interferón combinado con ribavirina durante 6 meses y
luego con ribavirina aislada durante 6 meses adicionales.
La tasa de RVS fue del 24% (Figura 7)(Diapositiva 20).
En los pacientes en los que no se obtuvo negativización
191
Figura 7
del virus, no obstante, la carga viral se redujo significativamente. No se observaron casos de rechazo del injerto
y la tolerancia fue satisfactoria. Aunque apareció hemólisis en todos los casos, en sólo 3 obligó a suspender el
tratamiento con ribavirina. Los mismos autores han descrito que el 90% de los pacientes que lograron negativizar el ARN sérico, permanecen con respuesta sostenida
tras 12 meses de seguimiento (27), lo que sugiere que no
es necesario un tratamiento de mantenimiento.
A partir de este estudio inicial se han realizado varios estudios en los que se ha utilizado la combinación
del interferón con la ribavirina durante 6-12 meses. La
mayor parte han sido estudios no controlados en los
que se han incluido, sobre todo, pacientes con recidiva grave de la hepatitis C. La tasa de respuesta virológica al final del tratamiento ha oscilado entre el 13%
y el 50%. Por otro lado, la tasa de RVS ha oscilado entre el 5% y el 30% (22, 28-35). La mayoría de los estudios han demostrado que la mejoría histológica suele acompañar a la respuesta virológica. Por el contrario, en los sujetos no respondedores suele observarse
empeoramiento de la histología.
Entre el 20 y el 50% de los receptores de TH no
pueden completar el tratamiento debido a la aparición
de efectos secundarios graves en relación con el tratamiento. Los efectos secundarios más frecuentes del interferón son un síndrome gripal, la pérdida de peso y
la mielosupresión dosis-dependiente. La neutropenia
es más frecuente que la trombocitopenia y puede aparecer a las dos semanas de iniciar el tratamiento. En
los sujetos no trasplantados, ambos efectos secundarios mejoran al reducir la dosis, permitiendo comple-
tar el tratamiento. Sin embargo, el 10-20% de los receptores de TH en tratamiento con interferón deben
suspender el tratamiento por leucopenia o trombocitopenia (8). Diversos factores explican la mayor susceptibilidad de los receptores de TH a la mielosupresión inducida por interferón: el hiperesplenismo coexistente, las infecciones víricas (citomegalovirus, virus herpes tipo 6) y el uso concurrente de determinados fármacos (ganciclovir, cotrimoxazol, micofenolato mofetil). El tratamiento con interferón puede inducir depresión, que puede obligar a suspender el tratamiento hasta en el 10% de los pacientes. En animales
de experimentación, el interferón-alfa estimula la expresión de antígenos HLA de clase I, pudiendo precipitar el desarrollo de rechazo agudo y crónico. Con excepción de un estudio inicial (19), en el que se observó una incidencia aumentada de rechazo crónico (36%),
ningún estudio posterior ha demostrado un riesgo aumentado de rechazo agudo o crónico en los receptores
de TH tratados con interferón-alfa, aislado o asociado
a ribavirina, tanto en la profilaxis como en el tratamiento de la hepatitis C recurrente establecida (13, 17,
18, 20, 36). El efecto secundario más frecuente de la
ribavirina es una hemólisis dosis-dependiente. En estudios realizados en sujetos inmunocompetentes (37),
la aparición de hemólisis condicionó la reducción de
dosis en el 7% de los casos y suspensión del mismo en
<1%. Desafortunadamente, la hemólisis es más grave
en los receptores de trasplante hepático, precisando reducción de la dosis en el 40-70% de los casos y retirada del fármaco en el 10-35% de los pacientes (8, 31).
Esto refleja una rápida acumulación de la ribavirina
después del TH relacionada con una reducción de su
aclaramiento renal, inducido por los fármacos inhibidores de la calcineurina o por glomerulonefritis relacionada con el VHC. La tolerabilidad a la ribavirina
es particularmente mala si se inicia en el periodo posttrasplante inicial. Aunque la hemólisis relacionada con
ribavirina y la mielosupresión inducida por interferón
suelen mejorar tras reducir la dosis de estos fármacos,
la disminución de la dosis se asocia con una reducción
de las tasas de RVS. Las estrategias diseñadas para mejorar la adherencia al tratamiento incluyen la utilización de eritropoyetina o de factores estimuladores de
las colonias de granulocitos. Ambos fármacos son muy
caros y su coste-eficacia debe ser valorada en estudios
aleatorizados antes de recomendar su uso rutinario.
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Virus hepatotropos - Ponencia
Interferón-alfa pegilado
La pegilación del interferón-alfa se consigue añadiendo múltiples moléculas de polietilén glicol al fármaco nativo, lo que da lugar a una molécula mucho
más grande con un volumen de distribución más reducido y una semivida prolongada. De esta forma, se
reducen las grandes fluctuaciones de los niveles séricos de interferón, con lo que se consigue una reducción de los efectos secundarios y una mayor eficacia
antiviral (38,39). En un estudio inicial preliminar de
interferón-alfa pegilado, 28 receptores de TH con hepatitis C recurrente fueron aleatorizados a interferón
alfa-2a con 180 µg/semana durante 48 semanas, o a no
tratamiento (40). La tasa de respuesta virológica al final del tratamiento fue del 36%, no aportándose datos
sobre la tasa de RVS. La tolerabilidad fue aceptable
con una tasa de retirada del 7%.
gura 8)(Diapositiva 22). Mediante análisis mutivariante, dos factores, la bilirrubina sérica y la creatinina sérica en el momento del re-trasplante se asociaron
significativamente con la supervivencia después del
retrasplante. A pesar de las limitaciones inherentes al
estudio, éste pone de relieve que la situación clínica
en el momento del retrasplante es el factor principal
que determina la supervivencia después del retrasplante.
Aunque apenas existen datos sobre la evolución a largo plazo, es lógico pensar que, si no se instauran intervenciones profilácticas o terapéuticas, la infección
VHC recidiva en el nuevo injerto, a veces incluso con
más rapidez y mayor agresividad que en el primer trasplante. El retrasplante, pues, representa en un momento
determinado una alternativa para salvar la vida del paciente.
Retrasplante
El retrasplante es la única opción terapéutica posible en los pacientes con cirrosis en el injerto descompensada. La prevalencia de infección VHC en sujetos,
a los que se realiza retrasplante, ha aumentado significativamente en los EE. UU desde el 6,5% en 1990 al
38,4% en 1995 (41). Aunque esta prevalencia aumentada es probable que represente el aumento de la cirrosis VHC como indicación primaria de TH, estos datos son preocupantes respecto a la contribución de la
infección VHC post-TH como causa de pérdida del injerto. Hasta el momento, la proporción de pacientes
trasplantados inicialmente por cirrosis VHC, en los que
la indicación del retrasplante sea la recidiva de la hepatitis C, ha sido baja en la mayoría de las series (7,
42, 43). Es, sin embargo, esperable que este porcentaje aumente en el futuro debido a varias razones: 1) la
cirrosis VHC es una causa cada vez más frecuente de
TH, 2) la recidiva es universal y progresiva, y 3) los
fármacos actualmente disponibles distan mucho de ser
eficaces. Cuando se analizan grandes series, los resultados del retrasplante son peores en los pacientes con
infección VHC pretrasplante en comparación con los
sujetos sin infección VHC. El análisis de la base de datos UNOS (41) mostró una supervivencia post-retrasplante del 57%, 55% y 54% a los 1, 3 y 5 años, respectivamente, en los pacientes VHC+ frente al 65%,
63% y 61% en el grupo VHC negativo (p=0,008)(Fi-
Figura 8
BIBLIOGRAFÍA
1. Prieto M, Berenguer M, Rimola A, Loinaz C, Barrios C, Clemente G et al. Liver transplantation in hepatitis C. A spanish
multicentre experience. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998; 10:
771-6.
2. Gane EJ, Portmann BC, Naoumov NV, Smith HM, Underhill JA,
Donaldson PT et al. Long-term outcome of hepatitis C infection after liver transplantation. N Engl J Med 1996; 334(13):
815-20.
3. Prieto M, Berenguer M, Rayon JM, Cordoba J, Arguello L, Carrasco D et al. High incidence of allograft cirrhosis in hepatitis C
virus genotype 1b infection following transplantation: relationship with rejection episodes. Hepatology 1999; 29(1): 250-6.
193
4. Berenguer M, Prieto M, San-Juan F, Rayon JM, Martinez F, Carrasco D et al. Contribution of donor age to the recent decrease in patient survival among HCV-infected liver transplant recipients. Hepatology 2002; 36(1): 202-10.
5. Berenguer M, Prieto M, Rayon JM, Mora J, Pastor M, Ortiz V
et al. Natural history of clinically compensated hepatitis C virus-related graft cirrhosis after liver transplantation. Hepatology 2000; 32(4 Pt 1): 852-8.
6. Schluger LK, Sheiner PA, Thung SN, Lau JYN, Min A, Wolf DC
et al. Severe recurrent cholestatic hepatitis C following orthotopic liver transplantation. Hepatology 1996; 23(5): 971-6.
7. Ghobrial RM. Retransplantation for recurrent hepatitis C. Liver Transpl 2002; 8(10 Suppl 1): S38-S43.
8. Gane E. Treatment of recurrent hepatitis C. Liver Transpl 2002;
8(10 Suppl 1): S28-S37.
9. Berenguer M, Ferrell L, Watson J, Prieto M, Kim M, Rayon M
et al. HCV-related fibrosis progression following liver transplantation: increase in recent years. J Hepatol 2000; 32(4):
673-84.
10. Charlton M, Seaberg E, Wiesner R, Everhart J, Zetterman R,
Lake J et al. Predictors of patient and graft survival following
liver transplantation for hepatitis C. Hepatology 1998; 28(3):
823-30.
11. Crippin JS, McCashland T, Terrault N, Sheiner P, Charlton
MR. A pilot study of the tolerability and efficacy of antiviral
therapy in hepatitis C virus-infected patients awaiting liver
transplantation. Liver Transpl 2002; 8(4): 350-5.
12. Everson G, Trouillot T, Trotter J, Halprin A, McKinley C, Fey
B et al. Treatment of decompensated cirrhotics with a low dose regimen of interferon plus ribavirin [abstract]. Hepatology
2000; 32: 308A.
13. Singh N, Gayowski T, Wannstedt CF, Shakil AO, Wagener MM,
Fung JJ et al. Interferon-alpha for prophylaxis of recurrent viral hepatitis C in liver transplant recipients: a prospective, randomized, controlled trial. Transplantation 1998; 65(1): 82-6.
14. Sheiner PA, Boros P, Klion FM, Thung SN, Schluger LK, Lau
JY et al. The efficacy of prophylactic interferon alfa-2b in preventing recurrent hepatitis C after liver transplantation. Hepatology 1998; 28(3): 831-8.
15. Mazzaferro V, Regalia E, Pulvirenti A, Tagger A, Andreola S,
Pasquali M et al. Prophylaxis against HCV recurrence after liver transplantation: effect of interferon and ribavirin combination. Transplant Proc 1997; 29(1-2): 519-21.
16. Rosen HR, Gretch DR, Oehlke M, Flora KD, Benner KG, Rabkin JM et al. Timing and severity of initial hepatitis C recurrence as predictors of long-term liver allograft injury. Transplantation 1998; 65(9):1178-82.
17. Wright HI, Gavaler JS, Van Theil DH. Preliminary experience with alpha-2b-interferon therapy of viral hepatitis in liver
allograft recipients. Transplantation 1992; 53(1): 121-4.
18. Wright TL, Combs C, Kim M, Ferrell L, Bacchetti P, Ascher N
et al. Interferon-alpha therapy for hepatitis C virus infection
after liver transplantation. Hepatology 1994; 20(4 Pt 1): 7739.
19. Feray C, Samuel D, Gigou M, Paradis V, David MF, Lemonnier C et al. An open trial of interferon alfa recombinant for hepatitis C after liver transplantation: antiviral effects and risk
of rejection. Hepatology 1995; 22(4 Pt 1): 1084-9.
20. Gane EJ, Lo SK, Riordan SM, Portmann BC, Lau JY, Naoumov NV et al. A randomized study comparing ribavirin and interferon alfa monotherapy for hepatitis C recurrence after liver transplantation. Hepatology 1998; 27(5):1403-7.
21. Cotler SJ, Ganger DR, Kaur S, Rosenblate H, Jakate S, Sullivan DG et al. Daily interferon therapy for hepatitis C virus infection in liver transplant recipients. Transplantation 2001;
71(2): 261-6.
22. Ahmad J, Dodson SF, Demetris AJ, Fung JJ, Shakil AO. Recurrent hepatitis C after liver transplantation: a nonrandomized trial of interferon alfa alone versus interferon alfa and ribavirin. Liver Transpl 2001; 7(10): 863-9.
23. Gane E, Sallie R, Saleh M, Portmann B, Williams R. Clinical
recurrence of hepatitis A following liver transplantation for
acute liver failure. J Med Virol 1995; 45(1): 35-9.
24. Cattral MS, Krajden M, Wanless IR, Rezig M, Cameron R,
Greig PD et al. A pilot study of ribavirin therapy for recurrent
hepatitis C virus infection after liver transplantation. Transplantation 1996; 61(10):1483-8.
25. Cattral MS, Hemming AW, Wanless IR, Al Ashgar H, Krajden
M, Lilly L et al. Outcome of long-term ribavirin therapy for recurrent hepatitis C after liver transplantation. Transplantation
1999; 67(9): 1277-80.
26. Bizollon T, Palazzo U, Ducerf C, Chevallier M, Elliott M, Baulieux J et al. Pilot study of the combination of interferon alfa
and ribavirin as therapy of recurrent hepatitis C after liver
transplantation [see comments]. Hepatology 1997; 26(2): 5004.
27. Bizollon T, Ahmed SN, Radenne S, Chevallier M, Chevallier P,
Parvaz P et al. Long term histological improvement and clearance of intrahepatic hepatitis C virus RNA following sustained response to interferon-ribavirin combination therapy in liver transplanted patients with hepatitis C virus recurrence. Gut
2003; 52(2): 283-7.
28. de Vera ME, Smallwood GA, Rosado K, Davis L, Martinez E,
Sharma S et al. Interferon-alpha and ribavirin for the treatment
194
Virus hepatotropos - Ponencia
of recurrent hepatitis C after liver transplantation. Transplantation 2001; 71(5): 678-86.
29. Gopal DV, Rabkin JM, Berk BS, Corless CL, Chou S, Olyaei
A et al. Treatment of progressive hepatitis C recurrence after
liver transplantation with combination interferon plus ribavirin. Liver Transpl 2001; 7(3): 181-90.
30. Alberti AB, Belli LS, Airoldi A, De Carlis L, Rondinara G, Minola E et al. Combined therapy with interferon and low-dose
ribavirin in posttransplantation recurrent hepatitis C: a pragmatic study. Liver Transpl 2001; 7(10): 870-6.
31. Narayanan Menon KV, Poterucha JJ, El Amin OM, Burgart LJ,
Kremers WK, Rosen CB et al. Treatment of posttransplantation
recurrence of hepatitis C with interferon and ribavirin: lessons
on tolerability and efficacy. Liver Transpl 2002; 8(7): 623-9.
32. Firpi RJ, Abdelmalek MF, Soldevila-Pico C, Reed A, Hemming
A, Howard R et al. Combination of interferon alfa-2b and ribavirin in liver transplant recipients with histological recurrent
hepatitis C. Liver Transpl 2002; 8(11): 1000-6.
33. Lavezzo B, Franchello A, Smedile A, David E, Barbui A, Torrani M et al. Treatment of recurrent hepatitis C in liver transplants: efficacy of a six versus a twelve month course of interferon alfa 2b with ribavirin. J Hepatol 2002; 37(2): 247-52.
34. Shakil AO, McGuire B, Crippin J, Teperman L, Demetris AJ,
Conjeevaram H et al. A pilot study of interferon alfa and ribavirin combination in liver transplant recipients with recurrent
hepatitis C. Hepatology 2002; 36(5): 1253-8.
35. Samuel D, Bizollon T, Feray C, Roche B, Ahmed SN, Lemonnier C et al. Interferon-alpha 2b plus ribavirin in patients with
chronic hepatitis C after liver transplantation: A randomized
study. Gastroenterology 2003; 124(3): 642-50.
36. Jain A, Demetris AJ, Manez R, Tsamanadas AC, Van Thiel D,
Rakela J et al. Incidence and severity of acute allograft rejec-
tion in liver transplant recipients treated with alfa interferon.
Liver Transpl Surg 1998; 4(3): 197-203.
37. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, Shiffman ML, Lee
WM, Rustgi VK et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C.
Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med 1998;
339(21): 1485-92.
38. Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J, Heathcote EJ, Lai
MY, Gane E et al. Peginterferon alfa-2a in patients with
chronic hepatitis C. N Engl J Med 2000; 343(23): 166672.
39. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman
M, Reindollar R et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment
of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;
358(9286): 958-65.
40. Ferenci P, Peck-Radosavljevic M, Vogel W, Graziadei IW, Riely
C, Voight MD. 40kDA Peginterferon alfa-2a (Pegasys) in postliver transplant recipients with established recurrent hepatitis
C: preliminary results of a randomized multicenter trial [abstract]. Hepatology 2001; 34: 406A.
41. Rosen HR, Martin P. Hepatitis C infection in patients undergoing liver retransplantation. Transplantation 1998; 66(12):
1612-16.
42. Sheiner PA, Schluger LK, Emre S, Thung SN, Lau JY, Guy SR
et al. Retransplantation for recurrent hepatitis C. Liver Transpl
Surg 1997; 3(2): 130-6.
43. Ghobrial RM, Farmer DG, Baquerizo A, Colquhoun S, Rosen
HR, Yersiz H et al. Orthotopic liver transplantation for hepatitis C: outcome, effect of immunosuppression, and causes of retransplantation during an 8-year single-center experience. Ann
Surg 1999; 229(6): 824-31.
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